Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước

Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước

i i

Người hướng dẫn: PGS TS Võ Xuân Minh

Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế

LÒI C ÌM Ơ9{

Toi :ận Sày tỏ ßnß Sữí ơn sâu sắc tói:

(PÇS Xuân Miníi, người tíiầy ấã trực tiẽp liưóng ấẫn, tận tìnH cíiỉ 6ầo tôi tronß suô't tíiờỉgÙLn thực hiện ịịioá Cuận.

Toi jận trân trọng cám ơn sự giúp ểd quý Sáu của <pçs ‘25

ỈNguyến ^ ă n Long, <DS <pfiạm <B ¿ 0 (tùng; jçin cẩm ơn các tHầy cồ giáo,

^ thuật vỉên Sộ môn (Bào chếấã tạo mọi ấiều ^ ệ n tíiuận (ợigiúp ấõ tôi tronÿ tíiờigmn ß m thực nghiệm tại Sộ môn.

Xin chân thàníi cám ơn (Ban giấm ĩũệu ciinß các giảng viên tritòng (Đ9Í(Dược !Hẵ !Kộỉ ấã cCạy ẩỗ, cítỉ sảo tôi trong năm năm dọc tập tại trường.

Xin gửi tói cha mẹ tôi ßng Siêí ơn vô hạn, cảm ơn níiững ngtíời tíiân và Sạn Sè ấã Cuôn sát cáníi động vữn tôi trong Học tập và trong cuộc sồng.

Hà íNọị tíiáiĩ£ 5 năm 2006

Siníi viên

‘Trịníi (Đặng Tĩiuận Tũẩo

1.1.2 ư u , nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của 3

thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất 6

1.2.6 Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy 8

2.2.1 Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch 19

salbutamol Sulfat trong các môi trường

2.2.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Volmax đối chiếu 23

2.2.5 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng hạt và nang salbutamol 34

bào chế theo công thức tối ưu

Phần 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

PHỤ LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

Đ Ặ T VẤ1\ ĐỂ

Trong vòng vài thập kỷ qua, sự ra đời của các dạng thuốc mới đã đánh dấu một bước phát triển lớn trong công nghệ bào chế dược phẩm, trong đó dạng thuốc TDKD chiếm vị trí quan trọng và ngày càng được nghiên cứu ứng dụng rộng rãi Thuốc TDKD có những ưu điểm nổi trội: nâng cao sinh khả dụng, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh Điều này đặc biệt có ý nghĩa đối vói những bệnh nhân phải dùng thuốc lâu dài

Hen phế quản là một bệnh mạn tính đòi hỏi dùng thuốc trong thời gian dài và người bệnh thưòỉng bị những cơn hen đột ngột gây nguy hiểm đến tính mạng Salbutamol là thuốc kích thích chọn lọc thụ thể p2" adrenergic, là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong các thuốc điều trị hen tác dụng theo cơ chế làm giãn phế quản Song nếu dùng dạng qui ước phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị và khó kiểm soát cơn hen về đêm

Do đó trên thế giới nhiều chế phẩm salbutamol TDKD đã được đưa vào sản xuất thay dạng qui ước

ở nước ta, những nghiên cứu về salbutamol TDKD còn chưa đầy đủ Cho đến nay vẫn chưa có một chế phẩm salbutamol TDKD nào được các đơn vị sản xuất thuốc trong nước đăng ký sản xuất và lưu hành

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu bào chế nang

salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước" với 3 mục tiêu sau:

1 Lựa chọn tá dược thích hợp để bào chế nang salbutamol TDKD 12 giờ

2 Xây dựng phương pháp bào chế nang salbutamol TDKD

3 Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng cho nang salbutamol TDKD

Phần 1

TỔIVG Q IJA ]\

1.1 s ơ L ư ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

1.1.1 Khái niệm về thuốc TDKD

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng hoạt chất liên tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [3]

Thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng quy ước [3]

Hình 1.1 Đồ thị nồng độ thuốc trong máu của một số dạng thuốc TDKD

A: Thuốc quy ước D: Dạng nhắc lại

B: Dạng giải phóng có kiểm soát MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc

C: Dạng tác dụng kéo dài MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

Trong đó theo các tài liệu chuyên ngành thì:

- Dạng TDKD chỉ các thuốc có khả năng giải phóng liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn, duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

- Dạng nhắc lại chỉ những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định

- Dạng giải phóng có kiểm soát chỉ thuốc TDKD nhưng nồng độ dược

chất được duy trì hằng định trong vùng điều trị và định hướng tác dụng ở

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc

- Giảm tổng liều của đợt điều trị, giảm sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao [3]

* Nhược điểm:

- Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao

- Thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, có tác dụng không mong muốn hoặc không chịu thuốc

- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD

- Thường có giá thành cao hơn các dạng thuốc quy ước [3]

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc

TDKD dùng qua đường tiêu hoá

1,13.1 Một sô'yếu tố lý hoá của dược chất liên quan đến thuốc TDKD

- Độ tan: độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu Khi bào chế dạng TDKD, độ tan của dược chất quyết định cấu tạo dạng thuốc

và thường phải hạn chế độ tan để kéo dài sự hấp thu

- Hệ số phân bố dầu/nước: khả năng thấm của dược chất qua màng sinh học phụ thuộc vào hệ số phân bố dầu/nước Do vậy dược chất phải có hệ số phân bố thích hợp mới dễ thấm qua màng

- Độ ổn định: thuốc TDKD có nhiều ưu điểm trong việc bảo vệ dược chất, đặc biệt là các hoạt chất không bền trong môi trường dịch vị và các chất

bị phá huỷ bỏfi hệ men tiêu hoá

- Liên kết protein huyết tương: dược chất chỉ có tác dụng khi ở dạng tự

do Dạng liên kết với protein có vai trò như kho dự trữ thuốc Những hoạt chất

có mức độ liên kết protein cao thường được giữ lại lâu trong hệ mạch, kéo dài tác dụng điều trị nên không cần chế dưói dạng thuốc TDKD [3]

1.1.3.2 Các yếu tố sinh học liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD

- Hấp thu: mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu bằng cách

kéo dài giải phóng dược chất từ dạng thuốc Vì vậy thuốc TDKD phải có hằng

số tốc độ giải phóng dược chất nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu

- Phân bố: đặc tính phân bố của dược chất là một trong những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc TDKD Thể tích phân bố được vận dụng trong việc xem xét để thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD cũng như để điều chỉnh liều khi dùng thuốc

- Chuyển hoá: đặc tính chuyển hoá của dược chất góp phần quyết định dạng bào chế của chế phẩm Dạng TDKD có ưu thế trong việc tăng sinh khả dụng bằng cách bảo vệ chế phẩm hoặc đưa dược chất đến nơi hấp thu tốt nhất

- Thải trừ và bán thải sinh học: thuốc TDKD phải duy trì được sự ổn định của nồng độ dược chất trong máu trong một khoảng thời gian dài Do vậy tốc

độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể (được đặc trưng bằng ti/2)-

- Cỡ liều và sự an toàn: dược chất có tj/2 từ 4-6 h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD Dược chất có tj/2 < 2 h hoặc ti/2 > 8 h không nên bào chế dưới dạng TDKD Dược chất có khoảng an toàn hẹp và cần phân liều chính xác cũng không nên bào chế dạng TDKD [3].

1.2 CỐT Sơ NƯỚC ĂN MÒN

Có nhiều mô hình bào chế thuốc TDKD như hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan Trong phạm vi đề tài nghiên cứu chúng tôi tập trung vào hệ cốt sơ nước ăn mòn

1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo

Dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất

1.2.2 Nguyên liệu tạo cốt

Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thuỷ phân bởi hệ men hay pH trong đường tiêu hoá, trong đó chủ yếu là các sáp (sáp ong, sáp Carnauba), các chất béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng), các polyme (CAP, Eudragit), dầu thầu dầu hydrogen hoá [11] [13]

á

Thòi điểm ban đầu

Hĩnh 1.2 Mô hình hệ cốt ăn mòn

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất

- Điều kiện ngoại môi: pH đường tiêu hoá, hoạt động của hệ men

- Bản chất dược chất, kích thước tiểu phân dược chất, bản chất tá dược

Sáp được lấy từ cây Copenia cerífera (một loài cọ có nguồn gốc ở Nam

Mĩ) Sáp Carnauba có thành phần hoá học chủ yếu là alcol oxy-polyhydric, các este co-hydroxy, p-methoxy cinamic-dieste, p-hydroxy cinamic-dieste, ngoài ra có nước và nhựa [10], [12]

- Tan trong cloroíorm nóng, toluen nóng ít tan trong ethanol Không tan trong nước [10], [12].

* Sử dụng:

Trong dược phẩm sáp Camauba được sử dụng với vai trò là chất tạo màng bao, làm bóng thuốc viên, kết hợp với các tá dược khác tạo cốt tác dụng kéo dài, làm chất mang cho hệ phân tán rắn Sáp Camauba được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm [19]

1.2.5.2 Sáp ong

* Nguồn gốc, thành phần:

Sáp ong được lấy từ tổ loài ong mật Apis mellifera và loại bỏ tạp chất

[18] Có hai loại là sáp ong trắng và sáp ong vàng, sáp ong trắng là sản phẩm tẩy màu của sáp ong vàng [4]

Thành phần chủ yếu: ester của các alcol mạch thẳng C24 ■ keo ong,chất màu, lượng nhỏ chất nhũ hoá và các chất khác chiếm khoảng 6% khối lượng [19]

* Tính chất:

- Màu vàng nhạt đến vàng nâu Dạng miếng, phiến mỏng hoặc tuỳ theo hình dạng đổ khuôn Mùi thơm dịu giống mật ong Khi làm ấm trong tay trở nên mềm dễ uốn, dễ dát mỏng [12] Sáp ong trắng có tính chất tương tự nhưng không còn mùi mật ong

- Nhiệt độ nóng chảy từ 60- 65°c, dạng vô định hình Tỷ trọng sáp ong

tinh khiết khoảng 0,96 g/ml [15]

- Không tan trong nước, tan trong cồn nóng, ether, tan hoàn toàn trong cloroform và tinh dầu

* Sử dụng:

Sáp ong được sử dụng bào chế các loại nhũ tương, điều chỉnh thể chất các loại kem, dầu trong dược phẩm, mỹ phẩm Sáp ong tinh khiết còn được dùng để cầm máu trong phẫu thuật [19]

1.2.5.3 Dầu thầu đầu hydrogen hoá

- Công thức hoá học: Q 7H110O9

- Dạng phiến mỏng hoặc dạng bột Thể chất cứng, nhiệt độ nóng chảy cao: 85°c Không bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 150°c

- Được sử dụng trong công nghiệp dược mỹ phẩm Ngoài ra có một số ứng dụng trong sản xuất thực phẩm [10]

1.2.6 Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy

Trong những năm gần đây, phưoỉng pháp tạo hạt nóng chảy đã được ứng dụng rộng rãi để thay thế cho phương pháp xát hạt ướt truyền thống Tá dược

sử dụng trong phương pháp này có đặc điểm: hoá lỏng ở nhiệt độ cao hofn nhiệt độ phòng ít nhất 20-30°C và trở về thể rắn ở nhiệt độ phòng như các acid béo, alcol béo, glycerid, sáp, PEG [16], [25]

Phương pháp tạo hạt nóng chảy có một số ưu điểm:

- Tá dược dính tạo hạt đồng thời là tác nhân kiểm soát giải phóng dược chất: TDKD (các chất béo, sáp), tạo hệ phân tán rắn làm tăng độ tan của dược chất ít tan (PEG) [29]

- Không cần sử dụng thêm nước hay dung môi hữu cơ để tạo hạt, không phải qua giai đoạn sấy hạt Do đó thích hợp với dược chất không bền với ẩm, tránh ô nhiễm môi trường, tiết kiệm nguyên liệu, trang thiết bị và thời gian sản xuất, từ đó có thể hạ giá thành sản phẩm

Nhưng nhược điểm của phương pháp này là: không thích hợp với dược chất không bền với nhiệt và trong sản xuất đòi hỏi thiết bị chuyên dụng như máy tạo hát tầng sôi, thiết bị đùn, máy nhào trộn phải có bộ phận điều chỉnh nhiệt [11], [13]

1.3.1 Công thức, tính chất

13.1.1 Công thức, tên khoa học

+ Công thức phân tử: C13H21NO3

+ Khối lượng phân tử: 239,3

+ Công thức cấu tạo:

N H ^ ™ 3

^ C H 3CHa

CH 2 OH+ Tên khoa học:

(RS)-1 -(4-hydroxy-3-hydroxy-methylphenyl)-2-(terbutylamino) ethanol [4]

13.1.2, Tính chất

• Lý tính

- Salbutamol có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy ở

155°c kèm phân huỷ Do vậy có thể bào chế được bằng phưcmg pháp xát hạt

với tá dược nóng chảy

- ít tan trong nước (1/70), tan được trong ethanol (1/25), ít tan trong ether Salbutamol dạng muối Sulfat dễ tan trong nước (1/4), ít tan trong ethanol, chloroform, ether [1], [4]

qua nước tiểu (75-80%) dưói dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt tính [1].

1.3.3 Tác dụng

- Salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể P2'^drenergic có tác dụng giãn cơ trơn phế quản, tử cung, mạch máu Tác dụng giãn phế quản của salbutamol trên cả ngưcd bình thường lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Ngoài ra thuốc có tác dụng chống dị ứng do có hoạt tính cao trong việc ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản như histamin, yếu tố hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính và prostaglandin-D [9]

1.3.4 Chỉ định và liều dùng

• Chỉ định

Trong nội khoa hô hấp:

+ Nghẽn do co thắt đường hô hấp kèm các bệnh hen phế quản, viêm phế quản, khí thũng phổi

+ Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức

+ Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được,+ Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính [1], [8]

• Liều dùng

Tuỳ theo dạng dùng, với dạng uống:

- Người lớn: 2- 4 mgAần X 3-4 lần/ngày

- Trẻ em: 2- 6 tuổi: 0,2 mg/kg/ngày

Trên 6 tuổi: 2 mg/lần X 3-4 lần/ngày

1.3.5 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định

• Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp (< 1%): đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run đầu ngóntay

- Hiếm gặp (> 1%): co thắt phế quản, khô miệng, hạ kali huyết, chuộtrút, dễ bị kích thích, nhức đầu, có thể phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy

mạch [ ì l [9].

• Chống chỉ định

- Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc.

- Điều trị dọa xảy thai trong 3-6 tháng đầu mang thai

1.3.6 Một số chế phẩm salbutamol trên thị trường [9]

Bảng L I Một số chế phẩm salbutamol

STT Biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất

1 Ventolin CR Viên nang TDKD 8 mg Glaxo Allenburg

4 Asthalin Viên nén không

bao 'IDKD

4m g

8 mg

Cipla (Ăi Độ)

(Việt Nam)

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u VỂ SALBUTAMOL TDKD

- Tác giả Trần Thị Thanh Huyền đã bào chế viên nén Sal TDKD với cốt thân nước là gôm xanthan bằng phương pháp dập thẳng Dược chất giải phóng nhờ sự trương nở của gôm và xói mòn cốt Công thức nghiên cứu kéo dài tác dụng trong 8 giờ [6]

- D o Coưigan dùng phương pháp phun sấy bào chế Sal TDKD từ hỗn

hợp Sal-chitosan trong dung dịch acid hydrocloric hoặc acid acetic Chitosan với tỷ lệ 50% khối lượng tạo thành dạng cốt trơ không tan, không bị ăn mòn

có khả năng kéo dài khả năng giải phóng dược chất Nghiên cứu này chỉ ra dung dịch phun sấy trong acid acetic cho hạt có tròn đều đặn hơn, dung dịch trong acid hydrocloric cho hạt có bề mặt lõm hình lòng chảo [14]

- s K Jain và cộng sự nghiên cứu bào chế vi cầu với dung dịch 5% chitosan trong acid acetic Chất nhũ hoá là span 80, pha dầu parafin lỏng Các

tá dược sử dụng là acid citric và natri taurocholat Thử hoà tan cho kết quả: khi giảm lượng chitosan thì dược chất giải phóng nhanh hơn, khi tăng lượng acid citric làm giảm pH của dịch hoà tan dẫn đến giảm giải phóng dược chất Khi tăng tỷ lệ natri taurocholat, dược chất giải phóng nhanh hơn vì natri taurocholat tan tạo kênh dẫn nước hoà tan dược chất Vi cầu có tác dụng kéo dài trong 12 giờ [26]

- Cũng bào chế vi cầu Sal TDKD, N Celebi và cộng sự đã sử dụng hai polyme là poly acid lactic và acid glycolic (PAGA) và phương pháp bốc hơi dung môi với nhũ dịch nước/dầu/nước Nghiên cứu ảnh hưởng của 3 biến độc lập: tỷ lệ dược chất, tỷ lệ alcol polyvinyl và tỷ lệ gelatin đến quá trình giải phóng Kết quả cho thấy ở công thức vi cầu chứa 0,2g Sal, 0,lg gelatin và0,5% PVA, thời gian giải phóng kéo dài tới 96 giờ Sự giải phóng dược chất từ

vi cầu được giải thích như sau: ban đầu là sự khuếch tán nhanh qua lỗ vi mao

quản của các tiểu phân dược chất ở bề mặt vi cầu, sau đó sự giải phóng dược

chất diễn ra chậm hofn do quá trình khuy ếch tán của Sal qua lớp polyme [20],

- Viên nén Sal TDKD với cốt HPMC được M A Solinis và cộng sự bào chế kéo dài giải phóng 8 - 9 giờ Tiến hành nghiên cứu với 3 loại: hỗn hợp Sal racemic; hỗn hợp đông khô của Sal và cyclodextrin (1; 1) và hỗn hợp vật lý của Sal và cyclodextrin Dập viên với các hệ đệm của carbonat, bicarbonat, phosphat và acid citric nhằm tạo ra các mức độ ion hoá khác nhau trong môi trường hoà tan: pH 6, pH 2,5 và pH 10 Kết quả cho thấy cả hai đồng phân quang học của Sal đều có tác dụng tương đưofng, cốt HPMC giải phóng theo

cơ chế vừa trương nở vừa hoà tan, ổn định nhất ở pH 6 [16]

- Trong nghiên cứu của A s Vicente viên nang cứng Sal được bào chế với cốt lipid, sử dụng tá dược béo Gelucire® Các loại Gelucire với hằng số HLB khác nhau được đun chảy trong nồi cách thuỷ, phối hợp dược chất ngoáy trộn đến khi đồng nhất Đổ hỗn hợp nóng chảy vào 3 cỡ nang cứng gelatin và làm lạnh, Viên nang tạo thành có khả năng kéo dài tác dụng trong 8 giờ Với 3 loại Gelucire thử nghiệm: 35/10, 46/07, 48/09 - Gelucire 46/07 cho độ giải phóng chậm nhất và khả năng giải phóng của viên nang cỡ nhỏ ít bị ảnh hưởng trong thời gian bảo quản Trong khi đó Gelucire 35/10 giải phóng dược chất rất nhanh và viên nang cỡ lớn kém ổn định sau 1 năm bảo quản ở nhiệt độ phòng

[11].

- R M Hernández sử dụng 60 - 70% hỗn hợp sáp Carnauba và alcol stearic làm tá dược nóng chảy tạo hạt, dập viên với lực nén 6-7 kg có khả năng kéo dài giải phóng đến 24 giờ Các tá dược được sử dụng để cải thiện khả năng thấm nước là HPC và sorbitol Cũng trong nghiên cứu này, hạt giải phóng nhanh bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt thông thường được phối hợp nhằm tạo nồng độ điều trị ban đầu [25].

- N M Sanghavi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Sal bằng phương pháp xát hạt ướt với các polyme tạo cốt Eudragit RS 100, Methocel và các tá dược vô cơ không tan trong nước: DCP, CaS04, MgO, Ca(0 H)2 Viên nén thu được thử hoà tan in vitro trong môi trường HCl pH 1,2 trong 2 giờ đẩu

và đệm phosphat pH 6,8 trong 8 giờ tiếp theo cho kết quả % dược chất giải phóng hằng định theo động học bậc không [22]

Phần 2

T H ự C ĨVGHIỆM VÀ K ấ x QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu sử dụng có nguồn gốc và tiêu chuẩn như sau:

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

- Hệ thống đo độ hoà tan Vankel-Varian VK 7010

- Máy đo quang Helios - Gamma (Anh)

- Rây xát hạt 1 mm; các cỡ rây phân loại kích thước

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GmbH (Đức)

- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Nồi cách thuỷ Buchi 461 (Thuỵ Điển)

- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H

- Máy đóng nang thủ công (Trung Quốc)

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm

2.13.1 Phương pháp bào chế

Viên nang Sal TDKD được bào chế qua các giai đoạn sau:

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế nang Sal

với tá dược béo nóng chảy

- Xát hạt: Sal và tá dược độn rây qua rây 180 |Lim Các tá dược độn được cân và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép

Tá dược béo (gồm sáp ong và sáp Carnauba) đun nóng chảy hoàn toàn trong nồi cách thuỷ, nhiệt độ duy trì 85-100°C ƠIO Sal vào phân tán kỹ thành hỗn dịch Cho hỗn hợp tá dược độn vào dùng chày nhào trộn kỹ đến khi thành

khối nhão đồng nhất Xát hạt nhanh qua rây 1 mm Duy trì nhiệt độ cách thuỷ trong thời gian xát hạt.

Xát hạt trơ không chứa dược chất theo phưoíng pháp trên để xây dựng công thức đóng nang

- Đóng nang: đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt chứa dược chất và hạt trơ Xây dựng công thức đóng nang Magnesi stearat rây qua rây 180 |Lim Cân

và trộn vói hạt theo công thức Đóng nang bằng máy đóng nang thủ công

2.1.3.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng hạt

- M c định khối lượng riêng biểu kiến

Khối lượng riêng biểu kiến được xác định theo phương pháp gõ đến thể tích không đổi Cân khoảng 10 g hạt, sử dụng máy đo khối lượng riêng biểukiến ERWEKA SVM và ống đong thể tích 25 ml

Công thức tính:

, T_ _ y - thể tích biểu kiến

Dị,!,: khối lượng riêng biểu kiến

- Xác định độ trơn chảy của hạt

Nguyên tắc: dựa trên khối lượng hạt chảy trong một đơn vị thời gian.Cân khoảng 40 g hạt, sử dụng máy đo độ trofn chảy ERWEKA GMF, đưòmg kính phễu 9 mm

Công thức tính: Độ trơn chảy = ^ (g/s)

+ Mẫu thử: dùng chày cối sứ nghiền nhỏ hạt Cân một lượng bột chính xác tương đương khoảng 9,6 mg Sal cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 30 ml nước cất, đun cách thuỷ 90-100°C trong vòng 20 phút Sau đó siêu âm trong

30 phút có nhiệt độ Dung dịch thu được cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch Lọc qua giấy lọc số 4, bỏ 20 ml dịch lọc ban đầụ Pha loãng dịch lọc này 5 lần Đo độ hấp thụ u v của dung dịch thu được ở bước sóng 225 nm

+ Mẫu trắng: tiến hành tương tự như mẫu thử với hạt trơ không chứa dược

Công thức tính: Cx = Ax _

Ae

Q : Nồng độ mẫu thử Q: Nồng độ mẫu chuẩn

Â: Độ hấp thụ mẫu thử Ậ: Độ hấp thụ mẫu chuẩn

- Phương pháp thử độ hoà tan

Sử dụng hệ thống thử độ hoà tan Vankel-Varian: thiết bị cánh khuấỵ+ Môi trường: nước cất Thể tích: 600 ml

+ Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5 °c

+ Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút

+ Thời gian thử: 8 giờ Số điểm lấy mẫu: 20

Máy tự động hút mẫu (gồm mẫu thử, mẫu trắng, mẫu chuẩn), đo mật độ

quang ở bước sóng X = 225 nm và kết nối vói một máy tính xử lý kết quả cho

% giải phóng dược chất theo thời gian [30]

2.13.3 Phương pháp thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức

* Thiết kế thí nghiệm

Thiết kế mặt hợp tử tại tâm bằng phần mềm MOĐE 5.0

* Phân tích và tối ưu hoá công thức bào chế

Dùng phần mềm INPORM 3.2

2.1.3.4 Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất in vỉtro

Chỉ số thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được quy định bỏi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ-FDA và Đơn vị đánh giá thuốc dùng cho người (Human Medicines Evaluation Unit) thuộc Cơ quan đánh giá các sản phẩm y học Châu Âu (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) đưa ra như sau [23]:

1-0,5

Trong đó:

n : số điểm lấy mẫu thử

RpTj: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử

Giá trị Ỉ 2 trong khoảng từ 50- 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau

= 100 khi 2 đồ thị giống nhau hoàn toàn, Í2 = 50 thì sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch salbutamoỉ

Sulfat trong các môi trường

2.2.1.1 Trong môi trường nước

Theo Dược điển Việt Nam III, bước sóng 276 nm được sử dụng để đo độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch Sal trong nước Tiến hành quét phổ dung dịch Sal trong nước để kiểm tra bước sóng

• Tiến hành;

Pha dung dịch Sal trong nước cất có nồng độ 16 ịxm/ml (tương đương với viên giải phóng 100% dược chất vào môi trường hoà tan) Quét phổ hấp thụ dung dịch này trong khoảng bước sóng 200-350 nm Kết quả thể hiện ở hình

2.2.

Nhân xét: