Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức

Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BO Y TE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYEN THANH HIEN

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA

KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN DIEU TRI TAI PHONG HÔI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HA NOI 2012

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYEN THANH HIEN

DANH GIA VIEC SU DUNG CUA KHANG SINH NHOM CARBAPENEM TREN BENH NHAN DIEU TRI TAI PHONG HOI

SUC TICH CUC BENH VIEN VIET DUC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYEN NGANH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Nguyễn Quốc Kính

2 TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2012

LOI CAM ON

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Quốc Kính

TS Nguyễn Hoàng Anh

Những người thấy đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi

điều kiện thuận lợi và động viên đề em hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các sinh viên Đỗ Thị Lan, Trần Mạnh

Thông, Phan Sỹ Định đã giúp đỡ tôi trong quó trình thu thập số liệu

Xin cảm ơn tập thể các bác sĩ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Phong Hoi strc

tích cực — Khoa gây mê hồi sức, Khoa Vì sinh, Khoa Huyết học - Bệnh viện

HN Việt Đức đã giúp đỡ tôi hết sức nhiệt tình trong quá trình thực hiện để tài Xin cam ơn tập thé cản bộ Khoa Dược — Bệnh viện HN Việt Đức — nơi tôi công tác đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt những năm công tác vừa qua

và cả trong quá trình thực hiện để tài

Cuối cùng xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới những người thân

trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập

Ha Noi, thang 11 nam 2012

Học viên

Nguyễn Thanh Hiển

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MUC CAC CHU VIET TAT

DANH MUC CAC BANG

DANH MUC CAC HINH VE, DO THI

Trang

1.1 Một số nét về tình hình đề kháng kháng sinh và đề kháng kháng 3

kháng sinh các đơn vị điêu trị tích cực

1.1.1 Đê kháng kháng sinh tại các đơn vị điều tri tích cực 3

1.1.2 Nguyên nhân gây gia tăng sự đề kháng kháng sinh và mộtsố s

1.2 Thay đôi dược động học trên bệnh nhân hôi! sức tích cực §

1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực 8 1.2.2 Thay đổi về thê tich phan bé (Vd) 8

1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc 9

1.3 Kháng sinh Carbapenem 10

1.3.1 Cơ chế tác dụng 11

1.3.3 Phân bố 12 1.3.4 Chuyên hoá ` 12

1.3.5 Vai trò của kháng sinh carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn 13

1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tôi ưu hoá hiệu quá 14

điều trị của carbapenem

1.5 Một sô nghiên cứu vê Dược động học/dược lực học của 16

carbapenem trên bệnh nhân hồi sức tích cực

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Nhóm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1 17

2.1.2 Nhóm đối tượng của nghiên cứu tiến cứu- mục tiêu 2 17

trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt

Đức

2.2.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược

lực học (PK/PD) %T>MIC: trên bệnh nhân viêm phối thở máy

điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực của Bệnh viện

3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm

2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực

3.1.1, Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu

3.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem

3.1.4 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị

3.1.5 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm

3.1.6 Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh

carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng

sinh đồ

3.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thong qua kha nang dat chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi

thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.2.2 Đặc điểm sử dụng meropenem

3.2.3 Các thông số Dược động học của meropenem trên bệnh nhân

3.2.4 Khá năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu của meropenem trong mau

nghiên cứu

3.2.5 Đánh giá chỉ số PK/PD trên các giá trị MIC giả định khác nhau

Chương4 BANLUAN

4.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010

trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt

Đức

4.1.1 Đặc điểm của các chủng vi khuẩn phân lập và mức độ đề kháng

kháng sinh

4.1.2 VỀ việc sử dụng carbapenem tại phòng Hồi sức tích cực - Bệnh

viện Hữu nghị Việt Đức

4.1.3 Về sử dụng kháng sinh carbapenem trong điều trị kinh nghiệm

4.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược

lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phối

thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực

4.2.1 Về dược động học của meropenem trong mẫu nghiên cứu

4.2.2 Về hiệu quả của phác đồ truyền tĩnh mạch kéo đài 3 giờ của

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TAT

Phản ứng bât lợi của thuôc Diện tích đưới đường cong nồng độ - thời gian Bệnh nhân

Cephalosporin thế hệ 3 Cephalosporin thế hệ 4 Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) Néng d6 dinh của thuốc trong máu

Độ thanh thải tổng

Độ thanh thải qua lọc máu Liều xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh (Defined Daily Dose per 1000 patient — days) Dehydropeptidase-1

Dich phé quan Beta-lactamase phố rộng

Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của chân Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Gây mê hồi sức

Tốc độ lọc cầu thận Đơn vị điều trị tích cực Tiêm tinh mach Ning độ ức chế tối thiêu

Tu cau vang khang methicillin Modification of Diet in Renal Disease Protein lién két penicillin

Dược động học/Dược luc hoc Trực khuẩn

Thời gian bán thải Thẻ tích phân bố

DANH MUC TEN KHANG SINH VIET TAT

(Duge quy dinh béi tap chi Antimicrobial Agents and Chemotherapy - AAC)

Cefmetazol Cefoperazon Cefotaxim Cefotetan Cefoxitin Cefpodoxim Ceftazidim Ceftibuten Ceftizoxim Ceftriaxon Cefuroxim

Cephalexin Cephalothin

Cephradin Chloramphenicol Ciprofloxacin Colistin Dicloxacillin Doxycyclin erythromycin

fosfomycin

Imipenem Levofloxacin

Leropenem Minocyclin

Acid nalidixic Oxacillin

Piperacillin Polymyxin B Trimethoprim

DANH MUC CAC BANG

Bảng L1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU 4

ang’ Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003

Bảng 3.1 Đặc điểm của mẫn nghiên cứu hồi cứu 24 Bảng 3.2 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫn nghiên cứu hồi cứu 25 Bảng 3.3 Kháng sinh được sử dụng tại phòng Hồi sức tích cực 2§

Mức độ sử dụng của các nhóm kháng sinh sử dụng tại phòng

Bảng 34 (tính theo DDDIøœ) 29

Bang 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.6 Chế độ liều sử dụng của carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30

Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức

Bảng 3.7 năng thận theo khuyên cáo x Ạ Ks 31 Bảng 3.8 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị 32

Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng

Bảng 3.9 sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kêt 33

qua khang sinh do

Bang 3.10 | Đặc điểm của mẫu nghiên cứu tiến cứu 35

Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng meropenem trong mẫu nghiên cứu 36 Bảng 3.12 Các thông số Dược động học của meropenem trên bệnh nhân VAP 37

Các vị khuẩn phân lập được tại thời điêm bắt đầu điều trị và 5 ngày

Bảng 3.13 sau điều trị, MIC và chỉ sô PK/PD trên từng bệnh nhân 38

Hình 1.2 Khung cơ bản của kháng sinh Carbapenem 10 Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa 26 Hình 3.2 Ty lé dé khang ctia Klebsiella pneumoniae 27 Hinh 3.3 Đánh giá việc sử dụng carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm 33

Ty lệ bệnh nhân dat chi số %T>MIC mục tiêu (>40%) tại cắc mức

Hình 3.4 nhạy cảm: < 2 ug/ml theo EUCAST, < 4 ug/ml theo CLSI) MIC gia dinh 1; 2; 4; 8 và 16 ug/ml (break point xác định vi khuẩn 40

ĐẶT VẤN ĐÈ

Hiện nay, tình trạng lạm dụng kháng sinh trong điều trị tại cộng đồng cũng như bệnh viện làm cho tỷ lệ vi khuân đề kháng kháng sinh ngày càng tăng cao

Vi khuẩn đề kháng kháng sinh làm giảm hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo

đài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và tăng tỷ lệ bệnh nhân tử vong tại

bệnh viện [48] Vì vậy, đề kháng kháng sinh đang là vẫn đề được quan tâm hàng đầu tại các bệnh viện trên toàn thế giới Tại các đơn vị điều trị tích cực qCU), đề kháng kháng sinh đang ở tình trạng đáng báo động Kết quả nghiên cứu của

nhiều tác giả thực hiện tại các ICU khác nhau trên thế giới cho thấy tinh hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn biến phức tạp, các chủng vi khuẩn đề kháng

kháng sinh ngày càng đa dạng hơn Các vi khuẩn đa kháng kháng sinh đang là thử thách lớn đối với các nhà lâm sàng [21], [29], [32], [35] [48] Trước sự phức tạp và nguy hiểm của tình trạng đề kháng kháng sinh, các cơ sở điều trị cần có chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý hơn [34]

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phố rộng nhất hiện nay, tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh B- lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL) Hiện nay, kháng sinh carbapenem

là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng và là lựa chọn

ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại ICU [89] Tuy nhiên, cùng với việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm khang sinh nay tai ICU dang là mối lo ngại lớn Để kháng sinh carbapenem vẫn là kháng sinh hiệu quả tại các ICU, việc thiết lập các chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua đó góp phần bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là

Bệnh viện cho thấy tình trạng giảm nhạy cảm của một số vi khuẩn với carbapenem ngày càng gia tăng do đó chiến lược lựa chọn, sử dụng hợp lý nhóm khang sinh này trở thành yêu cầu hết sức cấp thiết Dé tổng kết đánh giá việc sử dụng đồng thời triển khai áp dụng biện pháp tối ưu chế độ liều của carbapenem theo nguyên tác Dược động học/Dược lực học (PK/PD) carbapenem trên bệnh nhân hồi sức ngoại khoa chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá việc sứ dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực Bệnh viện Việt Đức” nhằm giải quyết các mục tiêu:

- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 trên các bệnh

nhân Hỏi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

- Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua

khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực của Bệnh

oA

vién

Chương 1- TONG QUAN

1.1 Một số nét về tình hình đề kháng kháng sinh và đề kháng kháng kháng sinh các đơn vị điều trị tích cực

1.1.1.Dé kháng khủng sinh tại các đơn vị điều trị tích cực

Mô hình bệnh tật phức tạp làm cho hiện tượng đề kháng kháng sinh ở ICU ngày càng gia tăng Các ICU được xem như là “nhà máy” sản xuất ra các chủng

đề kháng kháng sinh [21] Các bệnh nhân điều trị tại ICU có tỷ lệ nhiễm các vi

khuẩn đề kháng cao hơn nhiều so với bệnh nhân không điều trị tại ICU gây khó khăn lớn trong điều trị nhiễm khuẩn [34]

Nhiễm khuân bệnh viện trên bệnh nhân tại ICU thường gây ra bởi các vi khuan ty cau vang khang methicillin (MRSA), Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli va Klebsiella pneumoniae san xuat ESBL, Acinetobacter baumannii [29]

Theo dõi từ năm 2001 đến năm 2007, Meycr và cộng sự đã báo cáo sự gia tăng của tinh trang Escherichia coli va Klebsiella pneumoniae dé kháng

cephalosporin thé hé 3 tai ICU, tăng từ 1,1% đến 10,9% đối với Escherichia coli

và từ 3,0% đến 8% véi Klebsiella pneumoniae [72]

Theo một báo cáo khác [72], năm 2003: 59,5% số chủng Staphylococcus aureus phan lập được tại ICU là tụ cầu vàng kháng methicilin - MRSA Tại châu

Âu, theo báo cáo của EARSS (European Antimicrobial Resistant Surveillance

System), nam 2007, tỷ lệ Ä⁄Š⁄4 phân lập được trên các bệnh nhân điều trị tại ICU là hơn 60%

Dịch tế của vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn ra ngày càng nguy hiểm Khảo sát tình trạng vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU ở

Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003 cho thấy tỷ lệ vi khuân đề kháng

kháng sinh ngày càng nghiêm trọng Bảng 1.1 mô tả tình hình vi khuân đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm

2003 [6]

Bang 1.1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các

ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003

Tại Việt nam, theo báo cáo hoạt động theo dõi sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh thường gặp ở Việt Nam 6 tháng đầu năm 2006 - ASTS, trong những năm gần đây, tác nhân gây nhiễm khuẩn thay đổi tuỳ theo bệnh viện nhưng chủ yếu là các vi khuân gram âm Các vi khuân Gram âm thường gặp nhất

là E.coli; K pneumoniae; A.baumanii va P.aeruginosa, trong đó nhiều chủng đã sinh men ESBL đặc biệt là ở các đơn vị điều trị tích cực - ICU [16]

Theo kết quả của nghiên cứu MIDAS giai đoạn 2 — 2009 tại 10 trung

tâm với 999 chủng vi khuẩn thu thập trong 5 tháng, tỷ lệ tiết men ESBL của các

vi khuẩn họ trực khuẩn đường ruột Ererobacteriaceace tất cao: Klebsiella là 66%; E.coli 1a 64%; va Enterobacter la 46% [15] Su gia tang ty lệ vi khuẩn sinh ESBL trên nhiều vi khuẩn vốn nhạy cảm trude day nhu: K pneumoniae, E.coli; Enterobacter lam cho khả năng điều trị những vi khuẩn này của cephalosporin thế hệ 3; 4 hay các kháng sinh nhóm quinolon và aminoglycosid

bị thu hẹp Vì vậy, carbapenem là giải pháp điều trị cho các vi khuẩn Gram âm

sinh ESBL và vi khuân đa kháng [25]; [93]

Cũng theo kết quá của nghiên cứu MIDAS - 2009, một số vi khuẩn thuộc

họ trực khuẩn Gram âm đường ruột cũng đã bắt đầu đề kháng với carbapenem,

cụ thể: trong 524 chủng vi khuẩn phân lập có 3,9% Klebsiella pneumoniae dé

kháng với imipenem; tỷ lệ đề kháng imipenem của E.coli la 1,6%; của Enterobacter là 5,9% Với meropenem tỷ lệ kháng thấp hơn, tỷ lệ kháng lần lượt với 3 vi khuẩn trén 1a 1%; 0,5%; 0% Cac vi khuan Salmonella, Proteus spp va Citrobacter spp van còn nhạy cảm tốt với carbapenem [15]

Nhóm vì khuẩn không thuộc họ Emterobacteriaceae cũng đã xuất hiện các chủng kháng với imipenem Hai chủng vi khuẩn thường gặp tại các đơn vị điều trị tích eye 1a Acinetobacter baumanii và P.aeruginosa có mức độ đề kháng khá cao với imipenem; tỷ lệ đề kháng tương ứng là 56,3% và 19,3% Tỷ lệ kháng với meropenem thấp hơn, tương ứng là 48,8% và 14,5% [15]

Theo nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự thực hiện tại các ICU

của bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Tiệp và bệnh viện Hữu nghị Việt Nam — Thuy Dién Uéng Bi trong nim 2007 va 2008, Acinetobacter spp., Pseudomonas

spp đã đề kháng imipenem với tỷ lệ tương ứng là 70% và 44% [42]

Như vậy qua nhiều nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước cho thay tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gram âm tại ICU ngày càng nghiêm trọng

1.1.2 Nguyên nhân gây gia tăng sự đề kháng kháng sinh và một số giải pháp Các đơn vị điều trị tích cực trên toàn thế giới đang phải đối đầu với hiện

tượng tăng nhanh của tình trạng đề kháng kháng sinh Cả vi khuẩn gram âm và gram đương đề kháng với kháng sinh đều là những nguyên nhân quan trọng gây

nhiễm khuân tại bệnh viện Đặc biệt một số loại vi khuẩn đã đề kháng ở mức độ

cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau như Ä⁄S⁄4, Enferococcus ƒuecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp va vi khuan gram 4m sinh ESBL [35] Các nguyên nhân chủ yêu gây ra tăng dé kháng kháng sinh ở ICU là: [48],

[47]

- _ Sử dụng với tần suất cao và tràn lan các kháng sinh có hoạt phố rộng

- _ Số lượng lớn bệnh nhân cùng được điều trị trong một phòng bệnh.

- _ Thiếu thốn cán bộ y tế tại ICU (gây tăng sự nhiễm chéo vi khuẩn từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác)

- _ Trong ICU, các bệnh nhân chủ yếu ở tình trạng bệnh nặng, cấp hoặc mạn

tính, cần điều trị lâu dài tại bệnh viện mà bệnh viện là nơi cư trú của nhiều

loại vi khuân đề kháng kháng sinh nguy hiểm

Ngoài ra các biện pháp can thiệp (đặt nội khí quản và catheter tính mạch ) cũng là yếu tố nguy cơ thúc đây gia tăng đề kháng kháng sinh Việc sử dụng các dụng cụ can thiệp trong thời gian dài có thể dẫn tới hình thành các đạng bioñlm của vi khuẩn ký sinh trên bề mặt của các đụng cụ can thiệp này, do khả năng đề kháng kháng sinh của dạng này rất cao nên chúng gây nhiều khó khăn trong điều trị Việc kiểm soát nhiễm khuẩn không hiệu quả và sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đây sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [48]

Các chiến lược giám tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU

Đề ngăn chặn tình trạng đề kháng kháng sinh ở ICU một số tác giả đã đề xuất chiến lược quản lý sử dụng kháng sinh như sau: [34], [48]

- - Su dung KS theo chu

Tôi ưu hóa dieu tri kỳ, hạn chê lạm dụng Rút ngắn thời gian thông qua PK/PD KS điều tri bing KS

= I I Chuong trinh quan a Điều trì sị Catt ak gs thy of ; i giam

ideline diéu tri lý sử dụng KS tại

Hình 1.1 Chiến lược quản lý đề kháng kháng sinh tại ICU

- Sử dụng các hướng dẫn và quy trình chính thức như hướng dẫn trong sử

dụng kháng sinh theo kinh nghiệm Sử dụng kháng sinh phù hợp, đúng lúc, đúng liều, chỉ định kháng sinh phô rộng ngay từ đầu, sau đó chuyển sang sử dụng kháng sinh phô hẹp hơn sau khi có kết quả cấy vi sinh

- Kiểm soát tình trạng lạm dụng kháng sinh: đặc biệt đối với các kháng sinh phô rộng như kháng sinh carbapenem, cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4, vancomycin

- Chú trọng cấy vỉ sinh tìm vi khuẩn và làm kháng sinh đồ: cấy vi sinh và

làm kháng sinh đồ nhằm xác định mô hình dịch tễ ở từng đơn vị điều trị Từ đó

giúp cho việc sử dụng kháng sinh ban đầu có hiệu quả hơn

- Sử dụng liệu pháp phối hợp kháng sinh: với trường hợp sử dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm chống lại các tác nhân gây bệnh có nguy cơ đề kháng cao nhu Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae

thì liệu pháp phối hợp kháng sinh được khuyến khích cho đến khi có kết quả

kháng sinh đồ

- Sử dụng kháng sinh theo chu kỳ: đây là một trong những chiến dịch quan trọng được đưa ra nhằm làm giảm sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh Sử dụng theo chu kỳ có nghĩa là đến một giai đoạn nào đó một nhóm kháng sinh hay một loại kháng sinh cụ thể sẽ được ngừng sử dụng và chỉ được sử dụng

lại một thời gian sau đó Điều này nhằm làm giảm tình trạng đề kháng với các

loại kháng sinh đó

- Rút ngắn số ngày điều trị kháng sinh: sử dụng kéo dài kháng sinh đối với các bệnh nhân ICU là một trong những yếu tố nguy cơ cao dẫn đến nhiễm các vi khuẩn kháng kháng sinh Do vậy cần sử dụng kháng sinh với số ngày cần thiết, ngắn nhất để giảm thiểu tình trạng đề kháng kháng sinh

- Tối ưu hóa điều trị thông qua chỉ số dược động học/dược lực học: sử dụng

kháng sinh với nồng độ dưới nồng độ diệt khuẩn càng làm tăng tình trạng đề kháng kháng sinh Chế độ sử dụng kháng sinh cần dựa trên mối quan hệ giữa

dược động học và dược lực học (PK/PD) Tùy vào từng loại kháng sinh, đối với

kháng sinh phụ thuộc thời gian (penicillin, carbapenem, monobactam, glycopeptid ), thời gian nồng độ kháng sinh trong máu trên nồng độ ức chế tối

thiểu đối với vi khuân gây bệnh (T>MIC) sẽ ảnh hưởng tới hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh Đối với kháng sinh phụ thuộc nồng độ (aminosid ) thì cần chú

ý tới tỷ lệ Cm„/ MIC hoặc AUC/MIC vì nồng độ thuốc trong máu sẽ quyết định hiệu quả của kháng sinh

1.2 Thay đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:

1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:

Bệnh nhân hồi sức tích cực là các bệnh nhân thường xuyên có sự thay đôi

về sinh lý, những thay đổi này có thê ảnh hưởng tới được động học của thuốc

được sử dụng Dược động học thay đổi có thể do rối loạn chức năng sinh lý đặc

biệt là chức năng gan thận nhung cũng có thể đo tương tác thuốc hoặc các liệu pháp can thiệp khi điều trị

Nhiễm trùng nặng và đa chấn thương là hai trong số các yếu tố đe doạ quan trọng nhất ở bệnh nhân hồi sức tích cực Nhiễm khuân nặng mà đa phần là nhiễm khuẩn bệnh viện rất thường gặp ở bệnh nhân hồi sức tích cực và thường liên quan đến thời gian nằm viện

Trong nhiễm khuân nặng hoặc shock nhiễm khuẩn, sự thay đôi một phần hoặc hoàn toàn của các chức năng sinh lý có thê dẫn tới thay đổi các thông số dược động học và đo đó số lượng, liều dùng của thuốc cũng thay đổi [36]

1.2.2 Thay đổi về thể tích phân bố (VẢ):

Thể tích phân bố (Vd) biểu thị một thể tích cần phải có để lượng thuốc

được đưa vào cơ thê phân bố ở nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương,

nó không phải là thể tích sinh lý thực Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc tính thân dầu hay thân nước của thuốc, ái lực của thuốc với mô, tỉ lệ gắn protein

huyết tương Những yếu tố làm thay đôi thể tích dịch ngoại bào, lưu lượng máu tới mô, nồng độ protein huyết tương sẽ làm thay đổi Vd [1]

Bệnh nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng thường rất phúc tạp Nội độc tố

của vi khuẩn hoặc nắm có thê kích thích sản sinh các chất trung gian ảnh hưởng đến màng trong của mạch máu gây co hoặc giãn mạch, tôn thương màng, và tăng tính thắm mao mạch, thoát dịch từ trong lòng mạch ra khoảng kẽ, lam tang Vd của các thuốc thân nước, giảm nồng độ thuốc trong huyết tương Trong suy tim, lưu lượng máu đến cơ quan giảm; hiện tượng thoát dịch và phù làm tăng thể tích dịch ngoại bào và do đó có thê làm tăng Vd của thuốc Các trường hợp bỏng nặng và dẫn lưu hậu phẫu cũng gây thoát nước khỏi lòng mạch, giảm protein làm

ting Vd cua thuốc Các thuốc thân dầu có Vd lớn, nên ít thay đổi hơn khi tăng thể tích dich ngoại bào [73] [79] [88]

1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc:

Clearance biéu thi kha năng của cơ quan có chức năng thải trừ thuốc của

cơ thể (thường là gan, thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần

hoan qua co quan do [1]

Gan và thận là hai cơ quan chính ảnh hưởng đến CI của thuốc Bệnh nhân

hồi sức tích cực đa phần đều giảm chức năng thận làm giảm mức lọc cầu thận do

đó làm giảm Cl của thuốc thải trừ qua thận Với bệnh nhân suy gan hoặc viêm gan, khả năng tổng hợp protein giảm, hoạt tính enzym gan giảm, giảm khả năng chuyển hóa của gan do đó thường làm giảm Cl qua gan của thuốc chuyền hóa nhiều ở gan Trên bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tới gan, thận giảm do đó

cũng có thể làm giảm CI của thuốc [1] [73]

Cl không chỉ bị ảnh hưởng bởi bệnh lý mà còn có thê bị ảnh hưởng bởi các liệu pháp can thiệp Hiện tượng hạ huyết áp trên bệnh nhân nặng tại các đơn vị điều trị tích cực thường được xử lý ban đầu là truyền dịch, nếu vẫn hạ huyết áp các thuốc co mạch thường được chỉ định Vì vậy, các Bệnh nhân nặng thường có chỉ

số tim mạch cao hơn bình thường Ngoài ra, sự thông khí cơ học có thê gây giảm

CI của kháng sinh Nếu như không bị suy giảm chức năng cơ quan có ý nghĩa thì thường có sự tăng lượng dịch ở thận làm tăng thải trừ các kháng sinh thân nước

Các bằng chứng khác cho thay rang, trén bénh nhan nang Cl có thể cao hơn thậm

chí khi nồng độ creatinin trong máu bình thường Kết quả là Cl của những thuốc thải trừ qua thận tăng [79] [8S]

1.2.4 Thay đổi về thời gian bán thải t1/2:

Ty là thời gian cần thiết để lượng thuốc trong máu giảm đi một nửa phụ

thuộc vao Vd va Cl Do dé khi Cl tang làm giảm tị¿¿, ngược lại, khi Vd tăng làm

tăng t;; Nhìn chung, các bệnh nhân hồi sức tích cực với tình trạng đa bệnh lý

nặng thường dẫn đến sự tăng Vd và giảm Cl, do đó thường làm tăng tị¿ của thuốc

1.3 Kháng sinh carbapenem

Carbapenem (hình1.2) thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cau trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3 Ngoài ra cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và các penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydroxyl liên kết với vòng betalactam còn ở cephalosporin và penicillin thì là nhóm acylamino [8] [26], [31] Hình 1.2 là khung cơ bản công thức hóa học của ba kháng sinh nhóm carbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem) [65]

COOH

Hình 1.2- Khung cơ bản của các kháng sinh carbapenem

1.3.1 Cơ chế tác dụng:

Tất cả các kháng sinh betalactam bao gồm cả các carbapenem có tác dụng

diệt khuẩn thông qua cơ chế gắn với các protein lién két penicillin (PBP), thực

hiện acyl hóa các D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các peptidoglican) Quá trình sinh tổng hợp vách tế bảo bị ngưng lại, vi khuân không

có vách che chở sẽ bị tiêu điệt [2], [26] Imipenem gắn ưu tiên hơn với PBP2,

sau đó đến PBP1a; PBPIb, có ái lực yếu với PBP3 Meropenem va ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có

ái lực mạnh với PBP1a và PBPIb Trên vi khuẩn gram âm, carbapenem nhanh chóng đạt được tác dụng diệt khuẩn do có ái lực cao với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [26] Hiệu lực của kháng sinh carbapenem trên vi khuẩn gram

âm được cho là do: [§]

- Thuốc không bị betalactamase thủy phân

- Có ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào

- Thấm tốt qua lớp màng ngoài do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính của phân tử

Carbapenem có nhóm 6-transhydroxycthyl ở mạch nhánh, do đó có khả năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kế cả AmpC cephalosporinase được sinh ra bởi các ching Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas va cac betalactamase phô rộng (ESBL) thường thấy trén Escherichia coli, Klebsiella spp [8]

1.3.2 Dược động học:

Các kháng sinh carbapenem hiện có đều không hấp thu qua đường uống

nên được sử dụng ở dạng tiêm truyền.[10]; [91];[92]

Imipenem/cilastatin và meropenem được sử dụng với hai chế độ liều là 500mg-1000mg Với đường tiêm truyền, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau khi tiêm của Imipenem tương ứng là 30-35mg/1 và 60-70mg/l Sau

4-6h giảm xuống còn 0,5mg/1 - với liều 500mg và 2mgi1 với liều 1000mg [19] Với meropenem có Cmax tương ứng là 26mg/I và 50-60mg/l Diện tích dưới đường cong AUC của imipenem là 42,4mg.h/1 - với liều 500mg và 186mgmg.h/I với liều 1000mg[19]; [30]; [92] Của meropenem lần lượt là 27,2mg.h/1 và 66,9- 77,5mng.h/1 [92]

Ertapenem với chế độ liều duy nhất 1000mg theo đường tiêm truyền, Cmax là 154,9mg/l va AUC 1a 572,1mg.h/1

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: Imipenem liên kết với protein huyết tương khoảng 20%; với meropenem là 2%

[92] trong khi đó ertapenem liên kết với Protein với tỷ lệ rất cao; với nồng độ

trong huyệt tương >100mg/l; khoảng 92-95% ertapenem liên kết với Protein Do vậy, ertapenem có thời gian bán thải cao hơn các carbapenem và chế độ liều

thích hợp của kháng sinh này là 1 lần/ngày [54]

1.3.3 Phân bố:

Imipenem và meropenem khuyếch tán tốt vào hầu hết các dịch thể [92];

[66]; Imipenem có thể khuyếch tán vào dịch não tuỷ, phổi, nước bọt; tuyến tiền

liệt; cơ quan sinh dục nữ, vỏ than; tuy thận và nồng độ imipenem tại các cơ quan

này đều trên nồng đột ức chế tốt thiểu - MIC của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí [19]; [90]

Meropenem phân bố dễ dàng vào dịch gian bào [38] 1,5-2 giờ sau khi

truyền 1000mg Meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau: tại phôi là 1,43-8,23mg/kg; đại tràng: 0,65-4,52mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và 4,21-5,95mg/kg & da [38] Meropenem cũng có thể vào được dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não với nồng độ 0,1-2,8mg/1 đối với liều 20mg/kg và nồng độ 0,3-6,5møg/1 khi sử dụng liều 40mg/kg [92]

1.3.4 Chuyển hoá

Imipenem bị thuỷ phân ở ống thin qua DHP-I Ca Imipenem va cilastatin

có thời gian bản thải tương tự nhau: khoảng 1giờ [91].Meropenem va ertapenem

bền vững hơn với DHP-1 nên được sử dụng đơn lẻ mà không cần sử đụng cùng chất đối kháng enzym như Imipenem Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hoá [92] Ertapenem thải trừ qua lọc tại cầu thận và bài tiết tại ống thận [67] Sau khi sử dụng liều 1 ø crtapenem khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy ở nước tiểu đưới dạng chưa chuyển hoá còn lại

là sản phẩm chuyên hoá chính của ertapenem - sản phẩm tạo thành do DHP-1

nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [47], [59], [86] Các bệnh nhân nhiễm khuẩn

bệnh viện có nguy cơ mắc các vi khuẩn đã đề kháng với nhiều loại kháng sinh

(cephalosporin thế hệ 3, ciprofloxacin, aminosid) như vi khuẩn gram âm sinh ESBL và vi khuân khéng lén men nhu Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa Vi khuan gram 4m sinh ESBL dang là vẫn đề đáng lo ngại trên toàn thé gidi Tai chau Au, vi khan K pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ tương tự cũng quan sát được ở châu Á, trung va bac MY [74] Dé téi ưu hóa hiệu quả khi sử dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm, cần lựa chọn theo nguyên tắc 4 đúng (đúng thuốc, đúng liều, đúng thời gian sử dụng kháng sinh, sử dụng liệu pháp giảm thang thích hợp) [43] Với đặc tính là kháng sinh có phố tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm kháng thuốc [74], [81], [89] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem

trong điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỷ lệ tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem có thể được phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, cefepim, colistin [74]

Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng nhất Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh carbapenem làm tăng tỷ lệ vi khuân đề kháng kháng sinh này (đáng chú ý nhất la cdc ching vi khuan Acinetobacter spp va Pseudomonas aeruginosa) Nham han ché str dụng kháng sinh phố rộng kéo đài, liệu pháp xuống thang được nhiều tác giả khuyến cáo [34], [43], [47]

Trước thực trạng vi khuân đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày một nghiêm trọng, việc đề ra các chiến lược cụ thê để báo về nhóm kháng sinh này là rất cần thiết Các chiến lược bảo vệ kháng sinh carbapenem là: [65], [74], [81], [80] - Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn

- Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần

thiết (điều trị giảm thang, rút ngắn thời gian điều trị)

- Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch

quãng ngắn, truyền tĩnh mạch kéo dài) [80]

- Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn so với các kháng sinh carbapenem khác như dorIpenem trong trường hợp nghỉ ngờ vi khuân đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác [35] 1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tối ưu hoá hiệu quá điều trị của carbapenem

Chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở đựa vào nồng độ

thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của được lực học) Việc gắn các thông số được

động học với MIC cho ba chỉ số PK/PD cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh la: - — T>MIC: thời giannồng độ thuốc duy trì trên MIC

- Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc và MIC

- AUCo.24/MIC: ti 16 giữa diện tích đưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24h va MIC,

Tương tự các ÿ-lactam khác, carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời

gian, trong đó cho phép hiệu quả được quyết định bởi thời gian giữa hai lần đưa

thuốc liều cho phép nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh trên MIC của kháng

sinh đối với vi khuẩn (T>MIC) [53] [61] [93]

Trong khi với phần lớn các B-lactam, giá trị T>MIC phải đạt > 50% khoảng đưa liều để có tác dụng diệt khuẩn thì với carbapenem, giá trị %T>MIC dat > 20% mới có tác dụng kìm khuẩn và %T>MIC khoảng 40 % cho phép tạo tác dụng diệt khuân [67] Có bằng chứng cho rằng carbapenem có tác dụng hậu

kháng sinh (PAE) trên cả vi khuân Gram dương và vi khuân Gram âm [61] Cụ

thé: PAE cia imipenem déi voi E.coli và P.aeruginosa là tương ứng là 2 giờ và

4 giờ; Với meropenem PAE trén E.coli va P.aeruginosa được báo cáo lần lượt

la 4 gid va 5 gid [61]

Do có tác dụng hậu kháng sinh, nên khác với các betalactam khác, hiệu quả của carbapenem không tăng nhiều hơn khi truyền tĩnh mạch liên tục [56] Theo Jaruratanasirikul so sánh T>MIC đạt được khi truyền imipenem 500mg mỗi 6h trong vòng 30 phút so với truyền trong vòng 2giờ trên bệnh nhân nặng viêm phổi cho thấy, cả hai kiểu truyền tĩnh mạch liên tục này đều cho T>4.MIC

> 40% voi gid tri MIC = 2 pg/ml, tuy nhiên, truyền với kiểu truyền tĩnh mạch liên tục trong 2giờ cho %T>MIC lớn hơn [39] Van dé duy tri T>MIC trong

toàn bộ khoảng thời gian giữa hai lần đưa thuốc để tối ưu hoá hiệu quả điều trị

vẫn còn nhiều tranh luận Với nhiễm khuẩn nặng đe đọa tính mạng trong trường hợp sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, Lamoth và cộng sự [50] cho rằng nên duy trì nồng độ trên MIC trong toàn bộ khoảng đưa liều, việc này có thê đạt được bằng cách truyền tĩnh mạch liên tục

1.5 Một số nghiên cứu về Dược động học/dược lực học của carbapenem

trên bệnh nhân hồi sức tích cực

Bệnh nhân hồi sức tích cực với các tình trạng bệnh cảnh phức tạp như sốc nhiễm khuân, suy tỉm, suy gan, suy thận thường làm tăng thê tích dịch ngoại

bào, giảm albumin máu, thay đổi tỉ lệ gắn protein huyết tương do đó có thé lam

tăng thê tích phân bố của các kháng sinh thân nước nói chung và các kháng sinh carbapenem nói riêng Chế độ liều hiện tại của carbapenem chủ yếu dựa trên

dược động học ở người tình nguyện khoẻ mạnh Tuy nhiên, với sự thay đổi về dược động học, liều chỉ định ở bệnh nhân hồi sức tích cực cũng cần được thay

đổi cho phù hợp hơn

Nghiên cứu của Bezberg và cộng sự (2004) đã đánh giá nồng độ

imipenem liều 0,5-1g truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 giờ trên 50 bệnh

nhân nặng tại một đơn vị hồi sức ngoại khoa đã ghi nhận nồng độ imipenem dao

động rất lớn, thấp hơn và dao động nhiều hơn các nồng độ đã được báo cáo trước

day Gia tri Vd va ty cla imipenem trong nghiên cứu cũng dao động rất lớn trong mẫu bệnh nhân [18] Sự dao động và khác biệt lớn giữa các cá thê cho thấy rất khó dự đoán được nồng độ của imipenem trên bệnh nhân Để đánh giá

và hiệu chỉnh hiệu quả, các tác giả đã khuyến cáo nên tiễn hành định lượng nỗng

độ thuốc trong máu

Tại Việt Nam, đến nay mới chỉ có một nghiên cứu sử dụng chỉ số PK/PĐ

để đánh giả hiệu quả điều trị của 1mipenem trên bệnh nhân loc mau tinh mach

liên tục tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Trong nghiên cứu

Nguyễn Thị Hồng Thuỷ cũng đã ghi nhận sự dao động rất lớn các thông số dược

dong hoc (Cls, Clcvvn, tị; AUCo.24) của imipenem trên bệnh nhân Với các vi

khuẩn nhạy cảm có MIC<4mcg/ml cả 2 chế độ liều 1g mỗi 8 gid và 0,5 g mỗi 6

giờ cho thấy khả năng đạt tỷ lệ T>MIC cao trong khi đó với các vi khuẩn đa kháng (MIC>16mcg/ml) cả 2 chế độ liều đều không đạt tỷ lệ T>MIC mục tiêu

[12]

Chương 2- ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu có 2 phần hồi cứu và tiến cứu do vậy đối tượng nghiên cứu cũng được phân làm hai nhóm cho phù hợp

2.1.1 Nhóm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh án của tất cả các bệnh nhân điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực -

Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2010 đến ngày 31/12/2010

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh án có chỉ định dùng kháng sinh trong thời gian ít nhất là ba ngày 2.1.2 Nhóm đối tượng của nghiên cứu tiến cứu: mục tiêu I

2.2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh nhân điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực, Khoa Gây mê Hồi sức,

bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ tháng 8/2011 đến tháng 11/2011

+ Được chân đoán viêm phổi thở máy: Bệnh nhân thở máy trên 48 giờ không có thời gian ủ bệnh, không có nhiễm khuân phổi trước đó kèm theo các tiêu chuẩn lâm sàng: dịch phế quản nhiều và có màu mủ, sốt trên 38°C hoặc nhiệt độ giảm dưới 36°C, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi tăng trên

10.000/mm” hoặc giảm dưới 5000/mnỷ, xuất hiện một khối thâm nhiễm mới

trên phim X quang phôi hoặc sự lớn hơn của một khối thâm nhiễm cũ [4] + Được chỉ định dùng khang sinh meropenem (Meronem, Astra Zeneca) theo phác đồ điều trị kinh nghiệm với liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi § giờ - tuỳ

theo bác sĩ lâm sàng Tất cả các bệnh nhân được sử dụng phác đồ truyền tĩnh

mạch liên tục trong 3 giờ qua bơm tiêm điện

2.2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân chỉ được sử đụng carbapenem dưới 5 ngày, chuyên khoa hoặc

tử vong trong vòng 3 ngày sau khi bắt đầu dùng meropenem, phụ nữ có thai, tiền

sử đị ứng với betalactam, cơ địa suy giảm miễn dịch, mắc ung thư, suy thận

2.2.1.3 Số lượng bệnh nhân: Toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời

gian nghiên cứu, tổng số thu được 10 bệnh nhân.Cỡ mẫu: 10

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Kháo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenern năm 2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức- mục tiêu 1

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang không can thiệp

2.1.2.2 Phương tiện nghiên cứu

Thu thập thông tin từ bệnh án của bệnh nhân lưu tại kho lưu trữ bệnh án - phòng Kế hoạch tổng hợp — bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Các thông tin được ghi lại trong phiếu khảo sát chung (phụ lục 1)

2.1.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu:

A — Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu

- Tuổi

- Giới

- Đặc điểm về chắn thương

- Đặc điểm về thở máy

- Thời gian điều trị

B - Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu

- Các chủng vi khuẩn phân lập được theo từng bệnh phẩm

- Dé nhay cam cua ba vi khuan Acinetobacter spp.; Pseudomonas aeruginosa; Klebsiella pneumoniae voi cac khang sinh được thủ

C - Đặc điểm sử dụng khang sinh tai Phong Hồi sức tích cực

- Các kháng sinh được sử dụng trong điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực

- So sánh lượng dùng các kháng sinh nhĩm carbapenem so với các kháng sinh

khác tại Phịng Hồi sức tích cực dựa trên thơng 86 DDD 4000 (DDD jo00: số liều

xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh) DDDooọ được tính theo cơng thức sau: [27]

DDD¡à= Y lượng kháng sinh sử dụng / Ð số ngày nằm tai Phong x 1000/DDD nang sinh

Với DDDining sin được tham khảo từ website cua WHO: [94]

http://www.whoce.no/atc_ddd_index/

D — Dac diém sir dung khang sinh carbapenem

- Phác đồ điều trị dùng kháng sinh carbapenem (đơn trị liệu, phối hợp)

- Vị trí của kháng sinh carbapenem trong lựa chọn kháng sinh (ban đầu, thay

- Đường dùng, liều dùng của các kháng sinh carbapenem

-_ Hiệu chỉnh liều kháng sinh carbapenem trong trường hợp suy thận

Chức năng thận: chức năng thận được đánh giá thơng qua tốc độ lọc cầu than (GFR: glomerular filtration rate) Chỉ số này được tính theo cơng thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) : [22]

Nam: GFR = I86x (SeCr/88,4)(!!⁄9x T€9)

Nữ: GEFR= 186x (SeCr/88,4)C°112x TC923x0,742

Trong đó: GER: tốc độ lọc cầu thận (mL/phút/1,73m?)

SeCr: nồng độ creatinin huyết thanh (umol/L)

T : tuổi (năm)

- Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với các kháng sinh nhóm carbapenem

được ghi nhận từ kết quả kháng sinh đồ thường qui theo phương pháp khoanh

giấy trên thạch, thực hiện tại khoa V1 sinh, Bệnh viện Việt Đức

E - Sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm

Lựa chọn kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm: bệnh nhần được

sử dụng kháng sinh carbapenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ

- Đánh giá tính phù hợp trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh

nghiệm so với kết quả kháng sinh đồ (phần này chỉ đánh giá với những bệnh

nhân có ghi nhận kết quả kháng sinh đồ với các kháng sinh được sử dụng trong

điều trị kinh nghiệm)

Các kháng sinh được chia theo 2 nhóm:

+ Nhóm 1: Sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem

+ Nhóm 2: Không sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem

So sánh tính phù hợp với kết quả kháng sinh đồ ghi nhận của hai nhóm

- Một số vi khuẩn là nguyên nhân chính gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ 2.2.1.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Kết quả thu được được xử lý bằng phan mém Microsoft office excel

2007 va phan mém SPSS 15.0 (Statistical Package for Social Sciences)

- Mẫu được đặc trưng bằng tỷ lệ % hoặc giá trị trung bình + độ lệch chuẩn (#X+SD) Sử dụng kiểm định T-test để so sánh giá trị trung bình, kiểm định X? để

so sánh giá trị tý lệ, kiêm định phi tham số Mamn - Whitney để so sánh các mẫu

không tuân theo phân bố chuẩn

2.2.2 Đánh giá hiệu quá phác đồ truyền tinh mach kéo dai meropenem

thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu

%T>MIC

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- _ Nghiên cứu can thiệp, theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân không có nhóm đối chứng Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thông qua

- Căn cứ xây dựng phác đồ truyền tĩnh mạch kéo đài 3 tiếng đựa trên kinh

nghiệm nghiên cứu đã được công bố tại bệnh viện Hardford (Hoa kỳ) [49],

[63]; [64]; [71]

- _ Thu thập các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng liên quan đến bệnh nhân được tuyên chọn vào nghiên cứu vào phiếu thu thập thông tin (phụ lục 2) Tình trạng nặng của bệnh nhân được đánh giá theo thang điểm SOFA (Sequential Organ Failure Assessement Score) [87]

2.2.2.2 Các chỉ tiêu ngÌhằHÊH CỨU

A- Xác định các thông số dược động học của meropenem

-_ Sau khi bệnh nhân được sử đụng meropenem liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi 8

giờ (kháng sinh được pha trong 50 ml dung dịch NaC1 0,9%, truyền tĩnh

mạch liên tục qua bơm tiêm điện), tiễn hành lay máu ở liều thứ 4 tại các thời

điểm 0 giờ (ngay trước khi truyền meropenem), 15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2

giờ, 3 giờ (thời điểm kết thúc truyền thuốc), 4 giờ và 6 giờ sau khi bắt đầu

truyền thuốc thông qua một kim luồn được đặt trên tĩnh mạch cánh tay đối diện với tay truyền thuốc Thế tích máu lấy: 3 ml máu tĩnh mạch

- Máu tĩnh mạch được ly tâm ngay sau khi lẫy để thu huyết tương Huyết tuong duge thém chat én dinh MOPS (morpholino propansulfonic acid) va

bảo quản ở nhiệt độ sâu -35°C đến khi định lượng Huyết tương được định

lượng trong vòng 7 ngày sau khi lẫy mẫu

- Định lượng meropenem trong các mẫu huyết tương bằng phương pháp sắc

ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được xây dựng và thâm định tại Bộ môn Hoá

phân tích và Độc chất, Trường Đại học Dược Hà Nội [14] Sau khi kết tủa

protein trong mẫu bằng acetonitril, quá trình tách meropenem và chuẩn nội imipenem được thực hiện trên cột sắc ký C§ (Eclipse, XDB-C8) với pha động gồm đệm phosphat 0,1M (pH 7,4) và dung dịch 40% methanol trong nước theo chương trình gradient Các pic được phát hiện ở bước sóng 298

nm Phương pháp có khoảng tuyến tính rong tir 0,5 ug dén 80 pg/ml, gidi hạn định lượng của 1a 0,5 pg/ml, có độ đúng, độ chính xác và độ lặp lại đạt yêu cầu để định lượng nồng độ meropenem trong huyết tương người

- Sir dụng các kết quả nồng độ meropenem trong huyết tương để tính toán các thông số được động học thể tích phân bố (Va), hang số tốc độ thải trừ (Ka) theo mô hình 1 ngăn với sai số tỷ lệ (proportional error) trên phần mềm WinNonlin version 5.3 (Pharsight) [62] Áp dụng công thức để tính toán các thông số dược động học còn lại:

+ Độ thanh thải toàn phần: Cl = Vạ x Kạ

+ Thời gian bán thải: tị = ln2/Ka

B- Xác định vi khuẩn gây bệnh và mức độ kháng carbapenem:

Mẫu bệnh phẩm địch phế quản của bệnh nhân được lẫy qua xông 2 nòng — phương pháp đã được quy chuẩn tại Bệnh viện Việt Đức - trước khi bắt đầu điều trị và vào ngày thứ 5 sau khi điều trị bằng meropenem Bệnh phâm được gửi về Khoa Vi sinh, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức để phân lập xác định vi khuẩn gây bệnh và xác định nồng độ ức chế tối thiêu (MIC) của meropenem với vi khuẩn

phân lập được bằng phương pháp E-test (Biodisk) theo hướng dẫn của nhà sản

xuất

C- Xác định khả năng đạt chỉ số PK/PD %T>MIC mục tiêu:

- Sử dụng giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập được từ mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân và các giá trị MIC giả định dựa trên các giá trị điểm gãy (break point) qui định mức độ nhạy cảm, trung gian và đề kháng của các meropenem voi 3 nhóm vi khuan Gram (-) thường gặp trong VAP là Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa va Acinetobacter cha các hướng dẫn CLSI (Hoa ky) va EUCAST (châu Âu) [24], [20] Các giá trị MIC gia dinh tuong tng 1a 1; 2; 4; 8 va 16 pg/ml

Tính %T>MIC của bệnh nhân theo các giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập

được từ bệnh nhân và trên các giá trị MIC giả định theo công thức: %T>MIC

= In(iều dùng/(Vd x MIC)) x (t1/2/1n2) x (100/khoảng cách giữa các liều)

[85]

Chỉ số %T>MIC được coi là đạt mục tiêu nếu %T>MIC>40%

Chương 3 - KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU

3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm

2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực

Với 281 bệnh nhân được khảo sát trong nghiên cứu, theo các chỉ tiêu nghiên cứu đã xây dựng chúng tôi thu được kết quả như sau:

3.1.1.Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu về tuổi, giới, đặc điểm bệnh, tình trạng thở máy, thời gian bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện, thời gian bệnh nhân được điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực, thời gian bệnh nhân sử dụng kháng sinh tại phòng Hồi sức tích cực được liệt kê tại bang 3.1

Bang 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu hôi cứu

Thời gian str dung khang sinh tai phong HSTC, X+SD (ngay) 11,85 + 7,22

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu là nam giới (76,51%.) Độ tuổi trung

bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 41,60+20,57 tuổi, lớn nhất là 94 tuổi, nhỏ nhất là 1 tuổi Bệnh nhân chấn thương chiếm tỷ lệ cao (74,38%), chủ

yếu các bệnh nhân đều thở máy (96,09%) Thời gian điều trị trung bình tại phòng

Hồi sức tích cực là 11,92+7,30 ngày Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình tại phòng (11,85+7,22 ngày) tương đương với thời gian điều trị tại phòng:

Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

Các chúng vi khuẩn phân lập: Trên 2§1 bệnh nhân, 192 bệnh phẩm đã được

phân lập tìm vi khuẩn, trong đó có 125 bệnh phẩm đương tính (tổng số 220

chủng) và 67 bệnh phẩm âm tính Bệnh phẩm chủ yêu là đờm và dịch phế quản, máu, mủ và dịch dần lưu vẽt mô

Bang 3.2 Đặc điểm vi khuân phân lập trong mẫu nghiên cứu hồi cứu

TK gram (~) không lên men đường (6) 4 0 2 0

Enterobacter cloaceae (3) 1 0 2 0 Proteus vulgaris (2) 1 1 0 0

Staphylococci coagulase (-) (3) 1 2 0 0

Nhận xét:

Bảng 3.2 cho thấy vi khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ cao nhất (83,18%) trong

đó 3 loại thường gặp nhất là Psewdomonas aeruginosa (26,8%), Acinetobacter spp (22,7%) va Klebsiella pneumoniae (15,91%) 36/111 (32,4%) chủng vĩ

khuẩn được thử là các chủng sinh ESBL trong đó tỷ lệ chủng tiết ESBL cao nhất gap 6 Klebsiella pneumoniae (23/35 chung, 65,7%) va E coli (8/17 chung, 47,06%)

Độ nhạy cảm của 3 vỉ khuẩn thường gặp tại hồi sức tích cực

Ba vi khuan gram 4m hay gap nhat la Acinetobacter spp va Pseudomonas aeruginosa va Klebsiella pneumoniae, Khao sat d6 nhay cam cia 3 chung vi khuẩn này chúng tôi thu được kết quả như hình 3.1 và hình 3.2

70%, ngoại trừ với minocyclin tỷ lệ kháng là thấp nhất (25,53%) Psewdomonas

aeruginosa đề kháng mạnh với các kháng sinh gentamicin (81,63%), netilmicin (79,31%) và ciprofloxacin (74,58%) Tỷ lệ đề kháng với imipenem (49,15%) cao hơn meropenem (24,24%)

Voi Klebsiella pueumoniae, các chủng này đề kháng mạnh với nhiều nhóm kháng sinh như cephalosporin thế hệ 3, cefepim, fluoroquinolon va aminoglycosid véi

tỷ lệ trên 70%, đặc biệt đề khang 100% voi cac khang sinh cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim Tuy nhiên 100% các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm voi imipenem va etarpenem (Hình 3.2)

Hình 3.2 Tỷ lệ đề kháng của Klebsiella pneumoniae

(Trong đó: TZP: piperacillinitazobactam, CAZ: ceftazidim, IPM: imipenem, MEM: meropenem, MIN: minocyclin, CIP: ciprofloxacin, GEN: gentamicin,

AMK: amikacin, NET: netilmicin, SCF: cefoperazon/sulbactam, CRO:

ceftriaxon, CFP: cefoperazon, CTX: cefotaxim, SXT: sulfamethoxazol/trimethoprim, CEF: cephalothin, AMC: amoxicillin/acid clavulanic, TIM: ticarcillin/acid clavulanic)

3.1.2 Đặc diễn sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu

Trên 281 bệnh nhân được khảo sát, tông cộng có 26 kháng sinh đã được sử

dụng và có mặt hầu hết tất cả đại diện của các nhóm kháng sinh -bảng 3.3

Bảng 3.3: Kháng sinh được sử dụng tại phòng Hồi sức tích cực

Carbapenem 73 (24,91) 9 (3,20) 61 (21,71) Meropenem 44 (15,66) 7 (2,49) 37 (13,16) Imipenem 15 (5,34) 2 (0,71) 13 (4,63) Ertapenem 14 (4,98) 0 14 (4,98) Penicillin 134 (47,69)

Việc sử dụng các kháng sinh được đánh giá thông qua DDDạoo của các kháng sinh đã sử dụng Dữ liệu về DDD¡aoạ của các nhóm kháng sinh được trình

Xét theo DDDjo99, voi tong liéu khang sinh duge st dung tuong đương

1609,7 DDDyjo909 Nhém khang sinh carbapenem dimg vi tri thir 5 trong cac nhom

kháng sinh đã được sử dụng (tương ứng với 164,59 DDD¡ooo) Trong nhóm này,

meropenem chiếm vị trí thứ 6 (128,8 DDDyjo90), imipenem ditng vi tri thứ 12

(20,3 DDDyo09) va ertapenem dimg vi tri thir 15 (15,5 DDDyo99) trong s6 cdc

Bảng 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng carbapenem đơn độc chỉ chiếm 3,2% trong khi tỷ

lệ dùng phối hợp với các kháng sinh khác chiếm 22,77% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

* Đường dùng và liều dùng carbapenem:

Khảo sát về đường dùng và chế độ liều của carbapenem chúng tôi thu được kết quả như sau:

Bảng 3.6 Chế độ liều sử đụng của carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Kháng sinh Liều dùng Tần suất Tỷ lệ (%)

Nhận xét:

100% trường hợp dùng carbapenem đều được truyền qua bơm tiêm điện trong thời gian 30 phút hoặc 1 giờ Có 5 chế độ liều được sử dụng với meropenem, trong đó chế độ 1g q6h được chỉ định với tỷ lệ cao nhất (61,36%) Với imipenem, có 5 chế độ liều được sử dụng trong đó chế độ liều 0,5g q8h và

1g q12h được chỉ định nhiều nhất (cùng chiếm tỷ lệ 33,33%) 100% trường hợp

sử dụng ertapenem được chỉ định chế độ liều 1g q24h (bảng 3.6)

* Hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận:

Mức độ suy thận được dựa trên chỉ sé GFR, theo nghiên cứu chúng tôi thu

được kết quả tại bảng 3.7:

Bảng 3.7 Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm

chức năng thận theo khuyến cáo

k A pen Liêu được hiệu | Liêu không được

Kháng sinh So oth we chinh theo hiéu chinh theo

khuyén cao (%) khuyén cáo (%)

Meropenem § 2 (25) 6 (75) Imipenem 6 4 (66,67) 2 (33,33) Ertapenem 3 0 3 (100)