Đánh giá hiệu quả phá thai bằng thuốc mifepriston và misoprostol tại bệnh viện phụ sản trung ương

ĐẶT VẤN ĐỂ Mặc dù hiện nay những tiến bộ về y học đã cung cấp cho con người nhiều lựa chọn trong các biện pháp tránh thai, có thai ngoài ý muốn vẫn là một vấn đề thường gặp ngay cả ở những nước phát triển, ở Việt Nam, phá thai là hợp pháp và dịch vụ phá thai luôn sẵn có tại mọi cấp trong hệ thống y tế. Trong những năm gần đây tỉ lệ phá thai ở Việt Nam tuy đã giảm nhưng vẫn còn trên mức nửa triệu ca phá thai hàng năm. Theo báo cáo của Bộ Y tế, năm 2003 tỉ lệ nạo hút thai là 45 trên 100 trẻ đẻ sống, đó là còn chưa kể các ca phá thai ở cơ sở phá thai tư nhân mà số liệu chính thức chưa thống kê được 12. Chấm dứt thai ngoài ý muốn được thực hiện khi tuổi thai càng thấp thì mức độ an toàn càng cao và càng ít ảnh hưỏng tới thể chất cũng như tinh thần của người phụ nữ. Năm 1998, khoảng 60,070,0% các trường họp phá thai được thực hiện trong 6 tuần đầu thai kỳ 12. Tại hầu hết các cơ sở y tế của Việt Nam trước năm 2002, phá thai đồng nghĩa vói việc sử dụng phương pháp ngoại khoa: hút chân không dùng bơm hút Karman 1 van, 2 van hoặc nạo bằng thìa. Vì vậy, cho dù biết rằng việc đưa dụng cụ nạo phá thai vào tử cung là phiền phức, đau và có khả năng tai biến, người phụ nữ vẫn phải chấp nhận vì không còn lựa chọn nào khác, Từ thực tế trên, việc đưa vào áp dụng một phuofng pháp phá thai không phải ngoại khoa an toàn và hiệu quả nhằm mở rộng khả năng lựa chọn cho phụ nữ là rất cần thiết. Biện pháp phá thai nội khoa tức là sử dụng thuốc gây sảy thai, không phải can thiệp thủ thuật đã được nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỉ trước. Hiện nay biện pháp này đang được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới bởi có nhiều ưu điểm 10. Từ năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới và Hội đồng Dân số đã tiến hành một số thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu về túih chấp nhận của việc sử dụng phác đồ Mifepriston kết hợp Misoprostol chấm dứt thai sớm. Các nghiên cứu đã

BỘ Y TÊTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

- s sd Q g s

-NGUYỄN THU HÀ

MIPEPRISTON VÀ MISOPROSTOL

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP'ứìtoc sĩ KHOÁ 2000-2005)

Người hướng dẫnLlTHấ.VĨỈAÌ^QỤỲmLAÌ^

BSCKII NGUYỄN THỊ HồNG MINH

ĐƠN NGUYÊN KHHGĐ - BỆNH VIỆN PHỤ SẢN T.w

Thời gian thực hiện: 10/2003 - 05/2005

/ : # ( í V ^

Hà Nội, 5 - 2 0 0 5 ị ^;

W './ \

U Ờ I CẢM ƠN

Tôixừi bầy tỏ lòng biết cfn chân tíiầiứi tới

TH.S PHAN QUỲNH LAN BSCKIL NGUYỄN THỊ HỔNG MINH

N hăng người tíiầỵ đã tận tình hướng dẫn và dàiứi cho tôi sự giúp

đỡ quý báu ữong suối ứiời gian học tập, nghiên cứa và hoàn thầiứi khoá luận.

Đồng tíĩời tôi cũng xừĩ chân ứiàiửi cẩm ơn : Các thầy cô trong Bộ

m ôn DưỢc Lâm sàng^ các thầy cô giáo ừong tiĩtờng Đại học DưỢc Hà N ội

và các bác sĩ, ỵ tá tại Đơn nguyên Kếhoạch hoá gia đừửì - Bệnh viện Phụ sẩn Trung ương đã tạo điều kiện đ ể tôi có tiìểhoàn thành khoá luận này.

Tôi xửi bày tỏ lòng biết ơn tới những người thân ừong gia đìĩứi^ những người đã luôn tạo điều kiện cũng n h ư động viên, khích lệ tôi ữong suối quá trình học tập Tôi cũng xừi chân ứiàiửi cảm ơn những người bạn đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian hoàn tìĩầiứi khoá luận.

Hà N ôi, ngày 27 tháng 5 n ă m 2005

Sinh viên

NGUYỄN THU HÀ

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

BV: Bộnh viện

CS: cộng sự

FDA: Cơ quan Thuốc và Dược phẩm Mỹ ( Food and Drag Administration)

HĐ DS: Hội đồng dân số (Population Council)

TD KMM: tác dụng không mong muốn

TGĐ: thuốc giảm đau

WHO: Tổ chức Y tế Thế giói (World Health Organization)

MỤC LỤC

đ ặ t v A í đ ề .1

PHẦN I: TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình phá thai trên thế giới và ở Việt Nam 3

1.1.1 Tình hình phá thai ttên thế giới 3

1.1.2 Tinh hình phá thai tại Việt Nam 3

1.2 Các biện pháp phá thai hiện đang được sử dụng tại các cơ sở y tế Việt Nam 5

1.2.1 Phá thai bằng phương pháp ngoại khoa 5

1.2.2 Phá thai bằng thuốc 5

1.3 Thuốc sử dụng trong phác đồ 10

1.3.1 Mifepriston 10

1.3.2 Misoprostol 13

PHẦN I I : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Khách hàng 18

2.1.2 Thuốc 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

PHẦN III: KẾT QUẢ NGHIÊN cúu VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 21

3.1.1 Nhémtuổi 21

3.1.2 Trình độ học vấn 23

3.1.3 Nghề nghiệp 23

3.1.4 Tình trạng hôn nhân 24

3.1.5 Tiền sử sản khoa 24

3.1.6 Tuổi thai 25

3.1.7 Lý do chọn phác đồ phá thai nội khoa 26

3.1.8 Địa điểm lựa chọn uống Misoprostol 27

3.2 Đánh giá hiệu quả và an toàn của phá thai bằng thuốc 27

3.2.1 Tác dụng không mong muốn của Mifepriston 27

3.2.2 Tác dụng không mong muốn xuất hiện sau khi uống Misoprostol 28

3.2.3 Thòi gian ra máu âm đạo sau khi dùng Misoprostol 29

3.2.4 Tỷ lệ ứiành công của phác đồ trong nghiên cứu 30

3.2.5 Số khách hàng phá thai thành công quan sát được tổ chức thai sẩy ra 32

3.2.6 Thời gian thai ra sau khi uống Misoprostol 33

3.2.7 Báo cáo về việc sử dụng thuốc giảm đau 33

3.3 Đánh giá sự chấp nhận của khách hàng đối với phác đồ 34

3.3.1 Đánh giá sự tuân thủ của khách hàng đối với phác đồ 34

3.3.2 Đánh giá sự chấp nhận của khách hàng với phác đồ 35

3.3.3 Ý kiến của khách hàng về việc sử dụng thuốc giảm đau 35

3.3.4 Lựa chọn cho lần phá thai sau 36

PHẦN IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1

Phụ lục 2

ĐẶT VẤN ĐỂ

Mặc dù hiện nay những tiến bộ về y học đã cung cấp cho con người nhiều lựa chọn trong các biện pháp tránh thai, có thai ngoài ý muốn vẫn là một vấn đề thường gặp ngay cả ở những nước phát triển, ở Việt Nam, phá thai là hợp pháp

và dịch vụ phá thai luôn sẵn có tại mọi cấp trong hệ thống y tế Trong những năm gần đây tỉ lệ phá thai ở Việt Nam tuy đã giảm nhưng vẫn còn trên mức nửa triệu

ca phá thai hàng năm Theo báo cáo của Bộ Y tế, năm 2003 tỉ lệ nạo hút thai là

45 trên 100 trẻ đẻ sống, đó là còn chưa kể các ca phá thai ở cơ sở phá thai tư nhân mà số liệu chính thức chưa thống kê được [12]

Chấm dứt thai ngoài ý muốn được thực hiện khi tuổi thai càng thấp thì mức

độ an toàn càng cao và càng ít ảnh hưỏng tới thể chất cũng như tinh thần của người phụ nữ Năm 1998, khoảng 60,0-70,0% các trường họp phá thai được thực hiện trong 6 tuần đầu thai kỳ [12] Tại hầu hết các cơ sở y tế của Việt Nam trước năm 2002, phá thai đồng nghĩa vói việc sử dụng phương pháp ngoại khoa: hút chân không dùng bơm hút Karman 1 van, 2 van hoặc nạo bằng thìa Vì vậy, cho

dù biết rằng việc đưa dụng cụ nạo phá thai vào tử cung là phiền phức, đau và có khả năng tai biến, người phụ nữ vẫn phải chấp nhận vì không còn lựa chọn nào khác, Từ thực tế trên, việc đưa vào áp dụng một phuofng pháp phá thai không phải ngoại khoa an toàn và hiệu quả nhằm mở rộng khả năng lựa chọn cho phụ nữ là rất cần thiết

Biện pháp phá thai nội khoa tức là sử dụng thuốc gây sảy thai, không phải can thiệp thủ thuật đã được nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỉ trước Hiện nay biện pháp này đang được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới bởi có nhiều ưu điểm [10] Từ năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới và Hội đồng Dân số đã tiến hành một số thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu về túih chấp nhận của việc sử dụng phác đồ Mifepriston kết hợp Misoprostol chấm dứt thai sớm Các nghiên cứu đã

được thực hiện trên toàn quốc trong đó có Bệnh viện Phụ sản Trung ương, cơ sở

y tế cấp trung ương đầu ngành phụ sản tại Miền Bắc

Năm 2002, Bộ Y tế chúứi thức chấp nhận phương pháp phá thai nội khoa tạd Việt Nam và đưa ra phác đồ chuẩn kết hợp hai thuốc Mifepriston và Misoprostol trong “Hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ sinh sản”

Tuy nhiên, phác đồ chuẩn của Bộ Y tế qui định khách hàng phải uống Misoprostol tại cơ sở y tế dưới sự giám sát của cán bộ y tế Qui định này có thể làm giảm sự chấp nhận của khách hàng Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài ‘^Đánh giá hiệu quả phá thai bằng thuốc Mifepriston và Misoprostol

tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với phác đồ cho phép khách hàng có thể

lựa chọn uống Misoprostol tại nhà nhằm mục tiêu:

các tiêu chí an toàn, hợp lý, hiệu quả.

thuốc.

Qua đó, đề xuất các ý kiến nhằm góp phần tăng sự chấp nhận và nâng cao chất lượng dịch vụ phá thai bằng tìiuốc tại các cơ sở y tế nói chung và tại Bệnh viện Phụ Sản Trang ương nói riêng

PH Ầ N I

TỔNG QUAN

1.1.TÌNH HÌNH PHÁ THAI TRÊN THẾ GIỚI VÀ ở VIỆT NAM

1.1.1 Tình hình phá thai trên thế giới

Theo Tổ chức Y tế Thế giổi, phá thai là sự kết thúc quá trình mang thai (sự tống xuất hoặc bài xuất của phôi hoặc bào ứiai) trước tuần thai nghén tìiứ 22 hoặc khi bào thai nặng dưói 500g [30] Trong đó tuổi thai chính là số ngày hoặc tuần tmh từ ngày đầu tiên của chu kì kinh cuéă cùng đến khi đình chỉ thai nghén

Nạo phá thai luôn là một váh đề lớn đối vói sức khoẻ của phụ nữ trên toàn thế giói Mỗi năm trên thế giới có khoảng 130 ttiệu phụ nữ có thai ngoài ý muốn Thai ngoài ý muốn có thể được đẻ tự nhiên hoặc kết thúc bỏi sẩy thai hoặc nạo phá thai Theo ước tứih của Tổ chức Y tế Thế giới mỗi năm toàn thế giới có klioảng 40 đến 50 triệu ca phá thai Trong số đó có khoảng 19 triệu ca phá thai không an toàn, tức là được thực hiện bỏi người không được đào tạo hoặc trong điều kiện không đảm bảo vệ sinh hoặc cả hai yếu tố trên Các ca phá thai không

an toàn chủ yếu xảy ra ở các nước đang phát triển (18,5 triệu ca) và Châu Á là cao nhất (10,5 triệu ca) Thế giới có khoảng 68.000 phụ nữ chết vì tai biến nạo phá thai không an toàn hàng năm, tất cả đều xảy ra ở các nước đang phát triển và Châu Á chiếm số lượng lớn nhất (34.000 ca) [29]

1.1.2 rinh hình phá thai tại Việt Nam

Tại Việt Nam, phá thai được hợp pháp hoá từ những năm 1960 và dịch vụ phá thai được cung cấp phổ biến tại mọi cấp trong hệ thống y tế Từ cuối những năm 80, tỉ lệ nạo hút thai gia tăng nhanh và cho tói thòi điểm hiện nay nhu cầu nạo hút thai vẫn rất cao[12], [18] Tuy nhiên, số liệu về số ca phá thai trên toàn quốc lại hạn chế, luôn không đáng tin cậy và khác nhau giữa các nguồn thông

tin Mặc dù vậy, Việt Nam vẫn được coi là một trong những nước có tỉ lộ phá thai cao nhất thế giói và khu vực Trước năm 2000, ứieo thống kê báo cáo của ngành

y tế thì có khoảng 1,2 - 1,5 triệu ca một năm và tới năm 2000 giảm xuống còn khoảng 800.000 ca một năm Tí lệ phá tìiai giảm có thể một phần do việc giói thiệu các xét nghiệm thử thai sớm đã giúp hạn chế thủ thuật hút thai không cần thiết khi phụ nữ không thực sự có thai Tuy nhiên số liệu thống kê chính thức không bao gồm số ca phá thai tại các cơ sở tư nhân, và cũng không có con số ước tửih đáng tin cậy về số lượng những ca phá thai tại các cơ sở này

Hình 1.1; Đồ thị tổng số ca nạo hút thai tại Việt Nam qua các năm

ước tính tổng tỉ lệ phá thai năm 1996 là 2,5 trên một phụ nữ Phần lớn các nghiên cứu cho thấy phụ nữ tìm đến phá thai sớm và có khoảng 60,0-70,0% các

ca phá thai được thực hiện trong 6 tuần đầu Năm 2000, tỉ suất nạo hút thai trên tổng số đẻ là 52,0% và tỉ suất tai biến nạo hút thai là 0,35% [9]

1.2 CÁC BIỆN PHÁP PHÁ THAI HIỆN ĐANG Đ ư ợ c s ử DỤNG TẠI CÁC Cơ SỞ Y TẾ VIỆT NAM [5]

1.2.1 Phá thai bằng phương pháp Rgoại khoa

Phá thai bằng phương pháp ngoại khoa là cách sử dụng các thủ thuật qua cổ

tử cung để chấm dứt thai nghén, trong đó khách hàng được dùng thuốc giảm đau

và gây tê cổ tử cung trước khi tiến hành thủ thuật

Phá thai ngoại khoa bao gồm các biện pháp sau:

- Hút chân không: sử dụng bơm hút chân không để hút thai từ tuần thứ 6 đến hết tuần thứ 12 kể từ ngày đầu tiên của kì kinh cuối

- Nong và nạo: là thủ thuật nong cổ tử cung bằng dụng cụ rồi gắp thai, rau và nạo sạch buồng tử cung, chỉ định cho thai từ 8 đến hết 12 tuần ở những nơi chưa thực hiện được hút thai

- Nong và gắp: sử dụng thuốc Misoprostol và que nong để chuẩn bị cổ tử cung, sau đó dùng bơm hút chân không kết hợp vói kẹp gắp thai để lấy thai ra, áp dụng cho tuổi thai từ tuần thứ 13 đền hết tuần thứ 18

1.2.2 Phá thai bằng thuốc

Phá thai bằng thuốc là chấm dứt thai kỳ không dùng thủ thuật ngoại khoa

mà dùng các thuốc (Mifepriston kết hợp vói Misoprostol hoặc Misoprostol đơn thuần) để gây sảy thai

1.2.2.1 Lịch sử của phương pháp phá thai bằng thuốc

Từ nhiều thế kỉ trước các thầy thuốc đã có ý tưỏmg về một phương pháp dùng thuốc để gây sảy thai Tuy nhiên các phác đồ có căn cứ về phá thai nội khoa đối với thai kỳ dưói 12 tuần chỉ trở thành hiện thực trong khoảng 25 năm gầnđây ở Pháp, các nhà nghiên cứu về các thụ thể glucocorticoid đã phát triển Mifepriston trong những năm 70 và 80 Nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về loại

thuốc gây sảy thai bắt đầu ở Geneva năm 1981 Năm 1985, các nhà nghiên cứu đưa ra báo cáo rằng sử dụng Mifepriston kết hợp vói một chất analog (chất tương tự) của Prostaglandin đã làm tăng túứi hiệu quả của phác đồ phá thai này Phương pháp dùng Mifepriston kết hợp vói chất analog của Prostaglandin để phá thai sớm

đã được áp dụng đầu tiên ở Pháp năm 1988 Đến nay đã có hàng triệu phụ nữ trên khắp thế giới sử dụng biện pháp này [10] Năm 2000, Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực Phẩm của Mỹ (FDA) chấp nhận việc sử dụng Mifepriston để đình chỉ thai dưói 7 tuần vói liều dùng là 600mg Mifepriston và Misoprostol 400mcg uống 2 ngày sau đó và tiếp tục theo dõi đến hết 14 ngày Trong đó khoảng thời gian 48 giờ đã được thử nghiệm và khẳng định là tối ưu vì tăng hiệu quả, giảm thời gian chảy máu cũng như thời gian chờ đọi thai ra Năm 2003, 200.000 phụ nữ Mỹ đã thực hiện phá thai bằng thuốc và nhu cầu cho dịch vụ này dự đoán sẽ tiếp tục tăng trong những năm tới [14]

Tại Việt Nam, được sự đồng ý của Bộ Y tế, những nghiên cứu thử nghiệm về việc sử dụng phá thai bằng thuốc để chấm dứt thai sớm tại một số trung tâm y tế lớn đã được bắt đầu từ năm 1992 và luôn được theo dõi đều đặn [10], [13]

Bảng 1.1 Một số phác đồ PTBT nghiên cứu tại Việt Nam từ 1992 đêh 2003

Cỡmẫu

TilệthànhcồngWHO và

Các nghiên cứu trên cho thấy, tỉ lệ thành công của phác đồ có liên quan đến tuổi thai, hiệu quả cao nhất đạt được vói thai từ 7 tuần trở xuống, tuổi thai càng lớn thì tỉ lệ thất bại càng tăng Nếu thai từ 9 tuần trở lên thì bắt buộc phải tìm một phác đồ khác [13].

Đến năm 2002, Bộ Y Tế đã chính thức cho phép thực hiện phưofng pháp này

ở Việt Nam vói phác đồ sử dụng 200mg Mifepriston và 400mcg Misoprostol uống 48 giờ sau đó, áp dụng cho tuổi thai từ 7 tuần trở xuống (Quyết định số 3367/QĐBYT, ngày 12A)9/2002 về việc ban hành “Hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ sinh sản”)

1.22.2 Vài nét về sinh lý phụ nữ có thai liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc

Bình thường, chu kì kinh nguyệt của ngưòi phụ nữ được điều hành bỏi hệ thống các hormon [3] Vùng dưói đồi tiết ra Gn-RH (Hormon giải phóng Gonadotropin - Gonadotropin Releasing Hormone) kích thích tuyến yên tiết FSH (Hormon kích nang trứng - Follicle Stimulating Hormone) và LH (Hormon hoàng thể hoá - Luteinizing Hormone) Các hormon này kích thích quá trình phóng noãn và sự phát triển của hoàng tìiể tại buồng trứng sau khi noãn được phóng ra Hoàng thể đến lượt mình sẽ sản xuất và bài tiết vào máu Progesteron và Estrogen

Nếu không xảy ra thụ tinh, lượng Progesteron và Estrogen do hoàng thể tiết vào máu đạt mức cao nhất gây hiện tượng feedback [2], kích thích vùng dưói đổi tiết ra các yếu tố ức chế FSH và LH (FSH-IF - FSH Inhibiting Factor và LH-IH -

LH Inhibiting Hormone), tuyến yên giảm sản xuất FSH và LH, nồng độ FSH và

LH trong máu giảm Điều này dẫn tổỉ sự thoái hoá và bong ra của lớp chức năng nội mạc thân tử cung, gây ra hiện tượng hành kinh Đồng thời hoàng thể cũng bắt đầu thoái hoá khoảng 10 ngày sau khi trứng rụng

Trong trường hợp noãn được thụ tinh và làm tổ trong nội mạc thân tử cung thì lá nuôi của noãn thụ tinh tiết ra HGG (kích dục tố rau thai) HCG duy trì sự tồn tại, phát triển của hoàng thể Hoàng thể vẫn tiếp tục tiết ra Estrogen và Progesteron làm cho nội mạc tử cung tiếp tục phát triển, đảm bảo cho sự làm tổ của noãn đã thụ tinh Đến khoảng tháng thứ tư thì hoàng thể được thay thế bỏi rau thai trong vai trò duy trì Estrogen và Progesteron thai nghén.

«;.x L i iJ k ì I y I \ IX >1 í ị ! I l i ứ

Ngày đầu kỳ kinh cuối cùng

Hình 1.2; Những biến đổi cấu tạo buồng trứng và nội mạc thân tử cung trong

chu kì kinh nguyệt và khi có thai do tác động của hormon

A Những biến đổi lượng hormon hưỚQg sinh dục của thuỳ trước tuyến yên trong máu

B Những biến đổi của cấu tạo buồng trứng

c Những biến đổi lượng hormon sinh dục của buồng trứng ttong máu

D Những biến đổi cấu tạo nội mạc thân tử cung

Est: Estrogen; FSH: Hormon kích nang trứng; LH: Hormon hoàng thể hoá; Pr: Progesteron

Trong các hormon thai nghén, Progesteron có vai trò rất quan trọng đối với việc duy trì thai [4], cụ thể:

Trên cơ tử cung:

- Làm mềm cơ tử cung, làm giảm nhạy cảm của cơ tử cung đối vói oxytoxin nên có tác dụng giữ thai và còn được gọi là hormon trợ thai

- Hiệp đồng estrogen làm tăng phát triển cơ tử cung về số lượng, độ dài,

độ lớn của các sợi cơ giúp tử cung chứa được thai

Trên niêm mạc tử cung:

- Tăng sinh, làm dày niêm mạc tử cung để nuôi thai

I.2.2.3 Phác đồ phá thai bằng thuốc theo “Hướng dẫn chuẩn quốc gm về các dịch vụ chăm sốc sức khoẻsinh sản” [5]

a Điều kiện áp dụng

Phá thai nội khoa chỉ được thực hiện tại cơ sở y tế tuyến tỉnh hoặc trung ương và do bác sĩ sản phụ khoa đã được huấn luyện về phá thai bằng thuốc đảm nhiệm

Rối loạn đông máu

Đang điều trị bằng Corticoid hoặc thuốc chống rối loạn đông máu

- Có tiền sử dị ứng với Misoprostol hoặc Mifepriston

- Đang cho con bú

d Qui trình thực hiện

- Tư vấQ cho khách hàng các thông tin cần thiết theo đúng qui định

- Chuẩn bị khách hàng: loại trừ các trường hợp chống chỉ định, khám thai và xác định tuổi thai

- Cho khách hàng uống một viên Mifepriston 200mg đưói sự quan sát của thầy thuốc tại cơ sở y tế, theo dõi mạch, huyết áp, tình trạng toàn thân của khách hàng trong vòng 15 phút, sau đó có thể cho khách hàng về nhà

- Sau 48 giờ, khách hàng uống tiếp 400 mcg Misoprostol tại cơ sở y tế dưới sự giám sát của cán bộ y tế

- Cho uống thuốc giảm đau Paracetamol hoặc Ibuprofen nếu khách hàng thấy cần

- Khám lại sau 2 tuần

1.3 THUỐC SỬ DỤNG TRONG PHÁC Đ ổ

1.3.1 Mifepriston ( RU 486)

Từ năm 1988, Pháp và một số nước khác đã cho phép sử dụng Mifepriston để phá thai [10] Đến năm 2000, FDA cũng đã đồng ý việc sử dụng Mifepriston cùng mục đích tại Mĩ [14]

C29IỈ35N02

Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Mifepiiston [23]

Tên hoá học: (llß,17ß)-ll-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-(l- propynyl)estra- 4,9-dien-3-on

a Cơ chế tác dụng

Mifepriston (RU 486) là một dẫn chất tổng hợp của progestin norethindron

có tác dụng đối kháng vói cả progesteron và glucocorticoid tại receptor tương ứng [16], [17], [22], [27]

Khi được đưa vào cơ thể ở giai đoạn sớm của thai kì, Mifepriston khoá các thụ thể của progesteron tại tử cung nên làm mất khả năng hoạt động bình thường của lớp màng rụng Điều này dẫn tói sự tách rời của phôi bào và sự giảm sản xuất HCG HCG giảm khiến hoàng thể giảm tiết progesteron, điều này lại càng gây ra suy giảm chức năng lớp màng rụng Sự giảm progesteron nội sinh cùng vói việc khoá các receptor của progesteron tại tử cung khiến cơ thể tăng tiết PG nội sinh đồng thòi cơ tử cung tăng nhạy cảm vói tác dụng gây co bóp của PG nội sinh cũng như ngoại sinh

Ngoài ra Mifepriston còn làm mềm cổ tử cung, tạo thuận lợi cho việc bài xuất phôi bào đã bong ra

Mifepriston cũng gắn với các thụ thể của glucocorticoid và androgen gây ra những tác dụng kháng glucocorticoid và kháng androgen Tác dụng thường gặp

là khoá cơ chế feedback của cortisol vói CRF vùng dưới đồi, khiến tuyến yên tiếp tục tiết ACTH gây ra sự tăng nồng độ corticotropin và steroid tuyến thượng thận trong máu [2]

b Dược động học [16], [19]

- Mifepriston hấp thu tốt theo đường uống Vói liều 20mg hấp thu đường uống là 69% Đạt nồng độ cao nhất trong máu sau l,3h

- Trong máu, tỉ lệ thuốc liên kết albumin và a l- acid glycoprotein là 98%

- Chuyển hoá chủ yếu bởi CYP 3A4 ra sản phẩm chính là các mono và didemethylat (được cho là có tác dụng dược lý)

- Thuốc có qua vòng tuần hoàn gan ruột và phần lớn thải trừ qua phân 9%

thuốc và chất chuyển hoá thải trừ qua nước tiểu

- Hệ số thanh thải phụ thuộc liều, khoảng 50% thuốc được thải trừ trong khoảng 12 đến 72 giờ, phần ứiuốc còn lại được thải trừ vói Ti/2 = 18h

c Tác dụng không mong muốn [16]

- Khi kết hợp với Misoprostol, tác dụng không mong muốn hay gặp là chảy máu âm đạo và đau bụng, thường xuất hiện vào ngày thứ 3 sau khi uống thuốc Lượng máu mất có thể nhiều hơn so với hiện tượng kinh nguyệt bình thường

- Một số tác dụng khác có thể gặp phải là: chóng mặt, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau đầu, mệt mỏi Tuy nhiên những tác dụng này thường ít gặp và chỉ xuất hiện thoáng qua

d Chỉ định dùng thuốc

- Kết hợp Misoprostol chấm dứt thai nghén dưới 49 ngày (nếu sử dụng riêng

rẽ Mifepriston, hiệu quả gây sảy với thai dưới 49 ngày là 60-80%) [14]

- Do có tác dụng làm giãn nở và mềm cổ tử cung nên được sử dụng để chuẩn bị phá thai 3 tháng đầu và 3 tháng giữa[7], [11]

- Thuốc tránh thai khẩn cấp sau giao hợp do làm hỏng nội mạc tử cung ở

liều thấp [16]

Hiện nay Miíepriston đang được nghiên cứu trong nhiều áp dụng tiềm năng khác

e Chống chỉ định [16]

- Chửa ngoài tử cung

- Có thai khi đang dùng dụng cụ tránh thai tử cung

- Suy thượng thận mãn tửưi

- Dùng corticosteroid dài ngày

- Có rối loạn về máu.

- Đang điều tri chống đông máu

f Tương tác thuốc

- Nên tránh dùng cùng Aspirin và các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid cho tối khi tổ chức thai đã ra khỏi cơ thể vì theo lý thuyết những tác nhân

ức chế Prostaglandin synthetase [1] có thể ảnh hưởng tác dụng của Mifepriston

- Chuyển hoá của Mifepriston có thể bị ảnh hưởng bởi những thuốc tác động tới CYP 3A4 Đồng thòi Mifepriston cũng có thể tác động tới chuyển hoá của các thuốc khác cũng chịu tác dụng của CYP 3A4

a Sơ lược về Prostaglandin [1], [19]

Năm 1935, Von Euler (Thuỵ Điển) lần đầu tiên phân lập từ tinh dịch một hoạt chất có nhiều tác dụng dược lý đặt tên là Prostaglandin (PG) PG nội sinh có nguồn gốc Phospholipid màng và được tổng hợp ngay tại màng tế bào Hiện nay

đã biết tới hơn 20 loại PG khác nhau cả tự nhiên và tổng hợp [1], [26]

Các tác dụng của PG xuất hiện thông qua nhiều cơ chế receptor trung gian Trong đó một số có tác dụng trong tế bào thông qua sự hoạt hoá hoặc ức chế các Adenylat cyclase và sự điều hoà sản xuất AMP vòng của màng tế bào Khi màng

tế bào bị tổn thương thì nhiều tác dụng của PG cũng mất [1], [24]

Tác dụng dược lý của các PG rất khác nhau, thay đổi tuỳ theo loài, tuỳ theo liều lượng, tuỳ theo loài vật và theo giói Dưới đây là một số tác dụng chính thường gặp [1], [26]:

- Trên tử cung: làm mềm và giãn cổ tử cung cũng như kích thích tử cung trong sản phụ khoa

- Trên tiêu hoá: PG El làm giảm tiết dịch vị gây ra do histamin hoặc

pentagastrin, làm tăng nhu động ruột gây ỉa lỏng

Ngoài ra, một số PG có thể gây ra những tác dụng trên hệ thần kinh trang ương, hệ tuần hoàn, máu và hệ hồ hấp

b Pr ost^landin sử dụng trong phá thai [26]

Có thể thực hiện phá thai nội khoa bằng việc uống một chất kháng Progesteron là Mifepriston và tiếp sau đó là một PG Mifepriston làm mất tác dụng của Progesteron, khiến cổ tử cung trở nên mềm và nhạy cảm hơn vói PG

PG dùng sau đó sẽ làm mềm và giãn cổ tử cung đồng thời kích thích tử cung co thắt làm tổ chức thai được tống xuất ra

I.3.2.2 Misoprostol

Misoprostol là một dẫn chất tổng hợp của Prostaglandin Ej (alprostadil)

C22H3 8O5

Hình 1.4: Cấu trúc phân tử Misoprostol [23]

Tên hoá học: (lla , 13E)-11,16- Dihydroxy-16 -methyl- 9 -oxoprost-13- en-1- oic acid methyl ester

a Cơ chế tác dụng

Misoprostol thường được biết đến như một thuốc ức chế sự tiết acid tại dạ dày và bảo vệ niêm mạc dạ dày Tuy nhiên trong phạm vi khoá luận này, chúng

tôi xin đề cập tói tác dụng gây sảy tìiai của Misoprostol ứng dụng trong sản khoa

Cơ chế tác dụng của Misoprostol chúứi là cơ chế tác dụng của Prostaglandin [26]

b Dược động học [6], [16]

- Hấp tìiu: Misoprostol hấp tíiu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đưỜQg tiêu hoá với tỉ lệ khoảng 88% Thuốc khử ester nhanh chuyển thành dạng Misoprostol acid tự do, dạng có hoạt tính lâm sàng chủ yếu của thuốc Thời gian đạt nồng độ tối đa của Misoprostol acid T„ax là 12 ± 3 phút

- Phân bố: Nồng độ huyết tương của Misoprostol acid thay đổi nhiều nhưng những trị số trung bình sau khi uống liều duy nhất cho thấy có mối liên quan tuyến túứi với liều ữong phạm vi từ 200 - 400 mcg Nồng độ tối đa trong huyết tương của Misoprostol acid giảm khi uống thuốc cùng với thức ăn và sinh khả dụng toàn phần của Misoprostol acid giảm khi dùng đồng thời với thuốc kháng acỉd

Misoprostol acid liên kết khoảng 80-90% vói protein huyết tương và không phụ thuộc vào nồng độ trong phạm vi liều điều tri Misoprostol không chắc được bài tiết vào sữa mẹ vì thuốc chuyển hoá nhanh trong cơ thể Tuy nhiên việc chất chuyển hoá có hoạt tính (Misoprostol acid) có vào được sữa mẹ hay không hiện nay vẫn chưa rõ

- Chuyển hoá và thải trừ: Misoprostol không ảnh hưởng đến những hệ thống enzym oxidase của gan (cytocrom P450) ở động vật Những nghiên cứu về

sử dụng đồng thời Misoprostol vói một số thuốc chống viêm phi steroid cho thấy không có tác dụng trên động học của nhŨQg tìiuốc này

Misoprostol nhanh chóng chuyển hoá thành Misoprostol acid khi dùng đường uống, ở người khoẻ mạnh, Ti/2 thải trừ là 20 - 40 phút.

Misoprostol dạng acid tự do và các dạng chuyển hoá khác chủ yếu được bài xuất qua nước tiểu, một lượng nhỏ chất chuyển hoá thải trừ qua phân

c Tác dụng không mong muốn [6], [16]

- ỉa chảy là tác dụng phụ hay gặp nhất, các tác dụng phụ khác có thể là: co cứng bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, rét run Tuy nhiên các tác dụng không mong muốn này ứiường nhẹ So vối các PG khác, Misoprostol ít tác dụng lên hệ tim mạch, hệ hô hấp nên có thể dùng được cho các bệnh nhân cao huyết áp và hen Các tác dụng không mong muốn tìiường mất đi sau khi dùng thuốc từ 3 đến

5 giờ

- Chưa có thông tin cụ ứiể về liều độc của Misoprostol trên ngưòi Tuy nhiên những biểu hiện ngộ độc cấp được báo cáo trên động vật là: ỉa chảy, thương tổn

dạ dày - ruột, hoại tử tim từng ổ, hoại tử gan, hoại tử tiểu quản thận, teo tinh hoàn

và suy giảm hệ thần kinh trung ương

- Những dấu hiệu lâm sàng có thể chỉ cho thấy sự quá liều là: trạng thái an thần, run, co giật, khó thở, đau bụng, ỉa chảy, sốt, đánh trống ngực, giảm huyết

áp, nhịp tim chậm Điều trị triệu chứng bằng liệu pháp tích cực: cho uống than hoạt

- Chưa biết Misoprostol acid có thể thẩm tách được hay không và cũng chưa chắc chắn liệu pháp thẩm tách sẽ thích hợp để điều trị quá liều

d Chỉ định

Misoprostol đầu tiên được dùng để dự phòng loét dạ dày tá tràng do thuốc chống viêm không steroid, tuy nhiên sau này được ứng dụng trong sản khoa với tác dụng gây cơn co tử cung và làm mềm cổ tử cung

- Làm mềm cổ tử cung trước khi làm thủ thuật như nong, nạo buồng tử cung, giảm nguy cơ tổn thương cổ tử cung giúp thủ thuật được tiến hành dễ dàng,

an toàn, rút ngắn thòi gian tiến hành thủ thuật [7]

- Gây sảy thai ở các tuổi thai khác nhau Tỉ lệ thành công phụ thuộc vào

tuổi thai, liều lượng và cách dùng Có thể dùng Misoprostol đơn độc hoặc kết hợp với Mifepriston [20]

- Làm mềm cổ tử cung gây chuyển dạ trong các trường hợp thai quá ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, vỡ ối non [11], [21]

e Chông chỉ định [21]

- Ngưòi có tiền sử dị ứng với Prostaglandin

- Phụ nữ có thai khi đang mang vòng tránh thai

- Chửa ngoài tử cung

f Tương tác thuốc [16]

- Thức ăn và antacid: Thức ăn và antacid làm giảm tỉ lệ hấp thu của Misoprostol dẫn tói chậm đạt và giảm nồng độ đỉnh của Misoprostol acid trong huyết tưong

- Ảnh hưcmg của thuốc lên chuyển hoá tại gan: Misoprostol rất ít ảnh hưỏng tói chuyển hoá tại gan của các thuốc khác

- Misoprostol không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của Diclofenac hoặc Ibuprofen

g Dạng dùng và liều dùng

- Viên nén 200mcg

- Dùng theo phác đồ chuẩn về phá thai bằng tìiuốc dưới sự giám sát của cán bộ y tế

PHẦN II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Khách hàng

Là những phụ nữ có thai ngoài ý muốn, tự nguyên đình chỉ thai nghén tại Đơn nguyên Kế hoạch hoá gia đình, Bệnh viện Phụ sản Trung ương Thời gian nghiên cứu từ 13/10/2003 đến 13/03/2004

❖ Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Đối tưọfng từ 18 tuổi trở lên, sống và làm việc ở gần cơ sở y tế (khoảng cách từ nơi ở tdi cơ sở y tế đi không quá 30 phút), có tình trạng sức

khoẻ tốt, không có bệnh mãn tứứi

- Tuổi thai đến 7 tuần (tửứi từ ngày đầu tiên của kì kinh cuối cùng)

- Tự nguyện đình chỉ thai nghén theo phác đồ phá thai bằng thuốc chuẩn của Bộ Y tế với hai thuốc Miíepriston và Misoprostol

- Đồng ý khám lại ít nhất 1 lần sau 14 ngày kể từ khi uống Miíepriston

- Nếu dùng thuốc thất bại, đồng ý phá thai bằng thủ thuật hút thai

- Đồng ý định lượng hemoglobin (chỉ nhận vào nghiên cứu những đối tượng có hàm lượng hemoglobin > lOOg/1)

- Tự nguyện tham gia nghiên cứu, có địa chỉ rõ ràng và có khả năng quay lại cơ sở y tế khám và theo dõi

❖ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đang mang dụng cụ tử cung

- Nghi ngờ có thai ngoài tử cung

- Đang điều tri bằng Corticoid hoặc uống thuốc chống rối loạn đông máu

- Có tiền sử dị ứng vói một hoặc cả hai thuốc trong phác đồ

- Đang cho con bú.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

- Nghiên cứu tiến cứu: Thời gian bắt đầu là 13/10/2003,100 khách hàng đầu tiên đạt tiêu chuẩn lựa chọn đã được đưa vào nghiên cứu, khách hàng cuối cùng được lấy vào ngày 03/02/2004

- Ghi chép các thông tin cần thiết dựa vào phiếu phỏng vâh và thu thập thông tin (Phụ lục 1)

• Trước khi dùng thuốc, các đối tượng tham gia nghiên cứu được tư vâh kỹ về phuofng pháp phá thai bằng thuốc, các tai biến và tác dụng không mong muốn có thể xảy ra, cách tự theo dõi sau phá thai, các dấu hiệu cần khám lại ngay, sự cần thiết phải quay lại cơ sở y tế để khám lại sau 2 tuần

• Thu thập thông tin cá nhân của khách hàng (trong đó tuổi thai được xác định bằng cách tứih theo ngày kinh cuối cùng, nếu kinh nguyệt kliông đều tìiì xác định bằng siêu âm), định lượng huyết sắc tố khách hàng trước khi phá thai

• Khách hàng uống 1 viên Mifepriston 200mg dưới sự quan sát của cán bộ y tế; mạch, huyết áp, tình trạng toàn thân được theo dõi trong 15 phút sau đó

• Phát cho khách hàng một phiếu tự theo dõi (Phụ lục 2) trước khi ravề

• 48 giờ sau, khách hàng uống tiếp 400mcg Misoprostol tại cơ sở y tế

hoặc ở nhà, tuỳ theo lựa chọn.

• Sau 2 tuần, khách hàng trở lại phòng khám, phiếu tự theo dõi được thu hồi Tiến hành khám toàn thân, mạch và huyết áp; định lượng huyết sắc tố sau khi phá thai, kiểm tra siêu âm xác định tổ chức thai đã sẩy ra chưa:

+ Nếu thai đã sẩy, hết ra máu-► kết thúc nghiên cứu

+ Nếu thai đã sẩy, còn ra máu -♦ tiếp tục theo dõi

+ Nếu thai lưu trong buồng tử cung hoặc thai tiếp tục phát triển hútthai

• Phỏng váh, lấy ý kiến của khách hàng về phá thai bằng thuốc

> Nội dung nghiên cứu

a Khảo sát các yếu tố liên quan đến áp dụng phác đồ

Tuổi, học vấh, nghề nghiệp, tình trạng hôn nhân, tiền sử sản khoa, lý do lựa chọn phá thai bằng thuốc

b Khảo sát về việc áp dụng phác đồ

• Khảo sát các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc

• Khảo sát sự thay đổi về huyết sắc tố trước và sau khi dùng thuốc

• Đánh giá hiệu quả đình chỉ thai nghén của phác đồ

• Đánh giá mức độ hài lòng của khách hàng và sự lựa chọn cho lần phá thai sau, nếu có

Trong đó hiệu quả của phác đồ được đánh giá thông qua kết quả siêu âm:

Thành công: sẩy thai hoàn toàn

> Phương pháp xử lý kết quả

SỐ liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 12.0 for Windows

So sánh 2 giá tậ trang bình bằng test T, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu

p < 0,05