Đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu bằng erythropoietin trên bệnh nhân suy thận mạn đang được lọc máu chu kỳ tại bệnh viện đa khoa tỉnh điện biên

1ĐẶT VẤN ĐỀThiếu máu là một biến chứng phổ biến và trầm trọng, xuất hiện từ rấtsớm trên bệnh nhân STM (STM). Thiếu máu là tiêu chuẩn để đánh giá tínhchất mạn tính của STM. Đặc biệt, ở giai đoạn cuối, tình trạng thiếu máu trởnên trầm trọng, đời sống hồng cầu giảm ở bệnh nhân STM cũng là một yếu tốnặng thêm tình trạng thiếu máu. Nguyên nhân chính dẫn đến thiếu máu là dothận giảm hoặc không còn sản xuất erythropoietin (EPO) một chất điều hòasự biệt hóa sản sinh dòng hồng cầu 17,21,26.Năm 1983, các nhà khoa học đã chế tạo thành công EPO người tái tổhợp nhờ công nghệ gen1. Năm 1989 EPO đã được FDA của Mỹ (Food andDrug Administration) phê duyệt cho chỉ định điều trị thiếu máu cho bệnhnhân STM1. Từ đó, rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị thiếu máutrong STM của EPO nói chung và các chế phẩm EPO khác nhau nói riêng đãđược khám phá. Bên cạnh đó, các nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến tácdụng của EPO như: đường dùng, vai trò của sắt, dinh dưỡng và các yếu tốbệnh lý mắc kèm...cũng đã và đang tiếp tục được nghiên cứu. Cũng vì thế màEPO được sử dụng rất phổ biến trong STM để giải quyết tình trạng thiếu máuthay cho việc phải truyền máu như trước đây.Mặc dù hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO được ghi nhận trong nhiềunăm song bên cạnh đó các biến cố về tăng huyết áp ngày càng nhiều, chiếmkhoảng 28% 4,20. Tác dụng phụ trầm trọng bao gồm huyết khối tĩnhmạch, động mạch và tắc mạch như huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạchphổi, huyết khối động mạch, huyết khối võng mạc và huyết khối cầu nối, đặcbiệt ở những bệnh nhân có khuynh hướng hạ huyết áp hoặc những bệnh nhâncó biến chứng về cầu nối động tĩnh mạch. Huyết khối đường dẫn máu lọc thậnnhân tạo khoảng 13% 4,20.

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ THIÕU M¸U B»NG ERYTHROPOIETIN TR£N BÖNH NH¢N SUY THËN M¹N §ANG §¦îC LäC M¸U CHU Kú T¹I BÖNH VIÖN §A KHOA TØNH §IÖN BI£N

LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : CK 62.73.05.05

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Liên Hương

Nơi thực hiện : Trường đại học Dược Hà Nội Bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên Thời gian thực hiện : Năm 2011

HÀ NỘI - 2013

trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng quý trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thị

Liên Hương, Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội,

người Thầy đã tận tình hướng dẫn giúp đỡ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, TS Nguyễn

Hoàng Anh đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn quý Thày - Cô, Bộ môn Dược Lý, Trường trường Đại họa Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ kiến thức, giúp

đỡ tôi trong thời gian học tập

Tôi xin trân thành cảm ơn Ban giám đốc Sở Y tế tỉnh Điện Biên, Ban Lãnh đạo bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên, cùng tập thể cán bộ nhân viên các khoa Dược, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Tôi vô cùng trân trân trọng sự động viên, khích lệ và quan tâm sâu sắc của bạn bè và đồng nghiệp luôn động viên và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Hà Nội ngày 20 tháng 11 năm 2013

Bùi Thị Tâm

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi trực tiếp tham gia Các số liệu trong Luận án là có thật do tôi thu thập một cách khách quan, khoa học và chính xác

Kết quả Luận án chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay công trình khoa học nào

Tác giả

Bùi Thị Tâm

trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng quý trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thị

Liên Hương, Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội,

người Thầy đã tận tình hướng dẫn giúp đỡ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, TS Nguyễn

Hoàng Anh đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn quý Thày - Cô, Bộ môn Dược Lý, Trường trường Đại họa Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ kiến thức, giúp

đỡ tôi trong thời gian học tập

Tôi xin trân thành cảm ơn Ban giám đốc Sở Y tế tỉnh Điện Biên, Ban Lãnh đạo bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên, cùng tập thể cán bộ nhân viên các khoa Dược, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Tôi vô cùng trân trân trọng sự động viên, khích lệ và quan tâm sâu sắc của bạn bè và đồng nghiệp luôn động viên và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Hà Nội ngày 20 tháng 11 năm 2013

Bùi Thị Tâm

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi trực tiếp tham gia Các số liệu trong Luận án là có thật do tôi thu thập một cách khách quan, khoa học và chính xác

Kết quả Luận án chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay công trình khoa học nào

Tác giả

Bùi Thị Tâm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ SUY THẬN MẠN 3

1.1.1 Tình hình dịch tễ học 3

1.1.2 Định nghĩa STM 3

1.1.3 Nguyên nhân suy thận mạn 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của STM 5

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của STM 6

1.1.6 Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ 9

1.1.7 Điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối 10

1.2 THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM 12

1.2.1 Thiếu máu và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM 12

1.2.2 Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối 13

1.2.3 Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM 15

1.3 EPO VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM 16

1.3.1 Nguồn gốc, cấu trúc và phân loại erythropoietin 16

1.3.2 Cơ quan tổng hợp EPO 18

1.3.3 Dược động học 18

1.3.4 Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM 20

1.4 ĐIỀU TRỊ BẰNG EPO Ở VIỆT NAM 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Loại hình nghiên cứu 27

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 27

2.3 NỘI DUNG VÀ CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 28

2.3.1 Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân 28

2.3.2 Khảo sát việc sử dụng ery thropoietin trong điều trị thiếu máu 29

2.3.3 Đánh giá hiệu quả trong điều trị thiếu máu và các biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị 29

2.4 NHỮNG QUY ĐỊNH SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 30

2.4.1 Giai đoạn STM 30

2.4.2 Giới hạn bình thường của các kết quả xét nghiệm 30

2.4.3 Đích Hb khi điều trị bằng EPO 31

2.4.4 Phân loại tăng huyết áp 31

2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 32

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 32

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM VỀ NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 33

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.1.2 Đặc điểm về bệnh STM của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

3.1.3 Đặc điểm về tình trạng thiếu máu của bệnh nhân thông qua xét nghiệm Hb và Hct 35

3.1.4 Một số kết quả xét nghiệm sinh hóa và huyết học khác 36

3.2 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG EPO TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 38

3.2.1 Loại EPO và các chế độ liều lựa chọn cho BN tại thời điểm T0 38

3.2.2 Phân tích mối liên quan giữa chế độ liều EPO lựa chọn cho bệnh nhân với mức độ thiếu máu 39

3.2.3 Đổi thuốc/đổi liều EPO trong quá trình điều trị 41

3.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GẶP PHẢI TRONG

QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 42

3.3.1 Hiệu quả của EPO trong điều trị thiếu máu 42

3.3.2 Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số hematocrit 47

3.3.3 Hiệu quả của EPO thể hiện trên số trường hợp cần truyền máu 49

3.3.4 Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 50

Chương 4: BÀN LUẬN 55

4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 55

4.2 BÀN LUẬN VỀTÌNH HÌNH SỬ DỤNG EPO 57

4.3 BÀN LUẬN VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ MỨC ĐỘ THIẾU 58

4.4 BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GẶP PHẢI TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 59

4.4.1 Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào chỉ số huyết học 59

4.4.2 Hiệu quả của EPO thể hiện trên số trường hợp cần truyền máu 61

4.4.3 Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 62

KẾT LUẬN 64

KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ 10

Bảng 1.2 So sánh các thông số dược động học giữa các EPO 19

Bảng 2.1 Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa máu 30

Bảng 2.2 Các trị số bình thường của xét nghiệm huyết học 31

Bảng 2.3 Các trị số bình thường của Xét nghiệm sinh hóa nước tiểu 31

Bảng 2.4 Phân loại tăng huyết áp theo hướng dẫn của Bộ y tế 31

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.2 Đặc điểm về STM của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.3 Đặc điểm thiếu máu qua xét nghiệm Hb và Hct 35

Bảng 3.4 Kết quả xét nghiệm sinh hóa 36

Bảng 3.5 Kết quả xét nghiệm huyết học 37

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm sinh hóa nước tiểu 38

Bảng 3.7 Loại EPO và các chế độ liều được lựa chọn cho bệnh nhân 38

Bảng 3.8 Liên quan giữa mức Hb ban đầu và sự lựa chọn mức liều EPO 40 Bảng 3.9 Liên quan giữa mức Hct ban đầu và sự lựa chọn mức liều EPO 41 Bảng 3.10 Chỉ số Hb trung bình của bệnh nhân theo thời gian 42

Bảng 3.11 Các khoảng giá trị Hb kiểm soát theo thời gian 44

Bảng 3.12 Chênh lệch Hb giữa hai thời điểm liền kề 45

Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị Hb sau 6 tháng dùng EPO 46

Bảng 3.14 Các khoảng giá trị Hct kiểm soát theo thời gian 47

Bảng 3.15 Hiệu quả kiểm soát Hct theo các chế độ liều EPO 48

Bảng 3.16 Số trường hợp và lượng máu cần truyền theo thời gian 49

Bảng 3.17a So sánh HA tâm thu (mmHg) của bệnh nhân theo thời gian 50

Bảng 3.17b So sánh HA tâm trương của bệnh nhân theo thời gian* 50

Bảng 3.18 Chỉ số huyết áp của bệnh nhân theo thời gian 52

Bảng 3.19 Kết quả xét nghiệm tiểu cầu theo thời gian 53

Bảng 3.20 Các biến cố bất lợi khác ghi nhận trong quá trình điều trị 54

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.2.a Chỉ số huyết áp tâm thu của bệnh nhân theo thời gian 51 Biểu đồ 3.2.b Chỉ số huyết áp tâm trương của bệnh nhân theo thời gian 51

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo phân tử của EPO 17 Hình 1.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu máu là một biến chứng phổ biến và trầm trọng, xuất hiện từ rất sớm trên bệnh nhân STM (STM) Thiếu máu là tiêu chuẩn để đánh giá tính chất mạn tính của STM Đặc biệt, ở giai đoạn cuối, tình trạng thiếu máu trở nên trầm trọng, đời sống hồng cầu giảm ở bệnh nhân STM cũng là một yếu tố nặng thêm tình trạng thiếu máu Nguyên nhân chính dẫn đến thiếu máu là do thận giảm hoặc không còn sản xuất erythropoietin (EPO) - một chất điều hòa

sự biệt hóa sản sinh dòng hồng cầu [17],[21],[26]

Năm 1983, các nhà khoa học đã chế tạo thành công EPO người tái tổ hợp nhờ công nghệ gen[1] Năm 1989 EPO đã được FDA của Mỹ (Food and Drug Administration) phê duyệt cho chỉ định điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM[1] Từ đó, rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị thiếu máu trong STM của EPO nói chung và các chế phẩm EPO khác nhau nói riêng đã được khám phá Bên cạnh đó, các nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của EPO như: đường dùng, vai trò của sắt, dinh dưỡng và các yếu tố bệnh lý mắc kèm cũng đã và đang tiếp tục được nghiên cứu Cũng vì thế mà EPO được sử dụng rất phổ biến trong STM để giải quyết tình trạng thiếu máu thay cho việc phải truyền máu như trước đây

Mặc dù hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO được ghi nhận trong nhiều năm song bên cạnh đó các biến cố về tăng huyết áp ngày càng nhiều, chiếm khoảng 28% [4],[20] Tác dụng phụ trầm trọng bao gồm huyết khối tĩnh mạch, động mạch và tắc mạch như huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, huyết khối động mạch, huyết khối võng mạc và huyết khối cầu nối, đặc biệt ở những bệnh nhân có khuynh hướng hạ huyết áp hoặc những bệnh nhân

có biến chứng về cầu nối động tĩnh mạch Huyết khối đường dẫn máu lọc thận nhân tạo khoảng 13% [4],[20]

Đặc biệt là chứng bất sản hồng cầu đơn thuần là một phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở mức độ rất hiếm gặp trên bệnh nhân mắc STM tính điều trị bằng Eprex [15]

Ở Việt Nam, từ tháng 5/1995 EPO đã bắt đầu được đưa vào điều trị cho một số bệnh nhân lọc máu chu kỳ Đến năm 1997, EPO mới chính thức được nhập vào Việt Nam [11] Hiện nay EPO ngày càng được sử dụng rộng rãi để điều trị thiếu máu cho các bệnh nhân STM

Tại bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên, bước đầu triển khai lọc thận nhân tạo vào tháng 12 năm 2007 Từ đó đến nay chưa có nghiên cứu nào để tổng kết đánh giá kết quả của việc triển khai lọc thận nhân tạo của bệnh viện

Để đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu trên bệnh nhân STM giai đoạn lọc

thận nhân tạo, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả điều

trị thiếu máu bằng erythropoietin trên bệnh nhân STM đang được lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên”với 3 mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân đang được lọc máu chu kỳ tại

bệnh viện trong năm 2011

2 Khảo sát việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu

3 Đánh giá hiệu quả việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu và các

biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ SUY THẬN MẠN

1.1.1 Tình hình dịch tễ học

Trên thế giới các nhà khoa học Mỹ dự báo số người mắc bệnh STM phải điều trị lọc máu và ghép thận sẽ tăng lên từ 453.000 vào năm 2003 lên đến 651.000 vào năm 2010 Hiện nay thế giới có khoảng 1,5 triệu người STM giai đoạn cuối [17]

Tại Mỹ theo nghiên cứu của NHANES-III của Mỹ công bố năm 2007 thì tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thận là 13% [17]

Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào ở quy mô toàn quốc về tỷ lệ mắc STM tính, chủ yếu các kết quả báo cáo mang tính chất dịch tễ của một số vùng [17]

1.1.2 Định nghĩa STM

Suy thận mạn là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển mạn tính qua nhiều năm tháng, là sự giảm mức lọc cầu thận (MLCT) dưới mức bình thường, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng gây giảm sút từ từ MLCT dẫn đến tình trạng tăng nitơ phi protein máu như ure, creatinin máu, acid uric [1]

Đặc trưng của STM là:

- Có tiền sử bệnh thận tiết niệu kéo dài

- MLCT giảm dần

1.1.3 Nguyên nhân suy thận mạn

Có nhiều nguyên nhân STM, hầu hết là các bệnh mạn tính Dù khởi phát là bệnh cầu thận, bệnh ống - kẽ thận hay bệnh mạch thận đều có thể dẫn đến STM [1],[16],[17],[29]

STM do viêm cầu thận mạn (VCTM)

STM do bệnh cầu thận nguyên phát có kèm hội chứng thận hư hoặc không thường hay gặp nhất, chiếm tỷ lệ 40% Bệnh VCTM có thể là nguyên phát hay thứ phát sau các bệnh toàn thân như lupus ban đỏ hệ thống, đái tháo đường, Scholein Henoch có tổn thương thận Hậu quả cuối cùng của VCTM

là suy thận và STM [1],[17]

STM do viêm đài bể thận mạn

STM do viêm đài bể thận mạn chiếm tỷ lệ 30% [1] Nguyên nhân chính

là do nhiễm khuẩn tiết niệu mạn tính Ở Việt Nam bệnh viêm đài bể thận mạn trên bệnh nhân có sỏi tiết niệu là nguyên nhân thường gặp

STM do bệnh ống thận kẽ mạn tính

Viêm thận bể mạn do nhiễm khuẩn tiết niệu mạn tính có nguyên nhân

thuận lợi hoặc không (như do sỏi, dị dạng đường tiết niệu)

Bệnh viêm kẽ thận thường do dùng thuốc giảm đau nhóm NSAID lâu dài đặc biệt là phenylbutazon, hoặc do tăng acid uric máu, tăng canxi máu và

Không tìm thấy nguyên nhân

Một số trường hợp khi bệnh nhân đến giai đoạn muộn rất khó tìm nguyên nhân ban đầu gây nên STM

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của STM

Cơ chế bệnh sinh của STM được giải thích dựa trên cơ sở lý luận của thuyết nephron nguyên vẹn có thể tóm tắt như sau:

Mặc dù tổn thương khởi phát ở cầu thận, hệ mạch thận hay tổ chức ống

kẽ thận thì các nephron bị thương tổn nặng cũng sẽ bị loại trừ khỏi vai trò chức năng sinh lý Chức năng của thận chỉ được đảm nhiệm bởi các nephron nguyên vẹn còn lại Khi khối lượng nephron chức năng bị tổn thương quá nhiều, số còn lại không đủ để duy trì sự hằng định của nội môi thì sẽ dẫn tới xuất hiện các biến loạn về nước tiểu, điện giải, về tuần hoàn, về hô hấp, về tiêu hóa, về thần kinh tạo nên hội chứng STM Các biến loạn chính trong suy thận bao gồm:

- Thiếu máu

- Tăng tiết và tăng hoạt tính renin

- Tăng huyết áp trong STM [9],[17]

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của STM

khác nhau, tuy nhiên khi suy thận đã ở giai đoạn nặng thì bệnh nhân thường

có các biểu hiện lâm sàng của hội chứng ure máu cao [17]

Các biểu hiện lâm sàng của STM

- Phù: STM do viêm thận bể thận thường không phù Bệnh nhân thường đái nhiều do tổn thương nặng ở kẽ thận Ở STM giai đoạn cuối và nhất là khi bệnh nhân tiểu ít, vô niệu thì người bệnh bị phù nhiều do có kèm tăng huyết áp và suy dinh dưỡng, suy tim Biểu hiện phù không chỉ do giữ natri mà là do nhiều yếu tố phối hợp, có thể còn ảnh hưởng của hội chứng thận hư, có suy tim kết hợp hoặc do những yếu tố nội tiết khác gây giữ muối, giữ nước [9],[17]

- Thiếu máu: thường gặp nặng hay nhẹ tùy theo giai đoạn Thiếu máu xuất hiện sớm trong STM và tăng dần khi chức năng thận bị suy giảm Đây là một dấu hiệu quý trên lâm sàng để chẩn đoán phân biệt với những trường hợp ure máu cao do nguyên nhân cấp tính Thiếu máu đa số là nhược sắc hoặc bình sắc, hình thể, kích thước hồng cầu bình thường, có khi có hồng cầu to nhỏ không đều Nhiều bệnh nhân được khám vì thiếu máu mới phát hiện là do STM [9],[17]

- Tăng huyết áp: tăng huyết áp là biểu hiện rất thường gặp Khoảng 90% trong số bệnh nhân STM giai đọan V và chiếm 10-25% số bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ Trên lâm sàng rất khó phân biệt giữa tăng huyết áp do suy thận hay suy thận do tăng huyết áp ở những bệnh nhân đến muộn hoặc không được theo dõi từ đầu Trong STM thường gặp tăng huyết áp tâm thu, tâm

80-trương, tăng huyết áp tâm thu đơn độc, hoặc tăng huyết áp tâm thu nổi trội hơn

Cơ chế chủ yếu là giữ muối, giữ nước, tăng hoạt tính của hệ aldosteron Tình trạng THA còn phụ thuộc vào nguyên nhân gây STM: với các bệnh nhân STM do bệnh lý mạch máu thận hay trong bệnh lý cầu thận thì biểu hiện THA đến sớm và nặng hơn so với bệnh nhân STM do viêm đài bể thận mạn Cần lưu ý, bệnh nhân STM có từng đợt THA nặng làm chức năng thận suy sụp nhanh chóng hơn tạo ra một vòng xoắn bệnh lý giữa STM và THA

renin-angiotensin-Bệnh nhân có thể tử vong nếu tình trạng THA không được kiểm soát kịp thời [9],[17],[26],[30],[31]

đôi khi có sự phối hợp nhiều cơ chế trên cùng một người bệnh (do THA, do quá tải muối và nước, do thiếu máu nặng) Khi có suy tim xuất hiện thì có nghĩa là STM đã ở giai đoạn nặng vì thường do giữ muối, giữ nước và tăng huyết áp lâu ngày của quá trình STM Đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh STM [17]

- Xuất huyết: thường gặp các biểu hiện chảy máu mũi, chảy máu chân răng hay chảy máu dưới da Xuất huyết tiêu hóa thường ít gặp trong STM nhưng nếu có thì rất nặng làm ure máu tăng lên rất nhanh kéo theo nhiều biến loạn về chuyển hóa

- Trên da: ở bệnh nhân STM, da thường xanh bủng do thiếu máu và ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa, xuất huyết dưới da và niêm mạc mũi, ống tiêu hóa, nổi mụn lấm tấm trên da mặt [17]

- Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nấc, xuất huyết tiêu hóa, táo bón hoặc đi lỏng

- Ngứa: đây là biểu hiện ngoài da thường gặp trong STM do lắng đọng canxi trong da, đây là triệu chứng gợi ý của cận giáp trạng thứ phát

- Chuột rút: thường xuất hiện vào ban đêm, có thể do giảm natri, canxi trong máu [17]

- Xương: tổn thương xương trong suy thận chủ yếu là do chậm quá trình tạo xương, khiếm khuyết trong quá trình muối khoáng hóa của xương có thể dẫn đến gãy xương thứ phát do rối loạn chuyển hóa vitamin D

yếu tố khác như giảm phospho máu, thay đổi quá trình tổng hợp cũng như trưởng thành của collagen, vai trò của toan chuyển hóa trong STM

- Viêm thần kinh ngoại vi: tốc độ dẫn truyền thần kinh giảm (dưới 40m/giây), bệnh nhân có cảm giác bỏng rát ở chân, kiến bò, các triệu chứng này là khó điều trị, kể cả lọc máu ngoài thận [17]

- Biểu hiện viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng ngoài tim do ure máu cao Đây là một biểu hiện thường thấy trong giai đoạn cuối của STM, trước khi ure vượt quá 40 mmol/l và cũng là dấu hiệu nếu không được điều trị bằng phương pháp lọc máu sẽ nguy hiểm đến tính mạng

STM Bệnh nhân có thể có co giật, rối loạn tâm thần ở giai đoạn tiền hôn mê [17]

Các biểu hiện cận lâm sàng của STM

- Mức lọc cầu thận (MLCT) giảm < 60ml/phút/1,73m2 da Mức lọc cầu thận giảm một cách từ từ theo thời gian, khi mức lọc càng giảm nhiều suy thận càng nặng

tăng cao trên 8 mmol/1, creatinin máu tăng trên 1,5 mg/dl hoặc trên 130 µmol/

của STM tính thường làm cho khả năng đào thải kali kém dẫn tới kali máu tăng, đây là một cấp cứu nội khoa cần phải xử trí nhanh và kịp thời

- pH máu giảm: suy thận giai đoạn III, IV, pH máu giảm, dự trữ kiềm giảm, kiềm dư giảm biểu hiện của toan máu

- Rối loạn canxi máu và phospho máu: trong giai đoạn đầu canxi máu giảm, phospho máu tăng Khi canxi máu tăng, phospho máu giảm là có khả năng cường cận giáp trạng thứ phát [1],[17]

- Bất thường về thể tích và thành phần nước tiểu: xuất hiện protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu

+ Thể tích nước tiểu: có giai đoạn nước tiểu nhiều 2 – 3 lít/ngày, nhất là

do viêm thận, bể thận mạn Đái nhiều về đêm là dấu hiệu của STM Ở giai đoạn suy thận nặng thì hầu hết bệnh nhân tiểu ít (khoảng 500-800 ml/ngày) Tuy nhiên, tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu là các biểu hiện trong đợt cấp của STM hoặc suy thận giai đoạn cuối [17]

+ Protein niệu: ở STM giai đoạn III-IV bao giờ cũng có nhưng không cao Nếu là viêm thận bể thận thì chỉ trên dưới 1g/24h Nếu là viêm cầu thận mạn thì protein niệu thường là 2-3g/24h

+ Hồng cầu niệu: nếu có đái máu phải nghĩ đến sỏi thận tiết niệu Trong viêm cầu thận mạn cũng có hồng cầu trong nước tiểu, nhưng khi đã có STM

do viêm cầu thận mạn thì ít gặp đái máu

+ Bạch cầu niệu: có trong trường hợp suy thận do viêm thận bể thận mạn có thể gặp đái ra mủ

+ Trụ niệu: có trụ hạt hoặc trụ trong tuy nhiên không phải bao giờ cũng thấy trụ niệu ở bệnh nhân STM do bệnh lý cầu thận [17]

1.1.6 Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ

Theo Hội Thận học Hòa Kỳ (2002), STM tính được phân thành 5 giai đoạn dựa vào mức lọc cầu thận [17]

Bảng 1.1 Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ

Giai đoạn Giai đoạn

I

Giai đoạn

II

Giai đoạn III

Giai đoạn

IV

Giai đoạn

V MLCT

thận

Suy thận nhẹ

Suy thận vừa

Suy thận nặng

Suy thận giai đoạn cuối

Xử trí

Tìm nguyên nhân

Theo dõi huyết áp, hóa sinh

Làm thông động-tĩnh mạch

Lọc ngoài thận hay ghép thận Theo dõi

định kỳ hàng năm

Theo dõi định kỳ hàng năm

Theo dõi định kỳ 3 tháng

Theo dõi định kỳ hàng tháng

1.1.7 Điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối

Trong giai đoạn cuối của STM, cần thiết phải phối hợp giữa điều trị bảo tồn và các biện pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng, thận nhân tạo

và ghép thận [1],[23],[30],[31]

Về vấn đề điều trị bệnh nhân STM giai đoạn cuối lọc máu là chỉ định bắt buộc Lọc máu ngoài thận bằng hai phương pháp: thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng

Tuỳ theo giai đoạn suy thận để có chế độ điều trị thích hợp bao gồm:

Thận nhân tạo

Lọc máu hay chạy thận nhân tạo là phương pháp lọc ngoài thận hay lọc ngoài cơ thể dựa trên nguyên tắc trao đổi qua lại giữa máu của bệnh nhân và dịch lọc (có thành phần giống với thành phần của dịch tế bào) thông qua một

số màng lọc bán thấm cellulose hoặc sợi tổng hợp

Thận nhân tạo đòi hỏi phải thiết lập một vòng tuần hoàn máu ngoài cơ thể để thẩm phân máu liên tục 3- 4giờ/lần lọc, 2- 3 lần/tuần

Máy nhân tạo là thiết bị được đảm bảo mọi điều kiện tối ưu và an toàn

để thực hiện các quá trình hóa lý trong quả lọc thận Máy gồm hai phần: vòng tuần hoàn ngoài cơ thể và hệ thống dịch lọc [1]

STM giai đoạn IV, V

Chống chỉ định:

Tim mạch:

+ Trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim

+ Nhồi máu cơ tim và bệnh mạch vành

+ Suy tim toàn bộ

Rối loạn đông máu- chảy máu:

Chỉ là chống chỉ định tương đối, có thể phối hợp vừa lọc máu vừa thay máu

Toàn trạng:

Đặc biệt bệnh nhân đang sốt cao, suy kiệt do ung thư, bệnh toàn thể

1.2 THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM 1.2.1 Thiếu máu và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM

huyết sắc tố trong một đơn vị thể tích máu dẫn đến thiếu oxy cung cấp cho

các tế bào trong cơ thể, trong đó giảm Hb là quan trọng nhất [2]

Thiếu máu là một biểu hiện thường xuyên của STM và không hồi phục Thận càng suy thiếu máu càng nặng, thường xuất hiện khi MLCT còn dưới 25ml/phút Đến giai đoạn cuối, Hb < 110g/l, Hct< 33% ở nữ, ở nam Hb < 120g/l (Hct< 37%) [1],[2]

của STM Các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của thiếu máu trong STM:

EPO do đó làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu

xuất đủ EPO do đó không kích thích được tủy xương sinh hồng cầu Vì vậy người suy thận bao giờ cũng thiếu máu, hậu quả là chất lượng cuộc sống càng giảm mặc dù được lọc máu chu kỳ [1],[21]

Cơ chế thiếu máu trong STM

Ở cùng mức độ thiếu máu, bệnh nhân STM giai đoạn cuối có nồng độ EPO thấp hơn nhiều so với bệnh nhân thiếu máu không có tình trạng suy thận Điều đó chứng tỏ thiếu máu của STM là do EPO không được sản xuất đầy đủ

EPO được các tế bào nội mạch máu bao quanh ống thận tiết ra Khi áp suất riêng phần của oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO EPO tác dụng lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương để

[1],[24],[31],[37]

STM gây giảm sản xuất bài tiết EPO để kích thích tủy xương tạo hồng cầu, dẫn đến giảm quá trình điều hoà tạo hồng cầu ở tủy xương Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu trong suy thận [1]

1.2.2 Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối

Sản xuất thiếu EPO

EPO là một nội tiết tố làm biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu non, chín và trưởng thành, 90% EPO được sản xuất tại các tế bào quanh ống thận, 5-10% được sản xuất tại các cơ quan khác [1],[10],[31] Đây là nguyên nhân chính của thiếu máu ở bệnh nhân STM

Các nguyên nhân gây thiếu hụt EPO:

- Tổn thương hoặc mất nhu mô thận làm giảm nồng độ EPO trong huyết thanh

- Do ure huyết cao làm giảm tác dụng của EPO

- Truyền máu làm ức chế sản xuất EPO

Thiếu các yếu tố tạo máu:

Các yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu như: sắt, acid folic, vitamin B12, vitamin C sắt là thành phần cấu trúc của huyết sắc tố, vitamin B12 và các dẫn xuất của acid folic tham gia vào quá trình tổng hợp AND Thiếu một trong các yếu tố này sẽ gây ra rối loạn tạo máu và bệnh thiếu máu Tủy xương có thể giàu các tiền hồng cầu nhưng hiện tượng tạo huyết sẽ không hiệu quả và sẽ có hiện tượng tan huyết trong tủy gây ra thiếu máu với

số lượng hồng cầu lưới rất thấp [10],[13],[32]

Giảm đời sống hồng cầu

- Ở bệnh nhân STM lọc máu chu kỳ, cả yếu tố cơ học và chuyển hóa làm đời sống hồng cầu ở bệnh nhân lọc máu ngắn lại từ giá trị bình thường là

120 ngày rút xuống còn 70 - 80 ngày

- Các yếu tố ảnh hưởng đến đời sống hồng cầu:

Cường lách: nghiên cứu bằng đồng vị phóng xạ cho thấy, bệnh nhân lọc máu kéo dài có chứng to lách do đời sống hồng cầu ngắn và tăng phá hủy hồng cầu

Hủy huyết là do tác động của tình trạng tăng ure máu

Trong quá trình lọc máu, bệnh nhân tiếp xúc hằng ngày với hóa chất (thủ thuật chạy thận nhân tạo):

Mất máu

Mất máu do sự huỷ hoại hồng cầu, tán huyết trong quá trình lọc máu

Kỹ thuật trong chạy thận nhân tạo:

+ Máu đông trong màng lọc và hoặc dây lọc

+ Vỡ màng lọc

+ Mất máu do đặt catheter hoặc chích fistule

+ Lấy máu xét nghiệm

+ Mất máu có nguồn gốc đường tiêu hóa do chảy máu hoặc kinh nguyệt kéo dài do rối loạn đông máu ở phụ nữ

Thiếu sắt

Sắt có vai trò quan trọng trong tổng hợp hemoglobin là chất vận chuyển oxy cho tế bào trong cơ thể Hem-một trong 2 thành phần chính của Hb được

thế sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tổng hợp Hb và gây thiếu máu do thiếu sắt Ngoài ra thiếu sắt cũng làm ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hóa của tế bào do thiếu hụt các men có chứa sắt [13]

Rối loạn đông máu

Nguy cơ gây xuất huyết ở bệnh nhân STM đã được nói đến từ nhiều năm nay, trước khi xuất hiện phương pháp điều trị lọc máu, dường như rất thường gặp trong suy thận giai đoạn cuối

Những thay đổi về huyết học rất phức tạp: có thể do chức năng của tiểu cầu bị rối loạn như giảm kết dính, giảm kết tập và giảm sản xuất yếu tố III tiểu cầu; có thể do các yếu tố ức chế sinh lý của quá trình đông máu bị rối loạn vì thường hay có xuất huyết ở những bệnh nhân suy thận nặng [1]

1.2.3 Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM

Chẩn đoán xác định thiếu máu khi:

- Hb < 110g/l (Hct< 33%) ở nữ

- Hb < 120g/l (Hct< 37%) ở nam [13]

Có 3 biện pháp để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM:

- Truyền máu: nên hạn chế, trừ trường hợp mất máu cấp và thiếu máu nặng vì biện pháp điều trị này có nguy cơ nhiễm trùng, lây nhiễm HIV, viêm gan và các tai biến do truyền máu [1],[2]

- Sử dụng androgen: thuốc này có nhiều tác dụng phụ như giữ nước, tăng cân, tăng cholesterone trong máu, tổn thương gan, ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ em

- Sử dụng EPO tái tổ hợp:

Mục đích sử dụng EPO trong STM:

+ Cải thiện tình trạng thiếu máu

+ Kéo dài thời gian tiến triển STM đến giai đoạn cuối phải lọc máu ngoài thận

+ Giảm nguy cơ bị các biến chứng về tim mạch: dày, giãn thất trái, suy tim xung huyết

+ Tránh được giảm sút trí nhớ

+ Đáp ứng lâm sàng tốt, chất lượng cuộc sống được cải thiện rõ rệt, người bệnh vẫn có thể làm việc và đóng góp cho xã hội

+ Tăng cơ hội thành công của ghép thận sau này

Hiện nay, EPO được coi là biện pháp điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM hiệu quả nhất và đúng theo cơ chế bệnh sinh [1],[17]

- Có nhiều trường hợp có tình trạng đáp ứng kém với EPO, cần phải kiểm tra tình trạng dinh dưỡng, dự trữ sắt, ferritin máu để điều chỉnh liều dùng [1],[19]

1.3 EPO VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM

1.3.1 Nguồn gốc, cấu trúc và phân loại erythropoietin

các cơ quan khác như: gan, lách, và các tuyến dưới hàm (khoảng 10%) EPO được sử dụng trên lâm sàng là EPO người tái tổ hợp - được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA [1],[35]

Cấu trúc

EPO là một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 30.000dalton Phần tác dụng của EPO là một mạch đơn polypeptit với 165acidamin, có trọng lượng phân tử 18dalton Phần carbonhydrat gồm 3 mạch liên kết N và một mạch liên kết O, chiếm khoảng 40% trọng lượng phân tử [25],[35] Thời gian bán hủy của EPO từ 4 - 12 giờ EPO đựơc sản xuất chủ yếu ở các tế bào nội mạch quanh ống thận (90%), 10% ở gan Bình thường EPO không có dự trữ trong cơ thể hoặc trong thận Thận thường xuyên tổng hợp EPO 2 -3UI/kg/ngày ở người lớn

Cấu tạo phân tử của EPO được minh họa trong hình 1.1

Hình 1.1 Cấu tạo phân tử của EPO

Phân loại

EPO có nhiều dạng đồng phân khác nhau: EPO alpha, EPO beta, EPO delta, và EPO omega Dạng alpha được sử dụng đầu tiên vào năm 1988, với một số biệt dược như: eprex, epokin, hemax, Ior EpoCIM, epotiv, epocassa Dạng beta bắt đầu được sử dụng từ năm 1990 với biệt dược là neorecormon và darbepoetin alfa được đưa vào sử dụng năm 2001 Dạng alpha và dạng beta chỉ khác nhau ở vị trí glycosyl [25],[34],[35]

1.3.2 Cơ quan tổng hợp EPO

Thận là cơ quan chủ yếu điều hòa sự sản xuất EPO theo cơ chế đáp ứng ngược (feed-back) với lượng oxy cung cấp cho tổ chức Khi áp suất riêng phần oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO EPO tác động lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương, biệt hóa hồng cầu từ

tế bào tiền sinh hồng cầu, và mạnh nhất là từ tế bào tiền hồng cầu non để tạo

ra nguyên bào hồng cầu [21],[33] Hồng cầu sẽ được biệt hóa đến giai đoạn trưởng thành, tăng khả năng vận chuyển oxy của máu Khi oxy ở tổ chức được cung cấp đủ thì thận đáp ứng ngược lại, giảm sản xuất EPO Quá trình biệt hóa từ tế bào gốc thành tế bào hồng cầu trưởng thành thông qua sự tác động của EPO

EPO alpha và EPO beta là EPO người tái tổ hợp đang được sử dụng trong lâm sàng, chúng có tác dụng dược lý giống như EPO nội sinh và được

sử dụng để điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM phải lọc máu và tiền lọc máu Nhờ đó mà có thể làm giảm hoặc tránh phải truyền máu cho những đối tượng bệnh nhân này Tất cả các bệnh nhân nên được kiểm tra và bổ sung sắt khi cần thiết [21],[33]

1.3.3 Dược động học

Các EPO có sự khác nhau về dược động học, có thể do sự khác nhau ở

vị trí glycosyl hóa

- EPO alpha: tiêm tĩnh mạch, thời gian bán huỷ khoảng 4 giờ được lo lường sau khi dùng EPO được lặp đi lặp lại với liều 50-100UI trên người khoẻ mạnh và thời gian bán hủy khoảng 5 giờ trên người suy thận, sau liều 50, 100, 1500UI/kg Thời gian bán hủy khoảng 6 giờ được ghi nhận ở bệnh nhân nhi

Độ thanh thải ở người bình thường 12±3ml/giờ/kg TDD nồng độ trong huyết thanh khi TDD thấp hơn khi TTM Nồng độ huyết thanh gia tăng chậm và đạt đỉnh 12-18 giờ sau khi TDD

Sinh khả dụng từ 23%-36% Nồng độ đỉnh TDD luôn thấp hơn TTM Không có tích lũy, nồng độ đạt được 24 giờ sau liều đầu tiên không thay đổi

so với 24 giờ sau liều cuối cùng Thời gian bán hủy khi dùng TDD là 24 giờ Dữ liệu về dược động học không cho thấy có sự khác nhau rõ về thời gian bán hủy giữa bệnh nhân người lớn trên hoặc dưới 65 tuổi [8]

- EPO beta: thời gian bán huỷ sau khi tiêm tĩnh mạch từ 4 -12 giờ và thể tích phân bố từ 1-2 lần thể tích huyết thanh Độ thanh thải 5,0±0,8 ml/kg/giờ Tiêm dưới da nồng độ tối đa đạt được sau khoảng 12-28 giờ, thời gian bán huỷ từ 13-28 giờ Sinh khả dụng của EPO sau khi TDD đạt khoảng 15-42 % so với TTM [22],[35],[36] Sự khác nhau về các thông số DĐH của các EPO được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 So sánh các thông số dược động học giữa các EPO

TTM 8.9 ± 1.1

TDD 19.4 ± 10.7 TTM 7.9 ± 1.0 Clearance (Cl)

Trong đó:

T 1/2 là thời gian bán thải của thuốc (giờ)

Cl: hệ số thanh thái (ml/giờ /kg)

Vss: thể tích huyết tương ở trạng thái cân bằng (ml/kg)

T max: thời gian để đạt được nồng độ thuốc tối đa trong máu (giờ) F: sinh khả dụng

1.3.4 Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM

1.3.4.1 Chỉ định

EPO được sử dụng để điều trị thiếu máu cho các bệnh nhân bị STM ở bệnh nhân nhi và người lớn thẩm phân máu, thẩm phân phúc mạc và người lớn tiền tiền thẩm phân

Điều trị thiếu máu và giảm nhu cầu truyền máu ở bệnh nhân người lớn ung thư không phải dạng tủy bào (có hóa trị liệu)

Điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân nhiễm HIV đang được điều trị bằng zidovudin có mức EPO nội sinh ≤ 500mU/ml

Được chỉ định để làm tăng hoặc duy trì số lượng hồng cầu cũng như để giảm truyền máu cho các bệnh nhân này

1.3.4.2 Chống chỉ định

khi điều trị bằng bất kỳ EPO nào, không nên dùng Epo alpha hoặc bất kỳ chế phẩm EPO khác

dùng EPO alpha cho chương trình hiến máu tự thân điều trị phải tôn trọng các chống chỉ định này

Bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật không thể nhận điều trị dự phòng kháng đông đầy đủ

vật có vú

chế phẩm này

trình phẫu thuật chỉnh hình có chọn lọc và không tham gia chương trình hiến máu tự thân mà bị bệnh mạch vành trầm trọng, động mạch ngoại vi, động mạch cảnh, mạch máu não, bao gồm những bệnh nhân nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não gần đây [8]

ổn định hơn Khoảng 30% bệnh nhân STM thất bại trong điều trị với đường tĩnh mạch có thể thành công khi chuyển sang đường TDD TDD có thể tiết kiệm 20-30% EPO so với tiêm tĩnh mạch [11],[22],[28],[35]

Nếu tiêm tĩnh mạch nên tiêm sau khi kết thúc các buổi lọc máu trong chạy thận nhân tạo chu kỳ [1],[35]

Epo alpha được tiêm tĩnh mạch trong khoảng 1 phút, tuy nhiên ở những bệnh nhân gặp triệu chứng giống cúm thì nên tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 5 phút EPO alpha cũng có thể được tiêm dưới da ngoại trừ chế phẩm có chứa tá dược là polysorbate 80 thì chỉ nên tiêm tĩnh mạch EPO beta cũng được có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch trong vòng 2 phút EPO alpha không nên chỉ định truyền tĩnh mạch hoặc pha trộn với các thuốc khác

1.3.4.4 Liều dùng

Liều EPO: điều chỉnh liều EPO phụ thuộc vào:

- Mức độ thiếu máu và nguyên nhân gây thiếu máu

- Căn cứ vào nồng độ Hb để điều chỉnh liều EPO

Liều EPO: điều chỉnh liều EPO phụ thuộc vào:

- Mức độ thiếu máu và nguyên nhân gây thiếu máu

- Căn cứ vào nồng độ Hb để điều chỉnh liều EPO

- Giai đoạn điều trị tấn công: 50 UI/kg x 3 lần/tuần (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da)

+ Nên để Hb tăng từ 10-20 g/l trong 4 tuần đầu Nếu Hb tăng < 10g/l thì tăng 25% liều

+ Nếu Hb tăng > 20g/l thì ngừng hoặc giảm 25-50% liều/tuần

- Giai đoạn điều trị duy trì: 25 UI – 100 UI/kg/tuần Căn cứ vào Hb để

Tiêm tĩnh mạch: liều ban đầu thường dùng là 50-100 UI/kg/lần, tuần 3 lần Cần giảm liều EPO khi hematocrit đạt mức 30-36% hay tăng trên 4% trong vòng 2 tuần Cần phải tăng liều nếu sau 8 tuần điều trị mà hematocrit không tăng được 5-6% và vẫn thấp hơn mức cần đạt Hematocrit không được tăng cao hơn 36% Hematocrit tăng phụ thuộc vào liều nhưng dùng liều cao hơn 300

UI/kg, tuần 3 lần cũng không cho kết quả tốt hơn Liều dùng để điều trị thiếu máu ở người bệnh mắc bệnh thận ở giai đoạn cuối là từ 3 UI/kg/liều đến 500UI/kg/liều, tuần 3 lần; bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần từng nấc tùy theo đáp ứng huyết học Liều có thể tăng gấp 2 lần liều trước và cách nhau 1-2 tuần

Tiêm dưới da: với liều khởi đầu 50-100 UI/kg/lần, tuần 3 lần Cần giảm liều EPO khi hematocrit đạt mức 30-36% hay tăng trên 4% trong vòng 2 tuần Cần phải tăng liều nếu sau 8 tuần điều trị mà hematocrit không tăng được 5-6%

và vẫn thấp hơn mức cần đạt Hematocrit tăng phụ thuộc vào liều nhưng dùng liều cao hơn 300 UI/kg, tuần 3 lần cũng không cho kết quả tốt hơn Có thể giảm liều duy trì mỗi tuần xuống từ 23%-52% khi tiêm dưới da hơn là tiêm tĩnh mạch (vì thuốc được hấp thu từ đường dưới da chậm hơn) Liều tiêm dưới da

để duy trì nồng độ hemoglobin ở mức 9,4 đến 10g/dl là từ 2800UI đến 6720 UI mỗi tuần, so với 8350UI đến 20300UI mỗi tuần khi tiêm tĩnh mạch

Cũng có thể tiêm EPO vào bắp thịt (cơ delta) với liều từ 4000-8000UI, tuần một lần; hematocrit có thể tăng lên 30%-33% Tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da

Liều khuyên dùng ở trẻ em: Liều dùng ban đầu là 150UI/kg tiêm dưới

da, tuần 3 lần Nếu hematocrit tăng lên đến mức 35%, giảm liều từng nấc 25UI/kg/liều và ngừng dùng thuốc nếu hematocrit đạt tới mức 40% Cách dùng này an toàn và hiệu quả đối với trẻ em suy thận giai đoạn cuối thẩm phân màng bụng

Cần điều chỉnh liều lượng theo từng bệnh nhân

bệnh nhân có huyết áp thấp hoặc bình thường trước đó cũng có thể xảy ra trong quá trình điều trị bằng EPO [4],[20]

+ Huyết khối nơi tiêm tĩnh mạch, cục đông máu trong máy thẩm tích, tiểu cầu tăng nhất thời

+ Máu: thay đổi nhanh về Hct, tăng kali huyết

- Thần kinh: chuột rút, co giật (kiểu động kinh) khoảng 4%

- Da: kích ứng tại chỗ, trứng cá, đau ở chỗ TDD

- Toàn thân: tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, hội chứng giống cúm, sốt,

dị ứng (ban, phù Quincke) khoảng 2% và nôn Hội chứng giống cúm bao gồm đau đầu, đau khớp, đau cơ và sốt có thể xảy ra, đặc biệt khi bắt đầu điều trị (khoảng 8%) [4]

Biến cố bất lợi hiếm gặp < 1/1000

- Tuần hoàn: tăng tiểu cầu, cơn đau thắt ngực

- Vã mồ hôi [6]

Chứng bất sản hồng cầu đơn thuần:

Là bệnh rối loạn sản sinh hồng cầu nghiêm trọng hiếm gặp với thời gian tiềm tàng kéo dài khoảng từ 2-90 tháng sau khi sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu Hội chứng này được mô tả bởi tình trạng thiếu máu nghiêm trọng, số lượng hồng cầu lưới thấp (< 10.000 tế bào/ml), hầu như không tìm thấy nguyên hồng cầu (<5%), số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường ít thay đổi và đặc biệt có

sự có mặt kháng thể trung hòa kháng EPO Các kháng thể này có khả năng phản ứng chéo với các EPO khác nhau [15]

Bệnh nhân thường đáp ứng với các thuốc kích thích tạo hồng cầu trong vòng khoảng 6 tháng với nồng độ Hb ổn định, sau đó nồng độ Hb giảm nhanh

và đột ngột với tốc độ khoảng 1g/dL/tuần

Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân ngày càng nghiêm trọng và không đáp ứng với liều cao hơn các thuốc kích thích tạo hồng cầu dẫn đến phụ thuộc

truyền máu (khoảng 4 đơn vị khối hồng cầu/tháng) Một số nguyên nhân khác

có thể gây chứng bất sản hồng cầu đơn thuần bao gồm Chứng bất sản hồng cầu đơn thuần mắc phải liên quan tới các khối u, bệnh lý tự miễn, bệnh tế bào lympho T và nhiễm virus [15],[17]

1.3.4.6 Xử trí đối với các biến cố bất lợi

- Cần theo dõi Hct một cách thường xuyên và điều chỉnh liều theo đáp ứng nồng độ Hb

- Biến chứng THA: đây là biến chứng thường gặp đôi khi nặng có biểu hiện hội chứng não do THA [21] Khi gặp trường hợp này cần:

+ Ngừng sử dụng EPO

+ Không nên dùng lợi tiểu mạnh vì gây nên tình trạng mất nước, máu

bị cô đặc thêm

- Biến chứng co giật: khi gặp trường hợp này cần phải:

+ Xét nghiệm điện não đồ - CT scanner tìm nguyên nhân

cơ, những phản ứng này chỉ xuất hiện sau khi tiêm vì vậy có thể không cần ngừng thuốc

- Huyết khối: cần ngừng thuốc, để tránh tăng đông máu gây tắc mạch, sau khi tiêm thuốc vào tĩnh mạch thì tiêm thêm ngay 10ml dung dịch muối đẳng trương

và tăng liều heparin trong khi chạy thận nhân tạo phòng huyết khối [4],[21]

1.3.4.7.Các biệt dược EPO hiện có ở Việt Nam năm 2011

Tên biêt dược

1.4 ĐIỀU TRỊ BẰNG EPO Ở VIỆT NAM

đó đến nay, EPO được sử dụng ngày càng phổ biến trong điều trị thiếu máu không những cho các bệnh nhân STM đang chạy TNT mà bao gồm cả bệnh nhân STM nói chung và bệnh nhân ung thư Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu

về tác dụng của EPO trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân STM được tiến hành ở Việt Nam Kết quả cho thấy EPO rất có hiệu quả trong viêc cải thiện tình trạng thiếu máu, nâng cao chất lượng cuộc sống và góp phần làm giảm tỷ

lệ truyền máu

STM giai đoạn cuối được lọc máu chu kỳ Kết quả cho thấy, bệnh nhân đã hồi phục được tình trạng thiếu máu sau 3 tuần điều trị [12]

alfa đang được lưu hành bao gồm tình trạng thiếu máu tiến triển nặng, hiệu quả điều trị giảm đột ngột, bệnh nhân phụ thuộc truyền máu [15]

đế tháng 8/2013, có 8 báo cáo liên quan đến việc sử dụng EPO alfa dưới các dạng biệt dược khác nhau trong đó có chế phẩm Eprex của công ty Dược phẩm Janssen Cilag Ltd dùng đường TDD trên bệnh nhân mắc STM tính [15]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được tiến hành trên tổng số 38 bệnh án, đây là toàn bộ các bệnh án của bệnh nhân điều trị tại khoa Thận nhân tạo - Bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chỉ định lọc máu chu kì

Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng EPO

Bệnh nhân ≥ 18 tuổi

Thời gian điều trị: trong năm 2011

Bệnh nhân được lập hồ sơ bệnh án và theo dõi đầy đủ trong 6 tháng điều trị liên tục (phụ lục Ib)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh án không đủ thông số nghiên cứu cần thiết (theo phụ lục Ia)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Loại hình nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, theo dõi dọc

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Thời điểm bắt đầu theo dõi bệnh nhân được tính là thời điểm T0 Tại thời điểm này bệnh nhân được thu thập các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng (phụ lục Ia)

Bệnh nhân được tiếp tục theo dõi 6 thời điểm từ T1 đến T6 tương ứng với mỗi tháng điều trị Tại các thời điểm này bệnh nhân được thu thập các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng (phụ lục Ib)

*Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

So sánh trước Sau điều trị

Hình 1.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

2.3 NỘI DUNG VÀ CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU

2.3.1 Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân

- Đặc điểm chung

+ Tuổi

+ Cân nặng

+ Giới tính

+ Có hoặc không có thẻ bảo hiểm y tế

- Đặc điểm liên quan đến bệnh STM

+ Điều trị lần đầu hoặc đã điều trị trước đó, thời gian điều trị

+ Thời gian đã điều trị

+ Giai đoạn STM

Tiêu chuẩn loại trừ Mẫu nghiên cứu

Thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Thu thập thông tin (Phụ lục Ib)

Sau mỗi tháng điều trị (trong 6 tháng liên tục)

Tiêu chuẩn lựa

chọn

Thu thập thông tin (phụ lục Ia)

- Đặc điểm tình trạng thiếu máu thông qua xét nghiệm Hb và Hct

+ Giá trị Hb

+ Giá trị Hct

- Đặc điểm kết quả xét nghiệm cận lâm sàng sinh hóa và huyết học:

,K+ , Cl-, Ca, Ca++

+ Xét nghiệm huyết học: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

+ Xét nghiệm sinh hóa nước tiểu: creatinin, ure, nước tiểu 24 giờ

2.3.2 Khảo sát việc sử dụng ery thropoietin trong điều trị thiếu máu

- Loại thuốc

- Phân loại EPO

- Đường dùng

- Chế độ liều

- Đổi thuốc trong quá trình điều trị

- Phân tích mối liên quan giữa liều lượng EPO với mức Hb và Hct của bệnh nhân

2.3.3 Đánh giá hiệu quả trong điều trị thiếu máu và các biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị

Hiệu quả của EPO trong điều trị thiếu máu

Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hb

Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hct

Hiệu quả của EPO thể hiện trên số trường hợp cần truyền máu

Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị

Huyết áp của bệnh nhân trong nghiên cứu

Tiểu cầu của bệnh nhân trong nghiên cứu

Các biến cố bất lợi khác ghi nhận trong quá trình điều trị

2.4 NHỮNG QUY ĐỊNH SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Giai đoạn STM

1).Ghi nhận trực tiếp từ bệnh án theo chẩn đoán giai đoạn của bác sĩ 2).Tính MLCT qua độ thanh thải creatinin và phân giai đoạn suy thận theo hướng dẫn của Hội thận học Mỹ [17]

creatinin tính theo công thức [7]

U x V

V nước tiểu/24h

V: thể tích nước tiểu trong một phút ( = )

1440

2.4.2 Giới hạn bình thường của các kết quả xét nghiệm

Bảng 2.1 Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa máu