So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573

So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573 So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới KL2573

Bộ Y tế Trường Đại học Dược Hà Nội

Nguyễn Thị Thu Thủy

SO SANH THAM DINH MOI QUAN HE

NHAN QUA PHAN UNG CO HAI CUA THUOC

TRONG BAO CAO TU NGUYEN VE

TRUNG TAM DI & ADR QUOC GIA

BANG PHUONG PHAP CUA NARANJO VA

PHUONG PHAP CUA TO CHUC Y TE THE

GIOI

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Bộ Y tế Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thu Thủy

SO SANH THAM DINH MOI QUAN HE

NHAN QUA PHAN UNG CO HAI CUA THUOC

TRONG BAO CAO TU NGUYEN VE

TRUNG TAM DI & ADR QUOC GIA BANG PHUONG PHAP CUA NARANJO VA

PHUONG PHAP CUA TO CHUC Y TE THE

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc

và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

LOI CAM ON

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới TS Phan Quỳnh Lan - Giáng viên Bộ môn Dược lâm sàng, TS Nguyễn Hoàng Anh - Giảng viên Bộ môn Dược lực, những thấy cô đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo tôi trong

quả trình thực hiện để tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới DS Trần Ngân Hà, người chị đã đìu đất tôi rất nhiều từ những bước đầu tiên trong nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giảm đốc và các cán bộ làm việc tại Trung

tim DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ và tạo điểu kiện tốt nhất để tôi hoàn thành

khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những

người đã luôn ủng hộ, động viên để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong suốt

3 năm học tại trường

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2011

Sinh viên

Nguyễn Thị Thu Thủy

MUC LUC

0.0012.) 6500088 1

CHƯƠNG 1 TÔNG QUATN - - 5 G999 S9 3199712 19917 3x gen eeo 2

1.1 Tông quan về cảnh giác dược và phản ứng có hại của thuốc - - 2 1.1.1 Carn ¿voi 2

1.1.2 Phản ứng có hại của thuốc - - c Q2 S 1S n HS TY nh ch ky sét 2

1.1.3 Báo cáo tự nguyỆn c nh va 3 1.2 Thắm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc (ADR) 7

1.2.1 Khái niệm về thâm định mối quan hệ nhân quả ADR - 22-2 se: 7

1.2.2 Vi tri va vai trò của thâm định mỗi quan hệ nhân quả ADR trong cảnh giác dược 8 1.2.3 Các nội dung cần quan tâm khi thâm định mối quan hệ nhân quả ADR 9 1.3 Phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả ADR trong báo cáo tự nguyện 12 1.3.1 Giới thiệu về phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả ADR 12 1.3.2 Các phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả ADR phô biến trên thể giới 14

CHƯƠNG 2 ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu - - - - -c c1 SH SH HH cv nh kkgreere 18

2.2 Phương pháp nghiên cứỨu -. -c c2 2 222261225122 19

2.3 Xử lý số liệu - -L- TQ SH HH TT HH TT HH TH kh ng kh ng 25

CHƯƠNG 3 KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU c- << c1 si 26 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu - - -c - cc S121 211213111 111 11x ky srkềi 26

3.1.1 Đỗi tượng báo cáo -cc TH SH SH TH HH TH nh nh nhu chu g 26

3.1.2 ADR được báo cáo CC QC CĐ ĐH ĐH Đ E E E E EE n k kư*n 26 3.1.3 Thuốc nghi ngờ gây ra ADR - CC Q Q1 n 1n HH ky nh hưu 27 3.1.4 Thuốc sử dụng đồng thời với thuốc nghi ngờ - . c << << s2 27

3.2 Thông tin kết quả thâm định - - c- E211 11 111 111 1113 E15 11x: 27 3.3 So sánh kết quả thâm dinh ADR theo thang WHO va thang Naranjo 28 3.3.1 Tỷ lệ tương đồng kết quả của nghiên cứu viên theo hai thang WHO và Naranjo 28 3.3.2 Tỷ lệ tương đồng kết quả thực hiện bởi nghiên cứu viên so với chuyên gia 29 3.3.3 Tỷ lệ tương đồng kết quả của 3 phương pháp - - -c << << << << <c<s2 30 3.3.4 Tỷ lệ tương đồng kết quả tại từng mức quy kẾt - cc-c << cs«2 30 3.4 Đánh giá giá trị chân đoán của thang WHO và thang Naranjo 32

3.4.1 Đánh giá giá tri chan doan ctia thang WHO eee cece cceecceeecee seen senes 32

3.4.2 Đánh giá giá trị chân đóan của thang Naranjo - ‹- << c ca 33

9900/9)/©610:7.)08009) 200 .Ố.Ố.Ố.ỀồỀaaAA.D 34 45080087.))01.09)0.407/.0 001 << 40

'0)SĐ.40/.Vđ 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MUC CAC KY HIEU VIET TAT

Phan ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction) Biến có bất lợi liên quan đến thuốc (Adverse Drug Event) Bayesian Adverse Reaction Diagnosis Instrument

Thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc (Drug Information and Adverse Drug Reaction)

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration)

Hệ số kappa Phương pháp thâm định của Naranjo được

sử dụng bởi nghiên cứu viên Giá trị dự đoán âm tính (Negative Predictive Value) Giá trị dự đoán dương tính (Positive Predictive Value) D6 nhay (Sensitivity)

Do dac hiéu (Specificity) Trung tâm theo dõi Uppsala (Uppsala Monitoring Centrer) Visual analogue scale

Tổ chức Y tế thé gidi (World Health Organization) Phuong pháp thấm định của WHO được sử dụng bởi chuyên gia

Phương pháp thâm định của WHO được

sử dụng bởi nghiên cứu viên WHO Adverse Reaction Terminolory

DANH MUC CAC BANG

STT Bang Tén bang Trang

1 Bang 1.1 Uu nhược điểm của phương pháp thâm định môi 14

quan hệ nhân quả

2 | Bang2.1 | Thang thẩm định mối quan hệ nhân quả của WHO 21

3 Bảng 2.2 Thang cho điêm đê xác định môi quan hệ nhân quả 22

của Naranjo

A Bang 2.3 Bang 2 x 2 cho tinh kappa 23

, Các thông số tính giá trị chấn đoán của phương

6 Bảng 2.5 Tương đông thuật ngữ giữa thang WHO và thang 24

Naranjo

7 Bang 2.6 | Ý nghĩa của hệ số kappa 25

8 Bảng 3.1 | Thông tin về đối tượng báo cáo ADR 26

Tỷ lệ tương đồng kết quả của nghiên cứu viên theo

? Bang 3.2 | hai thang WHO va Naranjo 23

10 Bảng 3.3 Tỷ lệ tương đông ket quả thực hiện bởi nghiên cứu 29

viên so với chuyên gia

11 Bảng 3.4 | Tỷ lệ tương đồng kết quả của 3 phương pháp 30

12 Bảng 3.5 | Tỷ lệ tương đồng kết quả tại từng mức quy kết 31

13 Bảng 3.6 Các thông sô dùng tính giá trị chân đoán của thang 32

WHO

14 Bảng 3.7 Các thông sô dùng tính giá trị chân đoán của thang NaranJo 33

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

STT Hinh Tén hinh vé Trang

1 Hình 1.1 | Cấp bậc thiết kế nghiên cứu trong Cảnh giác Dược và 7

Dich té duoc hoc

2 Hinh 1.2 | So đồ cấu trúc và sự đa dạng trong đánh giá ADR 13

4 Hình 3.1 | Biểu đồ phân loại ADR theo cơ quan hệ thống 26

5 Hình 3.2 | Biểu đồ kết quả thâm định báo cáo ADR 27

DAT VAN DE

Hiện nay, phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một trong những nguyên nhân

hàng đầu làm tăng tỷ lệ mắc kèm và tỷ lệ tử vong trên thế giới, dẫn đến hậu quả kéo

đài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị Theo ước tính, ADR là một trong những nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư đến thứ sáu ở Mỹ Tại một số quốc gia châu Âu, tỷ lệ nhập viện do ADR lên tới hơn 10% [36]

Việc thâm định mối quan hệ nhân quả của biến cố xảy ra trong quá trình phơi nhiễm với thuốc đóng vai trò quan trọng trong các hoạt động cảnh giác dược Nó có tác động đánh giá cân bằng nguy cơ — lợi ích của thuốc, từ đó đưa ra các khuyến cáo phù hợp nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn hợp lý Do vậy, các trung tâm cảnh giác dược trên thế giới có trách nhiệm thắm định các báo cáo ADR tự nguyện gửi đến như là một hoạt động thường quy [5]

Trên thế giới, nhiều phương pháp thâm định chuẩn hóa đã được phát triển

cho đánh giá nhân quả như thang Naranjo, thuật toán Kramer, thang WHO, tiếp cận Bayes nhưng hai phương pháp được dùng nhiều nhất là thang WHO và thang Naranjo Hai thang này thể hiện được sự thuận tiện, và là những công cụ thực hành

cho thâm định ADR phố biến tại nhiều trung tâm cảnh giác dược trên thế giới [l5], [37]

Tại Việt Nam, công tác theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã được bắt đầu

từ năm 1994 Đến năm 1998, Việt Nam trở thành thành viên của hệ thống giám sát

thuốc toàn cầu và bắt đầu tiến hành thẩm định các báo cáo ADR theo thang WHO Tuy nhiên, hệ thống cảnh giác dược Việt Nam còn non trẻ nên công tác theo dõi, phát hiện và thắm định ADR gặp nhiều hạn chế Đặc biệt, quá trình thâm định tại

Việt Nam mới được tiến hành một năm một lần cho tất cả các báo cáo tự nguyện

gửi về trong năm đó Do số lượng báo cáo liên tục tăng qua các năm, trong khi số lượng chuyên gia thâm định có kinh nghiệm không nhiều nên thời gian thâm định

kéo dài, dẫn đến phản hồi kết quả cho các cơ sở điều trị và các co quan quan lý

chậm Điêu đó ảnh hưởng đên hiệu quả của chương trình cảnh giác dược quôc gia

Với mong muốn phát triển và nâng cao hơn nữa chất lượng thâm định báo cáo ADR, nhận diện và phản hồi nhanh những vấn đề liên quan đến an toàn thuốc thì việc lựa chọn một phương pháp thâm định phù hợp sẽ góp phần vào quá trình hoạt động và phát triển của Trung tâm DI & ADR Quốc gia Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “So sánh thẩm định mỗi quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về Trung tâm DI & ADR Quốc gia bằng phương pháp của Naranjo và phương pháp của Tổ chức Y tế Thế giới” với hai mục tiêu:

1 Đánh giá độ tương đồng kết quả thấm định ADR giữa thang WHO và thang Naranjo

2 Đánh giá giá trị chân đoán ADR cua thang WHO va thang Naranjo

Trên cơ sở đó, đề xuất một số biện pháp cho quá trình thâm định ADR hiện

tại ở Việt Nam

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1 Tổng quan về cảnh giác dược và phản ứng có hại của thuốc

1.1.1 Cảnh giác dược

Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa “Cảnh giác dược là khoa học và các hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, nghiên cứu và phòng tránh các tác dụng bất lợi của thuốc (ADR) và các vẫn đề liên quan đến quá trình sử dụng thuốc”

[40]

Có nhiều định nghĩa khác về cảnh giác dược nhưng đây là một định nghĩa

khá rộng, phù hợp với mối quan tâm chính của cảnh giác dược là “quản lý nguy cơ” Định nghĩa này được sử dụng phô biến trong nhiêu lĩnh vực khoa học y tế nhưng mối quan tâm tới quá trình sử dụng thuốc mới phát triển gần đây

Trọng tâm của cảnh giác dược được mở rộng cho các lĩnh vực: thuốc có nguồn gốc dược liệu, thuốc cô truyền, thực phẩm chức năng, thuốc có nguồn gốc

sinh học, trang thiết bị y té va vac xin [42]

Nhiệm vụ của hoạt động cảnh giác dược là bảo vệ sức khỏe cộng đồng, cải

thiện sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá và giao tiếp hiệu quả,

kịp thời về những nguy cơ và lợi ích để giúp các cấp quản lý khác nhau trong hệ thông y tế đưa ra quyết định cần thiết [39]

Cảnh giác dược đã, đang và sẽ tiếp tục phát triên để đáp ứng nhu câu cụ thê

và thúc đây sự lớn mạnh của các thành viên tham gia vào chương trình theo dõi an toàn thuốc của WHO Những ảnh hưởng tích cực của chương trình cần được khuyến khích và đây mạnh, đó là một nguồn sức mạnh và căn nguyên góp phần nhiều vào các hoạt động và tiêu chuẩn quốc tế [40]

1.1.2 Phản ứng có hại của thuốc (ADR)

Phản ứng có hại của thuốc là đối tượng nghiên cứu chính của cảnh giác được Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều định nghĩa về ADR như định nghĩa của Karch

va Lasagna, Naranjo, co quan quản lý thuốc và thực phầm Hoa Kỳ (FDA), định

nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO) [20], [34] Các định nghĩa được đưa ra bởi

nhiều tô chức, cơ quan, cá nhân khác nhau khi xây dựng chương trình theo dõi và giảm sát ADR phủ hợp với những mục tiêu khác nhau

Năm 1972, Tô chức y tế thế giới (WHO) đã đưa ra định nghĩa chính thức về phản ứng có hại của thuốc (ADR) như sau: “Phản ứng có hại của thuốc là một phản

ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người dé

phòng bệnh, chân đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”

[1], [12], [23], [41] Dinh nghia duoc chap nhận rộng rãi tuy nhiên vẫn có một số

nhược điểm như một số phản ứng có hại ngay sau test liều không thuộc vào định nghĩa, từ “noxious” — độc hại chỉ nói đến những phản ứng gây hại mà không gây

khó chịu

Cũng theo WHO, một phản ứng có hại nghiêm trọng là bất kỳ những phản

ứng mà xảy ra ở bất cứ liều sử dụng nào gây ra tử vong, nguy hại đến tính mạng, yêu cầu hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây ra tàn tật nặng hoặc vĩnh viễn, gây ra

dị tật bâm sinh, yêu cầu những can thiệp để tránh những tôn thương vĩnh viễn [1],

[15], [39]

Trong cảnh giác dược, một thuật ngữ hay bi nhằm lẫn với phản ứng có hại

của thuốc là biến cô bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event - ADE) ADE được định nghĩa là một biễn có không mong muốn xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

mà nguyên nhân có thể do thuốc hoặc khong [14], [15] Trong thực hành, xác định

liệu một thuốc có phải là nguyên nhân gây ra một ADE trên một bệnh nhân cụ thê thường khó và cần xem xét cần thận Khi một cán bộ y té đang chăm sóc cho bệnh nhân cho rằng thuốc đó có thể là nguyên nhân, thì ADE nên được gọi là “ADR nghi ngờ” [39]

1.1.3 Báo cáo tự nguyện

1.1.3.1 Giới thiệu về bảo cáo tự nguyện

Hiện nay, cảnh giác dược áp dụng rất nhiều phương pháp dịch tễ học để phát hiện và theo dõi ADR như báo cáo tự nguyện, theo dõi biến cô kê đơn, hệ thống liên

kết hồ sơ, các phương pháp phát hiện các ADR đặc biệt hoặc trên các đối tượng đặc biệt Các ADR sau đó được chứng minh bằng các nghiên cứu bệnh chứng, nghiên

cứu thuần tập và thử nghiệm lâm sàng Trong các phương pháp theo dõi và phát hiện ADR, báo cáo tự nguyện vẫn là phương pháp được áp dụng phố biến và chủ

đạo trên thế giới [4], [16], [36]

“Hệ thống báo cáo tự nguyện là hệ thống thu thập các báo cáo đơn lẻ về phản ứng có hại của thuốc và các vẫn đề liên quan đến sử dụng thuốc, được các cán bộ y

tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thâm quyên quản lý về các phản ứng có hại của thuốc” [37], [39]

Mục đích chính của hệ thống là xác định dấu hiệu an toàn, đưa ra giả thuyết

và cung cấp những thông tin quan trọng về nhóm nguy cơ, tác nhân nguy cơ sau đó được đánh giá thông qua các kỹ thuật dò tìm dữ liệu, phát hiện dấu hiệu Báo cáo

tự nguyện về các ADR nghi ngờ đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm và chậm, bởi vì hệ thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [24], [39]

Hầu hết các quốc gia đều có trung tâm hoặc đơn vị cảnh giác dược dé tiến hành theo dõi phản ứng có hại do thuốc Các trung tâm chủ yếu quan tâm đến việc

thu thập các báo cáo ADR tự nguyện, sau đó tiễn hành thâm định, phản hồi đến

người báo cáo và cơ quan quản lý của quốc gia mình Những báo cáo này sau đó được gửi về trung tâm theo dõi ADR tại Uppsala, Thụy Điền Tại đây, thông tin từ báo cáo ADR của nhiều quốc gia sẽ được tổng hợp vào hệ thống, theo dõi và đánh giá sâu hơn bằng các kỹ thuật dò tìm dữ liệu Các cảnh báo về ADR nghiêm trọng cũng được gửi đi là những dấu hiệu cho các trung tâm cảnh giác dược quốc gia Nguồn gốc quan trọng của báo cáo tự nguyện là các cán bộ y tế, nhưng những báo cáo từ bệnh nhân đang được chấp thuận rộng rãi dù hiệu quả chưa rõ ràng Sử dụng phương tiện trao đôi điện tử trong báo cáo có thê phố biến hơn trong những năm tới Đây là một cách rất hiệu quả giữa các công ty dược và nhà quản lý nhưng hiện vẫn ít phố biễn trong trao đối giữa các chuyên gia y tế tại nhiều nơi trên

thế giới [36], [39].

Việc báo cáo ADR về lý thuyết diễn ra khá đơn giản Các báo cáo được gửi

lên trên nên tảng tự nguyện và thông tin được nhập chung vào một cơ sở dữ liệuvà

được sàng lọc thường xuyên để cho ra các dấu hiệu Các yếu tô góp phần vào sự thành công trong hoạt động của một hệ thống báo cáo tự nguyện bao gồm người báo cáo, sự đơn giản trong quy trình báo cáo, những gợi ý khi ghi nhập báo cáo vào một

cơ sở dữ liệu, theo dõi những báo cáo nghiêm trọng, các công cụ phân tích dấu hiệu,

quá trình xử lý dẫu hiệu và công tác phản hôi tới người báo cáo [39]

1.1.3.2 Uu điểm và hạn chế của báo cáo tự nguyện

$%* Những ưu điểm của bảo cáo tự nguyện

e_ Cơ câu đơn giản, chỉ phí thực hiện thấp hơn so với các phương pháp theo dõi ADR khác

e Pham vi áp dụng rộng rãi với tất cả các thuốc, tất cả các thời điểm, với số lượng lớn dân số, không phân biệt các đối tượng, áp dụng được cho cả bệnh nhân nội trú và ngoại trú

e Kha năng nắm bắt nhanh các nghi ngờ lâm sàng mà có thê chưa được ghi nhận, đặc biệt là các ADR hiếm và nghiêm trọng Do đó hỗ trợ tốt cho hệ thống cảnh báo sớm

e_ Ít có khả năng ảnh hưởng bởi thói quen kê đơn của cán bộ y tế

Vì những ưu điểm trên nên nhiều hệ thống báo cáo tự nguyện đã hình thành tại nhiều quốc gia, nhưng nhìn chung vẫn chưa thực sự hiệu quả như mong đợi vì cách thực hiện bị áp dụng theo khuôn mẫu mà chưa được làm cho phù hợp với hoàn

cảnh từng quốc gia [24], [39]

$%* Những hạn chế của bảo cáo tự nguyện

e_ Báo cáo không đây đủ với số lượng khó kiểm soát, nội dung trong báo

cáo thiếu dữ liệu chính, thiếu kiêm soát và ghi chép ca hạn chế Điều này có thê là

do cán bộ y tế thiểu thời gian để ghi chép, quên thông tin hoặc sai số nhớ lại

e Nhận thức chưa đúng về báo cáo ADR như phản ứng được biết lại không báo cáo, những phản ứng nghiêm trọng đã được phi nhận và không báo cáo lại,

không chắc liệu thuốc có gây ra ADE hay không, báo cáo không được hỗ trợ trên nên kiến thức y khoa

e_ Khó phát hiện ra những phản ứng chậm, phản ứng với tỷ lệ mắc nên cao Những ADR phố biến có khả năng được phát hiện sớm hơn trong quá trình phát

triển thuốc bằng những thử nghiệm lâm sàng, còn phát hiện những ADR hiếm là

khó khi tý lệ mắc nền của biến cố cao

Còn một sai số quan trọng khác là ảnh hưởng của cộng đồng, thường xảy

ra khi một nguy cơ về ADR được công bố bởi một số phương tiện truyền thông Khi

đó cơ quan quản lý cần có cách diễn giải cho cộng đồng và phải xác định rằng

những theo dõi tiếp theo về ADR đó là khá khó khăn [7], [24], [39]

1.2 Thâm định mối quan hệ nhân qua phan ứng có hại của thuốc (ADR)

1.2.1 Khái niệm về thẩm định mối quan hệ nhân quả ADR

Trong lĩnh vực cảnh giác dược, thâm định mối quan hệ nhân quả phản ứng

có hại của thuốc là việc đánh giá khả năng một thuốc nghi ngờ là nguyên nhân gây

ra phản ứng bất lợi quan sát được hay xác định một ADE có phải là một ADR hay không

Có 5 tiêu chuẩn cho một mối quan hệ nhân quả bao gồm ý nghĩa về mặt sinh học, việc phơi nhiễm yếu tô nghi ngờ xảy ra trước khi xuất hiện biến có, tính chắc

⁄ Mphiẻn cưu thuan tap \

⁄ Nghiên airy doi chime, \

Hình 1.1 Cấp bậc thiết kế nghiên cứu trong Cảnh giác Dược và Dịch tễ dược học

Pham vi của thâm định mối quan hệ nhân quả trong cảnh giác dược bao gồm việc ra một quyết định dựa trên thông tin về môi quan hệ giữa phơi nhiễm thuốc và ADR nghỉ ngờ từ một ca báo cáo đơn lẻ hoặc từ một loạt báo cáo Ít có sự rõ ràng giữa vấn đề đang được quan tâm là ở mức độ báo cáo đơn lẻ hay ở mức độ hệ thống

đữ liệu nghiên cứu lâm sàng hoặc dịch tế [3], [39]

1.2.2 Vị trí và vai (rò của thâm định mối quan hệ nhân quả ADR trong cảnh giác dược

$% Vị trí của thẩm định mỗi quan hệ nhân quả ADR trong cảnh giác dược Việc quyết định một thuốc có phải là nguyên nhân gây ra biến cô bất lợi hay

không là câu hỏi quan trọng nhất đối mặt với các nhà nghiên cứu làm việc trong lĩnh

vực cảnh giác dược [29], [37] Trong trung tâm cảnh giác dược, các ca báo cáo

được gửi đến hàng ngày và việc đánh giá các báo cáo này được tiễn hành thường

xuyên Quá trình đánh giá một ca báo cáo đơn lẻ bao gồm các hoạt động: đánh giá tầm quan trọng của biến cô (thuốc mới, phản ứng lạ, phản ứng nghiêm trọng, lợi ích cho khoa học); đánh giá chất lượng tài liệu báo cáo (thông tin đầy đủ và được xác minh); mã hóa; tiễn hành thâm định Sau đó các đữ liệu được tập hợp, lựa chọn và

phân tích cho việc phát hiện dẫu hiệu, đưa ra các biện pháp quản lý hoặc công bố thông tin Như vậy, thâm định báo cáo ADR là bước đầu tiên hình thành dấu hiệu cho quá trình đánh giá sâu và hệ thống hơn [29]

Trong cảnh giác dược, một dấu hiệu về an toàn thuốc xuất hiện khi có nhữn g báo cáo về phản ứng bất lợi chưa từng được ghi nhận Các báo cáo đơn lẻ như vậy thường được đánh giá là không chắc chắn Mức độ đo lường của những bằng chứng trong một dấu hiệu là vẫn đề quan trọng khi đánh giá những dữ liệu có giá trị Có

những trường hợp, một số báo cáo được thâm định là “có thể” hình thành một dấu

hiệu “có khả năng”, ngược lại có trường hợp một số lượng lớn báo cáo được thâm định là “có thê” lại không có hoặc rất ít có ý nghĩa hình thành dẫu hiệu [29]

$% Vai trò của thẩm định mỗi quan hệ nhân quả ADR trong cảnh giác dược Thâm định mối quan hệ nhân quả là một phân quan trọng của cảnh giác dược, góp phân đánh giá tốt hơn việc cân bằng nguy cơ lợi ích của thuốc và là một

phân thiết yếu khi đánh giá các báo cáo ADR trong hệ thống cảnh báo sớm và cho

mục đích quản lý [Š], [25], [29] Đặc biệt là những báo cáo về những phản ứng cập

nhật thường kỳ của các thuốc đang được quan tâm Độ an toàn của thuốc tiếp tục

được theo dõi thông qua việc phát hiện dẫu hiệu, đánh giá vẫn đề, cập nhật thông tin

hướng dẫn sử dụng và mỗi quan tâm tới cơ quan quản lý [29]

Vì vậy, việc hình thành một hệ thống thâm định chuẩn hóa cho mối quan hệ

nhân quả trong các báo cáo nghi ngờ về ADR là vô cùng cần thiết, theo một cách có cầu trúc sẽ dẫn đến một phương pháp thâm định tin cậy và lặp lại [9]

1.2.3 Các nội dung cần quan tâm khi thâm định mối quan hệ nhân quả ADR

Để thâm định mối quan hệ nhân quả ADR, rất nhiêu phương pháp đã ra đời

sử dụng các thuật toán, hệ thống phân loại nhưng chưa có phương pháp nào được chấp thuận rộng rãi Khi tiễn hành thấm định một ca báo cáo, các phương pháp khác nhau sẽ có những mức quy kết khác nhau Nhìn chung, các mức quy kết sau phố biến trong các phương pháp thấm định: “chắc chắn” (thông tin ca báo cáo hỗ trợ hoàn toàn nguyên nhân), “có khả năng” (cân bằng với thông tin hỗ trợ nguyên

nhân), “có thể” (một số thông tin hỗ trợ và một số thông tin mâu thuẫn với nguyên

nhân), “không chắc chắn” (thông tin mâu thuẫn với nguyên nhân), “không thê phân loại” (không thể đánh giá vì thiếu những thông tin quan trọng) [39]

Các phương pháp thâm định có thể dựa trên tiêu chuẩn hoặc hoàn toàn phụ

thuộc vào ý kiến của người đánh giá Tuy nhiên, khi thâm định một ADR cần quan

tâm tới 4 vẫn đề sau:

$% Mối quan hệ về mặt thời gian

Quan tâm đến mối quan hệ về mặt thời gian là trả lời câu hỏi mối liên hệ về thời gian giữa thời điểm bắt đầu điều trị với thời điểm xảy ra biến cỗ có hợp lý hay

không Đây là vấn đề đâu tiên và cần thiết khi xem xét mối liên hệ giữa thuốc và biến cố bất lợi

e Mối liên hệ giữa thời gian xảy ra phản ứng và thời gian sử dụng thuốc Múi quan hệ nhân quả được xem xét chắc chắn bị loại trừ nếu các ADR bat

đầu trước khi sử dụng thuốc (mặc dù thuốc có thể làm trầm trọng hơn bệnh đang

mắc) Những phản ứng xảy ra ngay khi sử dụng thuốc thì dễ dàng quy cho là liên

10

quan đến thuốc, ví dụ: phản ứng sốc phản vệ ngay khi sử dụng một thuốc bằng đường tĩnh mạch hay phản ứng quá mẫn Tuy nhiên, thời gian xảy ra biến cố bất lợi

có thê gây nhằm lẫn, ví dụ: vàng da ứ mật do flucloxacilin có biểu hiện rõ ràng sau

vài ngày đến vài tuân sau khi hoàn thành liệu trình điều trị Những triệu chứng chân

đoán do việc sử dụng thuốc kéo dài thì cần có mức độ nghi ngờ cao hơn và thường phức tạp

Những phản ứng xảy ra sau thời gian ngắn (short - term) như mân đỏ khi sử dụng nifedipin thì thời gian dẫn đến biến có là thời gian giữa liều cuối cùng sử dụng thuốc và sự bắt đầu phản ứng

Những phản ứng xảy ra sau thời gian dài (long - term) như viêm gan do

methotrexat thì thời gian cần xem xét là thời gian từ thời điểm bắt đầu liệu trình điều tri va thoi diém bat dau ADR

Nếu có tương tác thuốc, thì thời gian sử dụng và ngừng sử dụng thuốc tương

tác có phù hợp với thời gian xuất hiện biến có bất lợi hay không

Nếu tác dụng là di tat bam sinh thì cần xem xét liệu bệnh nhân có sử dụng thuốc trong thời kỳ thai nghén không [18], [39]

e Thông tin về biến cố khi ngừng sử dụng thuốc hay giảm liều (dechallenge)

hoặc tái sử dụng hay tăng liều (rechallenge)

Sự hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc hoặc giảm liều là một điểm quan

trọng để có kết luận về mối quan hệ nhân quả Đặc biệt, khi thời gian hồi phục phù

hợp với đặc điểm dược lý của thuốc Tuy nhiên, việc ngừng sử dụng thuốc thường

đi kèm với sử dụng thuốc thay thế nên cần xem xét liệu rằng sự hồi phục có thực sự

do thuốc nghi ngờ hay không Hơn nữa, việc ngừng sử dụng thuốc có thê cho kết quả âm tính giả khi một ADR gây ra hậu quả không thuận nghịch

Việc có ý tái sử dụng thuốc ít khi được tiễn hành do vi phạm về y đức, nhưng

sự lặp lại của biến cô khi tái sử dụng thuốc trong điều kiện vắng mặt các nguyên nhân khác lại là một bằng chứng rất mạnh cho viéc khang định thuốc là nguyên nhân gây ra biến cô Tuy nhiên, việc tái sử dụng thuốc cũng có thê đưa lại lợi ích cho bệnh nhân nhiêu hơn nguy cơ tái lặp lại biên cô Do đó, cân phải xem xét liệu

11

có thê để bệnh nhân tiếp tục phơi nhiễm biến cô nữa hay không Trong một vài

trường hợp, phản ứng (nhất là phản ứng type B) có thể nghiêm trọng hơn hoặc thậm

chí tử vong khi tái sử dụng thuốc nên cần thận trọng [19], [35]

% Bản chất và tính đặc trưng của biến cỗ

Một số biến cô xảy ra đo thuốc phù hợp với cơ chế được lý hoặc kiểu đị ứng

đặc trưng của thuốc Ví dụ, một số loại phản ứng da, tăng trương lực cơ cấp, phát ban do thuốc, phát ban vùng mặt, cô hay ở bệnh nhân sử dụng digoxin, sự kết hợp giữa ngừng tim và loạn nhịp sẽ hầu như chắc chắn do thuốc Tuy nhiên, với những biến cố xảy ra không phù hợp với cơ chế dược lý hay kiểu dị ứng của thuốc thi không được dùng để loại trừ mối quan hệ nhân quả Đặc biệt với thuốc mới, những

phản ứng có hại chưa được ghi nhận, hoặc thậm chí không thê dự đoán từ cơ chế

dược lý Ví dụ, corticosteroid thường được dùng để ức chế miễn dịch thì có thê gây

ra phản ứng dỊ ứng

Cần quan tâm đến mức độ thường gặp của biến cô và mức độ thường gặp của

biến cô khi kết hợp với thuốc Ví dụ, đau đầu là một triệu chứng hay xảy ra và khả

năng do thuốc là ít, ngược lại thiếu máu tan máu là triệu chứng có tỷ lệ mắc nên

thấp và thường kết hợp với thuốc, vì vậy nó có khả năng là một ADR hơn [18],

12

lại, những ADR type B khó nhận ra hơn nếu không có báo cáo tương tự nào được

ghi nhận [19], [39]

% Những nguyên nhân có thể khác

Các nguyên nhân khác có thê giải thích được biến cố như bệnh mắc kèm,

thuốc sử dụng đồng thời hay những phơi nhiễm không liên quan đến thuốc có thể

giải thích biến cô hay không Những nguyên nhân tiềm tàng như vậy thường được

gọi là các yêu tô gây nhiễu và khi xuất hiện chúng thì các ca bệnh được nói là “bị gây nhiễu” Như đã đề cập ở trên, một vài biến cô lâm sàng bất lợi có thể do nhiều

nguyên nhân gây ra [18], [39]

Bệnh đang mắc hay một bệnh khác mới phơi nhiễm có thể là nguyên nhân

gây ra biến cô Thông thường một bệnh nhân sử dụng nhiều hơn một thuốc điều trị,

do đó biến cố có thê là do một trong các thuốc đó hoặc tương tác giữa hai thuốc gây

ra Việc ngừng sử dụng thuốc rất có ích để xác định nguyên nhân trong những ca như vậy Với một số phản ứng, những nghiên cứu cận lâm sàng là cân thiết để khẳng định nguyên nhân Ví dụ, nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể khẳng định một tương tác thuốc, viêm phổi hay viêm gan do thuốc có thể được kiểm tra bằng

sinh thiết [19]

Như vậy, trong bốn mối quan tâm lớn nói trên, vẫn đề bản chất của biến cô

và sự tin cậy về lâm sàng cần được xem xét thận trọng hơn vì hai yếu tổ này thường dẫn đến những tranh cãi khi thâm định ADR và thông tin cho sự tin cậy thường không quan trọng đê khăng định một mối quan hệ nhân quả [39]

1.3 Phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả ADR trong báo cáo tự nguyện

1.3.1 Giới thiệu về phương pháp thâm định mối quan hệ nhan qua ADR

Năm 1972, nhà bệnh học Irey là tác giả đầu tiên khăng định tầm quan trọng

và tính hợp lý của việc đánh giá mối quan hệ giữa việc sử dụng thuốc va bién cé bat

lợi dựa trên các tiêu chuẩn Tiếp theo đó, các nhà khoa học Karch và Lasagna (1977), Kramer và cộng sự (1979), Venulet và cộng sự (1980) cũng đã đưa ra một

% Cau tric cia qua trinh thẩm dinh ADR

Mỗi phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến có bất

lợi được thực hiện theo một bảng phân loại hoặc một thang điểm Các ADR thường

9 A3* 66

e

được đánh giá là “nghi ngờ”, “có th có khả năng” hoặc “chắc chắn” Phân loại

theo thứ tự này thu được từ quá trình gồm hai bước: (1) Tiêu chuẩn đánh giá đã

được định nghĩa và thiết lập thành nguyên tắc Tiêu chuẩn này dùng để kiểm tra các thông tin trong ca báo cáo là có quy kết hay không quy kết cho thuốc như mối quan hệ về thời gian, tính đặc biệt của các phơi nhiễm lâm sàng, các xét nghiệm liên quan Từ đó, đưa ra đánh giá là âm tính hay dương tính (2) Một bảng quyết định để kết hợp các tiêu chuẩn được đánh giá và đưa ra mức độ quy kết [33]

Cấu trúc của Thông tin Tiêu chuẩn được Mức độ

quá trình thầm ca báo cáo ff —— thấm định mi "` quy kết định ADR

(1) Tiêu chuẩn thầm định (2) Bảng quyết định

Sự khác nhau Định nghĩa, số điểm tiêu chuẩn Thang tiêu Số và tên giữa các Nguyên tắc thâm định: thuật chuẩn, bảng các mức

phương pháp đoán, đánh giá lâm sảng _„ Cộng điểm phân loại _„

Nguyên nhân ¬——— ems — — 6 g quyết định

Hình 1.2 Câu trúc và sự đa dạng trong đánh giá ADR

s%* Nguyên nhân đa dạng của các phương pháp đánh giá

Nguyên tắc cho đánh giá các tiêu chuẩn có thể dựa trên ý kiến lâm sàng, thậm chí cho những bằng chứng thực tế và có thể được chuẩn hóa bằng danh sách những câu hỏi hoặc thuật toán Do các tiêu chuẩn đánh giá (định nghĩa và nguyên tắc) không giống nhau giữa các phương pháp và bảng quyết định tổng hợp tất cả các

14

thông tin trong ca báo cáo lại theo nhiều cách khác nhau (như thang tiêu chuẩn, cây quyết định, hoặc bảng cộng điểm) nên các mức quy kết cũng khác nhau từ phương pháp này đến phương pháp khác Điều đó dẫn đến sự đa dạng về phương pháp đánh

giá mối quan hệ nhân quả giữ thuốc nghi ngờ và biến có bất lợi [28], [33]

1.3.1.2 Uu nhược điểm của các phương pháp

Trong cảnh giác dược, hầu hết các ca báo cáo đều liên quan đến phản ứng có

Ƒ A39

hại nghi ngờ là do thuốc Thực tế, có rất ít phản ứng là “chắc chắn” hoặc “không

thể” mà hầu hết là rơi vào giữa hai mức độ “có khả năng” và “có thể” Do đó, để

giải quyết vẫn đề này, rất nhiều hệ thống phương pháp đã hình thành và phát triển nhằm đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cô bất lợi một cách chặt chế và hợp lý Tuy nhiên, chưa một phương pháp nào đưa ra những đánh giá có tính chất định lượng chính xác và tin cậy về khả năng của mối quan hệ nhân quả [29]

Những điểm mạnh và điểm yếu của các phương pháp thâm định mối quan hệ nhân quả ADR trong báo cáo tự nguyện được trình bày trong bảng 1.5 [27]

Bang 1.1 Ưu nhược điểm của phương pháp thâm định mỗi quan hệ nhân qua

- Làm giảm sự không tương

đồng giữa những người thâm

định

- Phân loại khả năng của

mối quan hệ trong nhiều mức

Sử dụng các phương pháp thâm định nhân quả đã được chuẩn hóa giúp

những thông tin trong báo cáo được rõ ràng Điều này, đóng một vai trò quan trọng trong việc trao đối dữ liệu và hạn chế những kết luận sai về mối quan hệ nhân quả giữa biến cô và thuốc nghi ngờ [10]

thuật toán và xác suất hay tiếp cận Bayes [8], [37], [38]

1.3.2.1 Ý kiến chuyên gia

Nhóm phương pháp này là một quá trình thâm định mà chuyên gia đánh giá mối quan hệ nhân quả với thuốc bằng việc xem xét tất cả các dữ liệu quan liên quan tới ADR nghi ngờ, tầm quan trọng của dữ liệu và định ra mức độ để suy xét khả năng vai trò của một thuốc tới phản ứng đó Nhiều báo cáo ADR dựa trên đánh giá của một người thầm định, một số được tiễn hành dựa trên một nhóm chuyên gia, hoặc chuyên gia và người không phải chuyên gia, những người này sau đó sẽ đồng

thuận để đi đến kết luận Những đánh giá như vậy được dựa trên kiến thức và kinh

nghiệm, do đó sự không đồng nhất vẫn thường xuyên xảy ra, thậm chí cả giữa các chuyên gia giàu kinh nghiệm [37]

Phương pháp Wilholm được xây dựng bởi cơ quan quản lý dược Thụy Điền

sử dụng, việc đánh giá thông qua xem xét bảy yếu tố: (i) Sự kết hợp về mặt thời gian, (ii) Những thông tin trước đó về thuốc sử dụng, (ii) Mối quan hệ về liều, (iv)

Kiểu đáp ứng với thuốc, (v) Tái sử dụng thuốc, (vi) Các nguyên nhân có thể khác, (vi) Thuốc được sử dụng đồng thời Những biến cô sau đó được phân loại thành 2 mức là “có khả năng” hoặc “có thể” và “ không thể đánh giá” hoặc “ không chắc chăn” Hạn chế của phương pháp này là số lượng các mức phân loại quá ít để một

mối quan hệ nhân quả có thể đặt vào, điều này dễ dẫn đến sự chồng chéo và đánh

giá sai ADR [6]

Một phương pháp khác được thực hiện thông qua việc năm chuyên gia độc lập thâm định mối quan hệ nhân quả trên một hệ thống ngẫu nhiên các ADR Những đánh giá của họ được thê hiện trên một thang VAS (Visual analogue scale)

16

chiều dài 100 mm, thay đôi từ 0 đến 1 theo khả năng của mối liên hệ Khả năng

này được chia cụ thê thành bảy mức quy kết để dễ phân tích hơn [5]

Với sự giúp đỡ của các trung tâm cảnh giác dược là thành viên tham gia vào chương trình giám sát thuốc quốc tế, Tổ chức y tế thế giới (WHO) và trung tâm theo

dõi cảnh giác dược thế giới tại Uppsala (UMC) đã phát triển một công cụ thấm định

được áp dụng phổ biến trong thực hành đánh giá các báo cáo đơn lẻ hiện nay Phương pháp này dựa trên những xem xét về mặt dược lý - lâm sàng của ca bệnh và chất lượng thông tin báo cáo Dựa trên một số tiêu chuẩn đánh giá, quan hệ nhân

33 66

quả được nhóm thành sáu mức là “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể”, “không chắc chăn”, “chưa phân loại” và “không thể phân loại” Phương pháp của WHO đưa

ra những hướng dẫn về việc lựa chọn các mức khác nhau của ADR Tiêu chuẩn

được xác định cũng được dùng để loại trừ biến có Những thông tin sẵn có và yếu tố xác suất không được xem xét trong phương pháp này [43]

1.3.2.2 Thuật toán

Một thuật toán là biểu đỗ thể hiện trình tự thao tác đặc hiệu cho vẫn đề với

từng bước hướng dẫn để đi đến câu trả lời Đó là một công cụ ở dạng hệ thống các câu hỏi mà đưa ra tiêu chuẩn chỉ tiết cho việc đánh giá khả năng của một mối quan

hệ khi một ADR bị nghi ngờ Có khoảng 26 thuật toán hiện nay đang được sử dụng

trên thế giới

Thuật toán đưa ra những phương pháp đánh giá có cẫu trúc và cách tiếp cận

hệ thống để nhận ra những ADR dựa trên những thông số như thời gian xảy ra ADR, tiền sử phản ứng bất lợi, tiền sử sử dụng thuốc, ngừng sử dụng thuốc và tái sử dụng thuốc Các báo cáo được tiếp cận một cách có hệ thống, nên độ chắc chắn và lặp lại cao Những đánh giá lâm sàng đôi khi vẫn yêu cầu trong một số bước để có

thể đi tới kết luận [37]

Năm 1978, cơ quan quản lý dược Pháp đã đưa ra thuật toán đánh giá dựa trên

một quá trình gom ba bước: một là, đánh giá tiêu chuẩn về mặt thời gian; hai là, những tìm kiếm về lâm sàng và sinh học; ba là, đánh giá những triệu chứng cho

phát hiện ADR Phương pháp này tách rõ một quy kết thuộc tính (mối quan hệ nhân

quy kết thuộc tính ở năm mức Phương pháp này cho phép quy kết biến cố bất lợi

với một hay nhiều thuốc nhưng đòi hỏi nhiều thời gian hơn các phương pháp khác

Năm 1985, Begaud và cộng sự đã đưa ra một phương pháp dựa trên những nguyên tắc tương tự về việc tách quy kết thuộc tính khỏi quy kết ngoại nhưng dễ dàng sử

dụng hơn [11]

Năm 1979, Kramer và cộng sự đã phát triển một hệ thống tiêu chuẩn với các

quy tắc cụ thê Thuật toán này áp dụng với một phơi nhiễm lâm sàng đơn lẻ xảy ra

sau khi dùng một thuốc nghi ngờ Thuật toán bao gồm sáu cây quyết định với một

hệ thông tính điểm phù hợp với mỗi vấn đề Một số điểm là +1, 0 hoặc -1 tương ứng

với mức độ bằng chứng trong mỗi vấn đề Các số điểm sẽ được cộng lại và tương ứng với các mức quy kết Tổng số điểm thay đổi từ -7 đến +7 Những đánh giá chủ quan vẫn cần có ở một số bước đê đi tới kết luận Phương pháp thuận lợi khi đánh

giá những ca mà nhiều hơn một thuốc bị nghi ngờ Với một ít thay đối, phương

pháp có thể được dùng để đánh giá tương tác thuốc hoặc những ca mà việc ngừng

sử dụng thuốc có thê là nguyên nhân cho những phơi nhiễm lâm sàng Tuy nhiên,

phương pháp vẫn yêu cầu mức độ nhất định về kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm

và cần nhiều thời gian dé sur dung để có hiệu quả nhất [21]

Năm 1981, Naranjo và cộng sự đã phát triển một thang quy kết ADR bao

gôm mười câu hỏi mà câu trả lời là “có”, “không” và “không biết” đê đánh giá nhân

quả trong nhiều tình huống lâm sàng khác nhau Điểm số có được từ mỗi câu hỏi

thay đổi từ -I đến +2 Biến cố được quy kết tại bốn mức: chắc chắn (> 9), có khả

năng (5 - 8), có thể (1 - 4) và nghi ngờ (<0) Thang Naranjo thiên về đánh giá khả năng của một ADR liên quan với một thuốc hơn là cho các biến cỗ do tương tác giữa hai thuốc Thang Naranjo có nhược điểm khi quy kết những ADR liên quan

đến tương tác thuốc [3], [32].

18

1.3.2.3 Phương pháp xác suất (tiếp can Bayes)

Phương pháp xác suất quy kết ADR bằng cách tìm kiếm thông tin trong một

ca để ấn định “xác suất định trước” của biễn cỗ được nghiên cứu Thông tin này có được từ các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ Các tỷ lệ khả năng được tính toán cho mỗi yếu tố liên quan đến biến có Một tỷ lệ khả năng có thê là thông tin về thời gian, tái sử dụng thuốc được tách ra và tính toán dựa trên thông tin cụ thê của ca bệnh Kết quả cuối cùng thu được bằng cách nhân tỷ lệ các phần khác nhau dé cho ra kết quả quy kết về mối liên hệ [17]

Một số chương trình chân đoán ADR sử dụng thuyết Bayes đã được phát triển Công cụ chân đoán phản ứng có hại Bayes (Bayesian Adverse Reaction Diagnosis Instrument - BARDI) đã khắc phục nhiều nhược điểm của nhóm phương pháp ý kiến chuyên gia và thuật toán Đây là một công cụ phân tích quyết định mà

khả năng quy kết được tính toán từ những dữ liệu dịch tễ, lâm sàng (lợi thế ưu tiên)

và phân tích ca (tý lệ khả năng) Hiện nay, tiếp cận Bayes được cải tiễn nhiều, từ việc sử dụng bảng tính trên giấy hoặc máy tính đã được vi tính hóa thành các phần mềm chân đoán nhiều loại ADR trong lâm sàng

Đây là một phương pháp khó sử dụng, thống kê phức tạp, thông tin tìm kiếm khá rải rác và không sẵn có nhưng cách đánh giá lại chắc chắn và rõ ràng Cho đến nay, cách tiếp cận Bayes được xem là phương pháp logic nhất cho quy kết ADR và

được đề nghị là chuẩn vàng để kiểm tra những phương pháp khác [Š], [22].

19

CHUONG 2 DOI TUONG VA PHUONG PHAP NGHIEN CUU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 100 báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc (ADR) được rút ngẫu nhiên thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

- Phương phap lay mau: lay mau ngẫu nhiên đơn sử dụng phan mêm Excel

2007

- Tiêu chuẩn lựa chọn: báo cáo tự nguyện về ADR năm 2009 được lưu trữ tại

Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại cuả thuốc

- Tiêu chuẩn loại trừ:

v Báo cáo thiêu hai thông tin cơ bản về mô tả phản ứng và tên thuốc nghi ngờ

v Báo cáo về lạm dụng thuốc, quá liều, sai sót trong điều trị

- Cầu trúc đôi tượng nghiên cứu bao gồm:

Báo cáo ADR tự nguyện của Việt Nam (Phụ lục 1): gom cac phan thông tin

về bệnh nhân (tuôi, giới, cân nặng, chiều cao, địa chỉ, .); thông tin về thuốc nghỉ ngờ gây ADR (tên thuốc, hàm lượng nồng độ, lý do dùng thuốc, ); thông tin về các thuốc dùng đồng thời và bệnh sử; thông tin về cách xử trí ADR; thông tin về người báo cáo (tên, địa chỉ, chuyên môn, ngày báo cáo, đơn vi bao cao, )

ADR trong các báo cáo tự nguyện gửi về trung tâm DI & ADR Quốc gia được Hội đồng chuyên gia phân tích, đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc

nghỉ ngờ và ADR theo thang quy kết của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) Kết quả sau

đó sẽ được tong hợp trong báo cáo thấm định (Phụ lục 2) Theo đó, ADR được phân loại theo 6 cấp độ: chắc chắn (certain); có khả năng (probable/ likely), có thể

(possible), khéng chắc chắn (unlikely), khéng phan loai (conditional/ unclassified),

không thê đánh giá (unassessable/ unclasifiable) [35]

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc va Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia)

20

Sau khi lựa chọn mẫu nghiên cứu, chúng tôi tiến hành hồi cứu kết quả tham

định của hội đồng chuyên gia Đồng thời, thực hiện thâm định mỗi quan hệ nhân quả ADR theo hai phương pháp của WHO và Naranjo với đối tượng thâm định là nhóm nghiên cứu trong Trung tâm DI & ADR quốc gia

Quy trình nghiên cứu được tiến hành như sơ đồ hình 2.1

Hồi cứu Tiến cứu

Hội đồng chuyên gia Nhóm nghiên cứu

Tham dinh Tham dinh theo Tham dinh theo

theo thang WHO thang Naranjo thang WHO

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

- Kết quả thâm định 100 báo cáo ADR của hội đồng chuyên gia theo thang

WHO được lấy từ cơ sở đữ liệu lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR Hội đồng thâm

định gồm 9 chuyên gia thuộc các chuyên ngành được lý, dược lâm sàng, lâm sàng: được chia thành 3 nhóm, mỗi nhóm thâm định gồm 3 chuyên gia Một báo cáo ADR

sẽ được các chuyên gia thâm định độc lập theo tiêu chuẩn hướng dẫn của WHO Những báo cáo cho kết quả không đồng nhất sẽ được các chuyên gia xác định và thảo luận lý do Kết quả cuối cùng thu được từ sự đồng thuận giữa các chuyên gia

- Nhóm nghiên cứu gồm 6 người (5 được sĩ, 1 sinh viên) tiễn hành thâm định

độc lập 100 báo cáo ADR theo phương pháp của WHO - sử dụng công cụ là thang đánh giá mối quan hệ nhân quả của WHO (Bảng 2.1) và phương pháp của Naranjo

— sử dụng công cụ là bảng cho điểm để xác định môi quan hệ nhân quả của Naranjo

(Bảng 2.2) Kết quả thâm định được ghi vào phiếu đánh giá (Phụ lục 3, Phụ lục 4).

e Phản ứng xảy ra không thê giải thích bằng tình trạng bệnh lý của

người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời với thuốc nghỉ ngờ,

(Certain) e Ngừng sử dụng thuốc thì các biêu hiện của phản ứng được cải thiện,

e Phản ứng là tác dụng bất lợi đặc trưng đã được biết đến của thuốc (có

Có khả năng | ® Nguyên nhân gây ra phản ứng không chắc chắn là do bệnh lý hiện tại

(Probable/likely) của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời,

e Ngừng sử dụng thuốc thì các biểu hiện của phản ứng được cải thiện,

e Không cần thiết phải có thông tin về tái sử dụng thuốc

e Phản ứng được mô tá có mỗi liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng

thuốc,

Có thể e Có thể giải thích nguyên nhân xảy ra phản ứng bằng tình trạng bệnh

(Possible) lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời,

e Thông tin về việc ngừng sử dụng thuốc có thể thiếu hoặc không rõ ràng

: e Phản ứng được mô tả có mỗi liên hệ không rõ ràng với thời gian sử Không chắc dụng thuốc, (nguyên nhân do thuốc nghỉ ngờ là không chắc chăn),

va y) e Có thê giải thích nguyên nhân Xây ra phản ứng bằng tình trạng bệnh

lý của người bệnh hoặc các thuôc sử dụng đồng thời

Chưa phân e Phản ứng bất thường đã xảy ra,

loại e Nhưng cần thêm thông tin để đánh giá

(Unclassified) | Hoặc, đang tiếp tục xác thực những dữ liệu bố sung để đánh giá

2 e Báo cáo đưa ra 1 phản ứng nghi ngờ là phán ứng có hại của thuốc, Không thể e Nhưng không thể đánh giá vì thông tin không đầy đủ hoặc không phân loại k k

e Không thể thu thập thêm thông tin bố sung hoặc xác thực lại dữ liệu

Ghỉ chú: Với môi quan hệ nhân quả cán thỏa mãn tát ca các tiêu chuẩn đánh giá tương ứng

22

Bang 2.2 Thang cho điểm để xác định mối quan hệ nhân quả của Naranjo

2_ | Biên cô bât lợi có xuât hiện sau khi điêu trị bang 2 1 0

thuôc nghi ngờ không?

3 | Phản ứng bât lợi có được cải thiện sau khi ngừng 1 0 0

thuôc hoặc dùng chât đôi kháng không?

4 | Phản ứng bất lợi có tái xuất hiện khi dùng lại k ^ 2 -1 0

thuôc không?

5 | Có nguyên nhân khác (trừ thuôc) là nguyên nhân 1 2 0

gây ra phản ứng hay không?

khác) có ở ngưỡng gây độc không? Ị 0 0

8 | Phản ứng có nghiêm trọng hơn khi tăng liêu hoặc 1 0 0

ít nghiêm trọng hơn khi giảm liêu không?

9_ | Bệnh nhân có gặp phản ứng tương tự với thuôc

nghi ngờ hoặc các thuốc tương tự trước đó| 1 0 0

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Độ tương đồng kết quả thâm định ADR của thang WHO và thang Naranjo:

v Tỷ lệ tương đồng kết quả của nghiên cứu viên theo hai thang WHO và Naranjo (phuong phap WHO — NCV va Naranjo — NCV)

Y Ty 1é tuong dong két qua thyc hién boi nghién ciru vién so voi chuyén gia

(phương pháp WHO — NCV, NaranJo —- NCV so với WHO — CG)

vx Tỷ lệ tương đồng kết quả của 3 phương pháp (phương pháp WHO - NCV,

NaranJo — NCV và WHO - CG)

v_ Tỷ lệ tương đồng kết quả tại từng mức quy kết của phương pháp Naranjo -

NCV, WHO - NCV lây kết quả của phương pháp WHO - CG làm chuẩn