Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của đan sâm và bài thuốc sinh hóa thang

PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ. Hội chứnơ tăng lipid máu được khẳng định là một trong nhũng yếu tố nguy cơ quan trọng, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của các mủng vữa xơ, nguyên nhân gây ra bệnh nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não và thường để lại hậu quả nặng nề cho gia đình và xã hội. Bởi vậy về mạt điều trị việc hạ lipid máu có ý nơhĩa hết sức quan trọng để ngăn neừa các tai biến và hạn chế sự phát triển của bệnh. Trong vữa xơ động mạch, hội chứng tăng lipid máu thường kèm theo hội chứnơ tăng đông máu tạo huyết khối nên trong phò ne và điều trị bệnh thường dùng kết hợp thuốc hạ lipid máu và thuốc chống đông máu. Y học hiện đại đã tìm ra nhiều loại thuốc tân dược có tác dụng tốt Irong việc hạ lipid máu, tuy nhiên do đặc điểm của bệnh phải dùng thuốc thường xuyên, lâu dài cho nên các thuốc này thường gây nhiều tác dụng không mong muốn. Xu hướns hiện nay là sử dụng các loại thuốc có nguồn gốc thảo dược để hạn chế nhược điểm mà vẫn đạt được hiệu quả như mong muốn. Đan sâm và bài thuốc Sinh hoá thang là vị thuốc và bài thuốc đông y đã được sử dụng từ lâu với tác dụng lun thônơ huyết mạch, chống huyết ứ. Nhưng tác dụnơ hạ lipid máu chưa được đề cập nhiều. Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của Đan sâm và bài thuốc sinh hoá thang, mục tiêu của đề tài góp phần làm sáng tỏ tác dụng lưu thông huyết mạch và khảo sát tác dụng hạ lipid máu góp phán mở rộng phạm vi điều trị của thuốc. Các thực nơhiệm được tiến hành invitro trên huyết tương người bình thường và invivo trên chuột cống.Tác dụng của thuốc được đánh giá qua các chí số là: Thời gian Howell Nồng độ Cholesterol toànphần Thời gian tiêu Fibrin. Tỷ lệ ịya lipoprotein Nồng độ lipid toàn phán

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ N ỘI

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *

NGUYỄN THỊ MINH HẰNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ HẠ LIPID MÁU

CỦA ĐAN SÂM VÀ BÀI THUỐC SINH HOÁ THANG

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1996-2001)

N gười hướng dẫn: TS N g u y ễ n V ăn Đ ồng

TS Đ ỗ Q u an g M inh

N ơi thực hiện: Bộ m ô n H o á sinhThời gian thực hiện: 5 /3 -2 2 /5 -2 0 0 1

Hà nội, tháng 5 ,2001

LỜI CẢM ƠN.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin bày tỏ lòng biết ơn đến thầy giáo TS Nsuyễn Văn Đồng, đã tận tình giúp đỡ em trong suốt quá trìiih thực hiện đề tài

Em cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn đến cô Phạm Thanh Phương cùng toàn thể các thầy cô tronơ bộ môn Hoá sinh ,các cán bộ khoa huyết học Bệnh Viện Việt Đức - Hà Nội, đã tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành khoá luận này

Hù Nội, ngày 22 tháng 5 năm 2001

Sinh viên Nguyền Thị Minh Hầns

MỤC LỤC.■ ■

Trang

Phần 1 Đặt vấn đ ề 1

Phần 2 Tổng q u a n 2

2.1 Đại cương về chống đông máu và tiêu fibrin 2

2.1.1 Quá trình đông máu 2

2.1.2 Quá trình chống đông máu và tiêu fibrin 3

2.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến lưu thông huyết mạch 5

2.1.4 Các thuốc chốnơ đông m áu 6

2.2 Đại cương về lipid 9

2.2.1 Thành phần và vai trò của lipid 9

2.2.2 Lipoprotein và sự vận chuyển lipid ỉ 0 2.2.3 Bệnh căn về tănơ lipid m áu 12

2.2.4 Thuốc điều trị tăng lipid m áu 12

Phần 3 Thực nghiệm và kết quả 15

3.1 Đối tượns nghiên cứu 15

3.1.1 Đan sâm 15

3.1.2 Bài thuốc sinh hoá thang 16

3.2 Phương pháp thực nghiệm 16

3.2.1 Xử lý và chế biến dược liệu 16

3.2.2 Phươn 2 pháp thử in vi tro 17

3.2.3 Phươns pháp thử invivo 18

3.2.4 Kỹ thuật xét nghiệm các chỉ số 19

3.2.5 Phương pháp xử lý kết quả 24

3.3 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 25

3.3.1 Kết quả thử invitro 25

3.3.2 Kết quả thử invivo 28

3.3.3 Nhận xét tons quát và bàn luận 33

Phần 4 Kết luận và đề xuất 35

CHỨ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

HMG - CoA Hydroxy methyl glutaryl coenzym AHDL Lipoprotein tỷ trọng cao

IDL Lipoprotein tỷ trọng trung bình.LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp

PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ.

Hội chứnơ tăng lipid máu được khẳng định là một trong nhũng yếu tố nguy cơ quan trọng, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của các mủng vữa xơ, nguyên nhân gây ra bệnh nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não và thường để lại hậu quả nặng nề cho gia đình và xã hội Bởi vậy về mạt điều trị việc hạ lipid máu có ý nơhĩa hết sức quan trọng để ngăn neừa các tai biến và hạn chế sự phát triển của bệnh

Trong vữa xơ động mạch, hội chứng tăng lipid máu thường kèm theo hội chứnơ tăng đông máu tạo huyết khối nên trong phò ne và điều trị bệnh thường dùng kết hợp thuốc hạ lipid máu và thuốc chống đông máu

Y học hiện đại đã tìm ra nhiều loại thuốc tân dược có tác dụng tốt Irong việc hạ lipid máu, tuy nhiên do đặc điểm của bệnh phải dùng thuốc thường xuyên, lâu dài cho nên các thuốc này thường gây nhiều tác dụng không mong muốn Xu hướns hiện nay là sử dụng các loại thuốc có nguồn gốc thảo dược để hạn chế nhược điểm mà vẫn đạt được hiệu quả như mong muốn

Đan sâm và bài thuốc Sinh hoá thang là vị thuốc và bài thuốc đông y đã được sử dụng từ lâu với tác dụng lun thônơ huyết mạch, chống huyết ứ Nhưng tác dụnơ hạ lipid máu chưa được đề cập nhiều Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành

thực hiện đề tài “Nghiên cứu tác dụng chống đông m áu và hạ lipid m áu của Đan sâm và bài thuốc sinh hoá thang", mục tiêu của đề tài góp phần làm sáng

tỏ tác dụng lưu thông huyết mạch và khảo sát tác dụng hạ lipid máu góp phán

mở rộng phạm vi điều trị của thuốc

Các thực nơhiệm được tiến hành invitro trên huyết tương người bình thường và invivo trên chuột cống.Tác dụng của thuốc được đánh giá qua các chí

số là:

Thời gian Howell Nồng độ Cholesterol toànphần

Thời gian tiêu Fibrin Tỷ lệ ịya lipoprotein

Nồng độ lipid toàn phán

PHẦN 2: TỔNG QUAN.

2.1 Đại cương về chống đông máu và tiêu fibrin [4].

2.1.1 Quá trình đông máu.

Là chuỗi các phản ứng dây chuyền Nhiều sản phẩm của phản úng trước trở thành chất xúc tác cho phản ứng sau Phản ứne cuối cùng là sự biến đổi fibrinogen (1 protein hòa tan trong huyết tương) thành firbin (1 protein không hòa tan), có dạng hình sợi, liên kết với nhau thành mạng lưới ôm lấy các tế bào của máu tạo thành cục máu đông

Quá trình đông máu có sự tham gia của các yếu tố đông máu (huyết tương, tiểu cầu và tổ chức), hầu hết các yếu tố đông máu có bản chất là protein (trừ yếu tố IV là Ca2+) và có vai trò như những enzym

Các yếu tố cần thiết cho quá trình đông máu:

Yếu tố I : fibrinogenYếu tố II : prothrombinYếu tố III : thromboplastin tổ chức

Yếu tố V : Proaccelerin

Yếu tố VII : ProconvertinYếu tố VIII : Yếu tố chốns bệnh ưa cháy máu AYếu tố IX : Yếu tố chốne bệnh ưa cháy máu BYếu tố X : Yếu tố Stuart

Yếu tố XI : Yếu tố RosenthalYếu tố XII : Yếu tố HagemanYếu tố XIII : Yếu tố làm ổn định fibrinPrekallikrein

Kininogen có trọng lượng phân tử caoTên các yếu tố đông máu được ký hiệu bằng các chữ số La mã theo bán danh pháp quốc tế năm 1954, yếu tố VI hiện không được công nhận nữa,

2

hai yếu tố mới Prekallikrein và Kininogen có trọng lượng phân tử cao mới được chấp nhận nhưng chưa có số la nia.

8 yếu tố TI,VII, IX, X, XI, XII, Xĩĩl, preknllikrein là nhữnc /ymogen nghĩa là những protein có hoạt tính men 3 yếu tố V, VIII và kininogen có trọng lượng phân tử cao là những đồng yếu tố có tác đụng làm tăng tốc độ phản ứng , yếu tố I (fibrinogen) là cơ chất

Cơ chế đông máu (sơ đồ 1 )

Theo Howell quá trình đông máu được chia thành 3 giai đoạn

Giai đoạn I : Là quá trình hình thành thromboplastin, chất xúc tác cho quá trình biến đổi prothrombin thành thrombin Giai đoạn này kéo dài khoảng

5 phút máu vẫn ở thể lỏng Trong giai đoạn này các yếu tố XII, XI, IX, X được hoạt hóa theo phản ứng dây chuyền

Giai đoạn II : Là giai đoạn chuyển prothrombin thành thrombin dưới tác dụng của yếu tố Xa, Va, IV Thời gian Quick kéo dài khi thiếu một trong những yếu tố trên

Giai đoạn III : Là giai đoạn tạo fibrin từ fibrinogen dưới tác dụng của thrombin, Ca2+ và yếu tố XlIIa

Phản ứng đầu tiên là fibrinogen mất đi một hay nhiều peptid để tạo thành fibrin hoạt hoá (fibrin đơn phân), chất này trùng họp ngay tức khắc, nhưng thuận nshịch thành fibrin đa phân (dạns hoà tan) có phân tử lượng lớn , hơn rất nhiều so với fibrinogen ban đầu Dưới tác dụng của yếu XIII hoạt hoá, fibrin đa phân bền vững ở dạng sợi đan với nhau thành lưới ôm lấy các huyết cầu tạo thành cục máu đông

2.1.2 Quá trình chống đông máu và tiêu fibrin.

Bình thường trong cơ thể, quá trình đông máu được kiểm soát chặt chẽ

bởi quá trình chống đông máu để khu trú việc đông máu chỉ ở chỗ bị thương

tổn và phòng ngừa sự lan rộng ra cả dòng máu Các cơ chế chống đông bao ơổm các chất chống đông khác nhau và hệ thống tiêu fibrin

Sơ đồ 1 Cơ chê của quá trình đông máu và tiêu fibrin

Cơ chế đông máu

Mô Thromboplastin mô ■ (factor III) +

VII (proconvertin) (1)

( 3 )

Tổn thương mô , ị

Ngưng kế tiểu cẩu (ẵ

Cat2

— ►

(2)

Thrombin (factor lla)

Fibrin

XIII

▼ (factor 1)

© Thuốc thrombolytic - Streptokinase ® Thuốc thrombolytic - Urokinase ^

(9) Chất chống tiêu fibrin: acid s amino caproic, tranexamin

<íb Xác dịnh thời gian Howell:

® Chât kích thích tiêu fibrin: Ethyloe

^ - Xác định thờ

* Các chất chống đông máu: Các chất chống đông máu có thể thuộc

loại sinh lý tồn tại tự nhiên trong cơ thể hoặc nảy sinh trong quá trình đông máu hoặc tiêu fibrin, hay thuộc loại bệnh lý như các chất ức chế các yếu tố đông máu có tính chất miễn dịch được biểu lộ trong nhiều quá trình bệnh pý

Hiện tượng tự ức chế được thấy ở tất cả các giai đoạn của quá trình đông máu, cũng có những yếu tố lúc đầu hoạt động như chất làm đông máu thì sau đó lại hoạt động vói tính năng ngược lại, ví dụ yếu tố XI hoạt hoá sau khi tương tác với yếu tố XII và yếu tố IX lại kìm hãm yếu tố XII hoạt hoá

* Quá trình tiêu fibrin: Quá trình này xảy ra do tác dụng:của plasm in

làm phân hủy fibrin khôn2 hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp hòa tan.Trong máu plasmin tồn tại ở dạng không hoạt độna;

là plasminogen, có nhiều cách để hoạt hóa plasminogen thành plasmin Trong

mô và huyết tương có một chất hoạt hóa là fibrinolyso-kinase, trong nước tiểu

có chất hoạt hóa là urokinase và tron ạ; vi khuẩn có chất hoạt hoá là streptokinase

Trong huyết tương có các kháng yếu tố hoạt hoá plasminogen và cả kháng plasmin, hoạt độn? như yêú tố điều hoà cường độ tiêu fibrin Đế ức chế việc tiêu fibrin, người ta còn dùng các acid amin tổng họp có tác dụng chủ yếu như kháng yếu tố hoạt hoá và cả kháns protease có nguồn gốc động thực vật như trasylol, kontrikal, chất ức chế lấy từ đậu tương [ 10]

Quá trình đông máu và chống đông máu là quá trình phức tạp mà cả hai cùng xảy ra song sons tiến triển với 2 mục đích khác nhau Đông máu nhằm mục đích cầm máu khi chảy máu và chống đông máu nhằm mục đích ngăn cản đông máu lan tràn, tiêu cục máu đế lưu thông máu khi mạch đã phục hồi Khi hai hệ thống đổng máu và chống đông máu mất thăng bằng thì gây rối loạn, đông máu quá nhanh sây tắc mạch, đông máu quá chậm gây chảy máu kéo dài

5

2.1.3.Các yếu tô ảnh hưởng đến lưu thông huyết mạch [9].

Lưu thông huyết mạch là sự luân chuyển của máu trong hệ tuẫn hoàn

Sự luân chuyển máu trong cơ thể phụ thuộc và 2 yếu tố: Yếu tố huyết

động và yếu tố huyết biến( xem hình 2)

- Yếu tố huyết độns phụ thuộc vào vai trò của tim và vai trò của mạch Tim có cơ tim và thần kinh tim ảnh hưởng đến lưu lượng tim sây nên áp lực

đẩy máu trong lòng mạch Mạch máu với tiết diện của lòng mạch và tính đàn

hồi của thành mạch ảnh hưởng đến sức cản ngoại vi

-Yếu tố huyết biến là nhũng yếu tố làm thay đổi thành phần và tính chất

lý hoá của máu, trong đó vai trò của yếu tố đông máu và lipid máu ảnh hưởng

đến độ dính, độ keo của máu, mà 2 chí số này quyết định rất lớn tới tốc độ

luân chuvển của máu Thuốc tác dụnơ tới 2 nhóm yếu tố nàv là thuốc có tác

dụng chống đônơ máu, tiêu fibrin và thuốc hạ lipid máu

Lun thôns huyết mạch còn làm cho huyết áp hạ và giảm tính thấm của

cholesterol và thành mạch, Cholesterol ít bị ứ đọng, thành mạch ít bị tốn

thương, tiểu cầu ít bị ngưnơ kết, máu không bị đông vón Ngược lại, khi lipid

siảm, áp lực keo và độ dính của huyết tương vào thành mạch giam, làm cho

tốc độ luân chuyển của máu nhanh hơn Chúns tỏ tác dụng chống đông máu

và hạ lipid máu có mối quan hệ tương hỗ lẫn nhau

2.1.4 Các thuốc chỏng đông máu và tiêu fibrin.

* Các thuốc tân dược[2].

Các thuốc tân dược có tác dụng ức chế quá trình đông máu và tiêu

fibrin được phân loại theo cơ chế tác dụng gồm có :

- Thuốc khánơ Vitamin K: ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( yếu

tố II, VII, IX, X ), loại này chỉ có tác dụng invivo như dãn chất coumarin,

indandion gồm các thuốc chính : dicoumarol, tromesan, warfarin, marcoumar,

sintrom, phenidion

- Heparin:ức chế sự tạo thành và hoạt động của thrombin, loại này có tác dụng

cả invivo và invitro Heparin tạo phức với gốc lysin của Antithrombin III, thúc

6

Cung lương Um

Nhịptim

CholesterolTriglyceridNgưng kết

H.C

Hình 2: Các yếu tố ảnh hưởng đến lưu thông huyết mạch.

đẩy phản ứnơ tạo thành antithrombin-thrombin, cuối cùng thrombin không còn khả năng chuyển fibrinogen sang fibrin

- Thuốc chống kết dính tiểu cầu tác dụng cả invivo và invitro như aspirin, phenvlbutazon, indomethacin, dipyridamol, oxyphenbutazon, sulfipyrazon, ticlopidin

- Thuốc làm tiêu fibrin [13] là những thuốc có tác dụng hoạt hóa plasminogen thành plasmin do đó nhanh chóng hòa tan cục máu đông Các thuốc gây tan đông hiện tại được chia thành 2 nhóm: Nhóm thuốc có tác dụng chọn lọc lên fibrin và nhóm thuốc tác dụng không chọn lọc lên fibrin

+ Các thuốc tác dụng không chọn lọc lên fibrin: Là những thuốc có tác dụng hoạt hoá plasminogen, cho dù chất này gắn với fibrin bên trong cục đông hoặc tự do trone tuần hoàn, đồng thời gây ra một tình trạng tan đông toàn thể.Bao gồm các thuốc: Streptokinase, Urokinase, APSAC (Anistreplase)

+ Các thuốc có tác dụng chọn lọc lên fibrin: Là những thuốc có tác dụng hoạt hoá plasminogen gắn fibrin nằm trong cục đông đơn thuần, các thuốc này không tạo ra một tình trạng tan đông toàn thể Gồm các thuốc hoạt hoá plasminogen ở mô (t-PA) như: Alteplase, Duteplase hay Sarưplase (Prouokinase) và Reteplase (r-PA )

* Các thuốc đông dược.

Mặc dù chưa có nhữns; cơ chế cụ thể nhưng trong đông y đã sử dụng nhiều vị thuốc có công nănơ hoạt huyết, khứ ứ để chữa các trường hợp có chấn thương huyết tụ, kinh nguyệt không đều, kinh bế Một số công trình nghiên cứu dược lý hiện đại cho thấy thuốc hoạt huyết đối với hệ thống huyết dịch có tác dụng sau [11]

ức chế ngưng tập tiểu cầu : chất chiết xuất của hồng hoa, xuyên khung

ức chế hình thành huyết k h ố i: xuyên khung, xích thược, hồng hoa.Nhiều loại thuốc hoạt huyết làm tăng tốc độ lưu lượng vi tuần hoàn như đơn sâm, xuyên khung, hồng hoa, diên hồ sách

Gần đây một số tác giả đã chứng minh một số vị thuốc hoạt huyết có tác dụng chống đông máu invitro như hồng hoa, đào nhân, xuyên khung, hy

thiêm Chúng làm tăng thời gian Quick, thời gian Howell và làm giảm thời gian tiêu fibrin ở các mức độ khác nhau [9].

Thuốc hoạt huyết CM-, (gồm đương quy, sinh địa, ích mẫu, xuyên khung và ngưu tất) được điều chế thành siro, trên lâm sàng có tác dụng chống đông m áu rải rác, lưu thông huyết não, giảm đau trong ung thư [24]

2.2 Đại cương về lipid [4]

2.2.1.Thành phần và vai trò của Iipid

Lipid là sản phẩm ngưng tụ của acid béo và alcol, hầu hết là este của acid béo và alcol Trong cơ thể lipid có vai trò chính là cung cấp và dự trữ năng lượng, tham sia cấu tạo màng nhân màng ti thể Ngoài ra Lipid còn có vai trò bảo vệ, điều hoà thân nhiệt, hấp thu và vận chuyển các vitamin tản trong dầu đặc biệt là các vitamin A, D, E các homon steroid

Thành phần của lipid máu gồm : triglycerid (TG), Cholesterol (CH), phospholipid, sterid và các lipid phức tạp khác

Lipid khôns tan trong nước và trong máu được vận chuyển dưới dạng lipoprotein

2.2.2 Lipoprotein và sự vận chuyển lipid

2.2.2.I Cấu trúc và phân loại Lipoprotein (Lp).

* Cấu trúc lipoprotein

Lipoprotein có dạng gần hình cầu, đường kính từ 100-800 A° Phần lõi của phân tử Lp chứa các lipid không phân cực (CH este, TG), phần vỏ Lp được cấu tạo bởi các apoliprotein và các phân tử lipid phân cực ( phospholipid, cholesterol tự do) Chính vì lớp vỏ này mà Lp có khả năng tan trong nước

* Phân loại Lipoprotein

- Theo tỷ trọng Lipoprotein được chia thàn 5 lo ạ i:

Chylomicron d < 0,94Lipoprotein tỷ trọng rất thấp VLDL 0,94 < d < 1,006 Lipoprotein tỷ trọng trung gian IDL 1,006 < d < 1,019 Lipoprotein tỷ trọng thấp LDL 1,019 < d < 1,063

Lipoprotein tỷ trọng cao HDL 1,063 < d < 1,210

- Theo điện di Lipoprotein được phân loại như sau :

Chylomicron tương ứng với Lipoprotein không di chuyển

VLDL tương ứng với pre- p - lipoprotein LDL + IDL tương ứng với p- Lipoprotein

HDL tương ứng với a - lipoprotein

Hai cách phân loại này chỉ chú ý đến phần lipid của Lp Nhưng hiện nay người ta biết apolipoprotein mới là phần thông m inh của Lp Chúng giữ vai trò chủ chốt trong vận chuyển lipiđ, trong tương tác Lp-Receptor và trong điều hoà hoạt động của các enzym tham gia trong chuyển hoá Lp

2.2.2 Chuyển hoá và vai trò của lipoprotein

* Chylomicron

Chylomicron được tổng họp trong nội mô ruột và có vai trò vận chuyển

TG, CH của thức ăn theo hệ thống bạch huyết vào đại tuần hoàn

Trong máu Chylomicron tương tác với enzym lipoprotein lipase (LPL) ở mao m ạch nội mô, thủy phân TG thành acid béo tự do để mô mỡ và cơ hấp thụ Qua quá trình này Chylomicron biến thành Chylomicron tồn dư ít TG hơn

và giàu CH este hơn, đến gan sẽ được thâu tóm và tiêu hóa trong Lisosom cho

CH tự do CH này có thể sử dụns tham gia tổng hợp màng, dự trữ ở gan, tạo muối mật, sản xuất lipoprotein

* Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL).

VLDL được tổng hợp từ gan và ruột, thành phần chủ yếu là TG nội sinh.Vai trò chính của VLDL là vận chuyển TG nội sinh VLDL cũng tương tác với LPL để thủy phân bớt TG làm cho kích thước VLDL giảm dần và được gọi là VLDL tồn dư hay IDL Khoảng một nửa số IDL được chuyển hóa ở gan, phần còn lại ở trong máu tiếp tục mất dần TG để trở thành LDL

* Lipoprotein tỷ trọng thấp LDL

LD L là sản phẩm chuyển hoá của VLDL, lipid trong LDL chủ yếu là

CH nội sinh LDL vận chuyển CH tới mô và tương tác với receptor LDL trên

m àng tế bào Các hạt LDL được tế bào thâu tóm nhờ các receptor LDL

10

Cơ chế hoạt động : LDL được thâu tóm theo cơ chế ẩm bào thông qua

receptor

-LDL gắn trên receptor LDL với ái lực cao qua trung gian Apo B100 của

LDL

-Phức hợp LDL- receptor LDL được nhấn chìm trong bào tương, đồng

thời tạo thành túi chứa phức hợp gọi là endosom

- pH trong endosom thấp hơn làm cho phức hợp phân ly: receptor có thể quay ra mặt tế bào còn LDL nhập vào lysosom giải phóng CH và acid

amin

Mọi tế bào đều có thể tự điều hòa tiếp nhận CH theo nhu cầu, khi nhu

cầu cao, tế bào tăng tổng hợp receptor từ ngoài vào Ngược lại tổng hợp

receptor giảm khi thừa CH Ngoài sự thoái hóa LDL chủ vếu theo con đường

receptor đặc hiệu này, một phần nhỏ LDL còn thoái hóa theo con đường kém

đặc hiệu hơn trong đó có sự tham gia của đại thực bào

Khi nồng độ CH cao trong máu thì sự thoái hóa theo con đường này

cũng tăng dẫn tới sự ứ đọng CH Gần đây phát hiện nguồn gốc CH ứ đọng ở

đại thực bào là do LDL bị oxy hóa (LDL bị oxy hoá ở gốc lysin của Apo B100),

khi đó receptor - LDL không còn nhận ra chúng nữa, nhưng có receptor khác

nhận ra có tên là Scavengers Receptor - Scavengers nằm trên bề mặt của các

đại thực bào Gặp LDL bị oxy hóa receptor- Scavengers tiếp nhận và chui vào

ưong tế bào

Quá trình này không chịu ảnh hưởng của cơ chế điều hòa ngược, dẫn

đến quá tải CH trong tế bào.Từ đây đại thực bào biến dạng, có hình bọt trong

kính hiển vi điện tử nên mang tên “ tế bào bọt” , hình thành vân lipid là giai

đoạn đầu tiên tạo ra mảng vữa xơ động mạch Vì vậy CH trong LDL còn được

gọi là ‘cholesterol x ấu ’

Các thuốc có làm giảm thời gian tồn tại của LDL trong máu, hoặc thuốc

có tác dụng ngăn cản sự peroxyd hoá của acid béo sẽ hạn chế sự hình thành tế

bào bọt và có tác dụng ngăn ngừa VXĐM

* Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)

HDL vận chuyển CH từ tế bào ngoại vi về gan, để thải ra ngoài bằng đường mật Đó là sự vận chuyển CH ngược chiều HDL đóng vai trò có lợi đặc biệt đối với thành động mạch bằng cách loại trừ CH thừa VI vậy, CH trong

H DL được gọi là “ cholesterol tốt” và là yếu tố chống vữa xơ động mạch (VXĐM) quan trọng

2.2.3 Bệnh căn tăng lipid máu.

Bệnh tăng lipid máu chỉ dùng để chỉ những trường hợp có CH và/hoặcTG máu tăng cao Có rất nhiều nguyên nhân gây tăng lipid máu, để tiện cho việc điều trị trên lâm sàng người ta hay dựa vào bảng phân loại của hội VXĐM Châu Âu (Valencia 1987), phân loại rối loạn lipid máu nguyên phát và thứ phát

- Tăng lipid máu nguyên p h á t: do yếu tố di truyền

- Tăng lipid máu thứ p h á t : thường gặp trong nhiều bệnh như : đái tháo đường, gut, suy tuyến giáp nguyên phát, hội chứng thận hư, suy thận mãn tính và khi dùng một số thuốc như : glucocorticoid, estrogen, thuốc lợi tiểu,thuốc ức chế cảm thụ p l, (32 và a - Adrenergic Hoặc do lối sống không hợp

lỷ (ăn quá nhiều calo, hút thuốc lá, nghiện rượu, sống tĩnh tại, nhiều stress )

2.2.4 Điều trị tăng lipid máu[20,17]

2.2.4.1.Điều trị bằng chè độ ăn và luyện tập.

Đây là bước khởi đầu trong tất cả các dạng tăng lipid máu: C hế độ ăn cần tránh mỡ bão hòa, tránh ăn thức ăn giàu CH, giàu calo quá mức, tăng các thức ăn có dầu thực vật chứa nhiều acid béo không bão hoà Đồng thời với chế

độ ăn hợp lý, cần tăng cường hoạt động thể lực: đi bộ, thể dục tuỳ theo hoàn cảnh cụ thể từng người

2.2.4.2.Điều trị bằng thuốc.

Nếu sau 6 tháng thực hiện các chế độ trên mà CH> 6.5 mmol/dl (>250me/dl), TG> 2.3 mmol/1 (>200mg/dl) thì phải điều trị bằng thuốc Phải dùng thuốc lâu dài, ít nhất 3-6 tháng và duy trì chế độ ăn uống và luyện tập

12

như trên M ục đích của việc dùng thuốc là giảm sản xuất, tăng đào thải lipid ra ngoài cơ thể.

Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc hạ lipid máu với nhiều cơ chế khác nhau, sau đây là các thuốc hay được dùng:

* Thuốc tân dược

- Acid fibric và dẫn chất được dùng sớm nhất và khá phổ biến Có nhiều

dẫn chất của acid fibric như: clofibrate (lipavlon, athérolip, clofibral,

m iscleron), fenofibrat (lipanthyl), bezafibrat (bezalip, befizal), ciprofibrate (lipanor), gemfibrozil (lopid)

Cơ chế tác dụng của thuốc : thuốc làm giảm tổng hợp VLDL ở gan, làm giảm hoạt tính men HMG-CoA reductase qua đó làm giảm tổng hợp CH nội sinh, làm tăng hoạt tính men LPL và thoái giáng các LDL theo con đường qua các receptor, làm tăng đào thải CH qua mật

- Acid nicotinic : acid nicotinic làm giảm CH và TG máu do ức chế quá trình tiêu lipid ở tổ chức mỡ, làm giảm lượng acid béo cần thiết cho gan tổng hợp, ức chế tổng hợp CH thông qua tác động đến m en HMG-CoA reductase, tăng quá trình thoái giáns chylomicron và VLDL do hoạt hóa men LPL

- Nhựa trao đổi ion: cholestyramin và colestipol

Nhựa trao đổi ion không bị các men tiêu hóa tác động, không bị hấp thu qua niêm mạc ruột, có khả năng trao đổi ion c r với acid mật làm cho acid mật, ở dạng liên kết và không bị tái hấp thu, theo phân ra ngoài

-Các statin: simvastatin (zocor, lodale), pravastatin (vasten), lovastatin (meracor), fluvastatin (lescol)

Cơ chế tác dụng : ức chế men HM G-CoA reductase nên ức chế quá trình sinh tổng hợp CH trong tế bào, làm tăng tổng hợp các receptor- LDL để LDL đi vào tế bào nhiều hơn và thoái giáng theo con đường receptor

- Probucol: probucol có thể làm giảm hàm lượng CH từ 10-20%, trong

đó giảm cả LDL và HDL cholesterol Gần đây, probucol lại được chú ỷ về tính chất chống oxy hoá LDL làm chậm sự tiến triển của VXĐM

* Thuốc đông dược: Ớ Việt Nam có một số công trình nghiên cứu về thuốc

hạ lipid máu của một số dược liệu ntìưng các chế phẩm được dùng chưa nhiều

và chưa được ứng dụng rộng rãi

- Ngưu tất : Cao lỏng ngưu tất có tác dụng hạ CH huyết trên thỏ gây tăng CH ngoại sinh và nội sinh ( Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Công Hoan) Viện dược liệu và XNDPTW 25 sản xuất viên nang bidentin chỉ định chứng tăng

CH m áu, VXĐM, cao huyết áp

- Nghệ : XNDPTW 25 sản xuất viên cholestan ( thành phần chính là tinh dầu nghệ) Chỉ định điều tộ tăng cholesterol huyết

- Tỏi : Vũ Hiền Hạnh dùng alisa, một chế phẩm từ tỏi nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng thấy có tác dụng hạ CH và tỷ lệ ị3/ a lipoprotein rất

rõ rệt

- Nguyễn Văn Đồng, Đặns Hanh Phức, Lê Thị Hường Hoa, Trần Thị Thanh Hà nghiên cứu thấy giá đậu xanh, Dịch sắc xuyên khung, hy thiêm làm giảm rõ rệt CH huyết, giảm lipid toàn phần, giảm tỷ lệ p /a lipoprotein trên chuột và gà gây tăng CH[9]

14

* Quy kinh : Vào 2 kinh tâm, can.

Thành phần hoá học: Trong Đan sâm có 3 chất Ceton có tinh thể màu đỏ là Tashinon I (C |8H 120 3) Tashinon II (C I9H I80 3) và Tashinon III (C |9H20O3)

Bổ can tỳ : Dùng trons trườns họp san và lá lách xưng to

Giải độc : Dùng trong trường hợp sang lở, mụn nhọt

* Liều dùng: 8 - 2 0 gam.

* Tác dụng dược lý [11 ]:

Đan sâm có tác dụng chống đông máu, cải thiện tuần hoàn ngoại vi

G iảm mỡ trong máu, bảo vệ gan, hạ đường huyết, hạ huyết áp

Giãn động mạch vành, cải thiện chức năng tim, hạn chế nhồi máu cơtim

N soài ra Đan sâm còn có tác dụng kháng khuẩn, an thần, ức chế tế bào ung thư trên chuột thực nghiệm

3.1.2 Bài thuốc Sinh hoá thang [7,6].

* X u ất xứ: Bài thuốc đã được dùng rộng rãi trong lĩnh vực sản hậu và

được tác giả Hoàng Bảo Châu đề cập trong cuốn Thuốc cổ truyền và ứng dụng lâm sàng [6]

* C ông thức:

* Đ ặc điểm bài thuốc:

Tất cả các vị thuốc trong bài thuốc đều đã được DĐVN tiêu chuẩn hoá, trong đó có 3 vị thuốc đương quy, xuvên khung, đào nhân có công năng hoạt huyết Vai trò của các vị thuốc trong bài thuốc như sau:

Đương quy bổ huyết, hoạt huyết, hoá ứ sinh tân Xuyên khung hoạt huyết hành khí Đào nhân hoạt huyết, khứ ứ Can khương vào huyết tán hàn ôn kinh chỉ thống Cam thảo điều hoà các vị thuốc

* C ông dụng: hoạt huyết, hoá ứ, ôn kinh, chỉ thống.

* Chủ trị: Huyết hư bị hàn sau khi đẻ, máu xâu không ra, bụng dưới

lạnh đau, rong kinh

* Cách dùng: dùng nước để sắc hoặc cho thêm hoàng tửu vào nước để