Tổng quan về hóa sinh bệnh tiểu đường và thuốc điều trị

ĐẶT VÂN ĐỂ ĐTĐ là một bệnh lối loạn chuyển hoá hay gặp nhất, bệnh kéo dài và ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoe của người bệnh với các biến chứng gây tổn thương nhiều cơ quan như mắt, tim mạch, thận và thần kinh... đặc biệt khi được phát hiện, điều trị muộn. Trên toàn cầu gánh nặng ĐTĐ gia tăng một cách đáng báo động ví dụ tại Ustralia phải chi phí ít nhất 720 triệu USA cho việc chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ trong năm 1995, dự kiến đến năm 2010 chi phí này sẽ tăng thêm khoảng 50%. Tại Nhật chi phí trực tiếp cho ĐTĐ tại các cơ sở y lế vào khoảng 16,94 lỷ USD, chiếm khoảng 6 % tổng ngân sách y tế năm 1998. Trong khi ĐTĐ ở các nước công nghiệp phát triển chủ yếu tập trung ở người cao tuổi thì ở các nirớc đang phát triển bệnh lại tập trung chủ yếu ở lớp người trẻ tuổi từ 36 64 đây là lứa luổi trụ cột tạo ra của cải vật chất cho xã hội. Vì vậy việc giáo dục sâu rộng và cung cấp hiểu biết cho mọi người về ĐTĐ là việc cần thiết góp phần giảm bớt những tổn thất kinh tế, sức khỏe cho người bệnh và xã hội. 5, 38 ở bệnh nhân ĐTĐ có biến đổi sinh hoá rất phức tạp bao gồm các biến đổi do di truyền hoặc mắc,phải( như béo phì, ít hoạt động thể, tuổi già, hoặc đo virus...) ảnh hưởng đến động học tiết và cơ chế tác dụng của Insulin và một số hormon có vai trò điều hòa đường huyết khác. Các biến đổi này làm tăng nồng độ glucose huyết, từ đó dẫn đến các rối loạn chuyển hóa mà biểu hiện cuối cùng là các biến chứng của bệnh tiểu đường. Những biến đổi của hóa sinh bệnh ĐTĐ liên quan liên quan mật thiết đến các biểu hiện lâm sàng của bệnh, cho nên hiểu biết về hóa sinh bệnh ià cơ sở quan trọng cho việc sử dụng thuốc được hợp lý, an loàn và hiệu quả. Hiện nay số lượng các loại thuốc hạ đường huyết có l ất nhiều trên thị trường bao gồm cả thuốc có tổng hợp hoá dược và cả các loại thuốc đông y. Các thuốc này được dùng một cách rộng rãi, cơ chế tác dụng phức tạp vì vậy việc hệ thống hoá sẽ đem lại những hiểu biết tổng quát có ích cho việc sử dụng thuốc. Xuất phát từ yêu cầu trên, m ụ c tiÔMi của khoá luận này là: ♦í í Im nìiận thônq tin vé lìóa sình phân tử bệnh ĐTĐ Ví) lỊiiiôc diêu í rị Đỉ Đ hiệìi nay. ♦♦♦ Thu thập nhữnq tài liệu về tác dụng, cơ c h ế tác dụng.L liên quan đến hoá sinh hệiìli và ưu nhược điểm của từng Ithóm thuốc đ ể việc điều írị dược khoa học và hợp lý hơn. > Đề xuất một sôvấn đê cần thiết trong việc sử dụng thuốc hạ dircing huyểí.

B Ộ Y T Ể

TRƯ Ờ N G ĐẠI H Ọ C Dược HÀ NỘI

CHƯ THỊ QUỲNH LAN

TỔNG QUAN VỂ HÓA SINH BỆNH TlỂư ĐƯỜNG

j ß ö i e A m d i t

Ç/t'4)iifj q tíá ttìn h ttf/íiteti euit ¿te ex) U íi (¡U('í haú eítí) ễtịiiíiỊ húíii naxj tdí

đ ã fiitâft ỉtư oe iiíiỉềíí SỊi (IỈÚ:ỊI (tẽ\ ĩtỉ)ềỉ(Ị i)ỉỉ'ểt I'ảt iiltỉềíi eùít ỉliíìí/ e ê , ỊỊỈa ¿tĩíih,

ba n ỉ)ỉr.

Çji^xü'iii tien tú i æ h i hù i I tú íỉìuiỊ h ìê ì ()’ễt Síiíi sủ a tở i G S T s ^ìtíỊíHịỉễi

(X)uãn Çjltiinif^ lỉi ii(ỊẦíởỉ tíiẩí/ ĩtă tvíùt tỉep ế/ìíí ilùt^ eỉit hủú I)ủ hưẻỊK Ị d ấ n

i ê ỉ ítoìiẩi ilù in li U h éa ỉiiâ n ểtếii/.

Çjô! ætti efifiti tlííín h eá u ỉ (in eííit iíiầíỊ eö (fiííú eá e hd fnófi^ ỉtăíi hiet Ííi eííe íítếiự et) ếí ht) iiiớểi ^ỗíUt Sỉít/t - Çji'tuitiij ^iỳiỉi h ö e ^Í)íüíe ^Ỗ(Ị /tôt ĩtã Ỉiíiỉêt tìtiỉì (JÍUHÍJ datj eítí) túi fih u n q Uỉên tliửe q u í h á n tiUìđiế/ Jiiiê't iiltí7ti(j tiiitti liúe (Ịiííi úỉt í vo ti (Ị q u á tvìnli líim Uhóíi liííìn.

liOÌin Ííiííttli đ íù íe U hóa htảii tê ì eủ iiq æhi (ịử ỉ Íỉíi exìín o'n tái tíiỊh tíiỉ

Ç/Îiii t)iíit ~ Çjriiôttq ^Đaì hi)(' ^Oỉùíe ^ùii Ịtf)ỉ\ ÇJhii aỉêĩt Uítúíí liúe Uíj tíiiíãt^

^ h í í üieti íỊítêe q i a ĩtã ///Ví// itĩí tồ i tt'Ofiíj q u á tt'ì/ỉỉt ỉĩíii í ù e m tìiì lỉeít, đ ó líi

Ịiiỏt Sí{ (ỊỈúịt ĩtđ h e t sn e (Ịííí

Qjíii (tãụ lồ i eíin q luiíj to ỉò n(ị hìet (ítỊ sâii sâ e tâỉ (ịia ¿tiiilif họíi l)ỉ l(i ftlií7ii(/ tiíjitói ítiò ii (Tí)ềi(j o iít t , (ỊỈúp ĩTõ Dit tít4) fềtf)i iTìềit Utỉ'ễi tliiiâ it lo i í^Ito

íỏ ì ti^oníỊ s n ế t f/ítâ tvình !if)e iâ ịi Oil ỉioàti tliíitt/i Uítóếi ln íu í tỏt iKjliiî'fh.

Çjfii KÎn e h ã u ¡íiìiỊiíỉ eả m Ott n lỉữ n q su' (ỊíÚỊi (Tỏ' q lit háíí ĩtó ĩ

Hà Nội, thcing 5 năm 2006.

(Sình oỉên

(¿lỉíi Çîlti Íịtíì/Itli J ía n

CÁC CHỬ VIẾT TẮT

AGE, Advanced glycation end products( sản phẩm tận của quá

GLUT Glucose transpostcr( châì vận chuyển glucose)

HLA Human leucocytc anligen( kháng nguyên bạch cáu người)

I R S - 1 Insulin rcceplor substrate- 1

LDL Low density lipoprolein( lipoprolein ty trọng thấp)

MODY Malturity onset diabetes of the young( đái tháo đường

khởi phát ở người Irẻ tuổi)

T N F a Tumor nccrosis íactor a ( yếu lố hủy hoại u a )

M ục lục

Trang

Đặt vấn đề 1

Phần 1: Đại cương vè bệnh tiểu đường 1 Tinh hình mắc bênh tiểu đirờng ở Việt Nam và trên thế giới 2

1.1 Tình hình mắc bệnh ĐTĐ tại Việi Nam 2

1.2 Tình hình mắc bệnh ở khu vực châu Á 2

1.3 Tình hình bệnh ĐTĐ ở các nước Âu Mỹ 2

2 Phân loại bệnh ĐTĐ theo nguyên nhân 2

- f 3. Tièu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 4

1 4 Các xét nghiệm hoá sinh chẩn đoán bệnh ĐTĐ 5

5 Biến chứng của bệnh ĐTĐ 5

5.1 Biến chứng cấp tính 5

5.1.1 Hạ đường huyết 5

5.1.2 Nhiễm toan ceton 6

5.1.3 Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu 7

5.1.4 Nhiễm toan acid lactic 8

5.2 Các biến chứng mãn tính 8

5.2.1 Biến chứng mạch máu lớn 8

5.2.2 Biến chứng mạch máu nhỏ 9

5.2.3 Các biêỊi chứng khác 10

P h ầ ir ^ ỉĩo ả sinh bệnh ĐTĐ p: Á ■ 3 - 1) Hoá sinh phân tử bệnh học 1i 1 Con đường hoá sinh chuyển hoá của glucose 11

2 Cơ chế tổng hợp, tiếl Insulin và những rối loạn liên quan 13

2.1 Sự tổng hợp và tiết Insulin trong tế bào tiểu đảo Langerhans 13

2.2 Nhữiig rối loạn liên quan đến quá trình tổng hợp và tiết Insulin 13

2.2.1 Tổn thương hệ thống rcccplor tiếp nhận glucose 13

2.2.4 Rối loạn quá trình phân huỷ glucose 15

2 2.5 Rối loạn bẩm sinh hay mắc phái ở bộ phận đảm báo tổng hợp và tiết Insulin 15

2.2.6 Rối loạn quá trình chuyển từProinsulin thành Insulin 16

2.2.7 Rối loạn quá trình tách insulin từ các hạt “beta chín” của tế bào p 16

2.2.8 Rối loạn vận chuyển Insulin từ khoang giữa tế bào vào lưới mao mạch 16

2.2.9 Tế bào mất tính nguyên vẹn do u, nang, xơ hoá, viêm tụy 16

3 Insulin receptor, cơ chế tác dụng của Insulin và các rối loạn liên quan 16

3.1 Insulin receptor 16

3.2 Cơ chế tác dụng của Insulin 19

3.3 Tình trạng đề kháng Insulin 19

4 Những yếu tố thuộc về gen trong bệnh sinh ĐTĐ 22

4.1 Bệnh ĐTĐ typ 1 và yếu tô di truyền 2 2 4.2 Vai trò của di truyền tron« ĐTĐ typ 2 26

4.2.1 ĐTĐ typ 2 xảy ra khi có đột biến một gen 26

4.2.2 ĐTĐ typ 2 do đột biến nhiều gen 27

II) Những rối loạn chuyển hoá trong bệnh ĐTĐ 1 Hiện tượng Glycosyl hoá 28

1.1 Glycosyl hoá protein 28

1.1.1 Glycosyl hoá albumin 28

1.1.2 Glycosy hoá hemoglobin trong hồng cầu 29

1.2 Glycosyl hoá enzym 30

2 Hiện tượng Gluco- oxy hoíi và một số enzym chống oxy hoá 31

3 Stress oxy hoá 33

3.1 Gốc tự do và sự peroxy hoá lipid 35

3.2 Gốc tự do làm tổn thương ADN 36

3.3 Gớc lự do và bộiilĩ lý mạcli máu ư bộnh Iiliíìii ĐTĐ 36

ỉll) Vai trò của một số hormon trong bệnh sinh bệnh ĐTĐ 1 Glucagon 37

2 Epinephrin 38

5 Cortisol 38

6 Somatostatin 39

7 TSH 39

Phần 3: Thuốc điều trị ĐTĐ hoá dược điều trị bệnh ĐTĐ 40

^ ^ C á c thuốc uống hạ glucose máu 1 Nhóm Sulíonylure 42

2 Meglitinide 45

3 Nhóm Biguanid 47

4 Các thuốc nhóm ức chế men a - glucosidase 49

5 Nhóm Thiazoliđindion 51

6 Thuốc khác 54

6.1 Benílourex 54

6.2 Amylin 55

II Insulin 55

1 Cơ chế tác dụng 55

2 Tác dụng không mong muốn 56

3 Chế phẩm 56

4 Chỉ định và cách dùng 57

B.Thuốc đông dựợc 58

I Một số vị thuốc có tác dụng hạ đường huyết 58

1.Bạch truật 58

2 Cam thảo đất 59

3 Câu kỳ 59

4 Mướp đắng 60

5 Nhân sâm 61

6 Sinh địa 61

7 Chè xanh 62

II Một số bài thuốc đông dược hay dùng trong bệnh tiểu đường 63

c Phối hợp thuốc 1.Tại sao nên phối hợp các thuốc trong điều trị tiểu đường 64

2 Khi nào nên phối hợp các thuốc 65

3 Kế hoạch điều trị qua từng giai đoạn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 65

4 Một sô' chế phẩm phối hợp đang được sử dụng hiện nay 68

5 Phối hợp Insulin và ihuốc uống hạ đường huyết 70

Phần 4: Bàn luận 1 Về hoá sinh bệnh tiểu đường 71

2 Về thuốc điều trị tiểu đường 72

Phần 5: Kết luận và đề xuâì 76 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

ĐẶT VÂN ĐỂ

ĐTĐ là một bệnh lối loạn chuyển hoá hay gặp nhất, bệnh kéo dài và ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoe của người bệnh với các biến chứng gây tổn thương nhiều cơ quan như mắt, tim mạch, thận và thần kinh đặc biệt khi được phát hiện, điều trị muộn

Trên toàn cầu gánh nặng ĐTĐ gia tăng một cách đáng báo động ví dụ tại Ustralia phải chi phí ít nhất 720 triệu USA cho việc chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ trong năm 1995,

dự kiến đến năm 2010 chi phí này sẽ tăng thêm khoảng 50% Tại Nhật chi phí trực tiếp cho ĐTĐ tại các cơ sở y lế vào khoảng 16,94 lỷ USD, chiếm khoảng 6% tổng ngân sách

y tế năm 1998 Trong khi ĐTĐ ở các nước công nghiệp phát triển chủ yếu tập trung ở người cao tuổi thì ở các nirớc đang phát triển bệnh lại tập trung chủ yếu ở lớp người trẻ tuổi từ 36- 64 đây là lứa luổi trụ cột tạo ra của cải vật chất cho xã hội Vì vậy việc giáo dục sâu rộng và cung cấp hiểu biết cho mọi người về ĐTĐ là việc cần thiết góp phần giảm bớt những tổn thất kinh tế, sức khỏe cho người bệnh và xã hội [5, 38]

ở bệnh nhân ĐTĐ có biến đổi sinh hoá rất phức tạp bao gồm các biến đổi do di truyền hoặc mắc,phải( như béo phì, ít hoạt động thể, tuổi già, hoặc đo virus ) ảnh hưởng đến động học tiết và cơ chế tác dụng của Insulin và một số hormon có vai trò điều hòa đường huyết khác Các biến đổi này làm tăng nồng độ glucose huyết, từ đó dẫn đến các rối loạn chuyển hóa mà biểu hiện cuối cùng là các biến chứng của bệnh tiểu đường Những biến đổi của hóa sinh bệnh ĐTĐ liên quan liên quan mật thiết đến các biểu hiện lâm sàng của bệnh, cho nên hiểu biết về hóa sinh bệnh ià cơ sở quan trọng cho việc sử dụng thuốc được hợp lý, an loàn và hiệu quả

Hiện nay số lượng các loại thuốc hạ đường huyết có l ất nhiều trên thị trường bao gồm cả thuốc có tổng hợp hoá dược và cả các loại thuốc đông y Các thuốc này được dùng một cách rộng rãi, cơ chế tác dụng phức tạp vì vậy việc hệ thống hoá sẽ đem lại những hiểu biết tổng quát có ích cho việc sử dụng thuốc Xuất phát từ yêu cầu trên, m ụ c

tiÔMi của khoá luận này là:

♦í* 'í Im nìiận thônq tin vé lìóa sình phân tử bệnh ĐTĐ Ví) lỊiiiôc diêu í rị Đ ỉ Đ hiệìi nay.

♦♦♦ Thu thập nhữnq tài liệu về tác dụng, cơ c h ế tác dụng.L liên quan đến hoá sinh hệiìli

và ưu nhược điểm của từng Ithóm thuốc đ ể việc điều írị dược khoa học và hợp lý hơn.

PHẦNl ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.Tình hình mắc bệnh tiểu đường ở Việt Nam và trên thê giói.

1.1 Tình hình mắc bệnh ĐTĐ tại Việt Nam.

Tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ trong phạm vi cả nước nhưng bệnh cũng có chiều hướng đang gia tăng theo nhịp độ phát triển của nền kinh tế cũng như tốc độ đô thị hoá

mà bằng chứng là số bệnh nhân ĐTĐ vào điều trị ở các bệnh viện tăng lên không ngừng.Năm 1996 Trần Hữu Dàng và cộng sự điều tra trên 4980 người tại Huế từ 15 tuổi trở lên cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 0,9% Năm 2000 Tô Văn Hải và cộng sự điều tra trên 2017 người từ 16 tuổi Irở lên sống ở HN đã xác định tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ chung là 3,62% Năm 2001 Nguyễn Thị Kim Hưng và cộng sự điều tra trên 2932 người từ 15 tuổi trở lên tại thành phố HCM cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 3,7% [ 15]

1.2 Tình hình mắc bệnh ỏ khu vực châu Á.

Thống kê của viện nghiên cứu ĐTĐ quốc tế: năm 1999 tỷ ỉệ ĐTĐ ở Thái Lan là 6,7% và Hàn Quốc là 4%. Tại Ấn Độ theo Paturi và cộng sự tỷ lệ mắc bệnh là 6,1% ở đối tượng từ 40 tuổi trỏ lên là 13,3- Nhật Bản; Tỷ lệ ĐTĐ typ 1 là 10-15 người/ 100.000 nghìn dân ( từ 18 tuổi trở xuống), tỷ lệ ĐTĐ typ 2 là 4,12% ( từ 40 tuổi trở lên)

1.3 Tình hình bệnh ĐTĐ ổ các nước Âu- Mỹ.

Vùng đảo Caribe tỷ lẹ mắc ĐTĐ là 6,6% Tại Mỹ tỷ lệ mắc bệnh chung là 6,6%, giảm dung nạp glucose là 11,2%, hiện nay có khoảng 16 triệu người bị ĐTĐ trong đó hơn 90% là ĐTĐ typ 2 và hàng năm có khoảng 800 nghìn người mới mắc bệnh

2 Phân loại bệnh ĐTĐ theo nguyên nhân.

2.1 ĐTĐ tvp 1 ( tế bào p tụy bị phá hoại đưa đến thiếu Insulin hoàn toàn) [ 25, 35]

A- Miễn dịch trung gian tế bào

B- Không rõ nguyên nhân

2.2 ĐTĐ tvp 2 ( Có thể từ lình trạng kháng Insulin là chính với thiếu Insulin tương đối đến tình trạng thiếu hụt về tiết Insulin là chính cùng với tình trạng kháng Insulin).

2.3 Các typ ĐTĐ dăc hiẽii khác

Thiều hụt di truyền chức năng tế bào Ị3

- Chromosome 12 q HNF- l a ( ihể MODY 3)

- Chromosome 7 p glucokinase ( thể MODY 2)

- Chromosome 20.H N F-4a ( thể MODY 1)

- ADN của ty nạp thể ( mytochondrial ADN)

- Các thể khác

Thiếu hụt di truyền về tác dộng của Insulin

- Kháng Insulin typ A

- Hội chứng Leprechaunism

- Hội chứng Rabson- Mendenhall

Bệnh tuyến tụy ngoại tiết

- Viêm tụy

- Chấn thương, cắt tụy toàn bộ

- Ung thư tụy

- Xơ nang tụy

- Các loại nhiễm khuẩn khác.

Những thể ĐTĐ miễn dịch trung gian ít gặp

- Hội chứng Stiff- man

- Các kháng thể receptor tiếp nhạn Insulin

- Các thể khác

Một số hội chứng di truyền kết hợp với ĐTĐ

- Hội chứng Down

- Hội chứng Klinfelter

3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ.

Tháng 6 năm 1997, tại hội nghị thường niên của Hội Đái Tháo Đường Mỹ tại Boston

đã công bố tiêu chí chẩn đoán mới của bệnh ĐTĐ Tiêu chí này được WHO công nhận vào năm 1998 Nội dung của tiôu chí là [ 25, 35, 22]

1 Mãu đường huyếl iưcmg bấi kỳ > 200mg/dl kếi hợp với các Iriệu chứng của lăngđường huyết

2 Đường huyết tương lúc đói > 126mg/dl (sau 8 giờ không ãn)

3 Đường huyết tương sau 2 giờ uống 75g glucose > 200mg/dl

Nếu không có triệu chứng tăng đường huyết mất bù chuyển hoá cấp tính, thì phải lập lại xét nghiệm một lần nữa để xác định chẩn đoán Tuy nhiên nghiệm pháp dung nạp glucose không được chỉ địnli thường qui trên lâm sàng Uỷ ban còn đưa ra khái niệm rối loạn đưíìng huyết lúc đói vá rối loạn dung nạp glucose:{bkng l)

Bảng 1: Chẩn đoán đường huyết lúc đói và mức độ dung nạp glucose.

Giá trị đường huyết lúc đói ( mg/dl) < 1 1 0 > 1 1 0 và < 126 > 126mg/dlĐường huyết 2 giờ sau uống 75g

Glucose máu ngẫu nhiên

Glucose máu khi đói

Nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường uống

Định lượng Insulin

Định lượng peptid c trong máu

Pructosamin trong huyết tương

Biểu hiện: Trường hợp nhẹ có thể có những biểu hiện như run, đánh trống ngực, vã

mồ hôi, hơi choáng, chân tay bủn rủn, giảm khả năng nhận biết xung quanh Với trường hợp này bệnh nhân chỉ cần uổng một cốc sữa, ăn một cái kẹo hoặc uống nước đường là

sẽ qua khỏi [26, 56]

Trường hợp hạ đường huyết nặng rất nguy hiểm với những biểu hiện như mệt mỏi, buồn ngủ, lơ đãng, sợ hãi vã mồ hôi bệnh nhân đi từ lơ mơ đến hôn mê co giật.

5.1.2 Nhiễm toan ceton.

Nhiễm toan ceton là biểu hiện nặng của rối loạn chuyển hoá glucid do thiếu Insulin gây tăng đường huyết, tăng phân huỷ lipid gây, tăng sinh thể ceton Hậu quả là mất nước, điện giải trong và ngoài tế bào, bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ý thức, tăng tiết các hormon như Glucagon, Catecholamin, Cortisol, GH, những trường hợp nhiễm toan nặng có thể bị hôn mê và tử vong.( hình 1)

Hìnli 1: Sơ đồ bệnh lý nhiễm toan Ceton

Biểu hiện lâm sàng: là nhịp thở nhanh, sâu, kiểu Ihở Kiissmaul biểu hiện của loan chuyển hoá, hơi thở có mùi trái cây thối Khi các triệu chứng này xuất hiện tức là pH< 7,2 Khi pH <7 nhịp thở sẽ chậm lại do tổ chức não đã bị ức chế bởi nhiễm toan nặng Biểu hiện của tình trạng mất nước và giảm thể tích tuần hoàn : Mất sự đàn hồi da khô niêm mạc, môi khô nứt nỏ vỏ mặt hốc hác, mắt trũng, huyết áp hạ Biểu hiộn của tình trạng rối loạn tâm thrìn từ Iihẹ (rối loạn cảm giác, lơ mơ giảm hoặc mất các phản xạ) dẫn tới hôn mê sâu [ 26, 43]

5.1.3 Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.

Hội chứng hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là tình trạng rối loạn chuyển hoá glucid nặng có đặc điểm là đường huyết lăng cao > 6g/l, mất nước nặng và áp lực ihẩm thấu huyết tương > 320-350mosmol/kg nước, pH: 7,2-7,3 Nồng độ Bicarbonat huyết khoảng 15mlmol/l không có dấu hiệu nhiễm loan ceton huyết(hình 2) Bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ý thức nhẹ( lơ mơ) đến nặng( hôn mê) tuỳ thuộc vào chẩn đoán sớm hay muộn.[56]

5.1.4 Nhiễm toan acid Lactic

Nhiễm toan acid Lactic là một rối loạn chuyển hoá nạng thường gặp khi có rối loạn cung cấp oxy cho tổ chức, acid lactic được sản xuất tăng lên ở các tổ chức như cơ, xương và ở tất cả các tổ chức khi bị thiếu oxy trầm trọng Nguyên nhân có thể là:

- Thiếu oxv ở tổ chức do vận động quá mức, thiếu oxy hoặc giảm tưới máu tổ chức

do nhồi máu cơ tim, xuất huyết nặng, tụt huyết áp do giảm thể tích máu, thiếu máu mạn tính, suy tim hoặc bệnh phổi nặng

- Nhiễm acid Lactic không do thiếu oxv có thể do nhiễm kiềm huyết( do hô hấp, chuyển hoá), điều trị ĐTĐ không ổn định, bệnh viêm gan nặng( do gan là cơ quan chuyển hoá 30-70% Lactat) .Do thiếu enzym glucose 6- phosphat dehydrogenase hoặc thừa pyruvate dehydrogenane Do thuốc: Biguanid, Salicylal, Ethanol [26, 43, 56]Biểu hiện: dấu hiệu báo trước như: Đau bụng dữ dội và lan toả khắp bụng, mệt xỉu,

co rút các cơ chi, buồn nổn, nôn Sau đó có các biểu hiện điển hình như rối loạn ý thức,

lo lắng, kích thích, vật vã, thở nhanh kiểu Kussmal, hợi thở không có mùi celon Có dấu hiệu mất nước hoặc không có nhưng dấu hiệu vô niệu hoặc thiểu niệu xuất hiện sớm, trụy tim mạch xuất hiện sớrn và rất nặng, tụt huyết áp

5.2 Các biến chứng mãn tính.(bảng 2)

Bảng 2: Phân loại biến chứng mãn tính

Biến chứng mạch máu lớn Biến chứng mạch máu nhỏ

• Tai biến mạch máu não

• Bệnh mạch mứu ngoại biêii: Chủ yếu là viêm động mạch chi dưới Bệnh mạch máu ngoại biên dễ dãn đến loét/ hoại thư chân.

Triệu chứng: Đau hồi cách, đau chân ở tư thế nằm, chân lạnh, tím đỏ ở phần dưới, teo các cơ liên cốt, tiến triển lói hoại thư có tiên lượng xấu

5.2.2 Biến chứng mạch máu nhỏ:

• Biến chứng mắt: là nguyên nhân chính gây mù loà ở các nước đã phát triển

+ Bênh vống mac do ĐTĐ có hai thể bệnh chính là không tăng sinh và tăng sinh

Bệnh võng mạc ĐTĐ không tăng sinh: là giai đoạn sớm nhất của biểu hiện ở võng mạc do ĐTĐ, đạc trung bởi các vi phình mạch, xuất huyết hình chấm, xiiấl tiếl và phù võng mạc Trong giai đoạn này các mao mạch võng mạc để cho protein, lipid và hồng cầu thoát ra Nếu quá trình này xảy ra ở hoàng thể, là điểm tập trung nhiều các tế bào thị giác thì sẽ ảnh hưởna, đến thị lực

- Bệnh võng mạc ĐTĐ tăng sinh: Có sự phát triển các mao mạch mới và tổ chức

xơ ở võng mạc và trong phòng kính

+ Đuc thuỷ tinh thể: có 2 thể là thể dưới vỏ và thể lão hoá

- Thể dưới vỏ: xảy ra chủ yếu ở ĐTĐ typ 1, có thể tiến triển rất nhanh, có khi cả hai mắt cùng bị, liên quan đến tăng đường huyết và đường huyết không được kiểm soát tốt Biểu hiộn giống như các “bông tuyết “ phát triển ngay dưới vỏ thuỷ tinh thể

Thể lão hoá: là sự thay đổi của củng mạc ở nhân thuỷ tinh thể Bệnh hay gặp ở người lớn tuổi bị ĐTĐ hoặc không, nhưng có thể xảy ra ở lứa tuổi trẻ hơn nếu bị ĐTĐ

• Biến chứng thận do ĐTĐ: đây là một bệnh lý vi mạch đặc trưng bởi sự dày màng đáy của mao mạch cầu thận, lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc

Tổn thương sớm nhâ't của bệnh thận trong ĐTĐ được báo hiệu bằng một lượng nhỏ protein( albumin) trong nước tiểu gọi là microalbumin niệu Hoại tử gai thận: một loại viêm thận - bể thận íl gặp, chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ Triệu chứng lâm sàng gồm có; sốt, đau mạng sườn, đái ra mủ, trong nước tiểu thấy các gai thận bị bong ra

• Biến chứng thần kinh:

- Bênh thẩn kinh cảm RÌác: trước khi mất cảm giác hàng tháng, hàng năm đã có

thường đau về đêm Khi đau rễ thđn kinh ở ngực hay bụng có khi rất khó phân biệt với đau có nguồn gốc từ trong ngực Có khi bệnh nhản bị lê và xúc giác giảm Sự mất cảm giác thường đối xứng, có thô cả ở chân.

- Bênh thán kinh vậ]i dông: có đối xứng, ít gặp hơn bệnh thần kinh cảm giác Bệnh thường biểu hiện bằng một sự yếu xảy ra đột ngột ở vùng chi phối bởi dây thần kinh có liên quan

- Bênh thán kinh tư cliủ: Các triệu chứng sớm như nhịp tim nhanh khi nghỉ, sự mất

co giãn đồng tử, mất đàn sự toát mổ hôi, hạ huyết áp tư thế có khi rất nặng

+ Anh hưởng đến ống tiêu hoá sẽ gây ra: nôn, buồn nôn, đầy bụng sau khi ăn( mất trương lực dạ dày); hội chứng trào ngược hay khó nuốt; táo bón, tiêu chảy hay tái phát đặc biệt về đêm và sau ăn; phân tự chảy( rối loạn cơ Ihắt hậu môn)

+ Chức năng túi mật cOng tổn thương dễ tạo ra sỏi mật

+ Hệ thống niệu dục tổn thương: bất lực nam, đái không tự chủ, ứ đọng nước tiểu

dư, xuất tinh ngược dòng

5.2.3 Các biến chứng khác:

- Biến chứng ò da: Bệnh da ở bệnh nhân ĐTĐ thường đặc trưng bởi các chấm xẫm màu teo da ở mặt trước cẳng chân Các thay đổi này có thể là hậu quả của sự gia tăng glycosyl hoá protein ở mô hoặc một bệnh mạch máu

- Biến chứng xương khớp: Biến chứng này thường là di chứng về chuyển hoá cũng như mạch máu do ĐTĐ lâu ngày

+ Hạn chế vận động bàn tay; là một hội chứng xơ cứng dần bàn tay thứ phát sau co cứng và co lớp da che phủ khớp

+ Co cứng

+ Mất chất khoáng ở x ương, bất thường ở khớp

- Nhiễm khuẩn: Vài loại nhiễm khuẩn hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ hơn ở người bình thường như: Nhiễm khuẩn niệu, viêm thực quản và viêm âm đạo do Candida.[43, 46]

PHẦN 2 HÓA SINH BỆNH TlỂU ĐƯỜNG

I) Hoá sinh phân tủ bệnh học.

1 Con đường hóa sinh chuyên hóa của glucose.

Glucid là nguồn thức ăn chủ yếu của con người, trước khi hấp thu vào cơ thể chúng được thủy phân bởi các enzym tiêu hóa để tạo thành các đường đơn như glucose, galactose, fructose Sau đó galactose, fructose được chuyển hóa thành glucose tại gan và chuyển vào máu Từ đây sliicose được tiếp tục được chuyển hóa theo nhiều con đường,

có thể tóm tắt Iheo sơ đồ trình bày trang bên Có rất nhiều enzym xúc lác cho các quá trình chuyển hóa (hình 3) trong số đó có các enzym chủ chốt sau:[35, 41, 6 8]

GALACTOSE

±

GLYCOGENVfUDP alucose

Trong quá trình chuyển hóa olucose có vai trò quan trọng của các chất vận chuyển nhờ vậy glucose được vận chuyển vào trong tế bào, đó là các chất vận chuyển đặc hiệu với glucose có bản chất glycoprotein, có đến 8 chất vận chuyển glucose, mỗi chất vận chuyển lại có ái ỉực khác nhau đối với glucose và khu trú ở các tế bào khác nhau( bảng 3)[ 35,42]

Bảng 3: Phân loại, vị trí klìu trú và vai trò của các protein vận chuyên glucose.

GLUTl

Có ở mọi tổ chức của cơ thể, đặc biệt nhiều ở não, thận, ruộl kết, bào thai

Ái lực cao, cho phép vận chuyển glucose khi nồng độ glucose tương đối thấp.GLUT2

Tế bào bêta tụy, gan, thận Có ái lực thấp, chỉ cho phép

vận chuyển glucose khi glucose máu tăng cao

GLƯT3

Có trong tất cả các tổ chức, là chất vận chuyển glucose chính ở tế bào thần kinh, tinh

hoàn, nhau thai

Có ái lực rất cao với glucose

GLUT8 Thận, màng tế bào biểu mô

ruôt

Vận chuyển fructose

Việc suy giảm số lượng hay chất lượng của các chất vận chuyển này sẽ ảnh hưởng tới sự vận chuyển glucose vào tế bào đích Đặc biệt là sự suy giảm của GLUT4, một chất vẠn chuyổn glucosc quan Irọng phụ thuộc vào Insulin

Trong cơ thể có một số hormon có tác dụng ức chế các enzym chủ chốt trong quá trình thoái hóa glucose và tổng hợp glycogen, đồng thời hoạt hóa các enzym chủ chốt trong con đường tân tạo ctường và thoái hóa glycogen, đó là các enzym: Glucagon,

Calecholamin, Cortisol, GII, ACTH, Somatostatin Ngược lại với tác dụng của các hormon này là Insulin do tuyến tụy tiết ra có tác dụng tăng cường sử dụng glucose của tổ chức, đồng thời ức chế sinh tổng hợp và thoái hóa glycogen.

ở bệnh nhân ĐTĐ có hiện iượng nồng độ glucose máu tăng cao, điều này liên quan mật thiết đến số lượng Insulin được bài xuất từ tuyến tụy: số lượng, chất lượng của các receptor của Insulin trên bề mặt tế bào và sự điều hòa của các gen có liên quan Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp đến bệnh sinh bệnh ĐTĐ và chúng tôi xin trình bày một cách tổng quát ở những phần tiếp theo

2 Cơ chế tổng hợp, tiết Insulin và những rối loạn liên quan.

2.1 Sụ tổng hợp và tiết Insulin trong tê bào tiểu đảo Langerhans

- Chất kích thích diều hoà tổng hơp và tiết ĩnsuin là glucose Glucose hoạt hoá receptor nhận dạng nó trên bề mặt tế bào ß, những kích thích ở thụ cảm thể được truyền vào trong tế bào bằng yếu lố vận chuyển và hoạt hoá Adenyl Cyclase, cnzym này sẽ kích thích phân hủy ATP thành 3 ’5 ’ AMP vòng ( cycle adenosin monophosphat) chính chất này làm tăng phân huỷ glycogen trong tế bào Những chất chuyển hoá trong quá trình chuyển hoá glucose sẽ kích thích tổng hợp và tiết Insulin trong các ribosom [2 2, 25]

- Tổng hơD và tiết Insulin : Insulin được tách ra từ một polypeptid là proinsulin Proinsulin được tổng hợp trong ribosom và được tích lại ở các liạt trung gian trong bộ máy Golgi Sau đó là quá irình sắp xếp vị trí các acid amin, các cầu nối disiilfit để hình thành các chuỗi A và B Cuối cùng các enzym peptidase phân huỷ tách C-peptid của proinsulin để hình thành Insulin hoàn chỉnh Insulin sau khi được tổng hợp sẽ tích lại trong các hạt “ beta chín” các hạt này được bọc trong một màng mỏng sau đó chúng tiến đến hệ thống ống sợi vi mô và sợi vi mô, dưới tác dụng của ion các hạt “beta chín” được chuyển đến bề mặt tế bào và giải phóng Insulin vào hệ tuần hoàn.[42, 46, 49]

2.2 Những rối loạn liên (ịiian đến quá trình tổng hựp và liốt ĩnsulin[ 25, 62]

2.2.1 Tổn thương hệ thống receptor tiếp nhận glucose

- Làm mất khả năng nhận dạng glucose của tế bào ß, hậu quả là có glucose nhưng Insulin không được tiết đổ đáp ứng như sinh lý bình thường Trên lâm sàng có thể thấy;

Có những trẻ mới sinh, ti ong vòng 24 giờ đầu bộ phận tiếi Insulin không phản ứng để tiết ra một lượng Insulin thích hợp khi có sự thay đổi nồng độ glucose trong máu, phản ứng này chỉ xuất hiện ở naày thứ 2 hoặc thứ 3 sau khi sinh và được duy trì suốt đời Ngược lại ở những đứa trẻ bị bệnh ĐTĐ bẩm sinh, mặc dù tuổi đã 1,5 - 2 tháng thì phản ứng tiết Insulin thích ứng với sự thay đổi nồng độ glucose máu không có, do rối loạn di truyền Cùng với rối loạn di truyền thì có rất nhiều các chất hoá học trong môi trường sống, hoặc các chất sinh ra do rối loạn quá trình miễn dịch trong cơ thể có khả năng làm thay đổi tính nhân dạng của glucose receptor đối với glucose.

- Trong lâm sàng có thể gặp ĐTĐ thoáng qua khi uống một liều quá cao glucose Với trường hợp này glucose không chỉ làm tế bào ß quá tải mà còn phát sinh tính trơ của

bộ phận receptor của mànu ngoài tế bào này với glucosc điều này sẽ làm giám tiết Insulin làm cho tổ chức ngoại vi không tiếp nhận được glucose gây tăng đường huyết

2.2.2 Rối loạn cơ chế thấm Calci vào trong tế bào

- Trong cơ chế giải phóng Insulin thì sau khi có sự khử cực màng tế bào dẫn tới mở kênh Cdĩ* phụ thuộc vào điện thế làm cho ion tràn vào trong tế bào, sự lăng nồng độgây ra sự giải phóng Insulin từ các hạt beta

- Vai trò của là rất quan trọng trong quá trình giải phóng Insulin từ các hạt beta vào khoang giữa tế bào Mặt khác những rối loạn làm thay đổi tương quan giữa Calxci và Magnesie sẽ làm cản trở việc truyền thông tin từ các receptor vào trong tế bào Nồng độ Calci trong tế bào có thể giảm do tác động của glucagon, thyrocalcotonin

2.2.3 Rối loạn hệ thống Aclenyl cyclase( AC)

- AC xúc tác cho quá trình chuyển ATP thành 3 ’5 ’ AMP vòng, sau đó dưới tác dụng của phosphodiesterase 3 ’5 ’ AMP vòng sẽ chuyển thành 5 ’AMP Như vậy:

+) Thiếu AC hay thiếu ATP sẽ làm giảm lượng 3 ’5 ’AMP vòng

+) Hoặc nhiéu phosphoclicslcrasc sẽ làm 3 ’5 ’AMP vòng chuyển sang 5 ’ AMP quá nhanh

Thiếu hay quá thừa các hoi mon ảnh hưởng đến hoạt tính của hệ thống này được mô tả trong hình 4

Hệ thống 3 '5 ’ AMP V()HỊ> và các yểu tốânh hưởníỊ.

Trong đó: kích thích :

ức chế :

Hình 4 : Sơ đồ các yếu tô ảnh hưởng đến hệ thống 3 ’5 ’ AMP vòng.

2.2.4 Rối loạn quá trình phân huỷ glucose do các nguyên nhân sau

- Quá thừa hoặc quá thiếu một số hormon

- Rối loạn chuyển hoá các chất điện giải, chủ yếu là Na"^, và các chất đối kháng với hai ion này

- Rối loạn protein vận chuyển glucose tại tế bào bêta tụy: GLUT2

2.2.5 Những rối loạn bẩm sinh hoặc mắc phải ở các bộ phận đảm bảo cho tổng hợp và tiết Insulin:

ADN, ARN và ARN Ihỏng lin, ribosom, hoặc thiếu các acid amin cán Ihiết để lổng hợp Insulin, đặc biệt là leiicin và arginin

2.2.6 Rối loạn quá trình chuyển từ proinsulin thành Insulin.

Vì những rối loạn này có thể đưa vào máu tuần hoàn chuồi (3- insulin và proinsulin Trong máu chuỗi ị3-insulin sẽ kết hợp với albumin thành một chất gọi là Synalbumin Đây là chất kháng Insulin, có tác dụng ngăn cản tác dụng của Insulin trên

tổ chức cơ, ngăn cản quá trình oxy hoá của glucose Ngoài ra còn do những rối loạn của các enzym tham gia vào quá trình chuyển Proinsulin thành Insulin các peptidase

2.2.7 Rối loạn quá trình tách Insulin từ các hạt “beta chín” của tế bào (3 và cản trở quá trình chuyển Insulin vào trong khoang giữa tế bào

2.2.8 Rối ioạn vận chuyển Insulin từ khoang giữa tế bào vào trong lưới mao mạch

2.2.9 Tế bào mất tính nguyên vẹn do u, nang, chấn thương, xơ hoá, viêm lụy

Thường gặp trong lâm sàng thể ĐTĐ xảy ra do ung thư tụy tạng, ung thư núm Vater, viêm tụy mủ cấp Tổn thương tế bào bêta có thể do phán ứng miễn dịch Viêm các

tế bào đảo tụy nếu không được điều trị thì sẽ làm cho chức năng tiết Insulin giảm Mặc

dù còn phải tiếp tục nghiên cứu nhưng viêm tế bào đảo tụy do cơ chế miễn dịch có cơ sở

đề nghị là một trong các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ

3 Insulin receptor, cơ chế tác dụng của Insulin và rối loạn liên quan.

3.1 Insulin receptor.[ 31, 42]

Tất cả tế bào của người và động vật đều có receptor đặc hiệu cho Insulin, những receptor này có nồng độ cao ở các tế bào mô mỡ, gan và cơ Số lượng receptor này thay đổi ở từiig loại tế bào ít nhất ở tế bào hồng cầu , nhiều nhất ở tế bào mỡ và gan khoảng 300.000 receptor Receptor của Insulin là một glycoprotein gồm hai tiểu đơn vị a nằm ở mặt ngoài tế bào, có trọng lượng phân tử là 130.000 tiểu đơn vị này trực tiếp gắn với Insulin nhờ hai vị trí đặc hiệu và hai tiểu đơn vị p nằm ở trong bào tương có hoạt tính protein kinase, trọng lượng phân tử là 90.000 Bốn đơn vị này gắn đối xứng với nhau bằng 2 cầu nối disulfua và cấu nối thứ ba nối hai tiểu đơn vị a Khi Insulin gắn với tiểu đơn vị a sẽ làm thay đổi cấu hình truyền đến tiểu đơn vị p tạo ra sự tự phosphoryl hoá ở vùng tyrosin kinase của receptor, từ đó gây hoạt hoá các phân tử protein trong tế

Hình 5 : Mô hình cấu tạo của receptor Insulin,

Sự biến đổi cấu trúc của receptor ảnh hưởng đến tác dụng dược lý phân tử và là cơ

sở để xem xét cơ chế bệnh học phân tử Chính sự rối loạn receptor đã làm cho hoạt động sinh lý bình thường bị ảnh hưởng Ngày nay nhờ tiến bộ của kỹ thuật gen irong sự tái lổ hợp được các protein receptor ngirời ta có thể xác định được các rối loạn gen qua các trúc phân tử protein receplQr.[ 31, 43](hình 6)

/ f^u ơoh i/{ o ( đ â / hỉ en íư/i/iỉộn

l/ ê n k ê f /n Sơ íí/7

Pro

- P h í: - 3 8 2 ự a i

' ' A s n - 4 6 x ĩ S d r lie -4 6 5 Ihr Arg 73ỹ — s<^r

Hình 6 : Cấu trúc phân tử receptor Insulin và dạng đột biến của receptor

Taylor và cộng sự năm 1996 đã chỉ ra có khoảng 100 kiểu đột biến được xác định trôn receptor Insulin Sự dột biến có thể xảy ra dọc theo chiều dài của receptor ngay từ những acid amin đầu tiên của tiểu đơn vị a như aspactic bị thay bằng lysin Những vùng điều hoà của tiểu đơn vị ß cũng có thể bị đột biến như hình trên Sự đột biến ở vùng Kinase ảnh hưởng râì lớn dến hoại tính sinh học của receptor vì rcceplor Insulin thuộc loại PKR( protein kinase coupled receptor- receptor kết dính protein kinase) Những bệnh nhân có biến đổi receptor thường biểu hiện một triệu chứng kháng Insulin nặng hay gặp ở bệnh nhân tiểu đường typ 2, hội chứng Leprechaunism, bệnh gai đen (acanthosis nigricans) hoặc hội chứng Rabson- mendenhall Như vậy sự kháng lại lác dụng của Insulin là do đột biến gen lổng hợp receptor Insulin làm cho receptor này kém hoạt lực hoặc mất hoạt lực tuỳ theo mức độ đột biến nhiều hay ít.[ 31]

3.2 Cơ chê tác dụng của Insulin.

Sau khi Insulin gắn vào ihự thể có hai cách tác dụng;

Cách thứ nhất: Vùng kinase được hoạt hoá sẽ đưa đến một chuỗi phản ứng

phosphoryl hoá làm cảm ứng các protein nội bào như chất chuyên chở glucose GLT4, transfferin, thụ thể LDL, thụ thể của yếu tố tăng trưởng giống Insuiin IGFII( Insulin like growth factor I I ) Các yếu tố này di chuyển đến bề mặt tế bào trong khi ăn sẽ làm cho thức ăn được chuyên chở vào trong các mô nhạy cảm với Insulin dễ dàng hơn và kích thích sự tăng trưởn« vì giúp cho IGFII có thể gắn vào màng tế bào Theo cách tác dụng này thì những thiếu sót di truyền sau receptor liếp nhận Insulin sẽ gây nên tình trạng kháng Insulin sau receptor Những thiếu sót đó có thể là:

- Bất thường các enzym chịu trách nhiệm phosphoryl hoá protein vận chuyển glucose, đột biến bất thường của bản thân protein vận chuyển glucose hoặc bất thường trong quá trình vận chuyển của nó

- Chính bất thường của các enzym phosphatase có thể là nguyên nhân làm chậm quá trình phục hồi lại bình thường của receptor tiếp nhận Insulin ở vị trí tiếp nhận nó trên màng tế bào, kết quả gây kháng tác dụng của Insulin sau này

Cách thứ hai: Insulin kích hoạt Phospholipase c làm thuỷ phân glycolipid màng

tế bào tạo ra những chất Iruyền tin thứ cấp như Inositol triphosphat, Diacylglycerol có thể làm trung gian cho cho đáp ứng của tế bào với Insulin Diacylglycerol hoạt hoá protein kinase c sẽ kích tliích tình trạng phosphoryl hoá nội bào

Các bất thường tại l;hụ thể Insulin về nồng độ thụ thổ, ái lực hay cả hai đều làm thay đổi tác dụng của Insulin Insulin tăng cao trong máu kéo dài có thể làm giảm số lượng các thụ thể ở bề mặỉ tế bào có lẽ do tăng sự thoái giáng thụ thể [25 35 42]

*♦* Những yếu tố làm giảm đáp ứng của cơ quan đích với Insulin

- Những yếu tố ức c h ế tnúrc receptor, các kháng thể kháng Insulin

- Những yếu tố ức c h ế tại receptor

+) Sự đột biến receptor

+) Các kháng thể kháng receptor tiếp nhận Insulin

+) Giảm “sự điều hoà” của các receptor vì tăng liết Insulin quá mức: Cường tiết Insulin tiên phát( Adenoma tế bào Beta), cường tiết Insulin ihứ phát đưa đến khuyết tật sau receptor( béo bệu, hội chứng Cushing, bệnh to đầu chi, có thai) hoặc tăng đường huyết kéo dài [ 46]

- Khiếm khuyết sau thụ tlìể:

+) Tiểu đơn vị beta nằm trong tế bào được coi là vùng sau ihụ thể, đây là một protein xuyên màng với hoạt tính kinase Khi Insulin gắn vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase và thúc đẩy sự vận chuyển glucose vào trong tế bào Giảm hoạt tính kinase của thụ thể có thể là cơ chế chíiih trong đề kháng Insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

+) Các protein chuyên chở Glucose có số lượng, chất lượng do gen qui định Sự suy giảm hoạt tính của hệ thống này thấy trong bệnh ĐTĐ typ 2

+) Sự chuyển hoá glucose cần đến một số enzym và vai trò hoạt hoá enzym Glucogen synthetase và pyruvat dehydrogenase của Insulin bị suy giảm tại tế bào mỡ và

tế bào cơ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Ngoài ra các cơ quan đích ngoại vi đáp ứng kém với Insulin do béo phì, bệnh gan, tình trạng không hoạt động cơ bắp, tăng đường huyết kéo dài, hoặc tiêì quá nhiều các hormon: Glucocorticoid, GH, Progesteron, catecholamin, thyroxin.[31]

* Kháng Insulin chủ yếu đươc nghiên cứu nhiéu ở hai cơ quan chính là cơ và gan

Kháng Insulin ở cơ: Tại sao có sự đề kháng Insulin tại tổ chức cơ các nghiên cứu đã đề xuất những ý kiến saii:f 25, 3 n

- Vai trò của di truyền: Có ba rối loạn sau đây không hồi phục lại được sau khi người bệnh đã điều chỉnh nồng (tộ glucose huyết trở về bình thường, liên quan đến di truyền:

+) Giảm quá trình cliuyển GLUT4 từ khoang bào tưưng ra màng tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của Insulin Nồng độ của GLT4 trong tế bào và sự thuận lợi trong vận chuyển glucose của các tế bào cơ, tế bào mỡ giảm 40% ở những người béo không bị ĐTĐ và 85% ở những người béo bụng ĐTĐ typ 2.

+) Giảm hoạt động của các enzym chịu trách nhiệm tổng hợp glucogen( enzym glycogensylthase)

+) Giảm khả năng phosphoryl hoá để chuyển glucose thành glucose- 6- phosphat ởcơ

Ngoài ra còn thấy có hiện tượng giảm hoạt tính của các enzym chủ yếu trong quá trình oxy hoá glucose( enzym pyruvat dehydrogenase) do tăng acid béo tự do sinh ra từ quá trình phân huỷ lipid.[ 25]

Cơ chế phân tử trong hiên tương kháng Insulin tai tổ chức cơ.ĩ 25, 59]

Rối loạn chức năng tại receptor tiếp nhận Insulin do giám hoạt tính tyrosin - kinase của tiểu đơn vị p Mộl số cylokin có ảnh hưởng tới tyrosin - kinase:

❖ PC-1 là một glycoprotein màng, tăng nhiều trong tế bào cơ bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có tác dụng ức chế hoạt động của enzym tyrosin- kinase, tác động như thế nào chưa rõ nhưng có lẽ là sự tương tác giữa PC-1 và receptor liếp nhận Insulin

*t* Yếu tố huỷ hoại u anpha( TNF(X- tumor necrosis factor) là một cytokin do tế bào mỡ tiết ra, có tác dụng ức chê hoạt động của tyrosin- kinase

*1* Leptin là một cytokin cũng do tế bào mỡ tiết ra, có tác dụng làm giảm phosphoryl hoá của receptor Insulin, làm giảm tác dụng của Insulin với enzym PEPCK (phosphoenol pyruvat carboxy kinase) trong tế bào gan, enzym này có tác dụng làm tăng quá trình tân tạo đường

Kháng Insulin ở gan: [ 15, 25, 26 31] Tại gan, ở thời điểm cách xa bữa ăn, gan có khả nìíng sản xiiấl glucosc đổ các mô khác nhau liôii thụ Sự siin xuất glucose ở gan 75% do Ihoái hoá glycogen và 25% do tân tạo glucose, ở bệnh nhàn ĐTĐ typ 2 sự sản xuất glucosc ở gan lúc đói vượi (|iiá mức ở người khoe mạnh và do sự tân lạo glucose nhiéii hơn là thoái hoá glycogen Insulin là chất ức chế sự sản xuất glucose từ gan rất mạnh nên

người ta cho rằng phải có lình trạng đề kháng Insulin mạnh tại gan Ihì gan mới tiếp tục sản xuất glucose Cơ chế của kháng Insulin ở gan ít được biết đến, có Ihể có vai trò của

sự tăng glycogen Mật khác sự bài tiết giucagon bởi tụy bị kìm hãm kém ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, do đó bài tiêì glucagon vẫn tăng càng làm tăng thêm nồng độ glucose máu Thêm vào đó sự tăng tỷ lệ íicid béo có thể có vai trò ngang bàng trong việc kháng Insulin này ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

4 Những yếu tố di truyền trong bệnh sinh bệnh ĐTĐ

4.1 Bệnh ĐTĐ typ 1 và yếu tô di truyền.

Ngày nay nhờ có sự phát triển vượt bậc của sinh hoá, sinh học phân tử và miễn dịch học, các tác giả đều công nhận ĐTĐ typ 1 là một bệnh tự miễn dịch, có sự cun thiệp của yếu tố di truyền, môi trường trong quá trình sinh bệnh( bang 4) Vấn đề đặt ra là nếu ĐTĐ chỉ là một bệnh lý gen thuần tuý thì tỷ bị ĐTĐ ở các cặp sinh đôi đồng hợp tử (cùng trứng) tỷ lệ phù hợp jihải xấp xỉ 100%, nhưng thực tế tỷ lệ này ít hơn 50% Điều này chứng tỏ yếu tố môi Irường đóng vai trò hết sức quan trọng trong sự xuất hiện bệnh.[22, 25]

Bảng 4: Sơ đồ cơ ch ế bệnh sinh bệnh Đ TĐ typ 1

Quá Irình sinh bệnh

Tính mần cám di Iruyồn

Môi trường sống

Viêm đảo tụy

Hoạt hoá hệ thống miễn dịch

Tấn công của hệ miễn dịch trên

tế bào beta,

ị

Đái tháo đường

HLA DR3,DR4( cơ quan cám thụ lê'

Kháng thể kháng tế bào đảo tuỵ, miễn

dịch trung gian tế bào

Trên 90% tế bào bị phá huỷ

Vai trò của di truyền có thể thấy rõ vì nguy cơ ĐTĐ phát triển trước tuổi 20 là 6% đối với người có anh chị cm ruột mắc bệnh và 5% với người có cha mẹ bị mắc bệnh Nguy cơ ở trẻ em có mẹ bị bệnh thấp hơn, chỉ khoảng 2-3% , nhưng còn tuỳ thuộc vào tuổi của mẹ được chẩn đoán bệnh và khi sinh con Ví dụ: nguy cơ được ước lượng ở trẻ

là 2,4± 1% nếu người mẹ điiợc chẩn đoán sau 8 tuổi và việc sinh đẻ sau 25 tuổi, nhưng là

2 l,7 ± 8,9% nếu người mẹ được chẩn đoán trước 8 tuổi và sinh đẻ trước tuổi 25.[ 22]

Gen nhạy cảm V(ýi hệiiìi ĐTĐ í hường xuất hiện ở nhiều íỊeii và à các vị trí khác Iiliaii trên nhiễm sắc thể. VỊ trí ẹen chủ yếu ở người nằm trên nhánh ngắn của NST số 6 có mối liên quan chặt chẽ giữa ĐTĐ và HLA( Human leucocyte antigen- kháng nguyên bạch cầu người)(hình 7).[ 26]

Viiug HLA

(.luoin<:>st:>jLii (:>

H K h 1 r S ä ^ - § - - '1 - ^ i r l S r

Hình 7 : Mô hình cấu tạo Chromosom 6 và vùng gen nhạy cảm với ĐTĐ typ l.[4 7 J HLA là một glucoprolein ở ticn màng bào tương của tế bào, nó là những tín hiệu đã được chương trình hoá để khởi phát các đáp ứng miễn dịch trong cơ thể Các vị trí của Allen được ký hiệu bằng 4 chữ cái A, B, c, D Vùng A, B, c gọi là lớp phân tử 1 Gen vùng D gọi là lớp phân tử 2 có mặt trong tuần hoàn, đại thực bào, tổ chức tế bào nội mô, lympho B và lympho T Sự lioạt hoá hệ thống miễn dịch được gen quyết định và phân tử lớp 1 sẽ phát hiện kháng nguyên khi tiếp xúc với bề mặt tế bào để liên kết với HLA Trong khi có sự phối hợp chắt chẽ giữa allen lớp 1 và ĐTĐ typ 1 thì ở vỊ trí D trên nhiễm sắc thể đóng vai trò quyết định và kết hợp với allen ió'p 1 có chọn lọc vì khoảng 95% bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có I ll.A DR3 hoặc HLA DR4 hoặc hợp lử DR3/DR4.[ 26]

Bằng phân tích A13N người ta phát hiện ra các vị trí các allen nhóm 2 có tính nhạy cảm với ĐTĐ typ 1, một số khác có có vai trò chống lại sự xuất hiện bệnh ĐTĐ, các allen được liệt kê ở bảng 5:[ 46]

Bảng 5: Bảng phân ỉoại typ gen nhạy cảm và kháng với ĐTĐ typ 1.

Nhạy cám

DR3DR4

D R 1 (< D R 3 hoặc DR4) DQA 1*0301

DQA 1*0501 DQB 1*0201 DQB 1*0302

Kháng

DR2

D R5(< DR2) DQB 1*0602 DQB 1*0301Allen D Q B l* 0301 và DQBl *0302 liên quan đến vùng dưới DR4

Allen D QB1*0201 liên quan đến vùng dưới DR3

Allen D Q B1*0502 và DQB1*0602 liên quan đến vùng dưới DR2

Gen nhạy cảm với ĐTĐ typ 1 chủ yếu nằm ở DQB 1*0201/ 0301, những người

nằm trong nhóm này có nuuy cơ Cíio bị ĐTĐ typ l.[22]

Những người có allen nhóm D Q B l* 0602 rất hiếm khi gặp ở người ĐTĐ typ 1 vì vậy người ta cho rằng nó có tác dụng bảo vệ do có khả năng làm mất ảnh hưởng của những gen nhạy cảm khi cả hai DQB1*0502, D Q B1*0602 cùng có mặt trên allen DR2

Các Allen HLA tại sao lại có thể gây ĐTĐ typ 1 hoặc bảo vệ không bị ĐTĐ typ

1, điều này có thể giải thích ở sự giống và khác nhau giữa các peptid khi trình diện với

hệ miễn dịch HLA- DQB là một allen có giá trị chẩn đoán ở người có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ, tuy nhiên DQB còn bị ảnh hưởng bởi DQ Alpha và vì vậy khi lế bào lympho T có thẩm quyền miễn dịch nhận biết chuỗi D Q B1*0302 sẽ khó khăn khi chuỗi DQB kết hợp với chuồi DQ Alpha Do đó người có HLA- DQB có nguy cơ cao bị ĐTĐ typ 1 nhưng cũng có thể không bị ĐTĐ I 26]

Gần đây ngirời ta thấy hầu hết các trường hợp ĐTĐ typ 1 đều thấy có Arginin ở vỊ trí 52 trên chuỗi của DQ và asparlic ở vị trí 57 trên chuồi của DQ, nó được chứng minh

là có vai trò chìa khoá trong cơ chế bệnh sinh bệnh.[ 2 2]

4.2 Vai trò của di truyền Irong ĐTĐ typ 2.

- Tỷ lệ phù hợp của các cặp song sinh cùng trứng là 90- 100%, hầu hết các tài liệu

về dịch tễ học đã xác nhận ở cặp song sinh đồng hợp tử, ở tuổi trên 40 một người bị ĐTĐ thì người kia chắc chắn cũng bị bệnh

- Bệnh có tính chất RÌa đình rõ rệt: Nếu cả cha và mẹ đều bị bệnh thì nguy cơ của ihố hệ sau là 50%

- Tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác giữa các chủng tộc.[ 35]

4.2.1 ĐTĐ typ 2 xảy ra khi có đột biến một gen.

Thường là gen trội, ví dụ: đột biến gen của Insulin hoặc đột biến gen của receptor tiếp nhận Insulin, những ííen này có liên quan đến tình trạng kháng Insulin Loại ĐTĐ typ 2 này chỉ chiếm khoảng 5-10% trong số bệnh nhân ĐTĐ

Một số thể ĐTĐ là do thiếu hụt di truyền đơn gen trong chức năng tế bào bêla thường bắt đầu bệnh ở tuổi lrẻ( dưới 25 tuổi) nên được gọi là thể ĐTĐ xuất hiện ở người trẻ( MODY- maturity onset diabetes of the young) CÓ các thể MODY sau:

- MODY-1; Đột biến tại gen qui định “yếu tố nhân” HNF- 4 a hepatic nuclear factor) nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 20.q khiếm khuyết làm giảm tiết Insulin

- MODY -2 : Đột biến vị trí gen quy định tổng hợp enzym gliicokinase, nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 7.p Bệnh thường bắt đầu ở tuổi trẻ( 10-15 tuổi), bệnh nhân không gầy, không có lăng huyết áp, nguy cơ bị biến chứng thấp, các triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện đầy đủ ở tuổi dậy thì, khiếm khuyết gây giảm tiết Insulin

- MODY- 3: Đột biến gen quy định yếu tố sao chép của tê' bào gan còn được gọi

là “yếu lố nhân” của lố bào gan 1INF- la , nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 12, chiếm 1/4 tổng số trường liợp ĐTĐ typ 2 được chẩn đoán trước tuổi 30 Biểu hiện trên Uìm sàng là tình trạng thiếu Insulin trẩm trọng, thường xuyôn cần phải diều (rị bằng Insulin, nguy cơ bị các biến chứng vi mạch máu rất cao( biến chứng mắt, thận).[35]

II) Những rối loạn chuyển hoá trong bệnh ĐTĐ.

1 Hiện tượng Glycosyl hoá.

1.1 Clycosyl hoá proteỉn

ở bệnh nhân ĐTĐ, nồng độ glucose trong máu tăng, glucose sẽ glycosyl hoá protein và enzym Phản ứng kết hợp không cần enzym và phụ thuộc nồng độ glucose trong máu Phản ứng glycosỵl hoá qua hai giai đoạn:

+) Giai đoạn thuận nghịcli xay ra nhanh và tạo thành sán phấm Amadori không bền.+) Giai đoạn không thuận nghịch xảy ra chậm và tạo thành sản phẩm cetoamin bền.[ 15]

1.1.1 Glycosyl hoá albiiinin

Phản ứng glycosyl hoá albumin xiíy ra như hình 8

c=oHOCH

CH2OH3- deoxyglucosom

Hình 8: Phản ứng glycosyl hóa protein

Nồng độ glucose trong máu càng cao thì hiện tượng glycosyl hoá càng nhiều và tỷ

lệ fructosamin càng tăng 13anh từ fructosamin đề cặp tới các celoamin liên kết giữa glucosc và protein thường được biểu thị chung cho các glucose- protein có sự kết nối

cetoamin Trong huyết thanh albumin chiếm tỷ lệ lớn nên việc định lượng fi uctosamin phần lớn là albumin glycosyl hoá Các protein được glycosyl hoá thành sản phẩm Amadori còn có thể liên kết chéo Ihông qua phản ứng nhóm carbonyl của chúng với các protein, lipoprotein, amin và cả nucleotit trong phản ứng Maillard để tạo thành các sản phẩm tận của quá trình glycosyl hoá( AGE,- advanced glycation end products).[ 22]Vai trò của phản ứng Maillard và nguồn gốc của những biến chứng ĐTĐ vẫn còn đang thảo luận, có rất nhiều đề nghị rằng phản ứng Maillard có một vai trò đáng kể trong biến chứng mạn tính của ĐTĐ Phản ứng này giải thích được sự hình thành những biến chứng mạn tương tự nhau ở cả ĐTĐ typl và typ 2 cho dù nguyên nhân sinh bệnh của hai typ này khác nhau Người la giai thích được sự hình thành những biến chứng thận, thần kinh, mạch máu, tổ chức mà ở đó sự vận chuyển glucose là tương đối độc lập với Insulin.Khi các AGE gắn vào receptor của nó, chủ yếu ở đại thực bào và các tế bào nội bì

sẽ gây phóng thích các cylokin, endothelin-l, các phân tử gây kết dính tiểu cầu và các yếu tố của mô, đặc biệt sẽ ảnh hưởng tới quá trình đông máu Các AGE còn phá huỷ các

tế bào nội bì tạo dãn xuất oxyt nitric Chính các sản phẩm AGE này đẩy nhanh quá trình tổn thương mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ Trên động vật thực nghiệm, các AGE có ihể bị hạn chế tác dụng bởi aminoguanidine, có thể nói aminoguanidine làm chậm các biến chứng võng mạc, thần kinh và thận.[51]

1.1.2 Glycosyl hoá hemoglobin trong hồng cầu.

Trong hồng cầu người trưởng thành chủ yếu là hemoglobin A( HbA), một lượng nhỏ HbA bị glycosyl hoá với các phân tử đường khác nhau HbA gắn với fructose 1-6 diphosphat tạo thành HbA|,„ với JYuctose-6- phosphat tạo thành HbA|h với glucose tạo thành HbA|^

Khi nồng độ glucose máu tăng cao thì hiện lượng glucosyl hoá cũng tăng Người bình thường tỷ lệ HbAi( gồm ba loại) dao động trong khoảng 6-8% , HbA|,.: 4-6% Với bệnh nhân ĐTĐ có nồng dộ glucose máu 13mmol/l, thời gian trước đó hai tháng có tỷ lệ

tỷ lệ HbAị^ thường > 9% Hồng cầu tồn tại trong máu khoảng 120 ngày, vì vậy việc xác định tỷ lệ HbAjj, cho phép kiểm tra nồng độ glucose máu Irong khoảng hai tháng trước

đó Vị trí glycosyl hoá trên phân tử HbA| là ở nhóm NH2 của Valin tận của chuồi p Cũng vị trí này liên quan cỉốn khoang rỗng ở trung lâm phân tử Hb, nơi gắn với phân tử2,3 diphosphoglycerat( 2,3 -DPG), là thành phần không cô định của Hb có tác dụng làm giảm ái lực của Hb với OX)' Sự glycosyl hoá Hb làm thay đổi hình dạng của Hb và làm giảm ái lực của Hb với 2,3- DPG sẽ dãn tới làm giảm khả năng tách oxy ra khỏi Hb, hậu quả là tổ chức sẽ bị thiếu Oxy Mặc dù vậy đây vẫn là vấn đồ đang còn cần phải bàn luận tiếp

1.2 Glycosyl hoá enzym

Nhiều enzym trong hồng cầu bị oxy hoá khi nồng độ trong máu tăng, trong số đó

có nucleosid- diphosphokinase, purin Iiucleosid phosphorylase, aminolevulinat hydratase, Na’^/K'^ ATFase, Cii-Zn superoxid dismulase( Cu-Zn SOD), alcol dehydrogenase Sự glycosyl hóa không những làm thay đổi tích chất hoá học mà còn làm thay đổi tính chất sinh học của các enzym Nhìn chung sau khi bị glycosyl hoá hoạt tính của phân tử enzym thường giảm( Thí nghiệm in-vừro, ùt-vivo).

*t* Glycosyl hoá Cu- Zn superoxid dismutase trong hồng cầu

Cu- Zn superoxid( Cu- Zn SOD) là enzym, chống oxy hoá có nhiều trong các tổ chức Mức độ glycosyl hoá tăng lên ở bệnh nhân ĐTĐ Theo Kawamura và cộng sự thì

tỷ lệ phần trăm enzym Cu- Zn SOD bị oxy hoá tăng ở bệnh nhi ĐTĐ typ 1 là 40,2 ± 8,2% cao hơn hẳn ở nhóm Irẻ bìnli thường Enzym Cu- Zn SOD bị bấl hoạt bởi sự oxy hoá ở phân tử lysin đặc biệt ở: Lys'^^ và Lys'^^, sự glycosyl hoá này đầu tiên gây sự cắt ở một vị trí đặc biệt của phân tử enzym giữa acid amin Pro*’‘ và acid amin Sau đóphíln tử cnzym bị gãy vụn ra và mất hoạt tính Người ta cho rằng cả hai bước biến đổi này đều do tác dụng của oxy hoạt động được sản sinh ra lừ sự glycosyl hoá

Vì Enzym Cu-Zn SOD là cnzym chống oxy hoá, có lác dụng dập các gốc lự do, ngăn cản tác dụng độc hại của chúng cũng như các oxy hoạt động Do đó khi enzym này

bị bất hoạt do hiện tượng glycosyl hoá sẽ dẫn tới làm tăng các Rốc tự do, khi mức tăng quá ngưỡng sẽ có tác dụng bất lợi irên mạch máu là một trong các nguyên nhân gây lên biến chứng của bệnh ĐTĐ.[ 15]

*1* Glycosyl hoá enzvm diphosphoglycerat mutase trong hồng cầu

Trên thí nghiệm in-vitro hiện tượng glycosyl hoá enzym diphosphogiycerat mutase ( DPGM) xảy ra ở các vị irí NH2 tận của các acid amin : Lys^, Lys“*, Lys'^, Lys Lys'-“’^, Lys'^'’ Trên in-vivo hiện lượng glycosyl hóa chỉ xảy ra ở vị trí Lys'“’’^ Vị trí này ở vùng quan trọng và sự glycosyl lioá đã ảnh hưởng đến hoại tính của cnzym

Enzym DPGM là phức hợp của ba enzym gồm: 2,3 diphosphoglycerat synthase, phosphoglycerat mutase và phosphoglycerat phosphatase Ba enzym này xúc tác cho cả quá trình tổng hợp và thoái hoá 2,3 DPG Xác định hoạt tính của 2,3 DPGM ở bệnh nhân ĐTĐ bằng ELISA và bằng sắc ký irên cột Boronate, Tuyosi Fujita cũng thấy hoạt độ của2,3 DPGM chỉ bằng 70% nhóm chứng trong khi nồng độ Hb không giảm Như vậy sự glycosyl hoá 2,3 DPG làm giảm hoạt tính của nó nên làm giảm nồng độ DPG

2 Hiện tượng Gluco- oxy hoá và một số enzym chống oxy hoá.

Khi glycosyl hoá phân tử glucose mở vòng tạo glucose dạng mở vòng (hydroxyaldehyd) Glucose ở dạng hydroxyaldehyd cân bầng động với 3-deoxygliicoson ( dạng ene- diol, nhóm ba hoá chức hydroxyl đứng cạnh nhóm hoá chức aldehyd) Sự oxy hoá 3- deoxyglucoson thành glucose dạng dicarbonyl sản sinh ra các gốc tự đo; anion Superoxid 0 ‘, hydroxv Superoxid H2O2 và các gốc tự do hydoxyl O H Các gốc tự

do này sẽ mở đầu cho một dây chuyền sản sinh ra gốc tự do( hình 9)

Cấc pliaa liag oxy lioa

Pliảa úng vói pióte i a

G liic o oxy [i 6 a

Hình 9 : Sơ đồ biểu diễn quá trình Gluco-oxy hóa

Trong cơ thể có hệ thống enzym chống oxy hoá bao gồm:

+ Superoxid dismutase( SOD) có tác dụng xuc tác cho sự phân huỷ o ■ theo phản ứng:

2 0 ,- + 2H" ► 2H2O2 + o.

+ Glutathion peroxidase( GPx) là enzym xúc tác phản ứng loại bỏ peroxid hữu cơ và vô

cơ theo phản ứng;

Trong đó GSH: là Glutathion dạng khử GSSH: là Glutathion dạng oxy hoá

ROOH là peroxid, R có thể là gốc hữii cơ hoặc là Hidro trong H2O2

+ Catalase( CAT): xúc tác cho phản útig phân huỷ H2O2.

2H2O2 - ► 2H2O + O 2

Ngoài ra còn có gliitathion reductase, glucose 6- phosphat dehydrogenase cũng tham gia vào hệ thống chống oxy hoá

3 Stress oxy hoá.

Hình 10 : Sự liên kết giữa sự tăng nồng độ glucose trong máu với stress oxy hoá.

* Có nhiều con đường tạo ra gốc tự do khi đường huyết tăng:

- Quá trình gluco- oxy hoá: tạo ra các gốc tự do Superoxid anion 0 2', hydroxyl radical

OH, hydroxy Superoxid H2O2

- Hiện tượng gìycosyì hoá: cùng với các gốc tự do quá trình glycosyl hoá các protein

có thể gây ra tổn thương lipid cũng như protein

Tãng chuyển hoá theo con đường polvol: là một trong những nguyên nhân làm giảm khả năng chống oxy hóa của cơ thể, có thể thấy rõ qua sơ đồ trang bên