Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả bước đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc bằng phác đồ 6 Km Pro Lfx Z PAS Cs 12 Pro Lfx Z PAS Cs tại bệnh viện Phổi Hà Nội

Điều trịlao đa kháng cũng rất phức tạp, thời gian điều trị rất dài, chi phí điều trị cao,nhiều tai biến và tác dụng không mong muốn, cần có bác sĩ chuyên khoa theodõi trong suốt quá trìn

Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ QUốC PHòNG

Học viện quân y

pHạM VĂN Tạ

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và kết quả bớc đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc

tại bệnh viện phổi hà nội

luận văn thạc sỹ y học

Hà NộI - 2013

Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ QUốC PHòNG

Học viện quân y

pHạM VĂN Tạ

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và kết quả bớc đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc

tại bệnh viện phổi hà nội

Chuyờn ngành: Nội Hụ Hấp

Mó số : 60.72.01.40

luận văn thạc sỹ y học

Người hướng dẫn luận văn: TS Nguyễn Lam

Hà NộI - 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất

kỳ công trình nào khác

Hà Nội, ngày 27 tháng 08 năm 2013

Tác giả

Phạm Văn Tạ

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới các Thầy

GS.TS Đồng Khắc Hưng, PGS.TS Đỗ Quyết, PGS.TS Nguyễn Xuân Triều, PGS.TS Nguyễn Huy Lực, TS Mai Xuân Khẩn, PGS.TS Tạ Bá Thắng, PGS.TS Nguyễn Đình Tiến - là những người Thày đã tận tình dìu dắt tôi trên con đường khoa học và hướng dẫn tôi thực hiện luận án này Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới TS Nguyễn Lam, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi luận văn này Tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc tới lãnh đạo và tập thể khoa cấp cứu hồi sức tích cực Bệnh viện Phổi Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi về tinh thần, thời gian và công việc.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc cha, mẹ, vợ con và bạn bè là những người thương yêu, luôn là nguồn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 27 tháng 08 năm 2013

Tác giả

Phạm Văn Tạ

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 QUAN NIỆM VỀ LAO PHỔI MẠN TÍNH VÀ KHÁNG THUỐC 3

1.1.1 Lao phổi mạn tính 3

1.1.2 Lao kháng thuốc 3

1.2 TÌNH HÌNH DỊCH TỄ LAO PHỔI KHÁNG THUỐC 4

1.2.1 Tình hình lao kháng thuốc trên Thế giới 4

1.2.2 Tình hình lao kháng thuốc tại Việt Nam 8

1.2.3 Nguyên nhân và cơ chế của lao kháng thuốc 13

1.2.3.1 Các quần thể của vi khuẩn lao trong cơ thể 13

1.2.3.2 Cơ chế kháng thuốc 14

1.3 NGHIÊN CỨU VỀ LAO KHÁNG THUỐC 17

1.3.1 Nghiên cứu về lâm sàng 17

1.3.2 Nghiên cứu về cận lâm sàng 18

1.3.2.1.Về tổn thương phổi trên Xquang 18

1.3.2.2.Những nghiên cứu về vi khuẩn lao trong lao phổi kháng thuốc 19

1.3.3 Điều trị lao kháng thuốc 20

1.3.3.1 Nguyên tắc xây dựng phác đồ 20

1.3.3.2 Các phác đồ điều trị lao phổi kháng đa thuốc 22

1.3.4 Đánh giá kết quả điều trị 22

1.3.4.1 Các nghiên cứu trong nước 22

1.3.4.2 Kết quả điều trị của một số phác đồ 24

1.4 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ, LIỀU LƯỢNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG

MONG MUỐN 24

1.4.1 Phác đồ chuẩn IV (a): Sử dụng cho người bệnh thất bại phác đồ I và II 25

1.4.2 Phác đồ chuẩn IV (b): Sử dụng cho người bệnh lao mãn tính 25

1.5 LIỀU LƯỢNG THUỐC CHỐNG LAO THEO CÂN NẶNG NGƯỜI LỚN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC 25

1.6 CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢI THƯỜNG GẶP CỦA THUỐC CHỐNG LAO VÀ CÁCH ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31

2.1.1 Đối tượng 31

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 32

2.2.1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi kháng đa thuốc tại Bệnh viện Phổi Hà Nội 32

2.2.1.1.Nhận xét kết quả lâm sàng của phác đồ nghiên cứu đối với lao phổi kháng đa thuốc 32

2.2.1.2 Nhận xét kết quả cận lâm sàng của phác đồ nghiên cứu đối với lao phổi kháng đa thuốc 32

2.2.2 Đánh giá kết quả điều trị bước đầu lao phổi kháng đa thuốc sau 6 tháng điều trị tấn công 6 Km Pro Lfx Z PAS Cs/ 12 Pro Lfx Z PAS Cs tại bệnh viện Phổi Hà Nội 32

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: 32

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu: 32 2.3.3 Cơ sở để áp dụng phác đồ 6 Km Z E Lfx Pto Cs/12 EZLfx Pto Cs33

2.3.3.1 Mục đích 33

2.3.3.2 Cơ sở dùng các thuốc trong phác đồ nghiên cứu trong điều trị lao phổi kháng đa thuốc 33

2.3.3.3 Áp dụng phác đồ: 6 Km Pro Lfx Z PAS Cs/12Pro Lfx Z PAS Cs .36

2.3.4 Xác định các triệu chứng lâm sàng của lao phổi kháng đa thuốc 37

2.3.5 Phương pháp thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng 37

2.3.5.1 Xét nghiệm đờm trực tiếp 37

2.3.5.2 Nuôi cấy trực khuẩn lao: 38

2.3.5.3 Phương pháp làm kháng sinh đồ 41

2.3.5.4 Phương pháp nghiên cứu Xquang 43

2.3.5.5 Các xét nghiệm thăm dò khác: 44

2.3.6 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ nghiên cứu 45

2.3.6.1 Phương pháp đánh giá kết quả lâm sàng: 45

2.3.6.2 Đánh giá kết quả cận lâm sàng 46

2.3.6.2 Đánh giá tổng hợp kết quả điều trị 47

2.3.6.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc trong phác đồ: 47

2.3.6.4 Các bước tiến hành 48

2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 49

2.4 ĐẠO ĐỨC Y SINH TRONG NGHIÊN CỨU 49

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 51

3.1.1 Phân bố theo tuổi và giới 51

3.1.2 Thời gian bị bệnh 51

3.1.3 Các yếu tố nguy cơ 52

3.1.4 Tuân thủ điều trị trong các lần điều trị trước 52

3.1.5 Điều trị của bệnh nhân trong các lần điều trị trước 53

3.1.6 Tiền sử điều trị thuốc lao hang 1 trong các lần điều trị trước 53

3.1.7 Tiền sử điều trị thuốc lao hàng 2 trong các lần điều trị trước 54

3.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 54

3.2.1 Triệu chứng cơ năng 54

3.2.2 Triệu chứng toàn thân 55

3.2.3 Chỉ số BMI của đối tượng nghiên cứu 55

3.2.4 Triệu chứng thực thể 55

3.3 HÌNH ẢNH X QUANG 56

3.3.1 Các hình ảnh tổn thương trên phim x quang chuẩn 56

3.3.2 Vị trí tổn thương trên phim x quang chuẩn 57

3.3.3 Mức độ tổn thương trên phim x quang chuẩn 57

3.4 CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC 58

3.4.1 Xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB 58

3.4.2 Kết quả xét nghiệm huyết học 58

3.4.3 Kết quả kháng sinh đồ BK 59

3.5 KẾT QUẢ SAU 6 THÁNG ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ 6KMZELFXPTOCS 59

3.5.1 Triệu chứng cơ năng sau 6 tháng 59

3.5.2 Triệu chứng toàn thân sau 6 tháng 60

3.5.3 Chỉ số BMI sau 6 tháng điều trị 60

3.5.4 Triệu chứng thực thể sau 6 tháng điều trị 61

3.5.5 Kết quả xét nghiệm huyết học sau 6 tháng điều trị 61

3.5.6 Kết quả xét nghiệm soi đờm tìm AFB trong 6 tháng điều trị 61

3.5.7 Tổn thương trên phim Xquang phổi chuẩn sau 6 tháng điều trị 63

3.5.8 Kết quả nuôi cấy BK trong 6 tháng điều trị 63

3.5.9 Tác dụng không mong muốn trong 6 tháng điều trị 64

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 65

4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 65

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 65

4.1.2 Thời gian bị bệnh của bệnh nhân trong phác đồ nghiên cứu 68

4.1.3 Các yếu tố nguy cơ 69

4.1.4 Tuân thủ điều trị 69

4.1.5 Cơ sở điều trị đến khi được điều trị phác đồ nghiên cứu 69

4.1.6 Tiền sử điều trị thuốc chống lao hàng 1 70

4.1.7 Tiền sử điều trị thuốc chống lao hàng 2 70

4.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 71

4.2.1.Triệu chứng cơ năng 71

4.2.2 Triệu chứng toàn thân 72

4.2.3 Chỉ số BMI trước điều trị 73

4.2.4 Triệu chứng thực thể trước điều trị 73

4.3 HÌNH ẢNH X QUANG 74

4.3.1 Các hình ảnh tổn thương trên phim X quang phổi chuẩn 74

4.3.2 Vị trí tổn thương trên phim X quang chuẩn 74

4.3.3 Mức độ tổn thương trên phim X quang chuẩn 74

4.4 CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC 75

4.4.1 Xét nghiệm đờm trước điều trị 75

4.4.2 Kết quả xét nghiệm huyết học 76

4.4.3 Kết quả kháng sinh đồ 76

4.5 KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU SAU 6 THÁNG ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ 6KM Pro Lfx Z PAS Cs 78

4.5.1 Triệu chứng cơ năng sau 6 tháng 78

4.5.2 Triệu chứng toàn thân sau 6 tháng 82

4.5.3 Chỉ số BMI sau 6 tháng điều trị 82

4.5.4 Triệu chứng thực thể sau 6 tháng điều trị 82

4.5.5 Kết quả huyết học sau 6 tháng điều trị 83

4.5.6 Kết quả xét nghiệm soi đờm tìm AFB trong 6 tháng điều trị 83

4.5.7 Xquang phổi sau 6 tháng điều trị 84

4.5.8 Kết quả nuôi cấy BK trong 6 tháng điều trị 86

4.5.9 Thời điểm và tần xuất xuất hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc 88

4.5.10 Kết quả bước đầu điều trị lao đa kháng thuốc 89

KẾT LUẬN 91

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFB Acid Fast Bacili (Trực khuẩn kháng cồn kháng toan)

AIDS Acquired immunodeficiency syndrome

(Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)ATS American Thoracic Society (Hội lồng ngực Mỹ)

BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính

CTCLQG Chương trình chống lao Quốc gia

DOTS Directly Observed Treatement Short - crourse

(Điều trị ngắn hạn có giám sát trực tiếp)\

giảm miễn dịch mắc phải)

BK : Bacille De Koch (Trực khuẩn Koch)

HIV : Human Immuno Virus (Vi rút gây suy giảm miễn dịch)WHO : World Health Organism (Tổ chức y tế thế giới)

CDC : Centers For Disease Control and Prevention ( Trung tâm

kiểm soát dịch bệnh )

MDR - TB : Multi - Drug Risistance - Tuberculosis (Bệnh lao kháng đa

thuốc)XDR - TB : Extensively Drug Ristance - Tuberculosis (Bệnh lao siêu

kháng thuốc)Soi TT : Soi trực tiếp

HVQY : Học viện quân y

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Phân bố lao kháng thuốc trên toàn cầu (1994-2007)

Hình 1.2: Bản đồ phân bố dich tễ lao ở Việt nam

Hình 2.1: Xử lý mẫu cấy Loeweinstein - jensen tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Phổi Hà Nội

Hình 2.2: Xử lý mẫu nuôi cấy Mgitbactec tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Phổi Hà Nội

Hình 2.3: Làm Gentexpert đọc kết quả trên máy tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Phổi Hà Nội

Bảng 1.1: Tình hình lao kháng đa thuốc trên thế giới đến năm 2010

Bảng 1.2 : Các gene đột biến gây kháng thuốc

Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm

Bảng 2.1: Các thuốc và liều lượng thuốc

Bảng 2.2: Phân độ BMI của Hội Đái tháo đường Châu Á (2000)

Bảng 2.3: Phân độ khó thở theo BMRC

Bảng 2.4: Phân loại kết quả khi soi đờm trực tiếp

Bảng 2.5: Quy định đọc kết quả khi nuôi cấy

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Bảng 3.2 Đặc điểm yếu tố nguy cơ

Bảng 3.3 Tiền sử tuân thủ điều trị

Bảng 3.4 Tiền sử điều trị thuốc chống lao hàng 1

Bảng 3.5 Triệu chứng cơ năng trước điều trị

Bảng 3.6 Các triệu chứng toàn thân

Bảng 3.7 Chỉ số BMI trước khi điều trị

Bảng 3.8 Triệu chứng thực thể trước điều trị

Bảng 3.9 Hình ảnh tổn thương trên phim X quang phổi chuẩn

Bảng 3.10 Đặc điểm vị trí tổn thương X quang phổi trước điều trị

Bảng 3.11 Kết quả soi đờm trước khi điều trị

Bảng 3.14 Triệu chứng toàn thân sau 6 tháng điều trị (so sánh trước điều trị)

Bảng 3.15 Chỉ số BMI sau 6 tháng điều trị (so sánh trước điều trị)

Bảng 3.17 Thời điểm AFB đờm chuyển âm tính

Bảng 3.18 Số lượng AFB đờm trước điều trị và thay đổi theo từng tháng

Biểu đồ 3.7 Tổn thương Xquang sau 6 tháng điều trị

Bảng 3.19: Kết quả nuôi cấy qua các tháng

Bảng 3.20 Biểu hiện tác dụng không mong muốn

Biểu đồ 3.2 Điều trị của bệnh nhân những lần điều trị lao trước

Biểu đồ 3.3 Tiền sử điều trị thuốc chống lao hàng 2

Biểu đồ 3.4 Mức độ tổn thương X quang phổi trước khi điều trị

Biểu đồ 3.5 Kết quả xét nghiệm huyết học trước điều trị

Biểu đồ 3.6 Kết quả xét nghiệm máu sau 6 tháng (so sánh với trước điều trị)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ những thập kỷ 40 đến 70 của thế kỷ XX, nhờ sự phát triển của khoa học

kỹ thuật, nhiều loại thuốc chống lao ra đời, mở ra khả năng thanh toán bệnh laotrên toàn thế giới [8], [9] Nhưng ngay sau đó, người ta nhận thấy trực khuẩn laocũng như mọi vi sinh vật khác, có khả năng thích nghi và đột biến gene, gây nênhiện tượng kháng với các loại thuốc chống lao hiện hành, làm cho thực trạngbệnh lao ngày càng trở nên phức tạp và trầm trọng [7], [39], [52], , [62], Tổchức Y tế thế giới (WHO 2007) ước tính có khoảng 500.000 trường hợp laophổi kháng đa thuốc (LPKĐT) mới, nhưng chỉ 3% trong số đó được chẩn đoán

và điều trị đúng

Ở Việt Nam tình hình LPKĐT cũng nằm trong bối cảnh chung của bệnhLPKĐT trên Thế giới [8] Theo kết quả điều tra năm 2008 của Chương trìnhchống lao Quốc gia (CTCLQG), tỷ lệ LPKĐT ở bệnh nhân đã điều trị lao là19,3% và người lao mới là 2,7% [7], [58] Như vậy mỗi năm có thêm 6.000bệnh nhân LPKĐT Số bệnh nhân này phân bố ở khắp nơi trên cả nước, nhưngtập trung nhiều ở những địa phương có số hiện mắc lao cao [8]

Việc điều trị LPKĐT đang gặp rất nhiều khó khăn Từ năm 2007 đến nay,CTCLQG đề ra chiến lược quản lý bệnh LPKĐT, là một trong 6 mục tiêu quantrọng của chiến lược để thanh toán bệnh lao [6], nhưng mới có Bệnh viện Lao-Bệnh Phổi Phạm Ngọc Thạch, Thành phố Hồ Chí Minh là nơi có Phòng xétnghiệm đạt chuẩn Quốc gia, triển khai quản lý và điều trị LPKĐT từ tháng 9năm 2009, bước đầu đã cho những kết quả khả quan [8] Tuy nhiên khiCTCLQG muốn nhân rộng theo kế hoạch, thì còn chậm và vướng mắc vì nhiều

lý do: (1) Chưa đủ Phòng xét nghiệm đạt chuẩn Quốc gia cho các địa phươngtrong toàn quốc, để chẩn đoán LPKĐT

Bệnh lao kháng đa thuốc (MDR-TB) được xác định bởi khả năng đề

kháng với hai loại thuốc thường được sử dụng nhất trong hiện tại isoniazid vàrifampicin Theo WHO việc điều trị cần ít nhất bốn loại thuốc để điều trị lao

phát triển kháng thuốc Chẩn đoán và điều trị lao kháng đa thuốc là rất khó khăn.Việc xác định chẩn đoán cần dựa vào cấy khuẩn và kháng sinh đồ BK Điều trịlao đa kháng cũng rất phức tạp, thời gian điều trị rất dài, chi phí điều trị cao,nhiều tai biến và tác dụng không mong muốn, cần có bác sĩ chuyên khoa theodõi trong suốt quá trình điều trị nhưng tỷ lệ tử vong vẫn rất cao.

Được sự hỗ trợ về kinh phí và kỹ thuật của tổ chức y tế thế giới, Hiệp hộibài lao quốc tế, Quỹ toàn cầu phòng chống lao và HIV/AIDS, Chương trìnhchống lao quốc gia Việt nam đã triển khai việc quản lý, điều trị bệnh lao kháng đathuốc tại Bệnh viện Phổi Hà Nội từ năm 2011 Việc điều trị lao kháng đa thuốcphải phối hợp nhiều loại thuốc, dùng thuốc trong thời gian dài và có nhiều tác

dụng phụ Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả bước đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc bằng phác đồ 6 Km Pro Lfx Z PAS Cs/ 12 Pro Lfx Z PAS Cs tại bệnh viện Phổi Hà Nội" nhằm hai mục tiêu sau:

1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi đa kháng thuốc tạiBệnh viện phổi Hà Nội

2 Đánh giá kết quả điều trị bước đầu lao phổi kháng đa thuốc sau 6 tháng

điều trị tấn công Km Pro Lfx Z PAS Cs

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 QUAN NIỆM VỀ LAO PHỔI MẠN TÍNH VÀ KHÁNG THUỐC

1.1.1 Lao phổi mạn tính

Khái niệm lao phổi mạn tính theo phân loại của WHO (1993), được dùngtrước khi có Chương trình Quản lý lao phổi kháng thuốc PMDT (Programaticmanagement of drug resistant tuberculosis) trên toàn cầu Lao phổi mạn tính lànhững bệnh nhân lao phổi đã được điều trị ít nhất 2 lần (có thể hoàn thành hoặcchưa hoàn thành điều trị) nhưng những bệnh nhân này vẫn còn vi khuẩn laotrong đờm và chưa có giải pháp điều trị WHO (1993), khuyên dùng Isoniazidsuốt thời gian còn lại của cuộc sống người bệnh

Ngày nay, khi đã có PMDT, không còn phân loại lao phổi mạn tính trongtài liệu hướng dẫn của WHO, bởi lao phổi mạn tính đồng nghĩa với lao khángthuốc Nhưng trong tài liệu Hướng dẫn quản lý bệnh lao (2007) của CTCLQLvẫn còn sử dụng khái niệm Lao phổi mạn tính là bệnh lao phổi đã được điều trịbằng công thức tái trị của CTCLQG có kiểm soát chặt chẽ, nhưng sau kết thúcđiều trị vẫn còn AFB (+) trong đờm [2], [39],

1.1.2 Lao kháng thuốc

- Khái niệm lao kháng thuốc

Là khả năng sống sót và sinh sản của các chủng trực khuẩn lao khi đã tiếpxúc với nồng độ thuốc có thể tiêu diệt hoặc ức chế vi khuẩn lao sinh sản vàchuyển tiếp đặc tính đó cho các thế hệ sau Vi khuẩn lao có thể kháng một hoặcnhiều loại thuốc Về phương diện sinh học, một dòng lao gọi là kháng thuốc khi

số lượng trực khuẩn lao kháng thuốc đạt tỷ lệ R ≥1% [9]

Với các thuốc chống lao hàng thứ nhất là Streptomicine, Isoniazide,Rifampicin, Pyrazinamid và Ethambutol đã được dùng hơn nửa thế kỷ, đến nay đãxuất hiện các chủng vi khuẩn kháng gần hết các loại thuốc đó với các mức độ khácnhau Theo nghiên cứu của CTCLQG (1996), điều tra kháng thuốc lần thứ nhất cho

thấy tỷ lệ kháng thuốc chung của lao tại Việt Nam là 32,5% và tỷ lệ kháng đa thuốc

là 2,3% ở những bệnh nhân lao mới phát hiện Tới năm 2002, theo số liệu điều tratoàn quốc lần thứ hai, tỷ lệ kháng đa thuốc ở bệnh nhân mới đã là 3%, và lên tới23,5% ở bệnh nhân lao tái phát đã qua điều trị Tại các tỉnh đồng bằng sông Hồng

tỷ lệ bệnh nhân lao mới kháng đa thuốc thậm chí lên tới 5,5%

Kết quả nghiên cứu về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn lao trên toàn quốclần thứ 3 vào năm 2005 – 2006 cho thấy những bệnh nhân lao tái trị có tỷ lệ khángthuốc cao lên đến 58,9%; tỷ lệ kháng INH và SM rất cao 45 – 50%; tỷ lệ kháng đathuốc là 19,3% ở bệnh nhân đã điều trị và 2,7% ở bệnh nhân lao mới [43]

- Phân loại lao kháng thuốc

Năm 1997, WHO thực hiện dự án nghiên cứu kháng thuốc toàn cầu và đưa

ra 4 định nghĩa về lao kháng thuốc:

+ Kháng thuốc mắc phải: là kháng thuốc xuất hiện ở bệnh nhân lao đã điều

trị thuốc lao ít nhất trên 1 tháng

+ Kháng thuốc ban đầu (Tiên phát): Là những chủng vi khuẩn lao kháng

thuốc ở những bệnh nhân không có tiền sử điều trị lao trước đó

+ Kháng thuốc kết hợp: là tổng số kháng thuốc trong tất cả bệnh nhân lao,

không kể đã dùng thuốc trong 1 năm

+ Kháng đa thuốc: Vi khuẩn lao kháng tối thiểu đồng thời với 2 loại

1.2 TÌNH HÌNH DỊCH TỄ LAO PHỔI KHÁNG THUỐC

1.2.1 Tình hình lao kháng thuốc trên Thế giới

Từ năm 1946 đã có những ghi nhận về bệnh lao phổi kháng thuốc xuất hiệnngay sau khi Streptomycin được vào sử dụng năm 1944, tiếp đó là INH năm1952; PZA năm 1952; RMP năm 1966 người ta cũng nhận thấy hiện tượng

kháng thuốc với các thuốc này của vi khuẩn lao [9].

Hình 1.1 Phân bố lao kháng thuốc trên toàn cầu (1994-2007)

* Nguồn: theo WHO (2010,)

Bệnh nhân mắc lao kháng thuốc là trường hợp bệnh nhân lao ho khạc ra vikhuẩn lao kháng với một hay nhiều loại thuốc chống lao, những vi khuẩn laonày có khả năng sống sót và sinh sản của chúng khi đã tiếp xúc với thuốc cónồng độ có thể tiêu diệt hoặc ức chế vi khuẩn lao phát triển và sinh sản, đặc tínhnày có thể chuyển tiếp cho thế hệ sau Tính kháng thuốc ở vi khuẩn lao là mộtmối quan tâm lớn cho chương trình kiểm soát bệnh lao toàn cầu Đặc biệt, sự mởrộng có tính toàn cầu của các chủng vi khuẩn lao kháng đa thuốc, đang làm cảntrở lớn đối với chương trình chống lao ở mỗi quốc gia trên Thế giới [43]

Ngay từ năm 1960, Crofton J.C dựa trên số liệu báo cáo từ 17 quốc gia,thấy tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ban đầu được thống kê trung bình là 8,2%,[69] Năm 1997, trong báo cáo lần thứ nhất của WHO và hiệp hội chống laotoàn cầu trong “Dự án toàn cầu về giám sát lao kháng thuốc” giai đoạn 1994 –

1997 cho thấy, tỷ lệ kháng thuốc ở những bệnh nhân lao phổi mới trung bình là9,9% Tỷ lệ bệnh nhân lao kháng Rifampicin dao động khoảng 0 % đến 6,9%,trung bình là 0,2% (WHO, 1997) Đến năm 2000, tỷ lệ lao kháng thuốc ở nhữngbệnh nhân lao phổi mới đã tăng lên 10,9% Tỷ lệ bệnh nhân lao phổi mới nhiễm

vi khuẩn lao kháng đa thuốc trung bình toàn cầu là 1% (Pai M và cộng sự 2006).Theo số liệu thống kê, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi khuẩn lao kháng với một loạithuốc chống lao bất kỳ chiếm tỷ lệ trung bình là 10,2%; nơi có tỷ lệ cao nhất làKazakhstan 51,7% (WHO, 2004), trong đó, các chủng vi khuẩn lao khángIsoniazid, Rifampincin có tỷ lệ lần lượt là 1,4% và 5,9% Nếu chỉ tính tỷ lệ mắc

vi khuẩn lao trong số các bệnh nhân đã được điều trị lao trước đó thì tỷ lệ bệnhnhân có vi khuẩn lao kháng với 1 loại thuốc chống lao có tỷ lệ trung bình là18,4% và tỷ lệ cao nhất là 82,1% ở Kazakhstan Trong số những bệnh nhân này,

tỷ lệ mắc vi khuẩn lao kháng Rifampin là 8,7%, tỷ lệ kháng đa thuốc là 7,0%

Vi khuẩn lao kháng đa thuốc có tỷ lệ dao động từ 0 đến 14,2% (trung bình là1,1%) Các khu vực có tỷ lệ nhiễm lao kháng đa thuốc cao là Tomsk (Liên BangNga) 13,7%, Karakalpakstan (Uzbekistan) 13,2%

Theo thống kê trong năm 2006, trong tổng số 1619 bệnh nhân lao mới đượckiểm tra, tỷ lệ bệnh nhân lao kháng thuốc là 30,7%, tỷ lệ bệnh nhân lao khángRifampicin là 3,3%, tỷ lệ bệnh nhân lao kháng đa thuốc là 2,7% Trong số12.287 bệnh nhân đã được điều trị lao trước đó, tỷ lệ vi khuẩn lao kháng đathuốc là 19,3% Tỷ lệ vi khuẩn lao kháng đa thuốc trong tất cả các trường hợp là4,0% (WHO, 2007) [21],

Việc theo dõi giám sát điều trị bệnh lao không được chặt chẽ, điều trị nửa vời

hoặc không thực hiện đầy đủ phác đồ điều trị của các bệnh nhân làm tăng thêmtính kháng thuốc của vi khuẩn lao Như đã nói ở trên, các chủng kháng đa thuốchiện là trở ngại lớn nhất cuả công cuộc phòng chống lao nói chung trên Thế giới

và tại Việt nam nói riêng, do chúng làm giảm hiệu quả của phác đồ điều trị cũngnhư là nguyên nhân rất đáng lo ngại trong lây truyền bệnh lao kháng thuốc trongcộng đồng [54]

Những nghiên cứu của WHO tại 72 quốc gia và vùng lãnh thổ được chialàm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn từ 1994-1996: Gồm 35 quốc gia cho thấy có tình trạng khángthuốc khác nhau rõ rệt ở từng quốc gia, trong đó có 21 quốc gia có tỷ lệ khángthuốc thấp do CTCLQG hoạt động có hiệu quả, ngược lại có 14 quốc gia có tỷ lệ

kháng thuốc cao do CTCLQG hoạt động không hiệu quả

- Giai đoạn 1996-1999, được nghiên cứu trên 90.080 mẫu đờm của tất cả cácnước trên thế giới cho thấy tình hình kháng thuốc có chiều hướng gia tăng và mởrộng rất đáng báo động ở một số nước và khu vực Cụ thể ở 48 nước từ 6 châulục, với 14 phòng xét nghiệm tiêu chuẩn quốc tế thì có 19,9% chủng lao phân lậpđược là KĐT và 9,9% là siêu kháng thuốc mở

- Năm 2003, có 3 đợt điều tra kháng thuốc trên toàn cầu tại 109 nước và khuvực đã được hoàn thành Kết quả điều tra cho thấy nhiều khu vực trên thế giớiphải đối mặt với LPKĐT và tại một số địa phương sự kháng thuốc đã ở mứcbáo động Ở bệnh nhân lao phổi mới: Tỷ lệ trung bình kháng với bất kỳ loạithuốc nào trong số các loại thuốc hàng 1 là 10,7% (dao động từ 0-57,1%); haygặp kháng SM; 20 điểm điều tra vượt quá 20%; tỷ lệ KĐT trung bình là 1,2%(dao động từ 0-14,2%); 11 điểm vượt quá ngưỡng 6.5%, trong đó 7 điểm thuộcLiên Xô cũ Đối với lao phổi đã điều trị tỷ lệ kháng thuốc cao hơn lao phổi mới

rõ rệt: kháng thuốc chung là 23,3% (dao động từ 0-82,1%); KĐT là 7,7% (daođộng từ 0-58,3%)

- Năm 2004, WHO điều tra hơn 100 nước trên thế giới cho thấy có 424.203LPKĐT có 116.000 ca chết, nhưng chỉ 181.408 ca được điều trị Trong số này

có 3 nước Trung quốc, Ấn độ và Liên xô cũ có tỷ lệ LPKĐT chiếm 2/3 tổng sốthế giới

- Nghiên cứu của Helenn S (2010) về kết quả điều trị lao phổi KĐT ởUzbekistan từ tháng 10/2003 đến tháng 1/2005 thấy tỷ lệ kháng 5 thuốc SHREZ

là 36%, trong đó kháng Streptomyxin cao nhất 98%; kháng Ethambutol ít nhất16%; kháng Pyrazinamide 49% Kháng 1 loại thuốc trong hàng 2 phổ biến nhất

là Capreomyxin 25%, Kanamyxin 25%, Ethionamide 17%, không kháng vớiOfloxacin và PAS Có 21 chủng kháng với Kanamyxin, cùng kháng vớiCapreomyxin Một chủng kháng với Capreomyxin nhưng không khángKanamyxin Kết quả điều trị sau 18-20 tháng chỉ có 62% khỏi bệnh và hoànthành điều trị; 15% tử vong; 9% thất bại; 14% không hoàn thành điều trị Cũng

theo WHO (2007 – 2008) đã xác định được 25 nước có tỷ lệ LPKĐT và siêukháng thuốc, chiếm 85% trên toàn thế giới Trong đó 5 nước có số lượngnhiều nhất là: Trung quốc, Ấn độ, Liên xô cũ, Nam Phi và Indonesia

Theo thông báo của WHO năm 2010 có 18.422 bệnh nhân lao KĐT ở 104nước trong đó: 10.828 bệnh nhân lao KĐT 59% ở 38 nước Châu Âu; 4.386 bệnhnhân 23,8% ở 20 nước Châu Mỹ; 2.457 bệnh nhân 13,3% ở 16 nước của ChâuPhi; 345 bệnh nhân 1,8% ở 14 nước Đông địa Trung Hải; 67 bệnh nhân 0,36% ở

3 nước đông Nam Á và 39 bệnh nhân 0,21% ở 13 nước Tây Thái Bình Dương.Theo như phân tích hiện nay năm 2010, WHO thông báo đã có 0,5 triệu người

bị lao KĐT cộng thêm 5% trong tổng số 9 triệu trường hợp lao mới hàng năm.Nguy hiểm hơn, hiện nay tỷ lệ phần trăm lao KĐT trong lao mới ngày càngtăng nhanh chóng ở các nước, điển hình như các nước Liên Xô cũ: Azacbairan22,3%; Moldova 19,4%; Uzbekistan 15%; Liên bang Nga 14,8%

1.2.2 Tình hình lao kháng thuốc tại Việt Nam

Ở Việt Nam, vi khuẩn lao kháng thuốc đã được nghiên cứu từ rất sớm Từ

năm 1994, nước ta là một trong những nước tham gia vào dự án nghiên cứu khángthuốc toàn cầu Theo thông báo của WHO (WHO, 2006), tỷ lệ vi khuẩn lao khángthuốc ở Việt Nam là 32,5%, khá cao so với các nước trong khu vực, [25]

Theo WHO, Việt Nam xếp thứ 12 trong tổng số 22 quốc gia có gánh nặngbệnh lao cao Trong năm 2006, CTCLQG đã tiến hành một điều tra dịch tễ bệnhlao (VINCOTB-06) Kết quả điều tra đã phát hiện tỷ lệ lao phổi dương tính hiệnmắc trong dân cư trên 15 tuổi là 197/100.000 dân Giả định là không có ca bệnhlao dương tính ở những người dưới 15 tuổi, tỷ lệ hiện mắc lao dương tính toànquốc trong tổng dân số (tất cả các nhóm tuổi) sẽ là 145/100.000 dân Con số nàycao hơn 1.6 lần so với ước tính trước đây của WHO cho Việt nam năm 2006(90/100.000) Do đó, gánh nặng bệnh lao tại Việt Nam cao hơn so với ước tínhtrước đây của WHO [8]

Hình 1.2: Bản đồ phân bố dich tễ lao ở Việt nam

* Nguồn: theo Chương trình chống lao Quốc gia (2007) [7].

Số LPK ĐT

*Nguồn: theo WHO (2010)

Sau 3 lần điều tra kháng thuốc trên toàn quốc cho thấy Việt nam đã thựchiện chiến lược DOTS rất có hiệu quả, nên đã khống chế tình hình lao phổikháng thuốc không tăng nhanh chóng Mặc dù vậy, hiện nay Việt nam đứng thứ

14 trong 27 nước có tỷ lệ kháng thuốc cao hiện nay

Để đánh giá thực trạng kiểm soát bệnh lao và hạn chế lao kháng thuốc, hiệnChương trình chống lao Quốc gia đang xúc tiến điều tra kháng thuốc toàn quốc

4 lần Mặc dù điều tra về dịch tễ lao kháng thuốc Việt nam mới bắt đầu từ nhữngnăm 1996, nhưng lao kháng thuốc đã được các nhà lâm sàng chú ý nghiên cứu

từ rất sớm ở nước ta

Năm 1956 Nguyễn Đình Hường nghiên cứu về kháng thuốc ở những bệnhnhân lao phổi mạn tính cho thấy tỷ lệ kháng thuốc chung là 75% trong đó khángvới một thứ thuốc là 38,59%; kháng với hai thứ thuốc là 21,05%; kháng với ba

thứ thuốc là 19,29%

Năm 1958 theo cố bộ trưởng Phạm Ngọc Thạch và cộng sự [ trd.18] thấy tỷ

lệ kháng thuốc mắc phải ở lao phổi xơ hang đối với Streptomycin là 59%, vớiIsoniazid là 53%, với PAS là 26%

Theo Lê Ngọc Vân và cộng sự (1996) nghiên cứu 169 trường hợp tại Bệnhviện lao- Bệnh phổi (nay là Bệnh viện Phổi Trung ương) cho thấy tỷ lệ khángthuốc ban đầu là 37,2% [56]

Nguyễn Việt Cồ và cộng sự (1998) nghiên cứu về kháng thuốc ở 50 bệnhnhân lao phổi tái phát thấy tỷ lệ kháng thuốc chung là 76,0% trong đó khángvới SM 62,5% với Isoniazid 75,0% với Rifampicin 12,5% kháng với một thứthuốc là 42,0%; kháng với hai thứ thuốc là 34,2%; kháng với ba thứ thuốc là23,7%; kháng với trên ba thứ thuốc là 21,0% [9]

Năm 1994 và 1997, Việt Nam tham gia vào dự án nghiên cứu tình hìnhkháng thuốc lao trên toàn cầu củaWHO Kết quả cho thấy Việt Nam có tình hìnhkháng thuốc tiên phát khá cao 32,5% trong đó kháng với SM là cao nhất chiếm24,1%; với Isoniazid là 20%; Rifampicin 3,6% và Ethambutol là thấp nhất chỉchiếm 1,1%; KĐT 2,3% So với 35 Quốc gia và vùng lãnh thổ khác, thì tỷ lệkháng thuốc tiên phát của Việt Nam chỉ sau Latvia (34%), Thái Lan (36,6%),Cộng hoà Dominica (40,6%) [2],

Những công trình nghiên cứu gần đây cho các kết quả sau:

- Nghiên cứu của Hỷ Kỳ Phoòng (2001) 60 bệnh nhân lao phổi tái phát thấy

tỷ lệ kháng thuốc chung là 81,7% trong đó kháng với SM 50% với Isoniazid70,0% với Rifampicin 23,3%; với Ethambutol 20% thấp nhất là PZA 8,3%;LPKĐT là 21,7%

- Hoàng Hà (2003-2006) nghiên cứu trên 108 bệnh nhân lao phổi tái phát và

67 người thất bại cho thấy: Ở bệnh nhân lao thất bại tỷ lệ lao LPKĐT 76,1% caohơn ở lao mới 3,6 lần (21,3%) kháng với Streptomycin 89,6% với Isoniazid92,5% với Rifampicin 79,1% Ethambutol 55,2%; kháng với thuốc hàng haiEthionamid 64,4%; Kanamycin 22,2%; Thioacetazon 13,3%; PAS 11,1%;Ofloxacin 4,4%; Cycloserin 2,2% [12], [13]

- Lê Ngọc Hưng và cộng sự (2006-2007) nghiên cứu 193 bệnh nhân lao

phổi tái phát điều trị tại Bệnh viện Phổi Trung ương thấy tỷ lệ kháng thuốcchung 85,9% trong đó kháng với Streptomycin 79% với Isoniazid 81,5% vớiRifampicin 72,2%; với Ethambutol 62,3% kháng với một thứ thuốc là 17,9%;kháng với hai thứ thuốc là 13,2%; kháng với ba thứ thuốc là 26,6%; kháng vớitrên ba thứ thuốc là 43,2%; LPKĐT là 62,9% [18].

- Chu Thị Mão và cộng sự (2007) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mớiAFB(+) cho kết quả: tỷ lệ kháng chung 40%; kháng 1 thuốc 23,8%; kháng 2 thuốc2,4%; kháng 3 thuốc 2,4%; kháng đơn độc từng loại thuốc: Isoniazid 28%;Streptomycin 20%; Rifampicin 8%; Ethambutol 4%; LPKĐT là 4% [26]

- Lê Thi Kim Hoa (2008) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mới khángchung là 44,3%, KĐT là 8,5% Nghiên cứu kháng thuốc của bệnh nhân tái trịcho kết quả kháng chung là 74,2% kháng đơn độc từng loại thuốc: Isoniazid62.2%; Streptomycin 54,7%; Rifampicin 43,4%; Ethambutol 32,7% KĐT từ40,3% [16]

- Phan Thượng Đạt (2012) điều trị lao phổi kháng thuốc thứ phát bằng phác

đồ điều trị có các thuốc kháng lao hàng 2 cho thấy bệnh nhân kháng với 3 thứthuốc 16,5%; kháng với 4 thứ thuốc 43,0% với 5 thứ thuốc 24,5% [10]

- Nguyễn Thu Hà và cộng sự (2011) nghiên cứu 106 bệnh nhân tái phátthấy 34 bệnh nhân có trực khuẩn lao KĐT, 39 bệnh nhân có trực khuẩn laokháng thuốc với tỷ lệ kháng Isoniazid 82,2%; kháng Streptomycin 79,5% khángRifampicin 52,1% và kháng Ethambutol 41,1% [14]

Theo điều tra của Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (2008) cho biết: Ở ThànhPhố Hồ Chí Minh có hơn 10.000 bệnh nhân lao Trong đó, hàng năm có khoảng

200 bệnh nhân thất bại với tái điều trị và có 600-1.000 trường hợp lao khángthuốc, hầu hết số bệnh nhân này hiện đang sống trong cộng đồng Thành Phố HồChí Minh là địa phương có tỷ lệ kháng thuốc cao nhất gần 40% [4] Theo WHO(2007), tỷ lệ kháng thuốc lao ở Thành phố Hồ Chí Minh cao gấp 3 lần so với

Mỹ, 5 lần so với Anh, 10 lần so với Scotland và gấp 4 lần tỷ lệ trung bình củathế giới (9,9%) [3

1.2.3 Nguyên nhân và cơ chế của lao kháng thuốc

Trong các tổn thương lao, tồn tại 4 dạng quần thể vi khuẩn lao, mỗi quần thể

có đặc tính sinh học, phát sinh phát triển khác nhau và có các tỷ xuất đột biếnkháng thuốc khác nhau [36], [41],

1.2.3.1 Các quần thể của vi khuẩn lao trong cơ thể

- Quần thể vi khuẩn chuyển hóa mạnh và phát triển nhanh

Đây là quần thể chiếm nhiều nhất trong tổn thương lao Chúng tồn tại trongmôi trường hiếu khí, nơi các thành vách hang lao, nơi có áp lực oxy và độ pH lýtưởng cho sự phát triển của chúng Đây là những trực khuẩn nằm ngoài tế bào, cóvai trò quan trọng trong thất bại điều trị cũng như trở thành kháng thuốc khikhông được điều trị đúng theo nguyên tắc điều trị lao Hơn nữa đây là những quầnthể thường được ho khạc ra ngoài, làm lây lan cho cộng đồng rất mạnh Vì làquần thể đông nhất, nên tỷ xuất xuất hiện các chủng đột biến kháng thuốc ở nhómnày cũng cao nhất Mục tiêu điều trị là tiêu diệt nhanh nhất các vi khuẩn thuộcquần thể này để tránh lây lan cho cộng đồng và không xuất hiện đột biến kháng

- Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên

Quần thể này cũng nằm ngoài tế bào, trong môi trường bã đậu có pH trungtính Những trực khuẩn này có các thời kỳ không phân chia và thời kỳ phân chiangắn khi có cơ hội, nên thuốc điều trị có thể không có hoặc ít có tác dụng Quầnthể này tồn tại dai dẳng là nguyên nhân gây ra lao tái phát

- Quần thể vi khuẩn trong môi trường axit

Quần thể này tồn tại ở môi trường axit trong phagolysome của đại thực bào(trực khuẩn nội bào) thường ở trong vùng viêm hoại tử của thành hang Chính vìthế các trực khuẩn lao này kém phát triển, chuyển hóa yếu, nên ít bị ảnh hưởngkhi thuốc tác động, dẫn đến ít bị tiêu diệt vì thế nó tồn tại dai dẳng và là nguyênnhân gây ra lao tái phát

- Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài hoặc ngủ hoàn toàn: Quần thể này

cũng nằm trong đại thực bào ở các tổ chức xơ, không chuyển hóa, nên không có thuốc nào tiêu diệt được chúng Chỉ có sức đề kháng của cơ thể mới có thể

khống chế được chúng

1.2.3.2 Cơ chế kháng thuốc

- Cơ chế kháng thuốc ở vi khuẩn lao

Tính kháng thuốc của M tuberculosis với các thuốc chống lao là một sự

khuyếch đại nhân tạo của một hiện tượng tự nhiên liên quan đến sự phát sinh cácđột biến một cách ngẫu nhiên ở các gen nằm trong vùng nhân của tế bào vi

khuẩn Không giống như với nhiều vi khuẩn, đối với M tuberculosis không có

sự chuyển gen kháng thuốc giữa các vi khuẩn thông qua các gen nhảy hoặc

plasmid Các chủng M tuberculosis kiểu dại không tiếp xúc với các thuốc

chống lao sẽ không bao giờ xuất hiện tính kháng thuốc ngoại trừ tính kháng

thuốc tự nhiên của các loài vi khuẩn lao với một số thuốc chống lao như M.

bovis kháng pyrazinamide, M tuberculosis kháng penicillin Trong quá trình

nhân lên của trực khuẩn lao, tính kháng thuốc được phát triển theo những trật tựxác định Trong mỗi tổn thương lao thường có khoảng 107 vi khuẩn trở lên.Người ta phát hiện thấy tần số xuất hiện đột biến liên quan đến tính kháng

Isoniazid của M tuberculosis khoảng 10-7 đến 10-9 còn tần số đột biến khángRifampicin là khoảng 10-10 Tính kháng thuốc do sự phát sinh ngẫu nhiên các độtbiến liên quan này được gọi là tính kháng di truyền Trong điều kiện không có

sự có mặt của thuốc kháng sinh, các chủng mẫn cảm thuốc phát triển lấn át cácchủng kháng thuốc Sự có mặt của thuốc kháng sinh trong điều trị đã cung cấpmột áp lực chọn lọc cho các chủng vi khuẩn lao Các chủng mẫn cảm bị ức chếsinh trưởng, thậm chí bị tiêu diệt, các chủng kháng thuốc trở thành ưu thế hìnhthành tính kháng thuốc thu được, đặc biệt là trong các bệnh nhân có chứa mộtlượng lớn trực khuẩn lao Sự lây lan của các chủng kháng thuốc này sang nhữngngười khác làm cho những người này bị nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc ngay

từ đầu (tính kháng thuốc sơ cấp) Theo thống kê, tất cả các thuốc chống lao đều

có xu hướng gây ra tính kháng thuốc, các thuốc càng có hoạt tính mạnh thìdường như càng gây ra tính kháng thuốc ở vi khuẩn lao Tính kháng nhiều loại

thuốc khác nhau của vi khuẩn liên quan đến sự xuất hiện đồng thời các đột biến

ở các gen đặc hiệu Ví dụ, như đã nói ở trên, tính kháng isoniazid của M.

tuberculosis có tần số là từ 10-7đến 10-9, sự xuất hiện các đột biến liên quan đếntính kháng Rifampicin có tần số khoảng 10-10, và sự xuất hiện các đồng thời cácđột biến liên quan đến tính kháng cả 2 loại thuốc này có tần số khoảng 10-17 đến

10-19 Tuy nhiên, trong một quần thể vi khuẩn chỉ kháng Isoniazid, các đột biếnngẫu nhiên phát sinh có thể dẫn đến tính kháng Rifampicin ở một vài cá thể Khibệnh nhân được điều trị bằng tổ hợp Isoniazid và Rifampicin, các chủng kháng

cả 2 loại thuốc này sẽ được chọn lọc phát triển ưu thế Tương tự như vậy, sựxuất hiện của các đột biến có thể dẫn đến tính kháng tổ hợp các loại thuốc khángsinh khác ở vi khuẩn lao Cơ chế tác động của Rifampicin lên vi khuẩn lao liênquan đến sự ức chế RNA polymerase phụ thuộc DNA Enzyme này được cấu tạo

từ 4 loại tiểu phần khác nhau là α, β, β’ và σ, được mã hoá lần lượt bởi các gen

rpoA, rpoB, rpoC và rpoD (Juréen P., 2008; Palomino JC và cộng sự 2007;

Zhang Y và Telenti A., 2000) Các nghiên cứu cho thấy, hầu hết các chủng M.

tuberculosis kháng Rifampicin có chứa các đột biến trong gen rpoB dẫn đến sự

thay đổi về hình dạng của tiểu phần β của enzyme này, làm giảm ái lực liên kếtcủa Rifampicin và tạo nên tính kháng lại Rifampicin ở vi khuẩn lao (PalominoJ.C và cộng sự, 2007; Jin DJ và Gross CA.,1988) Các đột biến liên quan đến tính

kháng Rifampicin tập trung chủ yếu ở 3 vùng trung tâm của gen rpoB, bao gồm

vùng I quy định các amino axit 512 đến 534, nhóm II quy định các amino axit tư

563 đến 574 và vùng II amino axit 687 Các nghiên cứu trên thế giới cũng chothấy, trên 96% các chủng kháng Rifampicin có chứa các đột biến xảy ra trong mộtvùng gồm 81 bp từ codon 507 đến codon 533 (trình tự codon được đánh số thứ tự

theo các codon tương ứng ở vi khuẩn E.coli) trong đó, các đột biến thường xuyên

nhất liên quan đến tính kháng Rifampicin là các đột biến tại các codon 531, 526

và 516 [39], [40], [46], [57], [63],

Cơ chế kháng thuốc đối với các thuốc chống lao khác của vi khuẩn lao cũng

tương tự như cơ chế kháng thuốc đối với Rifampicin đều do các gen đột biến gâykháng thuốc.

Bảng 1.2 : Các gene đột biến gây kháng thuốc

Thuốc Các gen đột biến đã được xác định

Isoniazid

 Kat G mã hoá gen catelase - peroxidase ở trựckhuẩn , sự oxy hoá Isoniazid do men này tạo nênmột dẫn xuất mạnh diệt trực khuẩn lao

 Inh A mã hoá enoyl-ACP reductase ngăn chặn sựtổng hợp A.mycolic và ức chế sự tạo thành vách củatrực khuẩn

 Ahpc mã hoá dưới nhóm của men hydroxyperoxid reductase

Ethambutol  Ức chế men tổng hợp A.mycolic ức chế tổng hợp

D.arabinase thành arabino-galactan

*Nguồn: theo WHO (2010),

Sự đột biến gen của vi khuẩn xảy ra như là một đặc điểm sinh học, dù vikhuẩn lao có tiếp xúc với thuốc lao hay không thì hiện tượng đột biến vẫn xảy

ra Số lượng trực khuẩn càng nhiều thì khả năng có những vi khuẩn lao đột biếncàng lớn

1.3 NGHIÊN CỨU VỀ LAO KHÁNG THUỐC

1.3.1 Nghiên cứu về lâm sàng

Vào đầu thập kỉ XXI, đứng trước nguy cơ đe dọa toàn cầu của lao khángthuốc, rất nhiều nhà lâm sàng trên các quốc gia trên toàn Thế giới đã tập trungnghiên cứu về những khía cạnh lâm sàng và cận lâm sàng, mong muốn có nhữngnhận diện về lao kháng thuốc một cách nhanh nhất để quản lí và điều trị, nhằmhạn chế tối đa tác hại của căn bệnh vốn đã quá nguy hiểm này

Năm 2007, rất nhiều nghiên cứu về lâm sàng như nghiên cứu của Leimane

V, của Skenders (2005) tại Latvia về lao phổi kháng đa thuốc cho thấy tuổi trungbình của bệnh nhân là 25 - 44 các triệu chứng như ho nặng kéo dài 79%; suynhược cơ thể 77%; khó thở 51,1% Nghiên cứu của Lasersen KF và cs (2005)

về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lao kháng đa thuốc nhậnthấy thời gian điều trị trước đó là 6,1 năm; Tình trạng lâm sàng nặng nề đau tứcngực 44%; ho ra máu 42,9%; sút cân 68% [77] Nghiên cứu của Helen S (2010)nghiên cứu ở các nước Liên xô cũ thấy tuổi LPMTKT thường là 54 Trong thập

kỷ 60-80 của thế kỷ trước, ở các nước công nghiệp phát triển, bệnh lao ở ngườitrên 60 tuổi gặp nhiều nhất, tuy nhiên từ cuối những năm 80 và 90 đến nay tuổibệnh nhân lao có xu hướng trẻ hơn gần giống tình hình ở các nước đang pháttriển

Tại Việt nam, những nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự(1995) tại Tp Hồ Chí Minh cho thấy lao phổi kháng đa thuốc có tuổi trung bìnhcủa bệnh nhân là 21-40 (45%)

Nghiên cứu của Nguyễn Việt Cồ (2004) và Hoàng Hà (2009) thấy ở bệnhnhân lao tái phát, thấy tỷ lệ nam cao hơn nữ cũng từ 4-5 lần [12]

Nghiên cứu của Lưu Thị Liên (2002) quan sát ở bệnh nhân lao phổi tái phátthấy triệu chứng sốt gặp nhiều nhất 96,7%; sau đó đến các triệu chứng: gầy sútcân 81,7%; ho có đờm 71,1%; đau ngực 73,3%; nghe phổi có nhiều ran ẩm ran

nổ 45%; ho ra máu 28,3%; lồng ngực biến dạng 20,0% [24], [25]

Ở Bệnh viện phổi Trung ương, Lê Ngọc Hưng (2007) nghiên cứu ở bệnhnhân lao tái phát có 100% triệu chứng ho khạc đờm; sốt 82,9%, khó thở 76,4%,gầy sút cân 81,7%, đau ngực 73,3%; nghe phổi có nhiều ran ẩm ran nổ 92,1%,

ho ra máu 58,3%, lồng ngực biến dạng 20,0%, mệt mỏi, ăn kém chiếm 65,8%.BMI bị suy giảm dưới mức bình thường là 59,6% [18]

Nghiên cứu của Hoàng Hà (2007) ở bệnh nhân lao phổi tái phát và thất bạithấy các triệu chứng như sau: sốt về chiều 73,1%, ho khạc đờm 75,0% khó thở25,9% gầy sút cân 62,0%; đau ngực 73,3%; nghe phổi có nhiều ran ẩm ran nổ92,1%; ho ra máu 58,3%; lồng ngực biến dạng 12,0% [13]

Như vậy ở bệnh nhân lao phổi tái phát, mạn tính có đặc tính kháng thuốcbiểu hiện lâm sàng thường nặng hơn lao phổi mới Biểu hiện gầy sút cân, ho ramáu, khó thở và đau tức ngực là phổ biến [17], [33], [44], [45]

1.3.2 Nghiên cứu về cận lâm sàng

1.3.2.1.Về tổn thương phổi trên Xquang

Tổn thương Xquang ở người lao phổi kháng thuốc là sự phối hợp giữa tổnthương mới xen kẽ với tổn thương cũ chủ yếu là hình ảnh xơ hang cũ và hìnhảnh thâm nhiễm mới, trong đó tổn thương xơ hang lấn áp hơn [6]

- Nghiên cứu trên Thế giới

Chiang C.Y và cs (2010) nhận định rằng trong chẩn đoán hình ảnh thì chụpcắt lớp vi tính (CLVT) được xếp hàng đầu để nghiên cứu hình thái tổn thươnggiải phẫu của các bệnh lý lồng ngực Trong lao phổi nó có giá trị hơn Xquangchuẩn về xác định tổn thương cơ bản, tổn thương phối hợp, di căn và các biếnchứng của lao phổi như xơ phổi, dày dính màng phổi [68]

Aribandi M và cs (2007) nghiên cứu CLVT ở 250 bệnh nhân lao phổi thấy100% có tổn thương dạng nốt, đông đặc tiểu thùy kèm theo giảm thể tích 69%;đông đặc tiểu thùy đơn thuần 37%; phát hiện dày thành phế quản 61%, hang ởvùng có tổn thương hay co kéo 67% [23]

Nghiên cứu của Kritski và cộng sự (2010) ở bệnh nhân lao phổi khángthuốc thấy mức độ AFB (+) trong đờm có 2(+) nhiều hơn 3(+) và 1(+) [75]

- Nghiên cứu ở Việt Nam

Hỷ Kỷ Phoóng (2001) thấy ở bệnh nhân lao phổi kháng thuốc tổn thương

xơ chiếm 51,7%; tổn thương hang có tỷ lệ cao 90,0%; thâm nhiễm có hang 20%;Nốt có hang 18,3%; Tổn thương phổi mức độ II: 61,5%; Tổn thương phổi mức

độ III: 35%; Tổn thương cả hai phổi 83,3%

Theo Trần Văn Sáng (1999) mức độ tổn thương Xquang giữa phổi khángthuốc và lao phổi không kháng thuốc thường khác nhau, ở thể kháng thuốc mắcphải thường có mức độ tổn thương nặng hơn, thường gặp ở thể xơ hang, tổnthương lan rộng và nhiều hang hơn [39]

Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2011) cho thấy mức độ tổn thươngXquang độ II, III ở nhóm lao kháng thuốc là 94% so với 6,2% ở nhóm còn nhậycảm với thuốc chống lao [22]

Lưu Thị Liên và cộng sự (2007) cũng nghiên cứu hình ảnh Xquang trênbệnh nhân lao phổi kháng thuốc cho thấy: Xơ hang chiếm 94%, tổn thương hangchiếm 34%; thâm nhiễm có hang 34%; nốt có hang 26%; tổn thương phổi mức

độ 2: 52%; tổn thương phổi mức độ 3: 38% [25]

Lê Ngọc Hưng (2007) nghiên cứu trên 193 bệnh nhân lao phổi kháng thuốc

và 150 bệnh nhân lao phổi mới thấy tổn thương mức độ 3 ở lao phổi khángthuốc cao gấp 3 lần so với lao phổi mới [18]

Năm 2010 TCYTTG đã đưa ra hướng mới nhằm phát hiện lao kháng thuốcbằng các thiết bị chẩn đoán GeneXpert Kỹ thuật GeneXpert phát hiện 95%chủng lao kháng Rifampycin, test Xpert có thể phát hiện lao kháng Rifampycinvới độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 100% [31]

1.3.2.2.Những nghiên cứu về vi khuẩn lao trong lao phổi kháng thuốc

Trong đờm của bệnh nhân lao phổi kháng thuốc, mức độ tồn tại và xuấthiện vi khuẩn lao cũng thay đổi tuỳ theo mức độ bệnh, thời gian bị bệnh cũngnhư số lần điều trị trước đó Vì tổn thương lao rộng và có hang nên ở bệnh nhânlao phổi kháng thuốc xét nghiệm đờm mức độ 2 (+) và 3 (+) bằng phương phápsoi trực tiếp nhiều hơn so với lao phổi mới Nhiều tác giả ghi nhận ở trong đờmbệnh nhân lao phổi kháng thuốc có số lượng trực khuẩn lao kháng thuốc nhiềuhơn trực khuẩn lao còn nhạy cảm với thuốc [55]

Nghiên cứu của Lê Thành Phúc (1999) thấy mức độ AFB (+) từ 2 (+) đến 3(+) trong đờm của bệnh nhân lao phổi kháng thuốc chiếm 70,8% [36]

Nghiên cứu của Lê Ngọc Hưng (2007) thấy ở bệnh nhân lao phổi kháng

thuốc AFB 3 (+) chiếm 65,8 % trong khi lao phổi mới là 20% [18]

Nhiều tác giả đều có nhận xét ở những bệnh nhân lao phổi kháng thuốc thì

số lượng vi khuẩn lao trong đờm nhiều hơn ở những bệnh nhân có vi khuẩn laocòn nhậy cảm Theo Trần Văn Sáng (2002) số vi khuẩn lao phát hiện trong đờm

là 41,2% ở những bệnh nhân lao phổi kháng thuốc so với 12,5% ở những bệnhnhân có vi khuẩn lao còn nhậy cảm Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2010)tương tự là 51,3% so với 32,3% [21], [41]

Tuy nhiên việc nghiên cứu để phát hiện sớm lao kháng thuốc ở nước ta hiệnnay còn chưa được phát triển Gần đây Nguyễn Thu Hà (2012) đã nghiên cứu thànhcông giá trị của xét nghiệm phát hiện đột biến gen rpoB, katG, inhA của vi khuẩnlao và xét nghiệm Genotype MTBDRplus và Multiplex Realtime-PCR, trong chẩnnhanh lao kháng thuốc Điều này đã gợi ý cho CTCLQG có những hoạch địnhtương lai trong chẩn đoán nhanh và điều trị sớm lao kháng thuốc [14]

1.3.3 Điều trị lao kháng thuốc

1.3.3.1 Nguyên tắc xây dựng phác đồ

Về mặt lý thuyết, xây dựng phác đồ phải căn cứ vào kháng sinh đồ Tuynhiên việc xây dựng phác đồ cho riêng mỗi một bệnh nhân sẽ không phù hợpvới một căn bệnh có tính xã hội như bệnh lao Cho nên phải xây dựng phác đồchuẩn cho một chương trình ở cấp quốc gia hoặc một địa phương Phác đồ điềutrị phải dựa vào tiền sử dùng thuốc của người bệnh

- Dựa vào kết quả điều tra kháng thuốc của Quốc gia của địa phương trongnhững lần gần nhất

- Các phác đồ điều trị bao gồm ít nhất 4 thứ thuốc mà chắc chắn hoặc gầnnhư chắc chắn vẫn còn hiệu quả Thông thường, trong giai đoạn tấn công thườngdùng từ 4 loại thuốc trở lên

- Thuốc được dùng ít nhất 6 ngày mỗi tuần

- Thuốc tiêm trong phác đồ được dùng tối thiểu trong 6 tháng

- Thời gian điều trị tối thiểu là 18 tháng

Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm

Kanamycin (Km); Amikacin (Am);

Capreomycin (Cm); Viomycin (Vi)III Fluoroquinolones

Ciprofloxacin (Cfx); Ofloxacin (Ofx);

Levofloxacin (Lfx); Moxifloxacin (Mfx); Gatifloxacin (Gfx)

V

Thuốc chưa rõ hiệuquả (WHO khôngkhuyến cáo chữa)

Clofazimine (Cfz);

Amoxicillin/ Clavulanate;

Clarithromycin (Clr); Linezolid (Lzd)

*Nguồn: theo WHO (2007)

Thuốc phải được giám sát trực tiếp từng, liều thuốc theo chiến lược DOTS

trong suốt quá trình điều trị [65], [76],

Theo O’Brien (2012) WHO năm 2011 đề xuất phương hướng mới trongđiều trị lao là: thử nghiệm giai đoạn III gồm các phác đồ điều trị 4 tháng bằngRifapentin và Fluoroquinolon trong viên Isoniazid hoặc Ethambutol cho lao nhạycảm thuốc và Linezolid, Diarylquinolon cho lao kháng đa thuốc [31]

1.3.3.2 Các phác đồ điều trị lao phổi kháng đa thuốc

Mỗi nước sẽ lựa chọn chiến lược điều trị riêng của nước mình Dựa trên cơ

sở ba loại hình điều trị sau:

- Phác đồ chuẩn (standardized regimen)

Phác đồ được xây dựng dựa trên kết quả điều tra kháng thuốc đại diện theo

thể loại bệnh nhân riêng biệt Tất cả bệnh nhân trong cùng nhóm hoặc cùng mộtthể bệnh sẽ được điều trị cùng một phác đồ

- Phác đồ theo kinh nghiệm (Empirical Regimen)

Mỗi phác đồ được xây dựng riêng rẽ cho từng bệnh nhân dựa trên tiền sửđiều trị lao trước đó và dựa vào kết quả điều tra kháng thuốc toàn quốc Phác đồđiều trị theo kinh nghiệm được điều chỉnh trên cơ sở khi có kết quả kháng sinh

đồ của bệnh nhân đó

- Phác đồ riêng biệt cho từng bệnh nhân (Invidualized Regimen)

Mỗi phác đồ điều trị được xây dựng dựa trên tiền sử điều trị bệnh lao trướcđây và kết quả kháng sinh đồ của từng bệnh nhân [7], [61],

Hiện nay trên thế giới, có nhiều loại phác đồ điều trị kháng thuốc đangđược áp dụng hoặc thử nghiệm ở mỗi quốc gia Chưa có một phác đồ nào chuẩncho toàn thế giới Tại Bangladesh, có phác đồ 21 tháng 3 giai đoạn là 3K Cs Ofx

H Z E / 12Ofx H Z E / 6E Ofx Hoặc Peru lại có phác đồ 18 tháng 2 giai đoạn là3K Cip Eth Z E /15Cip Eth Z E Tại Hàn quốc người ta đã điều trị lao kháng đathuốc với phác đồ 6 tháng 2 giai đoạn là 3K Z Ofx Eth Pro/ 3Z Ofx Eth hoặc3Ofx Pro Những phác đồ này cũng cho các kết quả khỏi dao động từ 65-80%

1.3.4 Đánh giá kết quả điều trị

1.3.4.1 Các nghiên cứu trong nước

Ở những nước đang phát triển khả năng tài chính hạn chế, cơ sở và cán

bộ y tế còn bị thiếu như ở Châu Phi, Nam Á và Đông Nam Á… thì việc thựchiện điều trị LPKT như ở các nước công nghiệp phát triển, khó có thể thực hiệnđược vì giá thành chi phí của các thuốc kháng lao hàng II rất cao, nhiều tai biến

và tác dụng không mong muốn, đòi hỏi cơ sơ vật chất đầy đủ, cán bộ y tế cóchuyên môn để theo dõi và xử trí các vấn đề trong quá trình điều trị Mộtnghiên cứu ở Papua Niu Ghini cho thấy tỷ lệ bỏ trị khi trong phác đồ điều trịdùng các thuốc kháng lao hàng II là quá nhiều (82%) Nên các phác đồ gồm cácthuốc kháng lao hàng II điều trị lao phổi kháng thuốc có hiệu quả ở các nướccông nghiệp phát triển, nhưng khó áp dụng được ở các nước nghèo và áp dụng

được thì hiệu quả thường thấp

Trước năm 2007 điều trị LPKT ở Việt Nam còn trong giai đoạn nghiên cứu.Trong giai đoạn 2007-2011, mới điều trị thí điểm tại Thành phố Hồ Chí Minhnên chưa nhiều tài liệu công bố chính thức Tuy nhiên, có một số nghiên cứunhỏ, lẻ, không nằm trong Chương trình chống lao quốc gia cũng đã công bố kếtquả như sau:

- Trần Lâm Văn Bảo (năm 1998) đã dùng phác đồ [trd 4]

+ Tấn công 3 tháng Am + Cs + Eto và củng cố 18 tháng Eto + Cs + Tấn công 3 tháng Z + Cs + Eto và củng cố 18 tháng Eto + Cs

- Hoàng Xuân Nhị và cs (2008) Bệnh viện Lao-Bệnh Phổi TW Phúc Yên đãđiều trị LPKĐT phác đồ 12 tháng: 3 K Ofx Eto Z / 9 Ofx Eto Z [29]

- Phan Thượng Đạt (2012) Thành phố Hồ Chí Minh điều trị LPKĐTbằng [10]:

+ Phác đồ chuẩn: 6 Km Eto Ofx Z PAS / 12 Eto Ofx Z PAS

+ Phác đồ có sử dụng Cs: 6 Cm Eto Ofx Z Cs / 12 Eto Ofx Z Cs

Theo Trần Văn Sáng (1999) sau 6 tháng điều trị tỷ lệ âm hóa đờm 100% ởnhóm vi khuẩn cảm thụ thuốc trong hầu hết các phác đồ điều trị Nhưng với vikhuẩn lao kháng thuốc thì tỷ lệ âm hoá đờm tuỳ thuộc vào từng loại phác đồ cáthể hay phác đồ chuẩn [39]

Hiện nay CTCLQG đang tiến hành giai đoạn đầu điều trị LPKĐT ở 8 địaphương trên cả nước với hai phác đồ chuẩn [8] và được triển khai điều trị tạibệnh viện phổi Hà Nội từ năm 2011

- Phác đồ IVa dùng cho lao thất bại, tái trị, bỏ trị:

6 Km Pro Lfx Z PAS Cs/ 12 Pro Lfx Z PAS Cs

- Phác đồ IVb dùng cho lao phổi mạn tính

6 Km Pro Lfx Z PAS Cs / 12 Pro Lfx Z PAS Cs

1.3.4.2 Kết quả điều trị của một số phác đồ

- Hoàng Xuân Nhị và cs (2008) Bệnh viện Lao-Bệnh Phổi Trung Ương PhúcYên Nghiên cứu 35 trường hợp LPKĐT Có kết quả điều trị: Khỏi: 71,40%;Chết: 2,90%; Thất bại: 14,4%; Bỏ trị: 11,40% [29].

- Phan Thượng Đạt (2012) Tp Hồ Chí Minh nghiên cứu ở 135 LPKĐT, chobiết kết quả: Khỏi: 66,50%; Chết: 7,50% ; Thất bại: 12,50%; Bỏ trị:13,50%; Táiphát sau 12 tháng là :5,26% [10]

Nhìn chung, tỷ lệ bỏ trị của các phác đồ này là khá cao, do các thuốcCapreomycin; Levofloxacin, Ethionamid, Prothionamid và Cycloserin và PAS cóchi phí đắt, bệnh nhân không đủ khả năng tài chính để điều trị, trong khi Chươngtrình chống lao tại thời điểm đó chưa cấp miễn phí Hơn nữa phác đồ dùng cácthuốc chống lao hàng II có nhiều tác dụng không mong muốn do độc tính củathuốc, bệnh nhân không thể dung được kéo dài nên thường dẫn đến bỏ trị

Nhìn chung, tỷ lệ thành công của các phác đồ này là khá cao, do các thuốcCapreomycin; Levofloxacin, Ethionamid, Prothionamid và Cycloserin và PAStuy chi phí đắt, tài chính của bệnh nhân còn hạn chế để điều trị nhưng được sự

hỗ trợ của các tổ chức quốc tế Chương trình chống lao hiện tại đã cấp miễn phíphác đồ điều trị lao kháng thuốc và đã được triển khai ở Bệnh viện Phổi Hà Nội

* Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể

từ khi cây đờm âm tính, dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao gồm: Pyrazinamide,Ethambutol, Kanamycin, Levofloxacin Protionamide và Cycloserine (ngườibệnh không dung nạp Cycloserine thì thay thế bằng PAS

* Giai đoạn củng cố: Kéo dài 12 tháng uống 5 loại thuốc hằng ngày baogồm Pyrazinamide, Ethambutol, Levoflocaxin, Protionamide và Cycloserine(Không có thuốc tiêm trong giai đoạn này)

1.4.2 Phác đồ chuẩn IV (b): Sử dụng cho người bệnh lao mãn tính

Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS)/ Z E Lfx Pto Cs (PAS)

* Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể

từ khi cấy đờm âm tính, dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao gồm: Pyrazinamide,Ethambutol, Capreomycinm, Levofloxacin, Protionamide và Cycloserine (ngườibệnh không dung nạp Cycloserine thì thay thế bằng PAS)

* Giai đoạn củng cố: Kéo dài 12 tháng uống 5 loại thuốc hàng ngày baogồm Pyrazinamide, Ethambutol, Levofloxacin Protionamide và Cycloserine(Không có thuốc tiêm trong giai đoạn này)

1.5 LIỀU LƯỢNG THUỐC CHỐNG LAO THEO CÂN NẶNG NGƯỜI LỚN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC

Thuốc (viết tắt, trình bày thông thường)

Hạng cân

< 33kg 33 - 50 kg 51 - 70 kg > 70 kg NHÓM 1: THUỐC UỐNG CHỐNG LAO HÀNG 1

Isoniazid (H)

(100, 300mg)

4-6mg/kg/

ngày hoặc 8-10mg 3 lần/tuần

200-300mg/

ngày hoặc 600mg 3 lần/tuần

450-300mg/ngày hoặc 450- 600mg 3 lần/tuần

300mg/ngày hoặc 450- 600mg 3 lần/tuần Rifampicin (R)

(150, 300mg)

10-20mg/

kg/ngày 450-600mg 600mg 600mgEthambutol (E)

(100, 400mg)

25mg/kg/

ngày 800-1200mg 1200-1600mg 1600-2000mgPyrazinamide (Z)

Streptomycion (S) (lọ

1g)

15-20mg/

kg/ngày 500-750mg 1000mg 1000mgKanamycin (Km)

(lọ 1g)

15-20mg/

kg/ngày 500-750mg 1000mg 1000mgAmikacin (Am0

(1g lọ)

15-20mg/

kg/ngày 500-750mg 1000mg 1000mgCapreomycin (cm)

1500 mg 1500 mg 1500 mg

Ofloxacin (Ofx)

(200, 300, 400mg) 800 mg 800 mg 800 mg 800-1000 mgLevofloxacin (Lfx)

(250, 500mg) 750mg 750mg 750mg 750-1000mgMoxifloxacin (Mfx)

(Pto) (250mg)

15-20mg/

kg/ngày 500mg 750mg 750-1000mgCycoserine (Cs)

(250mg)

15-20mg/

kg/ngày 500mg 750mg 750-1000mgTerizidone (Trd)

Sodium PAS Liều thuốc cụ thể khác do nhà sản xuất và trình bày: Kiểm tra

liều khuyến cáo bởi nhà sản xuất Thioacetazine (Th) Liều thông thường cho người lớn là 150mg

NHÓM 5: CÁC THUỐC ĐỘ ĐẶC HIỆU CHƯA RÕ (WHO không khuyến cáo

dùng thuốc này thường xuyên cho người bệnh kháng đa thuốc).

Clofazimine (Cfz), Amoxicillin/Clavulanate (Amx/Clv), Clarithromycin (Clr),