Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện : Từ 2/2006 đến 5/2006

HÀ NỘI, THÁNG 5 - NĂM 2006

LỜI CẢM ƠN

Đ ể có kết quả báo cáo ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết

ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Văn Đồng - Bộ môn Hoá sinh - Đại học Dược

Hà Nội, là người thầy trực tiếp dìu dắt, tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong các bộ môn, đặc biệt là các thầy cô giáo trong Bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và truyền thụ cho tôi những kiến thức vô cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận ván.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập th ể Thư viện - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn nhiệt tinh giúp đỡ tôi trong quá trình tìm tài liệu và các phương tiện hỗ trợ làm luận vàn.

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè những đã luôn động viên, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, cũng như trong cuộc sống,

Hà Nội, tháng 5 năm 2006 Sinh viên: Lê Thị Hương A2 K56

T rang

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

1 ĐẠI CƯƠNG VỂ MÁU 2

1.1 Vai trò của m áu 2

1.2 Thành phần của m á u 2

1.3 Tính chất lý hoá của m áu 4

1.4 Sự lưu thông của m áu 5

2 QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 7

2.1 Quá trình đông máu 7

2.2 Quá trình tiêu fibrin 10

3 HỘI CHÚNG TẢNG ĐÔNG MÁU 11

3.1 Phân loại 11

3.2 Bệnh sinh của huyết khối 12

3.3 Điều hoà quá trình đông máu 13

3.4 Một số xét nghiệm đông máu thường dùng 15

4 HOÁ DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 17

4.1 Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 17

4.2 Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 23

4.3 Thuốc tiêu fibrin 36

4.4 Thuốc mới 41

5 ĐÔNG DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 46

5.1 Một số vị thuốc có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin 46

5 2 Một số bài thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 49

6 NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN 54

6.1 Về cơ chế, tác dụng của thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 54

6.1.1 Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 54

6.1.2 Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 58

6.1.3 Cơ chế tiêu fibrin 59

MỤC LỤC

6.1.4 Cơ chế tác dụng của thuốc đông dược 60

6 2 Cách sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin an toàn hợp lý 60

6.3 Mối quan hệ giữa thuốc chống đông máu và thuốc hạ lipid máu 62

6.3.1 Tương quan về bệnh sinh 62

6.3.2 Tương quan về tác dụng của thuốc 62

6.3.3 Tương quan về thực tế điều trị 63

6.4 Phương hướng nghiên cứu các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 64

6.4.1 Hoá dược 64

6.4.2 Đông dược 64

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 66

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AT III Antithrombin III

GPIIb/IIIa Glycoprotein Ilb/IIIa

LMWH Heparin phân tử lượng thấp (low molecular weight heparin)PCA Protein c hoạt hoá

QTCĐM Quá trình chống đông máu

TDKMM Tác dụng không mong muốn

ĐẶT VÂN ĐỂ

Hội chứng tăng đông máu, huyết khối thường là nguyên nhân dẫn đến một

số bệnh tim mạch như: nhồi máu cơ tim, đột qụy, vữa xơ động mạch, các bệnh van tim Những bệnh này chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và

xu hướng này càng ngày càng tăng Do đó các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin được sử dụng ngày càng nhiều Cho đến nay, nhiều loại thuốc chống đông máu và tiêu fibrin mới với các cơ chế tác dụng khác nhau đã ra đời Do vậy việc biết cách sử dụng hợp lý các thuốc trong từng bệnh cảnh cụ thể là cần thiết

Trong vài chục năm trở lại đây, việc điều trị huyết khối cũng được quan tâm hơn trong y dược học cổ truyền, đó là xu thế tăng cường các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, sử dụng cây, con làm thuốc Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy nhiều vị thuốc và một số bài thuốc cổ truyền có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin, nhưng hầu hết chưa được nghiên cứu rõ

về mặt cơ chế và chưa được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng

Thuốc chống đông máu và tiêu fibrin trẽn thị trường ngày càng nhiều, cơ chế tác dụng ngày càng sâu và phức tạp, nhu cầu thuốc ngày càng lớn dẫn tới việc cập nhật các thông tin về thuốc là rất cần thiết để có thể sử dụng thuốc một cách hiệu quả

Xuất phát từ tính cấp thiết trên, mục tiêu của luận văn này là:

- Thu thập thông tin và hệ thống hoá các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

- Rút ra những nhận xét tổng quát về tác dụng, cơ chế tác dụng để việc điều trị có cơ sở khoa học và hợp lý hơn Từ đó rút ra phương hướng phát triển thuốc chống đông máu và tiêu fibrin mới

1 ĐẠI CƯƠNG VỂ M ÁU

1.1 Vai trò của máu [4]

Máu là thành phần tổ chức của cơ thể, lưu thông trong hệ thống tuần hoàn (tim, động mạch, tĩnh mạch và mao mạch) tới khắp tất cả các cơ quan trong một cơ thể thống nhất Máu tham gia vào nhiều chức năng sinh lý quan trọng sau:

- Chức năng dinh dưỡng: Máu vận chuyển các chất dinh dưỡng (acid amin, acid béo, vitamin, muối khoáng ) được hấp thu từ bộ máy tiêu hoá tới các tổ chức

để chuyển hoá tiếp tục

- Chức năng hô hấp: máu vận chuyển oxy từ phổi tới các tổ chức và vận chuyển C02 từ tổ chức tới phổi để thải ra ngoài

- Chức năng bài tiết: Máu vận chuyển các chất cặn bã (những sản phẩm độc hay không cần thiết của chuyển hoá các chất) từ tổ chức tới các cơ quan bài tiết (thận, da, phổi ruột) để thải ra ngoài

- Chức năng bảo vệ: Máu có bạch cầu làm nhiệm vụ thực bào, các kháng thể, kháng độc tố để chống yếu tố ngoại lai, có hệ thống đông máu và chống đông máu(CĐM) để đảm bảo máu được lưu thông và không mất đi khi tổn thương mạch

- Chức năng điều hoà: Máu có nhiều hệ đệm để điều hòa pH và thăng bằng acid-base làm cho nội mô ổn định Máu vận chuyển các chất chuyển hoá trung gian

và các hormon để điều hoà chuyển hoá các chất và hoạt động của các cơ quan Máu

có khả năng điều hoà thân nhiệt nhờ khả năng điều hoà lưu thông máu thích hợp, máu còn tham gia điều hoà chuyển hoá muối nước, áp suất thẩm thấu

• Thành phần huyết cầu gồm có: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

- Hồng cầu: Là thành phần chủ yếu của huyết cầu, hình đĩa, không có nhân, chứa huyết sắc tố làm nhiệm vụ vận chuyển khí oxy tới tổ chức và đào thải C02 qua phổi.

Thành phần của hồng cầu gồm: nước chiếm 57-68%, các chất khô: 32-43% bao gồm: protein (chủ yếu là hemoglobin và một số lượng nhỏ các enzym như phosphatse, catalase ), glucid, lipiđ và các chất điện giải

- Bạch cầu; là những tế bào có nhân, ty thể, nồng độ acid nucleic cao Bach cầu

có 3 loại: bạch cầu lympho (26%), bạch cầu mono (7%) và bạch cầu đa nhân (67%) Chức năng của bạch cầu là bảo vệ cơ thể bằng cơ chế miễn dịch tế bào và dịch thể

Trong bạch cầu có chứa nhiều glycogen, proteid, đặc biệt nucleoproteid, nhiều enzym (enzym phân huỷ đường, catalase ) nhiều kẽm và vitamin Bj

- Tiểu cầu: là tế bào không nhân, không có aciđ nucleic Chức năng cơ bản của tiểu cầu là tham gia quá trình đông máu (QTĐM) Tiểu cầu có tính chất thu hút chọn lọc nhiều yếu tố đông máu của huyết tương tới chỗ bị tổn thương Đó là fibrinogen, prothrombin, globulin chống ưa chảy máu A và B, yếu tố làm bền vững fibrin, serotonin Các chất đó thường được gọi là yếu tố tiểu cầu 1, 2, 3 và tham gia vào nhiều giai đoạn của QTĐM [37]

Protein trong tiểu cầu ngoài các yếu tố đông máu (YTĐM) còn có nhiều enzym khác: proteinase tác dụng theo cơ chế giống như pepsin, trypsin, fibrinolysin, catepsin A,

Các lipid trong tiểu cầu chủ yếu là cephalin, lecithin và sterol ở dưới dạng liên quan đến quá trình đông máu ( arachidonic, linoleic )

Hàm lượng glucid trong tiểu cầu rất nhỏ, chưa được nghiên cứu nhiều

• Thành phần của huyết tương; gồm có 91% nước và 9% chất khô

+ Enzym huyết tuofng; có hai loại:

Các enzym huyết tương có chức năng: Là các enzym được tiết vào máu và thực hiện các chức năng sinh lý của huyết tưoíig Các enzym này thường có hoạt độ trong máu rất cao so vói tổ chức Điển hình cho các enzym nhóm này là các enzym tham gia QTĐM và chống đông máu (CĐM), pseudocholin esterase, lipoprotein lipasẹ

Các enzym huyết tương không có chức năng: Là những enzym của các tổ chức được bài tiết vào huyết tưoíng Bình thường hoạt độ các enzym này ỏ huyết tương rất thấp

so vói ở tổ chức vì không có cơ chất ở trong huyết tương

Ngoài ra thành phần hữu cơ của máu còn có glucose và các chất nitơ phi protein, lipid

- Tỷ trọng: tỷ trọng của máu người bình thường trung bình là 1,056 Tỷ trọng của máu tăng lên khi máu bị cô đặc và giảm khi máu bị hoà loãng

- Độ nhớt: nếu lấy độ nhớt của nước ở 38°c làm đơn vị thì độ nhớt của máu là 4-6 đơn vị Độ nhớt của máu phụ thuộc chủ yếu vào số lượng huyết cầu vì chúng làm tăng ma sát Độ nhớt của huyết tưoíng bằng 1,6-2,1 đofn vị, phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ các protein, khi nồng độ protein tăng thì độ nhớt tăng và ngược lạị Do đó khi tăng đông máu, nồng độ các protein đông máu tăng, làm tăng độ nhớt của máụ

- Áp suất thẩm thấu (Po): của máu phụ thuộc vào nồng độ các ion và phân tử hữu cơ có phân tử lượng nhỏ như Nâ, c r, HCỐ, urê, glucosẹ nhưng chủ yếu là

Ná^, cr Pq bình thường từ 7,2-8,1 atmosphe ở 31^c P() có ý nghĩa lófn khi đưa một

lượng lớn dung dịch thuốc vào cơ thể

- PH và các hệ đệm: PH máu tương đối hằng định bằng 7,4 ± 0,02 PH máu luôn được giữ hằng định nhờ có nhiều hệ đệm trong máu và sự điều tiết của phổi, thận

- Tốc độ máu lắng

Máu chống đông để yên các hồng cầu sẽ lắng xuống theo xu hướng sắp xếp đều đặn với nhau như một cọc tiền bằng kim loạị Trạng thái bệnh lý có hiện tượng ngưng kết hồng cầu, vón lại thành từng đám làm cho tốc độ máu lắng thay đổị

Nồng độ cao của các protein quá bất đối giữa chiều ngang và chiều dài (dạng sợi) như fibrinogen (1/50) hay Ỵ-globulin làm cho tốc độ máu lắng tăng ƠIO nên trong những bệnh viêm nhiễm; lao, thấp khớp loại viêm có tốc độ máu lắng tăng rất caọ

1.4 Sự lưu thông của máu [16]

Lưu thông huyết mạch là sự luân chuyển của máu trong hệ tuần hoàn Tốc độ luân chuyển máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố như yếu tố huyết động (tim, mạch) và huyết biến Tim có cơ tim và thần kinh tim ảnh hưcmg đến lưu lượng tim gây nên áp lực đẩy máu trong mạch Khi tim co bóp mạnh thì máu được đẩy vào động mạch nhiều hơn do đó lưu lượng tăng, tim đập nhanh thì lưu lượng tim cũng tăng

Mạch máu với thiết diện của lòng mạch và tính đàn hồi của thành mạch ảnh hưỏng đến sức cản ngoại vi Mạch máu có tính đàn hồi tốt làm cho dòng máu chảy liên tục mặc dù tim co bóp tống máu vào động mạch theo từng đợt và cũng làm tăng lưu lượng máu mỗi lần co bóp của tim Cả hai yếu tố tim, mạch được coi là yếu tố huyết động

Yếu tố huyết biến là những yếu tố làm thay đổi thành phần và tính chất lý hoá của máu, ví dụ huyết khối và độ nhớt của máu Các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin có vai trò ngăn cản và làm giảm huyết khối trong mạch Độ nhớt của máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhưng trong đó nồng độ của lipid máu đóng vai trò quan trọng cho nên tác dụng CĐM và hạ lipid máu có tác dụng tương hỗ

Trong điều trị, một số thuốc chống đông máu làm giảm độ dính của máu, giảm kết dính tiểu cầu, thúc đẩy sự lưu thông máu trong mạch được dễ dàng cũng làmgiảm sự lắng đọng lipid ở thành mạch, tránh được nguy cơ vữa xơ động mạch(VXĐM), đó là những thuốc vừa có tác dụng CĐM, vừa có tác dụng hạ lipid máu.Nguyên nhân dẫn đến sự ứ trệ lưu thông huyết mạch:

+ Do suy tim làm giảm áp lực đẩy máu trong thành mạch

+ Do tổn thương và viêm nhiễm làm tắc mạch

+ Do biến đổi và các YTĐM và tiêu fibrin làm máu dễ đông

+ Do thay đổi các thành phần của máu làm tăng lipid đặc biệt là cholesterol,

P-lipoprotein gây ra lắng đọng lipid tạo ra các mảng vữa xơ ở thành động mạch

trong VXĐM

Như vậy, có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự lưu thông huyết mạch trong đó

có vai trò rất lớn của các thuốc CĐM và tiêu fibrin

- Cholesterol

- Triglycerid

Hinh 1: Sa dö cäc yeu to dnh hitcmg den luti thöng huyet mach

2 QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN

Quá trình đông máu và chống đông máu là quá trình phức tạp mà cả hai hiện tượng đông máu và CĐM cùng xảy ra, song song tiến triển, với 2 mục đích rất khác nhau: đông máu nhằm mục đích cầm máu khi chảy máu và CĐM nhằm mục đích ngăn cản đông máu lan tràn, tiêu cục máu để lưu thông máu khi mạch đã phục hồị

2.1 Quá trình đông máu [4]

Khi mạch máu bị tổn thương thì xảy ra quá trình cầm máu nhằm hạn chế hoặc ngăn cản sự chảy máu ra khỏi thành mạch bị tổn thưoíng Quá trình cầm máu xảy ra với các hiện tượng; co mạch, đông máu, và co cục máụ Ngay sau khi cục máu đông được hình thành là giai đoạn tan cục máu đông Đó là cơ chế bảo vệ, ngăn cản quá trình đông máu lan tràn [6]

Như vậy QTĐM là một giai đoạn của quá trình cầm máu, được hoạt hoá bởi tiểu cầu và thành mạch khi mạch máu bị tổn thương

Theo Howell, QTĐM chia làm 3 giai đoạn ;

Giai đoạn 1 : Sự hình thành thromboplastin

Giai đoạn 2 : Sự hình thành thrombin từ prothrombin

Giai đỉạn 3 : Sự hình thành fibrin từ fibrinogen

Theo quan điểm hiện đại , QTĐM có sự tham gia của các YTĐM (của huyết tương, tiểu cầu và tổ chức) Hầu hết các YTĐM có bản chất là protein (trừ yếu tố IV

là Cấ^) có vai trò như những enzym Bình thường các YTĐM có trong huyết tưofng, tiểu cầu và tổ chức tồn tại ở dạng không hoạt động khi xuất hiện một yếu tố bất thường (chất ngoại lai, tổn thương mạch .) chúng được hoạt hoá một cách trình tự theo kiểu bậc thang để cuối cùng tạo thành cục máu đông

Các YTĐM bao gồm các yếu tố của huyết tưoỉng, của tiểu cầu và của tổ chức Các yếu tố của huyết tương được đánh số La Mã (I, II, III .), các yếu tố tiểu cầuđược đánh số Ả Rập (1, 2, 3, ) theo quy định của Hội nghị Quốc tế về tiêu chuẩn hoá sinh học

Cơ ch ế quá trình đông máu

Qua các kết quả nghiên cứu về cấu tạo, tính chất, vai trò các mối liên quan của các YTĐM, CĐM người ta đã xác định được cơ chế của QTĐM và hệ thống tiêu fibrin, được biểu thị theo sơ đồ dưới đây:

Cơ chê' đông máu

{A ntihaem of^ific {actoộ

Ca*^ ; : : --— *■ Xa ♦

r-M ô Throm boplasíin mô ^— Tô*n th tlơ n g m ô (factor III) +

VII (proconvertin) CD

<D P ro th ro m b in (factor II)

ArUithrombin III inhibits

N g ư n g k ế t tiể u c ẩ u CD

C huyển d ạng tío ạ t hoâ

(D

F ib rin o g e n (factor I)

Ca*^

T h ro m b in (factor Ha}

P la sm in (íibríiìolisín)

Rbrín (factor la)

Inclomclacìiv ) 6) 'riMiổc Ihrombolylic * Slreptokinasc

0 ClỉAI cíiổni» tiCu ííhrín: acid r ííinmo canroỉc trancxainic

Ký hiệu: I, II, III : các tiền YTĐM; la, Ila, Ilỉa : các YTĐM ở dạng có hoạt tính

Hình 2: Sơ đồ cơ chế đông máu và tiêu fibrin.

Qua sơ đồ trên, QTĐM có thể chia thành ba giai đoạn, như cách phân chia của Howell:

- Giai đoạn 1 ; là giai đoạn hình thành thromboplastin - chất xúc tác cho sự biến đổi prothrombin thành thrombin Thực chất thromboplastin là một nhóm chất

có nguồn gốc trong huyết tương, tiểu cầu và tế bào mô Sự hình thành thromboplastin có thể theo con đưòíng nội mạch (chỉ phụ thuộc vào các yếu tố của huyết tương và của tiểu cầu) hoặc con đường ngoại mạch (phụ thuộc yếu tố của tổ chức và của tiểu cầu), thường xẩy ra do phối hợp của cả hai con đường

+ Các yếu tố trong huyết tương: trong huyết tương có các yếu tố: prekallikrein , XII, X I, IX, X (các yếu tố này bình thường ở dạng không hoạt hoá và được hoạt hoá theo phản ứng có tính chất dây truyền và theo trình tự như trên để hình thành yếu tố Xa) Ngoài ra, huyết tưofng còn có yếu tố VIII, khi được hoạt hoá cũng xúc tác cho sự hình thành yếu tố Xa, một yếu tố khác của huyết tương là yếu tố

V dưới dạng Va là đồng yếu tố (cofactor) với yếu tố Xa

+ Các yếu tố tiểu cầu: trong tiểu cầu có 9 yếu tố tác dụng vào nhiều giai đoạn của quá trình đông máu và tiêu fibrin Trong giai đoạn này, chỉ có yếu tố tiểu cầu 3 (thromboplastin) tham gia Yếu tố 3-thromboplastin của tiểu cầu hình thành do sự huỷ hoại của tiểu cầu khi tiếp xúc với bề mặt gồ ghề Thrombin xúc tác sự hình thành yếu tố này

+ Các yếu tố từ các mô: thromboplastin (yếu tố III) được tiết vào huyết tương khi tế bào mô bị tổn thương Nó có tác dụng xúc tác yếu tố VII thành yếu tố Vila (convertin) Convertin xúc tác một phần nhỏ prothrombin thành thrombin, cho nên

nó còn có tên là cothromboplastin Lượng nhỏ thrombin này xúc tác sự hoạt hoá các yếu tố V, VIII đé sự hình thành thromboplastin nhanh hofn Cho nên yếu tố thromboplastin mô có ý nghĩa quan trọng trong giai đoạn đầu của QTĐM Các yếu

tố từ mô hình thành con đường đông máu ngoại mạch

- Giai đoạn 2: là giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (yếu

tố Ila) dưới tác dụng của các yếu tố Xa, Va, IV Sự thiếu hẳn một yếu tố nào đó đều làm cho sự biến đổi prothrombin không hoàn toàn Do đó, trong huyết thanh vẫn còn một lượng prothrombin thừa sau cục máu đông hình thành

- Giai đoạn 3 ; là giai đoạn tạo fibrin từ fibrinogen, dưới tác dụng của

thrombin, và yếu tố XlIIa Phản ứng đầu tiên là fibrinogen mất đi một hay nhiều peptid để tạo thành fibrin hoạt hoá (fibrin đơn phân), chất này trùng hợp tức

khắc, nhưng thuận nghịch, thành fibrin đa phân (dạng hoà tan) có phân tử lượng lớn hofn nhiều so vói fibrinogen ban đầu Vai trò thrombin là một enzym proteolytic Thrombin có thể làm đông một lượng fibrinogen rất lớn (bằng 10^ trọng lượng của nó) Cho nên thực tế số lượng fibrin tạo thành ít phụ thuộc vào số lượng thrombin, nhưng thời gian tạo fibrin lại phụ thuộc nhiều vào số lượng thrombin Thrombin không kết hợp với fibrinogen mà sau khi cục máu hình thành, nó bị hút (phản ứng thuận nghịch) bởi một kháng thrombin III để biến thành metathrombin không bền vững, dễ bị phân huỷ bởi kiềm hay acid.

Fibrin đa phân (fibrin hoà tan, fibrin-S) không bền vững do phản ứng trùng hợp có tính chất thuận nghịch, được xúc tác bỏi yếu tố XlIIa thành mạng lưới fibrin bền vững do các liên kết ngang nối các sợi fibrin- s với nhau

2.2 Quá trình tiêu fibrin [4].

Bên cạnh những cơ chế hình thành cục máu đông có những cơ chế tiêu cục máu đông gọi là quá trình tiêu fibrin Quá trình này cùng với các chất CĐM làm thành hệ thống CĐM, luôn cân bằng với hệ thống đông máu, để chống lại hiện tượng đông lan toả khi đã hình thành cục máu đông, và thông mạch khi các tổn thương mạch máu đã phục hồi, làm cho máu được lưu thông Trong huyết tương và huyết thanh có một chất gọi là Profibrinolysin (plasminogen), chất này có thể được hoạt hoá thành fibrinolysin (plasmin) là một enzym tiêu fibrin Có nhiều cách hoạt hoá plasminogen thành plasmin Trong các mô và huyết tương có một chất hoạt hoá gọi là fibrinolyso-kinase (fibrino kinase); trong nước tiểu có chất hoạt hoá là urokinase Trong một số vi khuẩn cũng có chất hoạt hoá plasminogen như staphylokinase và streptokinase Và hiện nay, Urokinase, staphylokinase, streptokinase đã trở thành các biệt dược tiêu fibrin Các yếu tố hoạt hoá này biến đổi plasminogen (TLPT khoảng 143.000) thành plasmin (TLPT khoảng 120.000) Plasmin có tác dụng thuỷ phân liên kết peptid của fibrin làm tan cục máu đông Ngoài ra plasmin còn có tác dụng huỷ các yếu fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VII Cho nên nó còn được coi là một yếu tố CĐM

Các sản phẩm do fibrin bị huỷ phân còn có tác dụng kháng thrombin, ức chế kết vón tiểu cầu ngăn cản QTĐM

Cũng có những yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen, đó là acid 3 - aminocaproic, ức chế sự hoạt hoá plasminogen của ngưòỉi và bò bởi Streptokinase,

Urokinase và có thể cả fibrinokinase

3 HỘI CHỨNG TĂNG ĐÔNG M ÁU

3.1 Phân loại [5]

Hội chứng tăng đông máu là một trong những rối loạn của QTĐM, thường là hậu quả của cân bằng giữa quá trình đông máu và chống đông máu bị phá vỡ do tăng hoạt hoá QTĐM hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông bảo vệ vượt quá giới hạn có lợi Hội chứng tăng đông máu được chia làm

2 nhóm:

3.1.1 Tăng đông tiên phát

Tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu Hầu hết những bất thường này là do đột biến gen gây nên Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần, tồn tại suốt đòd, có tính chất gia đình

và thưcmg gặp ở huyết khối tĩnh mạch Những tình trạng tăng đông tiên phát bao gồm:

- Thiếu hụt antithrombin III (AT III)

AT III được tổng hợp trong gan, bình thường nồng độ trong huyết tưomg là 150|j,g/ml AT III là chất ức chế sinh lý thrombin và một số yếu tố đông máu hoạt hoá khác, thiếu hụt di truyền số lượng hoặc chất lượng AT III dẫn đến tăng cường tạo fibrin không điều hoà được gây nên tình trạng tăng đông

Trong tổng số tất cả các bệnh nhân tắc tĩnh mạch, thiếu hụt AT III chiếm khoản 1% nhưng tỷ lệ này lại là 2,5% những bệnh nhân tắc tĩnh mạch tái phát hoặc

protein S) là có chức năng của đồng yếu tố của protein c hoạt hoá Tần suất thiếu

hụt protein s ở những bệnh nhân tắc tĩnh mạch vào khoảng 2 đến 3%.

- Kháng protein c họat hoá

ở những bệnh nhân có kháng protein c hoạt hoá, có đột biến điểm đặc hiệu

và đơn ở gen yếu tố V Đột biến này được gọi là “ yếu tố V Leiden” Đột biến yếu tố

V Leiden có tần suất khoảng 3% đến 7% ở quần thể ngưòi da trắng và rất hiếm gặp

ở người đen, người châu Á

Ngoài ra còn một số tình trạng tăng đông tiên phát khác như đột biến gen prothrombin, thiếu hụt thrombomodulin

Một bệnh nhân có tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp như có thai, nhiễm trùng, bất động lâu ngày

3.1.2 Tăng đông thứ phát

Tình trạng tăng đông thứ phát gây nên bởi một nhóm các yếu tố mắc phải, có

xu hướng hình thành bởi những cơ chế phức tạp và thường do nhiều yếu tố như: tiểu cầu, thành mạch, yếu tố đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết Tình trạng tăng đông thứ phát thường gây nên huyết khối động mạch như động mạch vành tim, động mạch não

Tinh trạng tăng đông thứ phát được chia làm 3 nhóm chính dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông

- Do bất thường thành mạch: gặp trong bệnh VXĐM, tăng huyết áp Tổn thương tế bào nội mạc, tăng sự hoạt hoá tiểu cầu, dẫn đến một loạt những biến đổi phức tạp khác gây nên tình trạng tăng đông trong trường hợp này

- Do bất thường dòng chảy: mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu như bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, sốc Sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu

và các YTĐM

- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hoá YTĐM, giảm hệ thống ức chế đông máu, giảm hoạt hoá hệ thống tiêu sợi huyết gặp trong trưòỉng hợp có chất chống đông lupus, hội chứng thận hư

3.2 Bệnh sinh của huyết khối [5].

Tuỳ theo loại huyết khối (tĩnh mạch, động mạch hay vi mạch) mà có sự khác nhau về thành phần huyết khối cũng như vai trò của các yếu tố khác nhau trong hình thành huyết khối

3.2.1 Huyết khối động mạch

Thành phần chủ yếu của cục máu đông trong huyết khối động mạch là tiểu cầu, sau đó mới là fibrin và những thành phần khác Tổn thuofng thành mạch và hoạt hoá tiểu cầu đóng vai trò chủ yếu trong tăng đông gây huyết khối động mạch Các yếu tố nguy cơ thường gặp: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc, cao tuổi

3.2.2 Huyết khối tĩnh mạch

Thành phần chính của huyết khối tĩnh mạch là fibrin Tăng đông do giảm các chất ức chế sinh lý đông máu (giảm AT III, protein c, protein s ) hoặc tăng hoạt hoá các YTĐM (hoạt hoá YTĐM bởi yếu tố tổ chức sau phẫu thuật, tai biến sản khoa ) là nguyên nhân chính gây huyết khối tĩnh mạch

Tình trạng bất động, nhiễm trùng, có thai sẽ làm tăng khả năng bị huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân này

3.2.3 Huyết khối ở các vỉ quản

Huyết khối ở các vi quản thường gặp ở bệnh nhân có hội chứng đông máu rải rác lòng mạch, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối thường do một tình trạng tăng đông gây nên bởi đa yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, hoạt hóa các YTĐM huyết tương,

ở những bệnh nhân này, triệu chứng lâm sàng chủ yếu là tình trạng xuất huyết

3.3 Điều hoà quá trình đông máu.

Đông máu là một trong những cơ chế bảo vệ cơ thể, được điều hoà bởi hai hệ thống:thứ nhất trong điều kiện bình thường, nó được điều hoà bởi hệ thống các cơ chế điều hoà đông máu sinh lý của cơ thể, thứ hai trong điều kiện bệnh lý xảy ra hội chứng tăng đông máu, huyết khối được điều hoà bằng các thuốc CĐM và tiêu fibrin

3.3.1 Điều hoà đông máu trong sinh lý [5], [37]

Tuy đồng máu là một cơ chế bảo vệ cơ thể, nhưng một khi đã được phát động thì QTĐM có xu hướng tự nhiên lan rộng, điều này đôi khi sẽ trở thành cực kì nguy hiểm Để giữ cho cơ thể an toàn trong cơ thể luôn có hệ thống kiểm soát đông máu

Hệ thống này điều hoà sự cân bằng giữa hoạt hoá và ức chế đông máu qua các cơ chế sau đây:

• Những chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu: hai chất chính là:

- Các prostaglandin ức chế hoạt hoá tiểu cầu: bao gồm PGE2 và PGI2 (còn được gọi là prostacyclin) được tổng hợp ở tế bào nội mạc mạch máu

- Oxỵd nitric (NO): NO được tổng họfp chủ yếu ở tế bào nội mạc mạch và tiểu

cầu NO có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu và làm giãn mạch

• Những chất ức chế các yếu tố dông máu đã hoạt hoá (serin proteasej

Có rất nhiều chất ức chế protease trong huyết tương, được chia làm hai nhóm chính; ức chế đông máu nội mạch và ức chế đông máu ngoại mạch

- Chất ức chế yếu tố tổ chức (con đường đông máu ngoại mạch):

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor- chất ức chế con đường yếu tố tổ chức) Nhiệm vụ của TFPI là ức chế các yếu tố hoạt hoá tham gia đường đông máu ngoại mạch, đó là yếu tố Vila và yếu tố Xa bằng cách tạo phức hệ TFPI-Xa-VIIa-

TF ở trạng thái này, các yếu tố Vila, Xa bị bất hoạt Mọi sự thiếu hụt TFPI vì bất

cứ lý do nào cũng dẫn đến tình trạng tăng nồng độ Vila và Xa, gây nên tình trạng tăng đông, tuy nhiên ít khi gây huyết khối, tắc mạch

- Chất ức chế đường nội mạch: là những chất ức chế đông máu sinh lý, gồm:+ AT III: bất hoạt hầu hết các yếu tố đông máu đã hoạt hoá tham gia vào đường đông máu nội mạch: Ila (thrombin), IXa, Xa, Xla do tạo phức hợp bền vững với các yếu tố này Heparin tăng cường phản ứng lên nhiều lần

+ Protein C: có nhiệm vụ ức chế hai đồng yếu tố đóng vai trò quan trọng trong dòng thác đông máu là Va và VlIIa, nhờ vậy tránh được tình trạng tạo fibrin quá mức cần thiết Trong cơ thể, protein c tồn tại ở hai dạng: dạng tự do (khoảng 40%) và dạng liên kết, chỉ dạng tự do mới có tác dụng ức chế đông máu

+ Protein S: là một đồng yếu tố của protein c hoạt hoá, do đó nó có vai trò tương tự protein c trong điều hoà đông máu Thiếu hụt protein s, cũng như thiếu hụt protein c trong nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông máu

• Dòng chảy của máu

Dòng chảy của máu trong hệ tuần hoàn có tác dụng hoà loãng và cuốn trôi những yếu tố hoạt hoá trong QTĐM quá mức tại chỗ tổn thuofng Chính vì vậy, khi xảy ra hiện tượng ứ trệ tuần hoàn như bất động lâu ngày, chèn ép mạch máu sẽ dễ dàng tạo huyết khối, tắc mạch

• Hệ thống tiêu sợi huyết

Bình thường, hệ thống tiêu sợi huyết có chức năng làm tan cục đông sau khi

đã hoàn thành nhiệm vụ cầm máu, trả lại sự lưu thông bình thưcmg cho mạch máu

Trong trường hợp hệ thống tiêu sợi huyết mất cân bằng, nghiêng về phía giảm tiêu sợi huyết sẽ dãn đến tình trạng tăng đông, huyết khối.

3.3.2 Điều hoà đông máu trong bệnh lý

Huyết khối xảy ra khi cơ chế điều hoà đông máu sinh lý trong cơ thể bị giảm hiệu lực, thường là nguyên nhân dẫn đến một số bệnh lý tim mạch Để phòng và điều trị huyết khối người ta điều trị bằng các thuốc CĐM và tiêu fibrin Cụ thể về nhóm thuốc này chúng tôi sẽ trình bày kĩ ở phần sau

3.4 Một số xét nghiệm đông máu thường dùng [23], [30].

Các xét nghiệm đánh giá tình trạng đông máu có vai trò rất quan trọng việc quyết định điều trị huyết khối cũng như để đánh giá tác dụng của thuốc trên quá trình đông máu Một số xét nghiệm thường dùng là:

• Thời gian máu đông: là thời gian phản ánh chức năng đông máu nói chung,

đặc biệt là thăm dò cơ chế trong quá trình đông máu

• Thời gian máu chảy, phản ánh chức năng cầm máu của mao mạch và tiểu cầu.

• Thời gian Howell (thời gian phục hồi calci)

Thời gian phục hồi calci của huyết tương giàu tiểu cầu có cùng ý nghĩa với thời gian máu đông, phản ánh hoạt tính đông máu của huyết tương Khi máu được chống đông bằng citrat natri (vì calci có ái tính cao hơn), sau đó, bằng cách thêm ion calci vào, cơ chế đồng máu sẽ được khởi động

• Thời gian Quick (thời gian prothrombin)

Thời gian Quick thường dùng để đánh giá đông máu theo con đường ngoại sinh bằng cách cho vào huyết tương một lượng thromboplastin tổ chức và một nồng

độ calci tối ưu vào máu đã chống đông

Xét nghiệm thòi gian Quick phụ thuộc rất nhiều vào thromboplastin sử dụng, nên để kết quả thống nhất, người ta dùng chỉ số INR (International Normalized ratio), chỉ số này là luỹ thừa ISI của tỷ lệ giữa thời Quick của bệnh nhân trên chứng:

• Thời gian aPTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá)

Xét nghiệm aPPT là thời gian phục hồi calci của huyết tưoỉng nghèo tiểu cầu

đã được chống đông bằng citrat natri Sau đó cho cephalin và kaolin vào, cephalin có tác dụng như yếu tố 3 tiểu cầu, kaolin có tác dụng thống nhất hoạt độ của sự tiếp xúc máu với các bề mặt (ống nghiệm, ống thuỷ tinh ), nhờ đó mà hoạt hoá được huyết tương khi thực hiện phép đo Xét nghiệm này để thăm dò toàn bộ QTĐM trừ yếu tố tiểu cầu 3

• SỐ lượng tiểu cầu.

Là xét nghiệm có ý nghĩa lớn để xác định các rối loạn cầm máu

• Thời gian tiêu ýirin

Thời gian làm tan cục máu đông

4 HOÁ DƯỢC CHỐNG ĐÔNG M ÁU VÀ TIÊU FIBRIN

Chất chống đông máu đầu tiên là heparin, được dùng trong dự phòng huyết khối từ năm 1937 Năm 1941, dicoumarol là chất kháng vitamin K đầu tiên được dùng với tác dụng chống đông, còn aspirin tuy đã ra đời từ khá lâu nhưng mãi đến năm 1967 người ta mới bắt đầu nghiên cứu trên lâm sàng về tác dụng dự phòng huyết khối Các thuốc này khá hiệu quả trong dự phòng huyết khối, nhưng thuốc có tác dụng thực sự hoà tan cục máu đông là các thuốc tiêu fibrin, với chất đầu tiên được tìm ra là streptokinase năm 1933, nhưng đến năm 1947 nó mới được sử dụng lầnđầu tiên để hoà tan cục máu trong bệnh tràn máu màng phổi , từ đó đến nay thuốc chống huyết khối mới liên tục được phát minh với nhiều cơ chế tác dụng khác nhau, được chia thành các nhóm: thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (aspirin, dipyridamol ), thuốc ức chế các yếu tố đông máu huyết tương (heparin, và các chất kháng vitamin K), và các enzym tiêu fibrin (streptokinase, alteplase ) Đây cũng là cách phân loại thuốc theo bảng phân loại quốc tế ATC [8]

4.1 Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [56], [15]

4.1.1 Tác dụng, cơ chế tác dụng

Tác dụng: Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu ức chế giai đoạn khởi đầu của

QTĐM, được dùng để phòng huyết khối nghẽn mạch Đây là nhóm thuốc đang được chú ý trong những năm gần đây

Cơ chế: Các thuốc kháng tiểu cầu hoạt động theo nhiều cơ chế khác nhau, và

được chia thành các nhóm sau:

- Thuốc ức chế chuyển hoá acid arachidonic như: Aspirin, trifusal (Disgren), sulfipyrazon (Auturan)

- Thuốc làm tăng adenosin mono phosphate vòng (AMPv) ở tiểu cầu:

Dipyridamol, cilostazol

- Thuốc tác động lên các thụ thể ờ màng tiểu cầu, gồm có:

Các thuốc ức chế thụ thể phụ thuộc adenosin di phosphate (ADP) ở màng tiểu cầu: ticlopidin, Clopidogrel.

Các thuốc kháng thụ thể Glycoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) pủa tiểu cầu: abciximab, eptifibatid, lamifiban

Nhổm thứ nhất, đại diện tiêu biểu là aspirin Tuy với tác dụng kinh điển là chống viêm, hạ sốt, giảm đau, song trong nhiều năm gần đây, aspirin đã được sử dụng nhiều trong các bệnh tim mạch với tác dụng ngăn kết tập tiểu cầu để phòng và điều trị huyết khối.

Aspirin ức chế quá trình chuyển hoá của acid arachidonic thông qua ức chế enzym cyclooxygenase của màng tiểu cầu và tế bào nội mạc thành mạch, do đó ức chế sự tổng hợp thromboxan A2 là chất gây co mạch, ngưng tập tiểu cầu và prostacyclin là chất đối kháng với tác dụng của thromboxan A2 nên tác dụng của thuốc bị hạn chế nhưng không đáng kể; tác dụng ức chế sự tổng hợp thromboxan A2

của aspirin còn thông qua việc ức chế men thromboxan synthetase của tiểu cầu Tác

dụng của aspirin ở màng tiểu cầu là không hồi phục vì màng tiểu cầu là tế bào

không nhân

Aspirin không có hiệu lực với các kết tập tiểu cầu do tác động của ADP, thrombin, Collagen và đây cũng là mặt hạn chế của aspirin Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin kéo dài khoảng 5-7 ngày sau khi ngừng thuốc, tương ứng với thời gian cần thiết để thế hệ tiểu cầu chịu tác động của aspirin được thay thế bởi thế

hệ tiểu cầu mới

Trong nhóm này còn có trifusal có cấu trúc gần giống với aspirin nhưng không phải là dẫn chất của salicylat là chất ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế đặc hiệu men cyclooxygenase của tiểu cầu nhưng không ảnh hưởng đến prostacyclin

Nhổm thứ hai ; với đại diện là dipyridamol Dipyridamol là chất ức chế men phosphodiesterase, làm tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giảm hoạt tính của thromboxan A2 và làm giảm giải phóng từ các cấu trúc trong tiểu cầu dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu Ngoài ra dipyridamol còn có tác dụng bảo vệ nội mạc thành mạch và kéo dài đời sống của tiểu cầu đã bị ngắn lại trên những bệnh nhân mang van tim nhân tạo

Nhổm thứ ba: các thuốc ức chế receptor ở màng tiểu cầu, bao gồm:

- Dẫn chất thienopyridin gồm hai chất: ticlopidin và Clopidogrel có cấu trúc hoá học tương tự nhau và cùng thuộc một thế hệ thuốc kháng tiểu cầu mới gọi là các chất ức chế các thụ thể ở màng tiểu cầu phụ thuộc ADP, làm cản trở mối liên kết giữa fibrinogen với các tiểu cầu dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu Ngoài ra ticlopidin còn ức chế tác động của ADP phóng thích từ các hạt của tiểu cầu và ức chế sự phóng

thích của các hạt này, do đó thuốc cũng ức chế sự kết tập của tiểu cầu thông qua những chất kích hoạt khác như collagen và thrombin nồng độ thấp.

Tác dụng của ticlopidin và Clopidogrel với tiểu cầu là không thuận nghịch, tác dụng của Clopidogrel chọn lọc hơn Clopidogrel là một thuốc kháng tiểu cầu mới

có nhiều triển vọng, do hiệu quả điều trị cao và ít gây tác dụng phụ hơn ticlopidin Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hai chất này có hiệu quả tốt hơn aspirin trong việc làm giảm tỉ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ỏ những bệnh nhân có nguy cơ cao nhưng giá thành đắt hơn và tác dụng phụ nhiều hơn so với aspirin (đặc biệt là ticlopidin) nên hiện nay aspirin vẫn là một thuốc được ưa chuộng Do những ưu

điểm của Clopidogrel so với ticlopidin nên người ta thường dùng Clopidogrel thay thế

hoặc phối hợp với aspirin

- Loại thuốc kháng tiểu cầu mới nhất là các chất ức chế receptor GPIIb/ĨIIa của tiểu cầu Các chất này ngăn cản các tiểu cầu kết dính với nhau thông qua fibrinogen

và yếu tố von-Willebrand, các chất ức chế này có hiệu lực mạnh hơn và nhanh hơn các chất chống kết tập tiểu cầu kinh điển [73], [58] Các chất thuộc nhóm này được phân ra làm hai loại:

+ Các chất ức chế không chọn lọc như các kháng thể đofn clôn abciximab Mối liên kết của abciximab với các thụ thể GPIIb/IIIa là vĩnh viễn, không hồi phục

và chức năng kết dính tiểu cầu chỉ trở lại khi có các thụ thể mới của các tiểu cầu đó hoặc với các thụ thể của các tiểu cầu mới từ tuỷ xưong ra, thường khoảng 15 ngày

+ Các chất ức chế chọn lọc như etifibatid, tirofiban, lamifiban, xemilofiban, tirofiban Các chất này có cấu trúc peptid hoặc các chất tưcíng tự Khác với abciximab, liên kết của các chất này với các thụ thể GPIIb/IIIa là liên kết cạnh tranh, khi ngừng sử dụng, nồng độ các chất trong huyết thanh giảm nhanh và hiệu lực ức chế cũng giảm

Các thuốc này cần được dùng phối hợp với heparin (nên dùng liều thấp) và aspirin; phải được theo dõi chặt chẽ tiểu cầu, huyết sắc tố, biến chứng chảy máu hàng ngày

4.1.2 Dược động học

- Hầu hết các thuốc hấp thu tốt qua đưòỉng tiêu hoá, trừ các thuốc ức chế

receptor GPIIb/IIIa được dùng theo đường tĩnh mạch, hiện nhóm thuốc này đã có xemilofiban và orofiban được dùng theo đường uống

- Hầu hết các thuốc có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao, ví dụ; aspirin liên kết protein huyết tương 75-90%, dipyridamol liên kết 99 %, ticlopidin liên kết 90%,

- Đa số các thuốc có thời gian bán thải khá dài như: ticlopidin có thcd gian bán thải 23-24 giờ, clopidogrel 8 giờ, dipyridamol 3-11 giờ; nhưng thời gian bán thải của aspirin ngắn 15-20 phút; đặc biệt các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa có thời gian bán thải chỉ khoảng vài phút

4.1.3 Chỉ định

- Việc lựa chọn các thuốc kháng tiểu cầu phụ thuộc vào tình trạng bệnh tật, tiền sử của bệnh nhân Trong các thuốc kháng tiểu cầu, aspirin loại thuốc kinh điển nhất Mặc dù còn những hạn chế nhất định nhưng do cách sử dụng thuốc đơn giản, ít gây tai biến hơn các thuốc khác nên aspirin được chỉ định rộng rãi trong các bệnh liên quan đến huyết khối nghẽn mạch như: dự phòng trong huyết khối tim mạch ; dự phòng trong đau thắt ngực đặc biệt trong đau thắt ngực không ổn định; dự phòng tránh tái phát của cơn đột quị (thiếu máu não, thiếu máu tim cục bộ)

So với các chất kháng vitamin K, nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng của hai loại thuốc này tương đương như nhau trong rất nhiều trường hợp, aspirin lại ít gây tai biến chảy máu hơn và không đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ tình hình đông máu như các chất kháng vitamin K

- Dipyridamol thưòỉng dùng phụ thêm cùng các thuốc chống đông coumarin để

dự phòng trong những trường hợp cần làm giảm kết dính tiểu cầu, ví dụ sau phẫu thuật van tim, và để dự phòng huyết khối tắc mạch do van tim nhân tạo [8]

- Ticlopidin và clopidogrel có tác dụng điều trị giống với một số chỉ định của aspirin Thường dùng các thuốc để dự phòng huyết khối-nghẽn mạch sau một tai biến mạch máu (tai biến mạch máu não, mạch vành, hoặc cơn khập khiễng cách hồi)

và dùng khi can thiệp mạch vành (nong động mạch vành, cầu nối chủ-vành )•

- Các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa được sử dụng để điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp, nhất là khi phải can thiệp nong động mạch vành Khuyến cáo gần đây về can thiệp mạch vành qua da của ACC/AHA có nêu nên dùng thuốc ức chế thụ thé GPIIb/IIIa cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp điều trị tiêu huyết khối hoặc bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp mạch vành qua da [42]

4.1.4 Tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc, chống chỉ định

Tác dụng không mong muốn (TDKMM)

Các thuốc thuộc nhóm kháng tiểu cầu có thể gây ra nhiều tác dụng phụ khá

nặng, tác dụng phụ thường gặp nhất ở các thuốc là tai biến chảy máu, hay gặp nhiều

nhất ở các nhóm ức chế receptor GPIIb/IIIa, một số thuốc có thể gây giảm tiểu cầunhư ticlopidin, clopidogrel, các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa Ngoài ra khi sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu có thể gây rối loạn tiêu hoá, dị ứng

Sử dụng aspirin cùng với dipyridamol có thể làm giảm nguy cơ tái phát đột quỵ, hiện nay có chế phẩm phối hợp giữa hai thuốc này Aggrenox gồm 25 mg aspirin và 200 mg dipyridamol [52] Xu hướng hiện nay là sử dụng dipyridamol cùng với aspirin nếu không có chống chỉ định với aspirin

- Ticlopidin và clopidogrel thường gặp những tương tác thuốc tương tự nhau Việc sử dụng ticlopidin, cùng với các thuốc kháng acid sẽ dẫn đến giảm hấp thu Dùng đồng thời ticlopidin với digoxin làm giảm nồng độ trong huyết tương của digoxin Cimetidin làm giảm độ thanh thải của ticlopidin, do đó làm tăng nguy cơ chảy máu Không nên dùng kết hợp ticlopidin và aspirin vì tăng nguy cơ chảy máu

và ticlopidin có độc tính cao, ticlopidin chỉ được chỉ định dùng thay aspirin cho những người không dung nạp liệu pháp aspirin trong trường hợp dự phòng đột quỵ

Dẫn chất thienopyridin đặc biệt là clopidogrel thường được dùng phối hợp với các statin để phòng và điều trị một số bệnh tim mạch như vữa xơ động mạch Hiện nay ngưòfi ta khuyên cáo không nên dùng phối hợp các thuốc này với nhau, bởi clopidogrel chuyển hoá qua gan nhờ cytocrome P450 với isoenzym CYP3A4 để

thành dạng có thể ức chế receptor P2Y12 ADP Chính vì vậy hoạt động ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel sẽ bị giảm khi sử dụng cùng với các statin như artovastatin hay simvastatin là những chất cũng được chuyển hoá bởi hệ thống CYP3A4 [64].

Chống chỉ định ịCCĐ)

Chống chỉ định sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu trong các trường hợp: dị ứng với các thành phần của thuốc, giảm tiểu cầu, các trường hợp chảy máu, ung thư bạch cầu, có các vết thương do chấn thương và vừa xảy ra đột quỵ

4.1.5 C hế phẩm, Liều dùng, cách dùng

Dưói đây là chế phẩm và liều dùng, cách dùng của một số thuốc hay được sử dụng:

• Aspirin

Chế phẩm: Aspegic, Aspan PH8, viên nén, viên bao tan trong ruột hàm lượng

100, 320, 500 và 650 mg Gói thuốc bột các hàm lượng từ 80-320 mg Viên sủi 320,

500 mg Dạng tiêm: lọ 500 mg

Liều dùng: Hiện nay vẫn chưa thực sự thống nhất về liều dùng của aspirin Trong điều trị dự phòng huyết khối thường dùng liều thấp 100-160 mg/ngày Trong điều trị tình trạng có huyết khối cấp tính, liều trong ngày đầu phải cao hơn để

có hiệu lực chống kết tập tiểu cầu nhanh, kịp thời và đủ vì lúc này tiểu cầu đang được hoạt hoá mạnh; người ta thường dùng liều khởi đầu 250-500 mg/ngày, nhai trong miệng để có tác dụng sớm, rồi sau đó mới dùng liều thấp <100 mg/ngày, uống để duy trì

Liều dùng; uống 75-150 mg/ngày chia làm 2 lần

• Abciximab (ReoPro): tiêm bolus tĩnh mạch 0,25 mg/kg, sau đó duy trì bằng truyền tĩnh mạch liều 0,125 ịig/kg/phút (tối đa 10|ag/kg/phút) trong 12 giờ Nếu bệnh nhân được nong động mạch vành thì tiêm bolus tĩnh mạch 10-60 phút trước khi can thiệp Khi sử dụng phải theo dõi chặt chẽ tiểu cầu, huyết sắc tố, biến chứng chảy máu hàng ngày

4.2 Thuốc ức chế các yếu tô đông máu

Heparin gồm có:

- Heparin chuẩn hay heparin không phân đoạn là một, có trọng lượng phân tử

từ 10000-30000 dalton Heparin chuẩn được sử dụng chủ yếu trên lâm sàng có trọng lượng phân tử trung bình là 15000 dalton (tương đương với 50 đơn vị monosaccharid) Gồm: Natri heparin, Calci heparin

- Heparin phân tử lượng thấp (LMWH): có trọng lượng phân tử 2500-8000 dalton (trung bình là 4500 dalton), là những chuỗi polysaccharid nhẹ hơn được tách

ra từ heparin chuẩn bằng men hay hoá chất Gồm có: Enoxaparin (Lovenox), Dalteparin (Fragmin), Nadroparin (Fraxiparin)

Tính không thuần nhất trong chế tạo heparin, đặc biệt là phân tử lượng, là yếu

tố cần lưu ý để xác định liều lượng

Các heparin tuy có phân tử lượng khác nhau nhưng có cùng tác dụng sinh học

Tác duns

Heparin có tác dụng CĐM nhanh cả invivo và invitro

Cơ c h ế : bình thường trong máu AT III có tác dụng chống đông máu do làm

mất hiệu lực của thrombin (Ila), Xa, IXa, Xla, Xlla Nhưng các phản ứng này xảy ra rất chậm chạp Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với AT III, phức này tăng cường tác dụng của AT III lên 1000 lần nên các YTĐM trên và thrombin mất nhanh hiệu lực dẫn đến máu không đông được

Để ức chế hoạt động tự xúc tác của thrombin trong dòng thác đông máu, heparin phải kết hợp với thrombin và AT III tạo thành một phức hợp antithrombin-heparin-thrombin Để có thể tạo thành phức hợp như vậy heparin phải có ít nhất 18 saccharid Ngược lại, tác dụng ức chế yếu tố Xa của heparin/antithrombin không cần tạo thành một phức hợp như trên Thêm vào

đó những heparin có ít hơn 18 saccharid (phân tử lượng tương đương 5000 dalton) không thể hình thành một phức hợp 3 thành phần với thrombin và antithrombin Điều đó có nghĩa là những heparin phân tử lượng thấp có tính kháng Ila thấp hơn kháng Xa Tỉ lệ kháng Xa so với kháng Ila của heparin phân tử lượng thấp từ 2:1-4:1, của heparin chuẩn là 1:1.

- Tác dụng kháng Ila ngăn cản huyết khối vì ảnh hưởng đến thrombin hình thành bên cạnh cục máu vì vậy dễ gây chảy máu, tác động này cần liều cao heparin (liều điều trị); sự ức chế thrombin còn làm giảm hoạt hoá các yếu tố V, VIII và XIII

là những yếu tố phụ thuộc vào sự có mặt của thrombin

- Tác dụng kháng Xa (và cả những yếu tố Xlla, Xla, IXa) làm cho dự phòng huyết khối được vì ngăn cản hình thành thrombin lun hành, tác dụng này chỉ cần liều thấp heparin

Heparin có thể bám vào thành tế bào nội mạc, kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasminogen của mô, do đó có khả năng chống huyết khối nhẹ

Liều cao heparin làm tăng liên kết fibrinogen với tiểu cầu hình thành các vi kết tập tiểu cầu nên gây giảm tiểu cầu

LMWH có cơ chế chống đông máu tương tự như heparin chuẩn chỉ khác là LMWH có hoạt tính cao hcfn và chuyên biệt hơn với yếu tố Xa, ít tương tác với tiểu cầu, do đó ít gây chảy máu hơn heparin chuẩn

Tác dụng khác của heparin

- Hạ lipoprotein máu, đặc biệt là triglycerid, tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều chống đông máu Có hiện tượng tăng lipoprotein hồi ứng khi ngừng heparin

- Heparin còn có tác dụng chống viêm, ức chế các phản ứng quá mẫn, kháng histamin, serotonin, bradykinin, làm tăng đào thải Natri do ức chế tiết aldosteron, làm tăng tiết và hoạt hoá lipoproteinlipase ở mô

Dược động học

- Hấp thu: Heparin bị mất hoạt tính khi đi qua ống tiêu hoá nên phải tiêm.Tiêm dưới da thuốc được hấp thu từ từ nên tác dụng kéo dài, tiêm tĩnh mạch nồng độ thuốc tăng cao trong máu nhanh chóng Sinh khả dụng theo đường tiêm tĩnh mạch của heparin phân tử lượng thấp tốt hơn so với heparin chuẩn (90% so với 20%)

- Thuốc không qua được màng não, hàng rào rau thai và sữa mẹ

- Thời gian bán thải của heparin tuỳ thuộc vào phân tử lượng Phân tử lượng càng cao thì càng nhanh thải trừ.

+ Heparin phân tử lượng cao (heparin chuẩn) có thời gian bán thải phụ thuộc vào liều, liều 100 M-g/kg tj/2 là Igiờ, liều 200 p-g/kg có tj/2 là 1,6 giờ, liều 400 |ig/kg có t,/2 là 2,5 giờ

+ LMWH có thời gian bán thải dài hơn (4-6 giờ), tác dụng kéo dài 18-24 giờ

Do đó khi dùng dự phòng chỉ cần tiêm một lần/ngày, nếu dùng điều trị thì tiêm 2 lần/ngày

- Chuyển hoá ở gan bởi hệ võng nội mô, thải trừ qua thận phụ thuộc vào liều

Chỉ định

- Nói chung cả heparin chuẩn và LMWH đều được dùng để phòng và điều trị

các bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch huyết khối đặc biệt huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối nghẽn động mạch, tắc mạch phổi, viêm mạch vành, nghẽn mạch sau mổ, nhồi máu cơ tim (heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim) Do tác dụng nhanh nên heparin được dùng ngay khi bắt đầu điều trị khi có tắc mạch Thuốc dùng được cho người mang thai và cho con bú

- LMWH dùng ngăn huyết khối ỏ các mô (các cơ bắp sâu, các tạng ) sau phẫu thuật (dùng sau phẫu thuật 3-4 ngày)

- Liệu pháp heparin cũng là một trong những chỉ định điều trị khởi đầu và thường được dùng ngắn ngày để đề phòng các biến chứng xuất huyết hay giảm tiểu cầu do heparin

- Hiệu quả điều trị của heparin chuẩn và LMWH là tương đưcíng Tuy nhiên có một số nghiên cứu chỉ ra rằng LMWH có hiệu quả điều trị cao hơn, ít gây các biến chứng chảy máu hơn, khi dùng LMWH với liều cố định thì việc theo dõi sẽ đơn giản hofii vì không cần quá chặt chẽ lắm Người ta thường dùng LMWH thay cho heparin chuẩn trong các trường hợp giảm tiểu cầu do heparin chuẩn LMWH cũng có thể được dùng lâu dài thay cho wafarin trong điều trị huyết khối tĩnh mạch [63]

- Dùng trong các thử nghiệm invitro

- Các trường hợp tăng lipid máu

Tác dụng không mong muốn

- Chảy máu là tai biến nặng nhất Thường là đái ra máu, chảy máu các khớp,

chảy máu đường tiêu hoá ít xảy ra chảy máu khi truyền heparin, hay xảy ra khi

tiêm tĩnh mạch cách quãng hay dưới da LMWH ít gây chảy máu hơn heparin chuẩn

vì ít tác động tới thrombin, nhưng vẫn thấy có nhất là với liều cao Khi có tai biến nên ngừng thuốc; trung hoà bằng protamin, Img protamin Sulfat trung hoà được 100 đofn vị heparin

- Ngoài ra heparin có thể gây dị ứng, giảm tiểu cầu LMWH ít làm giảm tiểu cầu hơn heparin chuẩn và ít độc hơn

- Nếu dùng kéo dài heparin sẽ gây rụng tóc, loãng xương và gãy xương tự phát (nếu dùng kéo dài)

- Có vết thuofng, vết loét bên ngoài hoặc bên trong cơ thể: chảy máu trong loét

dạ dày- tá tràng; chảy máu não; bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tuỷ sống, mắt

- Bệnh về máu: bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu

- Tăng huyết áp khó kiểm soát (tăng huyết áp không ổn định)

- Suy gan, suy thận

Cách dùng

- Thuốc dùng để tiêm tĩnh mạch (tiêm gián đoạn hoặc nhỏ giọt liên tục), hoặc

để tiêm dưới da sâu (trong lớp mỡ)

- Liều lượng heparin phải được điều chỉnh theo kết quả test đông máu như: thời gian Quick, thời gian Howell, định lượng hoạt tính kháng Xa

- Định kì đếm tiểu cầu, hematocrit và tìm máu trong phân trong suốt thời gian điều trị heparin

- Chuyển sang thuốc uống CĐM (loại coumarin hay tương tự):

+ Phải làm xét nghiệm thời gian prothrombin khoảng 5 giờ sau mũi tiêm tĩnh mạch cuối cùng hoặc sau 24 giờ sau lần tiêm dưới da cuối cùng Nếu tiêm tĩnh mạch nhỏ giọt có thể làm xét nghiệm prothrombin bất cứ khi nào

+ Để đảm bảo hiệu lực chống đông liên tục, nên tiếp tục điều trị heparin với liều đầy đủ trong vài ngày sau khi thời gian prothrombin đã đạt mức điều trị

- Không ngừng heparin đột ngột trên các bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp do quá trình tạo thrombin tăng gấp đôi nếu ngừng heparin đột ngột.

Phòng bệnh: tiêm dưới da 20 mg /lần/ ngày

Điều trị: tiêm dưới da 1 mg/kg/ lần X 2 lần/ngày

+ Dalteparin (Fragmin); ống 2500 IU/ 0,2 ml, 5000 IU/ 0,2 ml, 1000 lU/ml Phòng bệnh : tiêm dưới da 2500 lư/ lần/ngày

Điều trị: tiêm dưới da 100 lU/kg X 2 lần/ngày, hoặc truyền tĩnh mạch

4.2.2 Các dẫn chất coumarin và indandion [3], [72]

Còn gọi là các thuốc chống đông kháng vitamin K (vit K) Bao gồm :

Các dẫn chất 4-hydroxy coumarin gồm: dicumarol, acenocoumarol, wafarin Các dẫn chất -1,3 dion: fluindion, anisindion, pheindion,

Tất cả các chất trên đều có cấu trúc tương tự Vit K

Tác dụng, cơ chế tác dụng

Các dẫn chất coumarin và indadion có tác dụng CĐM thông qua cơ chế sau: các yếu tố đông máu II, VII, IX, X được tổng hợp ở gan Quá trình tổng hợp chúng cần có phải có vitamin K để tham gia vào quá trình carboxyl hoá Tuy nhiên,

các dẫn chất coumarin và indandion lại có cấu trúc giống vitamin K, chúng ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase, làm cản trở việc khử vit K-epoxid thành vitamin K cần cho sự tổng hợp các yếu tố đông máu trên , do đó làm giảm nồng độ các chất này trong máu Vì vậy thuốc có tác dụng chống đông.

Do cơ chế tác dụng như vậy nên thuốc không làm chậm QTĐM ngay mà phải đợi một thời gian nhất định Chính vì lẽ đó mà các chất kháng vit K không bao giờ được dùng trong cấp cứu

Vì kháng lại tác dụng của vit K, tác động trên các YTĐM ở gan nên thuốc chỉ

có tác dụng in vivo

Dược động học

- Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và gần như hoàn toàn trong vài

giờ sau khi uống Nồng độ thuốc trong máu đạt mức cao nhất 2- 6 giờ sau khi uống, tuỳ loại thuốc

- Trong máu, thuốc được liên kết gần hoàn toàn > 90% với protein huyết tương và

có thể tách ra dễ dàng Ví dụ: dicoumarol 97%, wafarin 99%, acenocoumarol 98,7%

- Thời gian bán thải của các thuốc nhìn chung hơi dài, thay đổi tuỳ thuốc: dicoumarol khoảng 24-96 giờ, wafarin là 37 giờ, acenocoumarol là 24 giờ, riêng tremoxan thời gian bán thải ngắn 1-2 giờ Thời gian tác dụng của các thuốc kéo dài, thường từ 2-5 ngày

- Chuyển hoá ở gan tạo chất chuyển hoá mất hoạt tính Một số chất có chu kì gan -ruột như acenocoumarol, wafarin, pheindion do đó kéo dài tác dụng

- Thải trừ qua thận, một phần được thải qua phân

- Thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ Nếu dùng thuốc trong ba tháng đầu của thai kì, có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thường ở mắt, mũi, xương

Chỉ định

- Phòng và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch tương tự heparin.

- Trong các thuốc kháng vit K, wafarin là thuốc thường hay được sử dụng nhất

Do có nguy cơ cao gây chảy máu mà dẫn chất indandion chỉ được sử dụng khi thuốc chống đông đường uống được sử dụng nhưng người bệnh không thể dùng được các dẫn chất coumarin Dicoumarol hiếm khi được sử dụng vì không thể đánh giá được tác dụng chống đông và nguy cơ cao gây tác dụng phụ ở dạ dày- ruột

Tác dụng không mong muốn

- Chảy máu: khi quá liều hoặc dùng cùng với các thuốc làm tăng tác dụng

chống đông của các chất kháng vit K, hoặc có tổn thương từ trước như loét dạ dày, tai biến chảy máu của tăng huyết áp, chấn thưcmg Các chất kháng vit K hay gây chảy máu cam, chân răng, đường tiêu hoá, tiết niệu, chảy máu trong não, các ổ tụ máu dưới da, trong cơ

- Khi mang thai: có thể xảy thai, thai lưu, chảy máu trẻ sơ sinh

- Dùng lâu, liều cao gây rối loạn thẩm thấu mao mạch, có thể hoại tử da vùng ngực, chi dưới

- Dị ứng: viêm da, viêm niêm mạc (họng hầu), sốt, nổi mẩn, rụng tóc,viêm gan thận Các dẫn xuất indandion hay gây dị ứng hơn

- Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu hạt, nước tiểu đỏ Tác dụng phụ này hay gặp ở dẫn chất indandion hofn

Ngược lại một số thuốc làm giảm tác dụng và độc tính của coumarin và indandion như: các thuốc gây cảm ứng enzym microsom gan (barbiturat, griseoíulvin, riíampicin ); thuốc tăng PH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với coumarin) làm giảm hấp thu coumarin qua đường tiêu hoá

Bản thân các coumarin cũng là những chất ức chế microsom gan, nên cũng kìm hãm chuyển hoá của nhiều thuốc khác như: tolbutamid, diphenylhyantoin và làm tăng độc tính của nó

Nồng độ vit K trong thức ăn thay đổi hàng ngày: vit K vào nhiều sẽ làm giảm nhậy cảm với các chất kháng vit K.

Rượu làm thay đổi hiệu lực chống đông của thuốc: tăng trong ngộ độc cấp tính, giảm trong nghiện rượu mạn tính

Chống chỉ định

- Người cao tuổi (trên 70 tuổi), yếu, cao huyết áp, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, chảy máu đường tiêu hoá, viêm tuỵ cấp

- Tai biến mạch máu não, chấn thương

- Suy gan, thận, người mang thai, thời kỳ cho con bú

Chế phẩm, liều dùng, theo dõi khi dùng thuốc [15]

Liều của các thuốc chống đông phụ thuộc vào từng cá thể, đối với mỗi cá thể liều dùng được xác định phụ thuộc vào các kết quả xét nghiệm

Dưới đây là liều và một số chế phẩm hay dùng:

Thuốc Biệt dược Hàm lượng Liều dùng 24 giờ

Nói chung, với người lớn, cho 1-1,5 viên trong ngày đầu và ngày thứ 2, sau

đó căn cứ vào kết quả xét nghiệm để điều chỉnh liều phù hợp Khi ngừng thuốc, phải giảm liều dần để tránh phản ứng tăng đông đột ngột

- Theo dõi khi dùng thuốc: Người ta thưòỉng dùng chỉ số INR để đánh giá tác dụng của các chất kháng vit K Vùng có hiệu lực của INR thường là 1,5 - 2 đối với

dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu; 2 - 3 trong rung nhĩ, sau nhồi máu cơ tim, nghẽn động mạch phổi, bệnh van tim do thấp, 2,5 - 4 với van tim nhân tạo, tắc nghẽn mạch hệ thống

Xét nghiệm đầu tiên nên làm sau khi uống thuốc 2 ngày, lúc này thuốc bắt đầu có tác dụng; những ngày sau vẫn tiếp tục kiểm tra để xác định liều thích hợp và đến khi thấy kết quả xét nghiệm không thay đổi thì có thể thử thưa hơn, 1 - 2 tuần,

có trường hợp 3 - 4 tuần một lần

4.2.3 Các thuốc khác

4.2.3.1 Các thuốc ức chê thrombin trực tiếp

Bao gồm các chất: hirudin và các chất tái tổ hợp từ hirudin; argatroban

■ Hirudin [15]

Hirudin là một protein có trọng lượng phân tử 7000 dalton thấy trong nước bọt của loài đỉa, hiện đã được sản xuất theo công nghệ gen, có tác dụng CĐM

Cơ chế: Hirudin là một chất ức chế thrombin trực tiếp, mạnh và đặc hiệu

Hirudin ức chế trực tiếp thrombin tự do lấn thrombin đã gắn vào trong huyết khối và thành mạch, qua đó ức chế cả việc kết tập của tiểu cầu (do thrombin cũng có vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa tiểu cầu

Dược động học: hirudin thải trừ chủ yếu ở thận, ít chuyển hoá ở gan Có thời

gian bán thải là 40 phút sau tiêm tĩnh mạch và 120 phút sau tiêm dưới da

- Thay heparin khi có giảm tiểu cầuHirudin được sử dụng hiệu quả để thay thế heparin trong khi đặt tim phổi nhân tạo trên những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do dùng heparin Hirudin cũng tỏ ra

có hiệu quả hofn heparin chuẩn và LMWH với liều thấp và tiêm dưới da trong phòng huyết khối ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình khớp hông chọn lọc và khổng tăng nguy cơ chảy máu ở những bệnh nhân có nguy cơ cao

■ Các thuốc bán tổng hơp của hirudin

Bao gồm các thuốc: Bivalirudin (Angiox), Lepirudin (Refludan)

o Bivalirudin [44]

Tác dụng, cơ chê: Bivalirudin có tác dụng CĐM do ức chế thrombin trực

tiếp Cơ chế tác dụng của bivalirudin tương tự như hirudin Bivalirudin ức chế thrombin trực tiếp, đặc hiệu và thuận nghịch thrombin Sự ức chế thrombin sẽ kéo theo sự ức chế một vài bước trong QTĐM như ức chế sự hoạt hoá các yếu tố V, VIII,

XIII; sự biến đổi fibrinogen thành fibrin; ức chế sự hoạt hoá và ngưng tụ tiểu cầu để tránh tạo thành cục máu đông.

So với heparin, bivalirubin làm giảm được các biến cố thiếu máu cục bộ ví dụ nhồi máu cơ tim, tử vong, nhu cầu phải phục hồi máu và giảm nguy cơ chảy máu lớn đối với bệnh nhân tiến hành can thiệp động mạch vành qua da Thuốc cũng không kém hơn so với heparin cộng chất ức chế glycoprotein Ilb/IIIa trong thử nghiệm lâm sàng [70]

Sự an toàn và hiệu quả của bivalimbin chưa được chứng minh với những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định không trải qua can thiệp động mạch vành qua da

hay ở những bệnh nhân với các hội chứng mạch vành cấp khác.

Dược động học: Bivalirudin thải trừ chủ yếu ở thận, có thời gian bán thải

ngắn 25 phút, kéo dài ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và không phụ thuộc liều do đó việc theo dõi thời gian đông máu thường qui là không cần thiết Tác dụng chống đông của bivalirudin nhanh ngay sau khi tiêm tĩnh mạch Thời gian đông máu trở lại bình thường sau 1-2 giờ ngừng thuốc

Tương tác thuốc: Khi sử dụng bivalirubin cùng với thuốc chống đông máu

khác ví dụ: abciximab, aspirin, heparin, LMWH, ticlopidin và các thuốc tiêu huyết khối làm tăng nguy cơ chảy máu Sự an toàn và hiệu quả của việc kết hợp bivalirudin vód các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác ngoài aspirin chưa được chứng minh

Chỉ định: Cho những bệnh nhân tiến hành can thiệp động mạch vành qua da Tác dụng không mong muốn: đau lưng, buồn nôn, đau đầu, hạ huyết áp, đau

tại vị trí tiêm, mất ngủ

Chống chỉ định: khi đang có chảy máu nặng hoặc nhạy cảm vói bất cứ thành

phần nào của thuốc

Liều dùng, cách dùng: tiêm tĩnh mạch trực tiếp với liều 1 mg/ kg trước khi bắt đầu tiến hành can thiệp động mạch vành qua da, tiếp theo truyền tĩnh mạch với liều 2,5 mg/kg/giờ trong 4 giờ, sau đó có thể truyền tĩnh mạch với liều 0,2 mg/kg mỗi giờ trong 20 giờ nếu cần thiết Bivalirubin cũng có thể dùng kết hợp với aspirin (300-325 mg/ ngày)

o Lepirudin [45], [59]

Tác dụng, cơ chế tác dụng: lepirudin là một thuốc có tác dụng CĐM với cơ

chế tương tự hirudin và bivalirudin

Dược động học: lepirudin được dùng theo đường tĩnh mạch, thời gian bán

thải ~ 1,3 giờ Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận do đó phải điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Chỉ định: Lepirudin được chỉ định phòng huyết khối trên những bệnh nhân

bị giảm tiểu cầu do heparin

Cách dùng, liều dùng: tiêm hoặc truyền tĩnh mạch với liều: 0,2 - 0,4 mg/kg,

tiêm tĩnh mạch trong 10 - 15 s, sau đó truyền tĩnh mạch với với liều 0,1 - 0,15 mg/kg/giờ trong 2 - 1 0 ngày hoặc hơn

Lepirudin là một thuốc có cửa sổ điều trị hẹp do đó liều có tác dụng chống đông của lepirudin phải được theo dõi để duy trì thời gian aPTT từ 1,5 - 2 lần bình thường

Tác dụng không mong muốn:

TDKMM thưòỉng gặp: chảy máu ở vị trí tiêm hoặc tổn thương, thiếu máu, chảy máu ở dạ dày tá tràng TDKMM hiếm gặp: sốt, phản ứng dị ứng da, nhiễm khuẩn máu

Chống chỉ định: trên bệnh nhân đang chảy máu nặng và nhạy cảm với bất cứ

thành phần nào của biệt dược Refludan

■ Argatroban [441 [59]

Argatroban là chất được tổng hợp từ L-arginin, có khối lượng phân tử là 526,66.Biệt dược: Acova, 250 mg/ 2,5 ml

Tác dụng, cơ chế: Argatroban là một thuốc có tác dụng CĐM với cơ chế

tương tự như các dẫn chất của hirudin Argatroban có khả năng ức chế cả thrombin

tự do và thrombin gắn vào cục máu đông Argatroban ức chế thrombin trực tiếp bằng cách kết hợp thuận nghịch với thrombin và nó không cần đồng yếu tố antithrombin III cho hoạt động kháng thrombin như heparin mà nó ức chế hoạt động xúc tác của thrombin và các phản ứng của thrombin bao gồm: sự hình thành fibrin,

sự hoạt hoá các YTĐM V,VIII và XIII, hoạt hoá protein c và sự ngưng tụ của tiểu cầu Argatroban có tính chọn lọc cao với thrombin, tại nồng độ điều trị argatroban ảnh hưởng rất ít hoặc không ảnh hưởng đến các protein đông máu có liên quan như: trypsin, Xa, plasmin, kallikrein

Dược động học

Phân bố: Argatroban phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào, với thể tích phân bố

là 174 ml/kg Tỉ lệ liên kết với protein huyết thanh là 54%

Chuyển hoá; Argatroban chuyển hoá chính ở gan qua quá trình hydroxyl hoá

và thơm hoá tạo thành khoảng 0 - 20% là chất chuyển hoá có hoạt tính chống đông kém argatroban 3 - 5 lần, còn lại chủ yếu là dạng không biến đổi của argatroban Thời gian bán thải của argatroban là 39 - 51 phút

Thải trừ: Argatroban thải trừ chủ yếu trong phân, có thể giả thiết rằng thông qua đường mật Như vậy argatroban không ảnh hưởng đến chức năng thận, có thể dùng được cho bệnh nhân suy thận

Tương tác thuốc

- Heparin: heparin bị chống chỉ định trên những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do

dùng heparin Trước khi bắt đầu dùng argatroban, phải chờ đủ thời gian để ảnh hưởng của heparin trên aPTT giảm xuống

- Wafarin: khi phối hợp argatroban và wafarin sẽ làm tăng thời gian prothrombin và chỉ số INR hơn so với dùng wafarin một mình Do đó khi kết hợp với wafarin phải điều chỉnh liều

- Với các thuốc khác: có thể tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng argatroban cùng với các thuốc khác như: thuốc tiêu huyết khối, thuốc kháng tiểu cầu, và các thuốc chống đông khác

Tác dụng phụ: tác dụng phụ được thông báo khoảng 4% hoặc hơn trong tổng

số bệnh nhân sử dụng argatroban Bao gồm :

- Các biến chứng chảy máu như: chảy máu nhỏ ở dạ dày tá tràng và đường niệu

chảy máu ở háng (ví dụ ở vị trí đặt ống thông đùi), có thể gây chảy máu não Biến

chứng chảy máu não chỉ xảy ra ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được điều trị với argatroban và các thuốc tiêu huyết khối như streptokinase hay alteplase

- Phản ứng dị ứng như: khó thở, giảm huyết áp, sốt, tiêu chảy, nhiễm trùng máu, buồn nôn, nhịp thất nhanh, đau, nhiễm trùng đường niệu và chóng mặt

Chỉ định

- Phòng và điều trị huyết khối ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin.

- Dùng trong can thiệp động mạch vành qua da ở những bệnh nhân bị hoặc có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin

- Argatroban dùng được cho bệnh nhân suy thận.

Liều dùng, cách dùng', đối với người lớn và có chức năng gan bình thường.

+ Liều khởi đầu là 2 |ig/kg/phút bằng truyền tĩnh mạch trực tiếp

+ Khi sử dụng argatroban thường dùng xét nghiệm aPTT để theo dõi Xác định thời gian aPTT khoảng 2 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc và điều chỉnh liều sao cho chỉ số aPTT dài gấp 1,5 -3 lần chỉ số aPTT ban đầu đã đạt được

Chống chỉ định: với những bệnh nhân đang chảy máu nặng, và dị ứng với

bất kì thành phần nào của thuốc

4.23.2 Danaparoid [44], [75]

Biệt dược: Orgaran, 750 đơn vị/0,6 ml; dung dịch tiêm dưới da

Danaparoid là một glycosaminoglycan heparinoid, được phân lập từ màng nhầy tá tràng lợn; có khối lượng phân tử trung bình 5500 - 6000 dalton, được coi như là heparinoid phân tử lượng thấp và hoạt động của nó tương tự như heparin Tuy nhiên, nó khác với LMWH và heparin chuẩn về cấu trúc hoá học, tính chất dược lý, dược động họcvà tác dụng phụ do đó nó không được coi như LMWH Mặc dù cùng được lấy từ cùng nguyên liệu ban đầu (ví dụ màng nhầy tá tràng lợn) như heparin và một số LMWH nhưng phương thức chiết suất danaparoid đặc biệt loại trừ heparin và các phân đoạn heparin Do đó, trong khi heparin và LMWH là một hỗn hợp những glycosaminoglycan không đồng nhất, thì danaparoid gồm 3 glycosaminoglycan đã được biết là 84% heparan Sulfat, 12% dermatan Sulfat và 4% chondroitin Sulfat

Tác dụng, cơ chế: giống như heparin chuẩn và heparin phân tử lượng thấp,

danaparoid có tác dụng chống đông do ức chế những phản ứng dẫn đến sự hình thành cục máu đông và fibrin cả invivo và invitro Tác dụng chống đông của danaparoid cũng thông qua antithrombin nhưng danaparoid ít ức chế thrombin (Ila)

mà chủ yếu ức chế Xa, tỉ lệ ức chế Xa so với ức chế Ila của danaparoid là 22:1

Với liều khuyên cáo, danaparoid không thực sự ảnh hưởng đến chức năng của tiểu cầu, sự kết tập tiểu cầu, sự tiêu fibrin, thời gian chảy máu, và hệ thống xét nghiệm chức năng đông máu (ví dụ: thời gian prothrombin, thời gian hoạt hoá thromboplastin từng phần, thời gian đông máu toàn phần, và thời gian thrombin)