Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp

Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp Đánh giá đồng thời tác dụng hạ áp và tính an toàn của adalat ngậm dưới lưỡi và loxen truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn tăng huyết áp

BỘ Y TÊTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Nguyễn Thu Giang

ĐÁNH GIÁ ĐỔNG THỜI TÁC DỤNG HẠ ÁP VÀ TÍNH AN TOÀN

CỦA ADALAT NGẬM DƯỚI LƯỠI

VÀ LOXEN TRUYỂN TĨNH MẠCH

TRONG XỬ TRÍ CƠN TĂNG HUYẾT ÁP

(KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)

Người hướng dẫn : ThS Nguyễn Thị Liên Hương

ThS Nguyễn Hữu Quân

Thời gian thực hiện : 10/2005 - 5/2006

Hà Nội, tháng 05 năm 2006 S

i K U 5 Ỷ 5 \

Vr- -'■■■ - ■ ; .

Mà nhĩửup utỊiiđi ỉiiấiỊ đ ã tcĩiL tình hướng, datL, chí lìảú oà

đ à n h cho em MÍ (ỊÌÚỊI itĩi (ị lí tị b á u tvotiíị siiò t (Ịiiá h'ìii/t n tịíù è n

cứu Oil h o à n th à n h Uliúá L uộlil HÍIỊỊ.

^Đ ầ iiạ t h ò i ý ( I I I deÙL ụ ử i L ồi (‘á m Oil e íỉù ti í l i à n h n h ấ t t ớ i 'cTcV Qỉí/111/ễii (D ạt cÂnli, Q M QỉíỊiiụễu Tìòồiiụ eìatụ tờàiL tíiề cút' iliùíe SIJ, bác sịị, ỊỊ tá oà eútL bê cáo Uỉiou (2â p oửd DÙ L it Oil n)ii(U‘ - bềnh oỉên (Btieli JHai (tã tao (tiề u Ui ĩ II tíiiíà n lo'ỉ ítè £JỊL • • • • • • • •

eó th ì' ít oà II thành, itề t à i tu/f/.

ố m cũn (Ị xỉu (ft'ii lờ i ờtỉm ổn sã lí sue tở i í‘ả(‘ th ầ y ờồ bê m ô n G)iio'e lâ m s à n g — tviìổuiị <Dại hoe 0)íítì'e Tỉùà Q ỉội (Tã Í/ÌÚỊÌ itỡ

í'Jti l i l t n h i ề u UI t i t h t t e h i ê n (Tề t à i

(duồi eùutỊ, em XÙL d à n h tìn h eủtvL iA u sá ờ Ii/tâĩ, eỉiãu th à n h

n h ấ t elio n ụ itò i th â u DÙ ỈMỊIL b ỉ , Là cho ílưeL o ĩù u ị chaờ íỊỈúp em

(-/) ẽtưđe như IK/ÙIỊ hôm utiụ.

cSỉttít vièít

Q lqiujeu t i l l u {ịìdiU Ị

HATB Huyết áp trung bình

HATT Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

IMAO inhibition mono amino oxydase

JNC Joint National Committee (Uỷ ban liên hiệp Quốc gia)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TGHH Trung gian hoá học

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

Danh mục các chữ viết tắt

Đặt vấn đ ề 1

Chương 1: Tổng quan 1.1.Cơn T H A 3

1.2.Thuốc điều trị cơn THA 9

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2.Phương pháp nghiên cứu 19

2.3.Xử lý số liệu 20

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 21

3.2.Đánh giá tác dụng hạ áp của 2 thuốc 28

3.3.Kết quả về tính an toàn của 2 thuốc 42

Bàn luận 45

Chương 4: Kết luận 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 47

4.2.Đánh giá tác dụng hạ áp của 2 thuốc 47

4.3.Đánh giá tính về tính an toàn của 2 thuốc 47

Đề xuất 48 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

ĐẶT VÂN ĐỂ

Tăng huyết áp (THA) là một chứng bệnh tim mạch phổ biến trên thế

giới, đặc biệt ở các nước kinh tế phát triển Bệnh gây nhiều biến chứng

nguy hiểm và có tỷ lệ tử vong cao nhất ở người lớn Theo thống kê mới nhất của JNC VII, thế giới có 1 tỷ người bị THA, mỗi năm có 7,1 triệu người chết vì căn bệnh này ở Việt Nam, cùng với sự phát triển của công nghiệp hoá, đô thị hoá, tỷ lệ bệnh THA cũng ngày một gia tăng, đặc biệt tại các thành phố lớn Riêng ở Hà Nội, số người từ 16 tuổi trở lên bị THA chiếm

16,05 % dân số vào năm 1998 [6] và đến năm 2002, tỷ lệ này đã tăng vọt lên tới 23,2 % [5], tương đương với tần suất THA ở các nước công nghiệp

phát triển

Trong khi đó, cứ 100 người bị THA lại có 1 người mắc cơn THA [21] Với đặc điểm đột ngột, nhanh chóng, thường gây ra những tổn thương nghiêm trọng ở các cơ quan sống còn như não, tim, thận dẫn đến tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề cho bệnh nhân, cơn THA thực sự là một cấp

cứu nội khoa, chiếm đến 27,5 % các ca cấp cứu [9], [10], [13].

Hơn chục năm trước, Nifedipin ngậm dưới lưỡi được coi là lựa chọn đầu tay để xử trí cơn THA, nhưng gần đây, nhiều tổ chức, báo cáo đã đưa ra khuyên cáo: không được tiếp tục dùng dạng thuốc này bởi các tai biến mà

nó gây ra Ngày nay, ở các nước tiên tiến, cơn THA, đặc biệt là cơn THA cấp cứu, đã được xử trí bằng các thuốc hạ áp truyền tĩnh mạch như: Na nitroprussiat, Nitroglycerin, Labetalol, Nicardipin Thực tế tại Việt Nam, chúng ta chủ yếu dùng Nifedipin ngậm dưới lưỡi với biệt dược Adalat và Nicardipin với biệt dược Loxen Trong đó, Adalat vẫn được sử dụng khá phổ biến, ngay cả cho bệnh nhân ngoại trú; còn Loxen mới chỉ có ở một số bệnh viện lớn của Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh, Hải Phòng

Cho đến nay, nước ta vẫn còn ít công trình nghiên cứu cụ thể được công

bố chính thức về tác dụng và tính an toàn của 2 thuốc này trên bệnh nhân Việt Nam

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu:

• Đánh giá hiệu quả hạ áp của Nifedipin ngậm dưới lưỡi (viên nang Adalat 10 mg) và Nicardipin truyền tĩnh mạch (Loxen 10mg/10ml) trong xử trí con THA

• Nghiên cứu tính an toàn của 2 thuốc trên lâm sàng

Trong đó : HATB = ( HATT + 2HATTr) / 3

1.1.2 Định nghĩa và phân loại cơn THA

Cơn THA là bệnh cảnh huyết áp động mạch tăng cao đột ngột, trong đó HATT > 210 mmHg và/hoặc HATTr > 120 đến 130 mmHg ] 14], [15], [24].Những BN không có tiền sử THA có thể xuất hiện các dấu hiệu cơn THA cấp cứu ở mức HA thấp hơn những người THA mạn tính [11] Tuy nhiên, con số HA chưa nói lên tất cả Điều quan trọng nhất để ra quyết định trong xử trí cơn THA là phải phân biệt được BN thuộc loại cơn THA nào Cơn THA (hypertensive crisis) chia làm 2 loại:

- THA cấp cứu (hypertensive emergencies): THA có kèm tổn thương cơ quan đích

- THA khẩn cấp (hypertensive urgencies): THA không kèm tổn thương

cơ quan đích

Hình 1.1: Phân loại cơn THA [17]

1.1.3 Nguyên nhân và sinh lý bệnh của cơn THA

1.1.3.1 Nguyên nhân cơn THA [26], [30]

Cơn THA phần lổm xuất hiện ở bệnh nhân có tiền sử THA Một cơn THA

có thể là hậu quả của nhiều bệnh khác, ở mọi lứa tuổi và trong nhiều bệnh cảnh :

Bảng 1.1: Nguyên nhân cơn THA

Mạch não

Bệnh não trong THA

Nhồi máu não do xơ vữa mạch

Xuất huyết nội sọ

Xuất huyết dưới nhện

Tăng quá mức Catecholamine Cơn u tế bào ưa crome

Tương tác giữa thức ăn/ thuốc với IMAO Dùng thuốc kích thích giao cảm (cocain) THA bật lại sau ngừng đột ngột thuốc hạ áp Tim

HA tăng đột ngột ở BN THA mạn tính

Phình tách ĐMC cấp

Suy thất trái cấp

Cơn NMCT cấp hoặc doạ NMCT

THA ác tính vô căn kèm theo phù gai thị Sản giật

Bỏng nặng toàn thân Xuất huyết nặng Thận

Viêm cầu thận cấp

Bệnh xơ cứng mạch thận

THA nặng sau ghép thận

Phẫu thuật THA nặng ở BN cần phẫu thuật ngay THA sau phẫu thuật

Xuất huyết từ vết mổ sau phẫu thuật

1.1.3.2 Sinh lý bệnh học của cơn THA

Để hiểu được sinh lý bệnh của cơn THA, chúng ta cần phải biết HA chịu ảnh hưởng của những yếu tố nào và được điều hoà theo cơ chế gì

Các yếu tố ảnh hưởng đến HA được thể hiện trong hình 1.2

-Cung lượng tim ^ *— V nhát bóp

L* Tần số tim — Hệ co mạch

— Thần kinh giao cảm -4- (TKGC)

Giãn mạch : Histamin,

Prostaglandin, Bradỵkìnin.NO

Điện giải:Na* (giữ nước,t đáp ứng với (+) TKGC)

Ca2+ ( t co cơ trơn)

Thành mạch : xơ cứng (tuổi già)

Hình 1.2: Các yếu tố ảnh hưởng đến HA

Như vậy HA được điều hoà bởi nhiều cơ chế khác nhau Khi một trong các cơ chế đó rối loạn, HA có thể dao động mạnh, thậm chí tăng cao đột ngột kèm theo tổn thương các cơ quan đích và gây cơn THA Cơ chế cơn THA chưa được hiểu rõ hoàn toàn Hình 1.3 là một giả thiết.

Các chất gây co mạch như Catecholamine (CAT), Angiotensin n (ATH), Vasopressin (ADH) ; các chất gây giãn mạch như NO, prostaglandin (PGI2) , và chất điện giải Na+, Ca2+ đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều hoà HA

Hình 1.3: Sinh lý bệnh học giả định của cơn THA [30]

Trong hình A, ồ người có HA bình thường hoặc ở bệnh nhân THA mạn

tính, khi mạch bắt đầu co, HA bắt đầu tăng thì sức cản của mạch được điều hoà thông qua cơ chế giải phóng NO, PGI2 làm giãn mạch HA được giữ ổn định

Trong hình B, khi có cơn THA khẩn cấp, sự giải phóng các chất giãn mạch giảm hẳn xuống Đồng thời, CAT, ATTI, ADH, aldosterone, thromboxane (TxA2), và endothelin 1 (ET1) tăng sản xuất do khi sức cản của mạch thay đổi cấp tính, càng làm tăng HA hơn nữa Sự điều hoà HA của cơ thể bắt đầu suy giảm

Ở hình C: Trong cơn THA cấp cứu, xảy ra hiện tượng mất kiểm soát trương lực thành mạch dẫn đến tăng tưới máu cơ quan đích, hoại tử tơ huyết tiểu động mạch, tăng tính thấm nội mô mạch máu và gây phù quanh mạch

Cơ chế tiêu sợi huyết của nội mô mạch máu bị mất, kết hợp với sự hoạt hoá

hệ đông máu và tiểu cầu đã dẫn đến tắc mạch và đông máu nội quản rải rác gây nên nhồi máu cơ quan đích [39] Nhồi máu lại kích thích giải phóng thêm các chất hoạt hoá mạch, càng làm co mạch nặng hơn, tăng sinh nội mạc mạch và tổn thương cơ quan đích Mục tiêu điều trị là làm gián đoạn vòng luẩn quẩn này bằng cách giảm sức cản ngoại vi của mạch máu [11].1.1.4 Phác đồ điều trị của cơn THA

THA cấp cứu: [20], [22], [30]

- Mục đích điều trị: Không đưa ngay lập tức con số HA về bình thường, mà là phòng tổn thương cơ quan đích bằng cách hạ HA từ từ, để

giảm thiểu nguy cơ thiếu máu tại cơ quan đích —> BN cần được điều trị tại

khoa điều trị tích cực hoặc khoa tim mạch và theo dõi HA động mạch chặt chẽ

- Mục tiêu điều t r ị : Phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng:

Giảm HATB 20- 25% hoặc giảm HATTr xuống 100-110 mmHg trong vài phút - vài giờ

- Xử trí cấp cứu với liệu pháp dùng thuốc hạ áp truyền tĩnh mạch

Có thể dùng một số thuốc dưới đây đơn độc hoặc dùng kết hợp, phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng: thuốc ức chế adrenergic, thuốc giãn mạch

THA khẩn cấp [22], [29]

- Mục tiêu điều t r ị : giảm từ từ HA trong vòng 24 - 48 h

- Xử trí cấp cứu: với liệu pháp dùng thuốc hạ áp đường uống

1.1.5.Các tổn thương trong cơn THA cấp cứu và cách xử trí tương ứng

Điểm đặc trưng để phân biệt THA cấp cứu với THA khẩn cấp là THA cấp cứu có tổn thương cơ quan đích tại thần kinh trung ương (TKTW), tim, thận và mắt Những biểu hiện lâm sàng của các tổn thương được mô tả trong hình 1.4

Co ĐM võng mạc Phù gai thị Xuất tiết Xuất huyết

Tim mach Đau ngực/bụng Tim đập nhanh Buồn nôn và nôn Khó thở

Thở ngán, khò khè Ran Tiếng thổi (mới) Tiếng ngựa phi Mạch ngoại vi không đều Loạn nhịp

Hình 1.4 : Các biểu hiện tổn thương cơ quan đích trong THA cấp cứu [11]

Có nhiều rối loạn hoặc bệnh kèm THA và gây nên cơn THA Mỗi rối loạn được xử trí đặc hiệu.[17]

1.1.5.1.Thán kinh trung ương: n i l

• Bệnh não trong THA:

HATB giảm tối đa 25% hoặc đưa HATTr xuống 100 mmHg trong l-2h

sẽ cải thiện nhanh chóng tình trạng của bệnh nhân Có thể lựa chọn: Nitroprussid, Labetalol Nên tránh P-blocker, nicardipin và nitroglycerin

• Tai biến mạch não: gồm xuất huyết não và nhồi máu não.

> Xuất huyết não: nói chung không nên sử dụng thuốc hạ áp trừ

khi có nguy cơ tổn thương cơ quan đích khác hoặc HA > 200/130 mmHg

> Nhồi máu não: Bệnh nhân nhồi máu não khi nhập viện có thể HA

tăng cao nhưng trong vòng 4 ngày đầu thường HA hạ một cách tự nhiên

và cũng không có lợi khi hạ HA quá nhanh [17]

1.1.5.2 Tim inach

• Thiếu máu cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim [11]

Truyền tĩnh mạch nitroglycerin đưa từ từ HATTr xuống 100 mmHg hoặc thấp hơn để cải thiện tuần hoàn mạch vành và giảm HA, có thể truyền p~ blocker nếu chức năng tâm thất còn tốt.

• Phình tách động mạch chủ

Thuốc được lựa chọn là nitroprussid và thường kết hợp với chẹn p- adrenergic như esmolol [25] Các thuốc gây phản xạ tăng công suất tim như hydralazin, diazoxid nên tránh [11]

• Cơn đau thắt ngực không Ổn định

Nitroglycerin làm giãn mạch vành, cải thiện tuần hoàn mạch vành và giảm HA nên được dùng Có thể dùng Ị3-blocker, Labetalol, Nitroprussid thay thế HA nên giảm từ từ cho đến khi các triệu chứng giảm xuống hoặc HATTr khoảng 100 mmHg Chẹn kênh Calci và hydralazin cần tránh dùng

• Suy thất trái và phù phổi cấp

Na nitroprussiat làm giảm nhanh hậu gánh, giảm khối lượng cơ tim bị suy và cải thiện chức năng tim Nitroglycerin có thể thay thế Các thuốc gây phản xạ nhịp tim (diazoxid, hydralazin), làm giảm tính co của cơ tim (labetalol) nên tránh sử dụng

Ị.l.5.3 Thân

• Suy thận

Mục tiêu dùng thuốc là giảm HA nhưng không ảnh hưởng đến lưu lượng máu thận Na nitroprussiat kiểm soát tốt HA nhưng có nguy cơ ngộ độc cyanid và thiocyanat Labetalol, các thuốc chẹn kênh Calci có hiệu quả và dung nạp tốt, đặc biệt với người ghép thận Cần tránh P-bloker, các thuốc

ức chế men chuyển

1.1.5.4 M át

Tổn thương đáy mắt xuất huyết, xuất tiết và phù gai thị do THA là biểu hiện một dạng THA tiến triển hoặc ác tính, có thể dùng Na nitroprussiat, chẹn kênh Calci Cần tránh |3- blocker, clonidine, methyldopa

1.2 THUỐC ĐIỂU TRỊ CƠN THA

1.2.1 Thuốc điều trị nói chung

Hai loại cơn THA: THA cấp cứu và THA khẩn cấp được xử trí bằng các

thuốc khác nhau

• Các thuốc điều trị cơn THA cấp cứu

Bảng 1.2 : Các thuốc hạ áp truyền tĩnh mạch trong xử trí cơn THA cấp cứu [21]

Thuốc Liều dùng Thời điểm

TD

Thời gian TD

Ngay lập tức 1-2 ph Buồn nôn, nôn,

co giật cơ, nhiễm độc thiocynat và cyanid

Hầu hết các cơn THA cấp cứu, thận trọng khi tăng áp lực nội sọ hoặc nitơ máu Nitroglycerin 5-100

l-ig/ph

2-5 ph 5 - 10 ph đau đầu, nôn,

MetHb máu, dung nạp

Nhồi máu mạch vành

Fenoldopam

mesylat

0,1- 0,3 l-ig/kg/ph

< 5 ph 30 ph nhịp nhanh, đau

dầu, buồn nôn,

đỏ mặt

Hầu hết các cơn THA cấp cứu, thận trọng với tăng nhãn áp

Nỉcardipin.

HCl

Liều tấn công:

5-15 mglh Duy trí:

3mg/h

5-10 ph 15-30 ph,

có thể đến 4h

nhịp nhanh, đau đầu, đỏ mặt, viêm TM nơi truyền

Hầu hết các cơn THA cấp cứu trừ suy tim cấp.thận trọng với nhồi máu mạch vành

Enalaprilat 1,25-5

mg/ 6 h

15-30 ph 6 - 12h Hạ HA thế đứng

ở BN có hoạt tính Renin cao

Suy thất trái cấp, tránh khi nhồi máu cơ tim cấp Hydrralazin

.HC1

10-20 mgTM

3 - 6 h Nôn, đau dây

TK da đầu, co

Hầu hết các cơn THA cấp cứu trừ

10 ph 0,5 - 2,0 mg/ph

phế quản, chóng mặt, buồn nôn, block tim, hạ

• Các thuốc điều trị cơn THA khẩn cấp được trình bày trong bảng 1.3

Bảng 1.3 : Các thuốc hạ áp đường uống trong xử trí cơn THA khẩn cấp [24]

Thuốc Liều dùng Thời

điểm TD

Thời gian TD

TDKMM Các CĐ đặc biệt

Captopril 6,5 - 50 mg 15 ph 4 - 6 h t K huyết, phù

mạch,tnitơ niệu nếu mất nước, ban, ngứa, mất vị giác

Bệnh ĐM vành và suy tim; thận trọng với BN tắc ĐM thận, suy thận , sản phụ, tiền sử phù mạch

Thận trọng với BN nghẽn ĐM cảnh, tâm thần không ổn định

5-20ph (cắn và nhai) [32]

6-8 h [4] Cảm giác nống

bong, ngứa, đau đầu, nhịp nhanh, đánh trống ngực, phù, hạ HA quá mức

Tránh dùng cho BN nghẽn ĐM nặng, bệnh mạch vành, mạch não

Như vậy, nhóm thuốc chẹn kênh Calci với 2 thuốc điển hình là Nifedipin

và Nicardipin đóng vai trò khá quan trọng trong xử trí cơn THA và sẽ được

tìm hiểu sâu hơn

1.2.2.Thuốc chẹn kênh Calci

1.2.2.1.Khái niệm kênh Calci [2]

Để thực hiện vai trò sinh lý của mình, Ca2+ đi vào trong tế bào bằng 3 đường (kênh):

• Kênh hoạt động theo điện áp (voltage operated channel-VOC): với 4

lo ạ i: L, T, N, p nhưng chỉ có kênh L cảm thụ với phân nhóm dihdropyridin chẹn kênh Ca2+

• Kênh hoạt động theo Receptor đáp ứng với các chất chủ vận

• Kênh dò: luôn mở cho luồng Ca2+ nhỏ, nhưng liên tục đi qua

Ca2+ vào tế bào hoặc vào lưới nội bào tương (SR) và từ lưới bào tương ra, làm cho nồng độ Ca2+ trong bào tương từ 10'7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10'5 (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin-CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý

1.2.2.2 Vai trò sinh lý của Ca2+ trên tỉm mạch [2]

Trên cơ tim, Ca2+ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ tim Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng, sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này hoạt hoá các protein-kinase (phosphoryl hoá myosin kinase chuỗi nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin

và myosin, gây co cơ trơn thành mach

10-3 M Ca2+ v o c

Dẫn truyền nhĩ thất*"''"

Tính tự động-*- của tim

Co bóp tim Chuyến hoá Cò cơ trơn thành mạch

Hình 1.5 : Vai trò của Ca2* sau khi qua kênh [2]

Sau khi tác động, nồng độ Ca2+ nội bào sẽ giảm do Ca2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na+

Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na+ vào Ca2+ ra hoặc Na+

ra Ca2+ vào Trong điều kiện sinh lý bình thường, Na+ vào và Ca2+ ra nghĩa

là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca2+ thấp trong tế bào Khi có ứ trệ Na+ trong tế bào (ví dụ digitalis phong toả bơm Na+) thì hoạt động theo chiều ngược lại: Ca2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng co bóp tim

Khác với kênh Na+, kênh Ca2+ chịu ảnh hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại lai (trung gian hoá học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP) Nói chung, các kênh Ca2+ chỉ hoạt động khi trước đó có phosphoryl hoá Sự phosphoryl hoá phụ thuộc vào hoạt tính của adenin cyclase

1.2.23.Nhóm thuốc chẹn kênh Calcỉ nói chung

• Nhóm thuốc này được phân loại theo bảng sau:

Bảng 1.4 : Phân loại nhóm thuốc chẹn kênh Caỉci [2], [3]

Dihydropyridin động mạch > tim Nifedipin Felodipin

Nicardỉpỉn

NimodipinAmlodipinBenzothiazepin động mạch = tim Diltiazem Clentiazem

Phenylalkylamin động mạch < tim Verapamil Gallopamid

AnipamilTác dụng chẹn

Ca2+ màng tế bào

và màng túi lưới nội bào

Chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch và tim, tl/2 dài hơn, ổn định hơn thế hệ 1

• Cơ chế tác dụng : [2], [3], [26]

Các thuốc chẹn kênh Ca2+ gắn chủ yếu vào kênh L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và

diltiazem gắn vào vị trí khác Kênh L có nhiều dưới đơn vị a2, p, Y và 5 Phân nhóm dihydropyridin gắn chủ yếu vào a , phong toả kênh không cho Ca2+ đi vào trong tế bào nên làm giãn cơ Ngoài ra, phân nhóm này còn có thể ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng, làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn mach máu, làm giảm HA Thuốc cũng phong toả kênh hoạt động theo receptor, nhưng ở mức độ kém hơn.

Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này

Gần đây, người ta còn thấy thuốc làm tăng lưu lượng máu tới thận, tăng sức lọc cầu thận nên lơi niêu, góp phẩn làm ha HA

Trong đề tài này, chúng tôi nghiên cứu 2 thuốc điển hình cho nhóm dihydropyridin là Nifedipin (Adalat) và Nicardipin (Loxen)

1.2.2.4.Nifedipin ngậm dưới lưỡi (Adalat lOmg)

3 5-pyridiìimedicarboxyỉic acid, 1,4-dihydro —

2.6-dimethyl-4-ị 2-nitrophenyl)- dimethyl ester

B Dươc đỏng hoc của chế phẩm Í231

Khi uống viên nang nifedipin, khoảng 90 % liều dùng được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hoá Nhưng chỉ có khoảng 45-75 % liều vào được tuần hoàn ở dạng không thay đổi do nifedipin chuyển hoá qua gan lần đầu Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được sau 0,5- 2 giờ Thức

ăn làm giảm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu nifedipin trong dạng viên nang

Theo thông tin từ nhà sản xuất, sinh khả dụng khác nhau rất ít khi viên nang nifedipin được nuốt nguyên cả viên, cắn rồi nuốt hay cắn rồi ngậm dưới lưỡi Tuy nhiên, một số tài liệu cho rằng: tốc độ và mức độ hấp thu

nifedipin khi ngậm dưới lưỡi có thể bị giảm rõ rệt Trong một vài nghiên cứu khác, thời điểm đạt nồng độ đỉnh của nifedipin trong huyết tương có thể bị trì hoãn và nồng độ đỉnh có thể bị giảm xuống khi ngậm dưới lưỡi Trong một nghiên cứu chéo trên người tình nguyện khoẻ mạnh, viên nang lOmg được cắn và ngậm dưới lưỡi trong 20ph hoặc cắn rồi nuốt, sinh khả

dụng khi ngậm dưới lưỡi bằng 17 % (từ 7-28 %) so với khi cắn rồi uống;

nồng độ đỉnh của dạng ngậm dưới lưỡi và dạng cắn rồi uống xuất hiện tương ứng trong 50 ph (từ 20-99) và 30 ph (từ 15-49); nồng độ trung bình tương ứng làio ng/ml (từ 5-17) và 82 ng/ml (từ 44-146) Sinh khả dụng có thể tăng lên gấp đôi ở bệnh nhân xơ gan.[23]

Phân bố: nifedipin liên kết với protein huyết tương cao (92-98 %) và sự

liên kết này có thể giảm ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

Chuyển hoá: Thuốc được chuyển hoá nhanh và hoàn toàn ở gan thành dạng không còn hoạt tính

Thải trừ: ở bệnh nhân có chức năng gan thận bình thường, tl/2 của nifedipin là 2-5 h Khoảng 70- 80 % liều uống nifedipin được thải trừ qua nước tiểu và 15 % qua phân Nifedipin xuất hiện ở dạng vết khi thẩm tích máu ở bệnh nhân suy thận, quá trình thải trừ thuốc có thể bị kéo dài tl/2

có thể tăng lên đến 7h với bệnh nhân xơ gan, sinh khả dụng ở các bệnh nhân này cũng tăng lên

c Tác dung:[3], [4]

Nifedipin là thuốc mạnh nhất trong nhóm dihydropyridin với tác dụng:

• Làm giãn mạch ngoại vi nhiều, giảm hậu gánh, hạ HA do làm giảm

sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch.

• Không tác động đến nút nhĩ-thất nên không làm ảnh hưởng đến dãn truyền thần kinh tim nhưng gây phản xạ giao cảm, tăng nhịp tim

• Cải thiện được chức năng thận do tăng lượng máu thận, không ảnh hưởng đến hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol

• Khác với các thuốc chẹn kênh Ca2+ khác, Nifedipin còn giãn các cơ trơn khác như cơ trơn khí phế quản, cơ trơn tiêu hoá và tử cung

D Chỉ đinh T41 [32]

• Dự phòng cơn đau thắt ngực: Đau thắt ngực do cố gắng và đau thắt ngực Prinzmetal

• Điều trị triệu chứng hội chứng Raynaud nguyên phát hoặc thứ phát

• Điều trị tăng huyết áp

E.Tác dung không mong muốn Ĩ4], [27]

Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạ HA quá mức và gây tim

đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ ở tim, não.

> Tiêu hoá: buồn nôn, tiêu chảy hoặc táo bón

Ngoài ra có thể gặp: tăng nặng cơn đau thắt ngực, thiếu máu cơ tim với bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, mày đay, ngứa, các phản ứng dị ứng, khó thở, đau cơ, đau khớp, run, hồi hộp

F.Chong chỉ đỉnh Í41 [32]

Tuyệt đối:

> Quá mẫn với phân nhóm dihydropyridin

> Nhồi máu cơ tim dưới 1 tháng, đau thắt ngực không ổn định

Tương đối:

> Không phối hợp với Dantrolen, cyclosporin

> Phụ nữ có thai hoặc cho con bú do có thể gây tai biến: thiếu oxy cho bào thai do giãn mạch, hạ huyết áp ở mẹ, làm giảm tưới máu tử cung và nhau thai , thuốc có thể đạt nồng độ cao trong sữa mẹ

Ngoài ra:

> Sốc do tim

> Hẹp động mạch chủ nặng

> Rối loạn chuyển hoá porphyrin

1.2.2.5.Nicardỉpỉn truyền tĩnh mạch (Loxen lOmg/ml)

A Chế phẩm T34Ị

Chế phẩm Loxen có hoạt chất là Nicardipin chlorhydrat với dạng bào chế: dung dịch tiêm, nồng độ 10mg/10ml.

Nicardipin có thêm cấu trúc amin bậc 3 trong chuỗi ester gắn vào vị trí 3 của vòng hydropyridin và nhóm nitro chuyển từ vị trí ortho sang vị trí meta của vòng phenyl, làm cho Nicardipin tan trong nước nhiều gấp 100 lần Nifedipin nên có thể bào chế thuốc tiêm

Nicardipin có cấu trúc như sau:

2-(Benzyỉ(methyl)amino)ethyl methyl

1.4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nừrophenỵl

B Dươc đổng hoc của chế phẩm

Khi truyền tĩnh mạch Loxen, thời điểm bắt đầu tác dụng từ 5-15 ph và kéo dài 4-6 h tuỳ tốc độ truyền [28], [34] Nicardipin liên kết mạnh với protein hưyết tương (> 90 %); chuyển hoá chủ yếu ở gan và được thải trừ qua nước tiểu (60%) với dạng không biến đổi < 1% và phân (35 %), chủ

yếu ở dạng không còn hoạt tính [8], [27].

D Chỉ đỉnh [21], [34]

• Xử trí cơn THA, đặc biệt trong THA cấp cứu như bệnh não do THA, TBMN, phình tách ĐMC, suy tim trái mất bù với phù phổi cấp, THA ác tính, THA thời kỳ tiền phẫu thuật, tiền sản giật, sản giật

H

0 1 T o Chb

H3CO' OCH 2CH2IVICH2

N02 .H ơ

E Tác dung không mong muốn Ĩ41, [23]

Tác dụng không mong muốn của Nicardipin thường gặp là trên tim mạch và thần kinh liên quan đến tác dụng giãn mạch của thuốc

Thường gặp:

> Trên tim mạch: hạ HA, đỏ bừng mặt, tăng nặng đau thắt ngực, ngoại tâm thu, nhịp nhanh, điện tâm đồ bất thường

> Trên thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, dị cảm, ngủ gà, đau cơ

> Trên tiêu hoá: nôn và buồn nôn

> Trên da và vị trí kim truyền: phản ứng ở vị trí kim truyền, đau dọc

nơi truyền, ra mồ hôi nhiều

Ngoài ra, có thể gặp: đa niệu, khó thở, hạ K+ huyết

F.Chong chỉ đinh T41 [34]

> Mẫn cảm với Nicardipin

> Đau thắt ngực không ổn định hoặc cấp tính

> Phụ nữ có thai và cho con bú

1.2.3 Một sô nghiên cứu trên thế giới:

Viên nang Nifedipin ngậm dưới lưỡi và Nicardipin truyền tĩnh mạch lànhững chế phẩm khá thông dụng trong xử trí cơn THA Thế giới cũng đã có không ít công trình nghiên cứu về 2 thuốc này

Nghiên cứu của Gokel Y và Satar s đã đưa ra kết quả hạ áp củaNifedipin 10 mg ngậm dưới lưỡi khi xử trí cơn THA khẩn cấp Sau 15 phút,

HA giảm từ 190,00 ± 35,83 / 121,50 ± 22,54 xuống 164,50 ± 35,90 / 106,50 ± 25,34 và sau 90 phút dùng thuốc, HA giảm chỉ còn 144,50 ±

25,49 / 95,25 ± 19,29 Có 6/20 BN hạ HA 20% ngay trong 15 phút đầu và

160/100, xuất hiện liệt nửa người trái Một BN khác được hạ HA từ 200/120 xuống 150/90 bằng Nifedipin ngậm dưới lưỡi và sau 2 giờ đã liệt nửa người phải Chụp CT sọ não thấy có ổ nhồi máu Các tác giả cho rằng TBMN liên quan đến việc dùng Nifedipin để giảm HA [22].

Do đó, Nifedipin ngậm dưới lưỡi được khuyến cáo không nên dùng trong xử trí cơn THA cấp cứu, thay vào đó sử dụng các thuốc hạ áp truyền tĩnh mạch, trong số đó có Nicardipin.[18]

Trong nghiên cứu mù đôi đa trung tâm của Wallin J.D và Fletcher E cùng nhiều nhà khoa học Mỹ, 67/123 BN có HA ban đầu 213 ± 3 / 126 ± 2 mmHg đạt được mục tiêu điều trị (HATTr < 95 mmHg hoặc HATT < 1 6 0 nnHg) khi được xử trí bằng Nicardipin truyền tĩnh mạch 50 BN khác có

HA ban đầu 216 ± 3/125± 2 mmHg dùng giả dược thì không có BN nào đạt mục tiêu điều trị TDKMM ít xảy ra, chủ yếu là đau đầu (24%) [31]

Nioble G cùng các đồng nghiệp đã nghiên cứu trên 32 BN ở độ tuổi trung bình 38,56 ± 12,44 tuổi có HA ban đầu 221,31 ± 34.64 / 134,94 ± 20,93 mmHg kèm các tổn thương cơ quan đích được điều trị bằng Nicardipin truyền tĩnh mạch với 2 giai đoạn: giai đoạn tấn công dùng liều 1 mg/ph và giai đoạn duy trì với liều điều chỉnh bắt đầu từ lmg/h Kết quả cho thấy HATT giảm 31,15 % và HATTr giảm 35,39 % khi dùng liều

11,132 ± 6,81 mg Nicardipin Tình trạng BN ổn định ở liều 5,35 ± 4,47

mg/h [33]

ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 34 bệnh nhân THA cấp cứu được xử trí bằng Nifedipin ngậm dưới lưỡi và 11 bệnh nhân THA cấp cứu khác được truyền tĩnh mạch Nicardipin tại bệnh viện Thanh Nhàn có kết quả: sau 90ph dùng thuốc, nhóm bệnh nhân sử dụng Nifedipin giảm HA từ 205

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1.ĐỐỈ tương nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

- Tất cả các bệnh nhân vào khoa Cấp cứu-bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 10/2005 đến 03/2006 thoả mãn những điều kiện sau:

+ HATT > 180 mmHg và/hoặc HATTr > 11 OmmHg

+ Bệnh nhân chưa dùng 1 thuốc nào điều trị THA trước khi cấpcứu

+ Bệnh nhân được xử trí ban đầu duy nhất bằng Adalat hoặc Loxen, không kèm thuốc hạ áp khác

2.2.Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kê nghiên cứu:

Nghiên cứu tiến cứu không can thiệp, tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được xử trí theo quyết định của các bác sỹ tại khoa

2.2.2.Mẫu nghiên cứu:

Có 12 bệnh nhân thoả mãn các tiêu chuẩn được lấy vào nghiên cứu.

2.2.3.Tiến hành nghiên cứu:

Khi được chọn vào nghiên cứu, bệnh nhân được hỏi bệnh và khám bệnh khẩn trương, đầy đủ

• Tiến hành đo HA cho bệnh nhân bằng huyết áp kế đồng hồ của Nhật Bản Bệnh nhân được nghỉ ít nhất 5 phút trước khi đo và đo ở tư thế nằm

HATT là điểm nghe được tiếng đập đầu tiên

HATTr là điểm sát ngay trước khi tiếng đập biến mất

• Bệnh nhân được làm các xét nghiệm: điện tâm đồ, hoá sinh máu, công thức máu theo chỉ định của bác sỹ

• Ghi chép các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm trước và sau điều trị để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc

• Bệnh nhân được theo dõi từ khi vào khoa đến khi rời khoa (chuyển khoa khác,về điều trị ngoại trú )

2.2.4.Cách sử dụng thuốc:

Adalat 10 mg:

• Viên nang Adalat lOmg được chọc thủng đầu bằng kim vàng số 8 rồi

nhỏ dưới lưỡi bệnh nhân

• Thời điểm nhỏ thuốc được tính là thời điểm 0

• HA được đo vào các thời điểm tiếp theo: 15ph, 30ph, 45ph, lh, lh30, 2h, 2h30 và 3h ( như trong PHIÊU THEO DÕI BỆNH NHÂN- phụ lục)

• Với bệnh nhân được chỉ định dùng thêm thuốc hạ áp khác trong quá trình theo dõi, HA chỉ đo đến thời điểm dùng thuốc thêm

Loxen ỊQmgỉlOmg:

• Ống Loxen 10mg/10ml pha với dung dịch Glucose 5% đến vừa đủ 50ml rồi được truyền bơm tiêm điện với tốc độ tuỳ vào chỉ số HA và trong thời gian theo chỉ định của bác sỹ

• Thời điểm bắt đầu truyền được tính là thời điểm 0

* • HA được đo vào các thời điểm tiếp theo: 15ph, 30ph, 45ph, lh, lh30,

2h, 2h30 và 3h (như trong PHIÊU THEO DÕI BỆNH NHÂN-phụ lục), và tiếp tục được theo dõi đến khi ngừng truyền Loxen

X2-CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1.Đăc điểm đối tương nghiên cứu:

Dựa vào thuốc được lựa chọn để xử trí cơn THA, chúng tôi chia 72 bệnh nhân của mẫu nghiên cứu làm 2 nhóm:

• Nhóm Na: dùng Adalat ngậm dưới lưỡi có : 58 bệnh nhân

• Nhóm N ị: dùng Loxen truyền tĩnh mạch có : 14 bệnh nhân

với các đặc điểm sau đây:

3.1.1.Phân bố theo nhóm tuổi

Bảng 3.1:Phân bố theo tuổi của 2 nhóm bệnh nhân

Nếu tính trung bình:

+ Tuổi trung bình của nhóm dùng Adalat là 59,38 ± 13,26

+ Tuổi trung bình của nhóm dùng Loxen là 56,07 ± 13,55

và 2 trung bình này khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05

3.1.2.Phân bô theo giới tính

Bảng 3.2: Phân bô'theo giới tính

3.1.3.Tiền sử bệnh

Như phần tổng quan đã trình bày, cơn THA phần lớn xuất hiện ở người

có tiền sử THA và cơn THA có thể là hậu quả của nhiều bệnh khác, do đó, chúng tôi khảo sát tiền sử bệnh của các đối tượng nghiên cứu

Hình 3.1 : Tiền sử bệnh THA

Nhận xét:

Trong toàn bộ mẫu nghiên cứu của chúng tôi có tói 75 % số cơn THA xuất hiện ở bệnh nhân có tiền sử THA trước đó, càng chứng tỏ tiền sử THA

là 1 yếu tố nguy cơ lớn dẫn đến cơn THA So sánh giữa 2 nhóm bệnh nhân

Na và Nl , chúng tôi không thấy có sự khác biệt ( p > 0,05)

Đặc biệt, hơn 40 % bệnh nhân bị THA dưới 5 năm phát triển cơn THA,

có thể nguyên nhân xuất phát từ việc điều tiị bệnh THA, do đó, chúng tôi

tiến hành khảo sát tiền sử điều trị bệnh này ở các đối tượng có tiền sử THA.

3.1.3.2.Tiền sử điều trị bệnh THA

Bảng 3.4: Tiền sử điều trị THA

□ Điều trị thường xuyên

cơn THA, chiếm đến 45,24 % nhóm bệnh nhân dùng Adalat, 66,67 % nhóm

Loxen và 1/2 toàn bộ mẫu nghiên cứu Đa phần bệnh nhân không theo sự chỉ định của bác sỹ, chỉ dùng khi đo thấy HA tăng cao Điều này cho thấy việc điều tri thường xuyên ở bệnh nhân THA rất quan trọng, sẽ làm giảm nguy cơ mắc cơn THA, đặc biệt là cơn THA cấp cứu với các tổn thương cơ quan đích nặng nề Đây cũng là khuyến cáo của các hướng dẫn điều trị THA: phải dùng thuốc thường xuyên để duy trì HA ở mức tối ưu [21], [25]

3.1.3.3.Tiền sử bệnh khác

Tiền sử bệnh khác của bệnh nhân cũng có một ảnh hưởng nhất định đến việc sử dụng thuốc khi xử trí cơn THA Việc xác định được đầy đủ tiền sử bệnh của bệnh nhân sẽ giúp cho người thầy thuốc có được quyết định lựa chọn thuốc thích hợp để vừa phát huy được hiệu quả điều trị, vừa hạn chế được các TDKMM của thuốc đến các bệnh khác ở bệnh nhân

Nhận xét:

Khoảng 1/3 số bệnh nhân ở mỗi nhóm cũng như toàn bộ mẫu nghiên cứu

không có bệnh khác, ngoài ra còn nhiều đối tượng có tiền sử bệnh phong phú khác như tai biến, bệnh thận, tình trạng thừa cân, béo phì chiếm tỷ lệ đáng kể từ 10-20 %, cũng là những yếu tố nguy cơ dẫn đến cơn THA Khi

so sánh tiền sử bệnh khác giữa 2 nhóm, nói chung, chúng tôi không thấy có

sự khác biệt (p > 0,05)

3.1.4.Phân nhóm bệnh nhân theo cơn THA

Hai loại cơn THA: THA cấp cứu và THA khẩn cấp có mục tiêu điều trị khác nhau, do đó, chúng tôi phân nhóm bệnh nhân theo loại cơn THA

Bảng 3.6:Phân nhóm bệnh nhân theo loại cơn THA và theo thuốc dùng