Tổng quan về các đánh giá chi phí hiệu quả của vaccine HPV (human papilloma virus) đã được công bố trên các tạp chí khoa học quốc tế

ĐẶT VẤN ĐỀUng thư cổ tử cung là loại bệnh ung thư mà phụ nữ mắc phải nhiều nhất tại Việt Nam và thứ hai trên thế giới73. Nguyên nhân chính gây nên căn bệnh này là HPV (Human Papilloma Virus). Cùng với các biện pháp sàng lọc, chương trình tiêm chủng vaccine HPV có vai trò quan trọng trong chiến lược phòng ngừa ung thư cổ tử cung trên thế giới. Bắt đầu từ năm 2006 cho đến nay hai loại vaccine Cervarix của GlaxoSmithKline và Gardasil của Merck đã được cấp phép sử dụng tại nhiều nước70. Năm 2006, tại cuộc họp các ủy ban chuyên môn về tiêu chu ẩn hóa sinh học diễn ra tại Geneva từ ngày 23 đến 27 tháng 10 năm 2006, tổ chức y tế thế giới WHO đã có hướng dẫn đầu tiên về chất lượng, an toàn, hiệu quả của vaccine HPV49. Tại Việt Nam, theo đánh giá của WHO năm 2002, chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung không có khả năng thực hiện trên phạm vi rộng. Trong khi đó,chương trình tiêm chủng vaccine HPV đang được thực hiện theo yêu cầu và tự chi trả của người dân với chi phí khá cao. Vì vậy, để đạt hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa sự lan tràn của ung thư cổ tử cung bộ y tế cần có những chiến lược tiêm chủng phù hợp với nguồn ngân sách y tế và tình hình kinh tế nước ta. Muốn làm được điều đó, các nhà quản lý cần có những đánh giá tin cậy về chi phíhiệu quả của các chiến lược tiêm chủng trong sự so sánh với các chiến lược khác. Với mục đích giúp nhà quản lý tập hợp thông tin để đưa ra quy ết đ ịnh về thực hiện chương trình tiêm chủng, chúng tôi thực hiện đề tài:“Tổng quan về các đánh giá chi phíhiệu quả của vaccine HPV (Human papillomavirus) đã công bố trên các tạp chí khoa học quốc tế ” Với mục tiêu chính:Tổng hợp và phân tích tất cả các nghiên cứu đánh giá chi phíhiệu quả của vaccine HPV phòng ngừa ung thư cổ tử cung đã được công bố trên các tạp chí khoa học quốc tế từ năm 2006 đến nay.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn quản lý và kinh tế Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

ThS.Phạm Nữ Hạnh Vân giảng viên Bộ môn quản lý và kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá

trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo Bộ môn

quản lý kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội là những người thầy đã chia sẻ

và giải đáp các vướng mắc của tôi trong suốt quá trình làm khóa luận

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo trường Đại học

Dược Hà Nội – những người thầy đã dìu dắt tôi suốt 5 năm học vừa qua

Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn tới bố mẹ, gia đình, người thân và bạn

bè, những người đã luôn sát cánh động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những lúc khó khăn nhất trong học tập và quá trình hoàn thành khóa luận

Hà nội, ngày 16 tháng 05 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Thị Ánh Ngọc

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN.……… 2

1.1 Human papillomavirus và ung thư cổ tử cung………… 2

1.2 Vaccine HPV…… ….….……… 6

1.3 Chương trình tiêm chủng……….………7

1.4 Chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung……… 7

1.5 Phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả……… 9

1.5.1 Khái niệm ……… 10

1.5.2 Các nhân tố của phân tích chi phí-hiệu quả……… 11

1.6 Các loại mô hình toán học dùng trong đánh giá chi phí-hiệu quả……….13

1.7 Giải thích một số thuật ngữ thường dùng trong đánh giá chi phí-hiệu quả… 14

1.8 Một vài nét về ung thư cổ tử cung ở Việt Nam và các phương pháp phòng ngừa đang sử dụng ……….17

1.8.1 Dịch tễ ung thư cổ tử cung tại Việt Nam……….17

1.8.2 Chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung tại Việt Nam………18

1.8.3 Chương trình tiêm chủng vaccine HPV tại Việt Nam……….18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……….20

2.1 Đối tượng nghiên cứu………20

2.2 Phương pháp nghiên cứu ……… ……….20

2.2.1 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu………… ……… 20

2.2.2 Tìm kiếm các nghiên cứu… … 21

2.2.3 Lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu……… 24

2.2.4 Tổng hợp và phân tích kết quả……….25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ……….27

3.1 Phân loại các nghiên cứu về mặt địa lý 27

3.2 Tóm tắt đặc điểm thiết kế các nghiên cứu………… 27

3.3 Kết quả đánh giá chi phí-hiệu quả của các nghiên cứu 38

3.3.1.1 Các nghiên cứu xác định giá vaccine để chiến lược tiêm chủng đạt

chi phí-hiệu quả……… 38 3.3.1.2 Các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của chương trình tiêm

chủng với giá vaccine tại thời điểm nghiên cứu………47 3.3.2 Các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của chương trình tiêm chủng

cho phụ nữ trên 15 tuổi……… 69 3.3.3 Các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của chiến lược bổ sung bé trai

vào đối tượng tiêm chủng……… 71 3.3.4 Các nghiên cứu so sánh chi phí-hiệu quả của 2 loại vaccine Cervarix và

Chữ viết tắt Giải thích

Phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả

CIN Cervical Intraepithelial Neoplasia

Tân sản nội biểu mô cổ tử cung

DALYs Disability Adjusted Life Years

Những năm sống được điều chỉnh thương tật

GAVI Global Alliance for Vaccines and Immunisation

Liên minh toàn cầu về vaccine và tiêm chủng

ICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio

Tỷ suất chi phí-hiệu quả tăng thêm

Phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng phương pháp phết tế bào cổ tử cung dùng dung dịch

Số năm sống tăng thêm

NICE National Institute for Health and Clinical Excellence

Viện quốc gia về sức khỏe và lâm sàng tại Anh

Pap smear Phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng phương pháp phết tế

bào cổ tử cung

PATH Tổ chức phi lợi nhuận quốc tế, đưa những phương pháp mới với chi

phí thấp nhưng hiệu quả cao từ vaccine đến các thiết bị cứu sinh cho các chương trình hợp tác cộng đồng để biến đổi sức khỏe trên toàn cầu

QALYs Quality Adjusted Life Years

Những năm sống đã được điều chỉnh về chất lượng

VIA Phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng phương pháp soi cổ

tử cung với acid acetic

VILI Phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng phương pháp soi cổ

tử cung với dung dịch Lugol iod

Tổ chức y tế thế giới

1 Bảng 1.1 Tóm tắt quy trình, đặc điểm và ứng dụng của các

phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung trên thế giới

9

2 Bảng 3.1 Phân loại các nghiên cứu về mặt địa lý 27

3 Bảng 3.2 Tóm tắt đặc điểm thiết kế của các nghiên cứu tiến hành

tại các quốc gia châu Á

28

4 Bảng 3.3 Tóm tắt đặc điểm thiết kế của các nghiên cứu tiến hành

tại các quốc gia châu Âu

29-32

5 Bảng 3.4 Tóm tắt đặc điểm thiết kế của các nghiên cứu tiến hành

tại các quốc gia châu Mỹ

33-35

6 Bảng 3.5 Tóm tắt đặc điểm thiết kế của các nghiên cứu tiến hành

tại các quốc gia châu Phi và châu Úc

36

7 Bảng 3.6 Tóm tắt đặc điểm thiết kế của các nghiên cứu tiến hành

tại các quốc gia thuộc các châu lục khác nhau

37

8 Bảng 3.7 Tóm tắt các quan điểm phân tích của các nghiên cứu 38

9 Bảng 3.8 Tóm tắt các loại mô hình được sử dụng trong các

11 Bảng 3.10 Phân loại các nghiên cứu theo độ tuổi tiêm chủng 38

12 Bảng 3.11 Tóm tắt các nghiên cứu xác định giá vaccine để chiến

lược tiêm chủng cho bé gái dưới 15 tuổi đạt chi hiệu quả

phí-39

13 Bảng 3.12 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Brazil năm 2012 do Vanni và cộng sự thực hiện

42

14 Bảng 3.13 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Anh năm 2008 do Dasbach và cộng sự thực hiện

51

15 Bảng 3.14 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Hà Lan năm 2013 do Westra và cộng sự thực hiện

56

16 Bảng 3.15 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Canada năm 2009 do Anonychuk và cộng sự thực hiện

60

17 Bảng 3.16 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Mỹ năm 2011 do Chesson và cộng sự thực hiện

65

18 Bảng 3.17 Kết quả phân tích trường hợp cơ bản của nghiên cứu tại

5 nước châu Mỹ Latinh

66

19 Bảng 3.18 Kết quả phân tích trường hợp cơ bản của nghiên cứu

tại năm nước Canada, Hà Lan, Đài Loan, Anh và Mỹ

68

20 Bảng 3.19 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Mỹ năm 2011 do Chesson và cộng sự thực hiện

74

21 Bảng 3.20 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Canada năm 2012 do Kohli và cộng sự thực hiện

77

22 Bảng 3.21 Kết quả phân tích các trường hợp cơ bản của nghiên

cứu tại Hà Lan năm 2013 của Westra và cộng sự thực hiện

77

STT Ký hiệu Tên hình ảnh Trang

2 Hình 2.1 Sơ đồ tìm kiếm và chọn lọc các nghiên cứu của

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung là loại bệnh ung thư mà phụ nữ mắc phải nhiều nhất tại Việt Nam và thứ hai trên thế giới[73] Nguyên nhân chính gây nên căn bệnh này là HPV (Human Papilloma Virus) Cùng với các biện pháp sàng lọc, chương trình tiêm chủng vaccine HPV có vai trò quan trọng trong chiến lược phòng ngừa ung thư

cổ tử cung trên thế giới Bắt đầu từ năm 2006 cho đến nay hai loại vaccine Cervarix của GlaxoSmithKline và Gardasil của Merck đã được cấp phép sử dụng tại nhiều nước[70] Năm 2006, tại cuộc họp các ủy ban chuyên môn về tiêu chuẩn hóa sinh học diễn ra tại Geneva từ ngày 23 đến 27 tháng 10 năm 2006, tổ chức y tế thế giới WHO đã có hướng dẫn đầu tiên về chất lượng, an toàn, hiệu quả của vaccine HPV[49] Tại Việt Nam, theo đánh giá của WHO năm 2002, chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung không có khả năng thực hiện trên phạm vi rộng Trong khi đó, chương trình tiêm chủng vaccine HPV đang được thực hiện theo yêu cầu và tự chi trả của người dân với chi phí khá cao Vì vậy, để đạt hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa sự lan tràn của ung thư cổ tử cung bộ y tế cần có những chiến lược tiêm chủng phù hợp với nguồn ngân sách y tế và tình hình kinh tế nước ta Muốn làm được điều

đó, các nhà quản lý cần có những đánh giá tin cậy về chi phí-hiệu quả của các chiến lược tiêm chủng trong sự so sánh với các chiến lược khác Với mục đích giúp nhà quản lý tập hợp thông tin để đưa ra quyết định về thực hiện chương trình tiêm chủng, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Tổng quan về các đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV (Human papillomavirus) đã công bố trên các tạp chí khoa học quốc tế ”

Với mục tiêu chính:

Tổng hợp và phân tích tất cả các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV phòng ngừa ung thư cổ tử cung đã được công bố trên các tạp chí khoa học quốc tế từ năm 2006 đến nay

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 HPV (Human papillomavirus) và ung thư cổ tử cung

HPV là một nhóm virus rất phổ biến trên thế giới, hiện có hơn 100 chủng

trong đó có ít nhất 13 chủng là tác nhân gây bệnh ung thư HPV được xem là nguyên nhân của nhiều loại bệnh ung thư bao gồm: ung thư tử cung, ung thư hậu môn, ung thư bộ phận sinh dục ngoài như: âm hộ, âm đạo, dương vật và ung thư miệng hầu và ung thư đường miệng Trong đó, HPV 16 và 18 là tác nhân gây ra gần

70 % ca ung thư tử cung, 50% trường hợp loạn sản mức độ 3 (CIN 3) trên thế giới[59] HPV 6 và 11 không gây ung thư nhưng là tác nhân gây bệnh mụn cóc sinh dục và bệnh đa bướu gai hô hấp Mặc dù những bệnh này hiếm khi gây tử vong nhưng có thể gây ra sự lan tràn bệnh tật và là gánh nặng lên kinh phí y tế đặc biệt ở các nước đang phát triển.[70]

Sự phát triển của ung thư cổ tử cung do HPV trải qua các giai đoạn:

nhiễm HPV, nhiễm HPV dai dẳng, tiền ung thư, ung thư xâm chiếm và tiến triển.[85]Các giai đoạn này được mô tả theo hình 1.1

Hình 1.1: Các giai đoạn phát triển ung thư cổ tử cung[85]

Nhiễm HPV

HPV có thể lây truyền trực tiếp qua đường da, đường tình dục cùng giới hoặc khác giới và vì thế có thể lây trực tiếp từ đường sinh dục tới đường miệng hoặc hậu môn Bao cao su làm giảm tỷ lệ nhiễm HPV nhưng không hoàn toàn ngăn chặn được loại virus này Khả năng lây nhiễm qua hoạt động tình dục là rất phổ biến, do quan hệ tình dục có tới 70% phụ nữ bị nhiễm chủ yếu là ở những người trẻ Các loại HPV khác nhau có chung đường lây truyền nên nhiều loại HPV có thể xâm nhập vào cơ thể cùng lúc.[1]

Nhiễm HPV có thể gây ra sự bất thường của các tế bào nhưng không cần thiết phải điều trị vì đa số các tế bào bất thường sẽ tự khỏi mà không cần sự tác động của bất kì phương pháp điều trị nào[45] Hơn nữa hầu hết các chẩn đoán tiền ung thư hay ung thư cổ tử cung chỉ có dấu hiệu nhẹ hoặc không rõ ràng tình trạng các tế bào bất thường[36]

Nhiễm HPV dai dẳng

Hầu như các trường hợp nhiễm HPV có hoặc không có sự bất thường về tế bào sẽ tự khỏi nhờ miễn dịch qua trung gian tế bào trong vòng 1 đến 2 năm bị phơi nhiễm[60] Những loại HPV dai dẳng nhất là những loại HPV phổ biến nhất[7] Với những chủng HPV dai dẳng hơn thì khả năng cơ thể tự tạo miễn dịch yếu đi đồng thời nguy cơ gây nên tiền ung thư cao hơn[53]

DNA của HPV tồn tại bên trong các tế bào đáy của da hoặc niêm mạc bị nhiễm dưới dạng tích hợp hoặc plasmid, khi bị nhiễm HPV thể ẩn hoặc duy trì và

nó sẽ tái nhân lên biệt hóa và giải phóng các hạt virus lây nhiễm Sự tồn tại của các type oncogen là yếu tố quan trọng kích hoạt tiền ung thư và ung thư Đối với những người bị suy giảm miễn dịch (như người bị nhiễm HIV, sau ghép cơ quan…) các virus tái hoạt động và gây tổn thương tiếp tục.[1]

Tiền ung thư

Ở một số phụ nữ, việc hàn gắn tổn thương tại vùng chuyển tiếp của cổ tử cung không diễn ra bình thường, nghĩa là không tạo được một biểu mô vảy thành thục để thay thế vùng biểu mô đã bị thái hóa do tổn thương mà tạo ra một loại biểu mô bất

thường cả về cấu trúc biểu mô cũng như hình thái tế bào với một số đặc điểm của tế bào ung thư Các tế bào này chỉ hạn chế ở bề mặt biểu mô và không lan xuống mô đệm phía dưới biểu mô Các tổn thương như vậy gọi là loạn sản và được xếp loại theo mô học từ nhẹ đến nặng hoặc trầm trọng cho tới ung thư biểu mô tại chỗ Thuật ngữ hiện nay được sử dụng thay thế cho loạn sản là tân sản nội biểu mô cổ tử cung (Cervical Intraepithelial Neoplasia: CIN) và được xếp loại theo mức độ tổn thương theo độ mô học từ 1 đến 3:

 CIN 1: Tương đương loạn sản nhẹ, tổn thương xuất hiện chỉ ở 1/3 dưới bề dày biểu mô vảy

 CIN 2: Tương đương loạn sản nặng, tổn thương xuất hiện 2/3 bề dày biểu

mô vảy

 CIN 3: Tương đương loạn sản nặng, tổn thương toàn bộ bề dày biểu mô vảy

và ung thư biểu mô tại chỗ

Ngoài ra một hệ thống phân loại khác về loạn sản lại đưa ra thuật ngữ “tổn thương nội biểu mô vảy” (Squamous Intreapithelial Lesion) và đề nghị xếp tổn thương CIN 1 và các tổn thương hình thái khác do nhiễm HPV gây ra tổn thương nội biểu mô vảy độ thấp (LSIL); còn CIN 1, CIN 2, CIN 3 và ung thư biểu mô tại chỗ được xếp vào tổn thương nội biểu mô vảy độ cao (HSIL) (theo phân loại Bethesda, 1998) Mặc dù tổn thương CIN 3 có khả năng dẫn đến ung thư xâm nhập cao hơn CIN 1 và CIN 2, nhưng những tổn thương này đều có thể thoái triển tự phát

và tỷ lệ thoái triển giảm dần theo phân độ CIN Ung thư biểu mô tại chỗ và CIN 3 là những tổn thương rất đáng được quan tâm và cần phát hiện sớm vì có tỷ lệ chữa khỏi rất cao.[3]

Ung thư cổ tử cung

Ung thư cổ tử cung là sự biến đổi ác tính của biểu mô vảy hoặc biểu mô trụ của cổ tử cung, trong đó 95% ung thư cổ tử cung sinh ra từ biểu mô vảy (biểu mô cổ ngoài)

Phân loại theo mô học có 3 loại ung thư cổ tử cung: Ung thư biểu mô tại chỗ, ung thư biểu mô vảy xâm nhập và ung thư biểu mô tuyến

 Loại 1: Ung thư biểu mô tại chỗ

Ung thư biểu mô tại chỗ là tình trạng tất cả tế bào của biểu mô vảy trong vùng

bị tổn thương, kể từ lớp tế bào đáy đến lớp biểu mô bề mặt đều giống tế bào ung thư, mất phân lớp hoàn toàn nhưng không xâm nhập qua màng đáy

Trong ung thư biểu mô tại chỗ, tế bào u mang đầy đủ đặc điểm của tế bào ung thư thật sự nhưng điểm khác cơ bản với ung thư xâm nhập là màng đáy biểu mô vẫn còn nguyên vẹn, mô ung thư chỉ phát triển phía trên màng đáy

Ung thư biểu mô tại chỗ tiến triển rất chậm (từ 5 đến 20 năm) Bằng chứng tế bào học về sức đề kháng của cơ thể cho thấy trong ung thư biểu mô tại chỗ nhiều lympho bào và tương bào thâm nhập mạnh mẽ mô đệm ngay dưới vùng tổn thương,

do đó cơ thể có khả năng tự phục hồi

 Loại 2: Ung thư biểu mô vảy xâm nhập

Ung thư biểu mô vảy xâm nhập là sự biến đổi ác tính của biểu mô vảy gây nên

sự đảo lộn hoàn toàn cấu trúc, tế bào mất cực tính, mất trật tự xếp lớp, rối loạn sinh sản Mô ung thư phá vỡ màng đáy của biểu mô và các tuyến, chui sâu vào lớp đệm

và hủy hoại mọi thành phần mô tiếp cận

 Loại 3: Ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến là sự biến đổi ác tính của biểu mô phủ hoặc biểu mô tuyến của cổ tử cung Loại ung thư này ít gặp chỉ chiếm tỷ lệ từ 4.5% đến 6% ung thư cổ tử cung nói chung.[3]

Tiển triển của ung thư cổ tử cung

Ung thư cổ tử cung thường lan rộng trực tiếp vào vách âm đạo Trong những giai đoạn muộn vách âm đạo bao giờ cũng bị xâm lấn rộng Đường bạch huyết bị xâm nhập rất sớm nên gây nhiều khó khăn cho việc điều trị Các hạch của phần phụ, hạch chậu, hạch hạ vị đều lần lượt bị tổn thương rồi sau đến hạch xương cùng, hạch thắt lưng hạch bẹn trong một số trường hợp Ung thư cổ tử cung có thể rất nhỏ nhưng đã di căn đến hạch Ung thư có thể lan xa theo đường máu đến phổi, não, gan, tụy…[3]

Để phòng ngừa ung thư cổ tử cung các quốc gia trên thế giới đã và đang tiến hành hai chiến lược chính là tiêm chủng vaccine HPV và sàng lọc ung thư cổ tử cung Hai chiến lược này được tiến hành theo các phương pháp khác nhau tại các vùng khác nhau tùy thuộc vào điều kiện tự nhiên, văn hóa, kinh tế, xã hội [3]

Vaccine Gardasil chứa VLPs cho HPV 6/11/16/18 từ protein L1 của HPV 6,

11, 16, 18 và được cung cấp để ngăn ngừa sự lây nhiễm và bệnh tật liên quan đến các loại HPV 6, 11, 16, 18 Chương trình tiêm chủng tại các thời điểm 0, 2 và 6 tháng.[50]

Vì vậy, Cervarix còn gọi vaccine tái tổ hợp 2 giá hay vaccine HPV 16/18, Gardasil còn gọi vaccine tái tổ hợp 4 giá hay vaccine HPV 6/11/16/18

Tính an toàn

Tháng 6 năm 2007 ủy ban tư vấn về an toàn vaccine trên toàn cầu của WHO

đã đánh giá cả hai loại vaccine có hồ sơ an toàn tốt và xác định không có vấn đề đáng lo ngại lớn về tính an toàn

Trong các thử nghiệm lâm sàng, người tiêm chủng vaccine đau hoặc có nốt đỏ hoặc sưng lên nhẹ hơn và trong thời gian ngắn hơn so với những người sử dụng giả dược Trong tiêm chủng cũng không xảy ra các các tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc hệ thống như những người sử dụng giả dược Báo cáo về việc choáng hoặc

ngất đột ngột sau khi tiêm vaccine đã được ghi nhận ở một số nước, điều này khuyến cáo các cơ quan y tế sau khi tiêm chủng vaccine cần quan sát người tiêm chủng trong vòng 15 phút.[70]

Cả hai vaccine đều không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai mặc

dù các thử nghiệm lâm sàng đã bao gồm phụ nữ đã có thai và một số phụ nữ có thai trong quá trình thử nghiệm Tỷ lệ và các loại dị tật bẩm sinh quan sát thấy cho thấy không liên quan đến vaccine Dữ liệu về tính an toàn cho phụ nữ có thai đang được đánh giá là một phần của việc giám sát hoạt động Marketing ở Mĩ và châu Âu.[70]

1.3 Chương trình tiêm chủng

Theo hướng dẫn năm 2008 của tổ chức y tế thế giới, HPV là virus lây truyền qua đường tình dục và thường xuất hiện sau vài năm sau khi quan hệ tình dục lần đầu Do vậy, tiêm chủng vaccine HPV đạt hiệu quả nhất khi tiêm chủng cho bé gái

và phụ nữ chưa quan hệ tình dục lần đầu Vaccine HPV không có tác dụng phòng ngừa toàn bộ các chủng HPV gây bệnh ung thư nên những người đã tiêm chủng cũng có thể nhiễm những virus HPV mà vaccine không có hiệu quả phòng bệnh cho nên người đã tiêm chủng được khuyến cáo sàng lọc ung thư để kịp thời phát hiện và

có những biện pháp điều trị

Đối tượng tiêm chủng vaccine HPV được chia làm hai nhóm:

 Nhóm mục tiêu sơ cấp là các bé gái trước tuổi quan hệ tình dục 9 đến 13 tuổi được tiêm chủng định kì

 Nhóm mục tiêu thứ cấp là các phụ nữ nhóm tuổi từ 14 đến 26 chưa được tiêm chủng phòng ngừa virus HPV được tiêm chủng tăng cường.[70]

1.4 Chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung

Theo hướng dẫn của WHO năm 2006 sàng lọc ung thư cổ tử cung để phát hiện

ra những bất thường của cổ tử cung trong tổng thể dân số không có triệu chứng bệnh Những phụ nữ mục tiêu của chương trình sàng lọc có thể đang hoàn toàn khỏe mạnh và cảm thấy không có lý do gì để tham gia kiểm tra sàng lọc Chương trình sàng lọc có thể tiến hành có tổ chức hoặc khi có cơ hội (ví dụ khi phụ nữ đến trung tâm y tế với mục đích không phải sàng lọc ung thư) hoặc kết hợp cả hai Chương

trình sàng lọc có tổ chức đạt chi phí hiệu quả cao hơn so với tiến hành sàng lọc cơ hội, sử dụng tốt hơn nguồn lực sẵn có và chắc chắn rằng đảm bảo được số lượng lớn nhất phụ nữ được hưởng lợi.[71]

Chương trình sàng lọc nên được bắt đầu ở tuổi 30 hoặc muộn hơn, có thể bao gồm nhóm phụ nữ trẻ hơn ở vùng có nguy cơ cao nhưng phụ nữ trẻ hơn 25 tuổi không cần thiết phải sàng lọc Nếu chỉ sàng lọc 1 lần trong đời người thì độ tuổi thích hợp nhất để sàng lọc là 35 đến 45 tuổi Nếu điều kiện cho phép thì nên tiến hành sàng lọc 3 năm 1 lần cho phụ nữ độ tuổi từ 25 đến 49, từ 50 tuổi trở lên sàng lọc 5 năm 1 lần là thích hợp Chương trình sàng lọc có thể dừng lại ở nhóm phụ nữ

có độ tuổi từ 65 nếu hai lần sàng lọc Pap smear trước đó cho kết quả âm tính.[71] Kết quả sàng lọc âm tính nghĩa là cổ tử cung không có bất kì sự thay đổi nào có thể dấn đến ung thư cổ tử cung Tuy nhiên, cần phải sàng lọc định kì để chắc chắn rằng những thay đổi đó không phát triển theo hướng nguy cơ ung thư Ngược lại, kết quả dương tính nghĩa là người được sàng lọc đang ở trạng thái tiền ung thư cổ tử cung có thể tự khỏi hoặc chỉ cần điều trị ngoại trú Trong trường hợp này cần tiến hành thêm một số kiểm tra khác để chắc chắn rằng kết quả là tiền ung thư hay không phải ung thư Đôi lúc, kết quả sàng lọc dương tính nghĩa là ung thư và cần được điều trị tại các cơ sở y tế.[71]

Ba phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung đã và đang được sử dụng trên thế giới hiện nay:

 Xét nghiệm tế bào học: Pap smear (phết tế bào cổ tử cung), Liquid-based cytology (LBC) (phết tế bào cổ tử cung dùng dung dịch)

 Xét nghiệm HPV DNA

 Soi cổ tử cung: với acid acetic (VIA) hoặc với dung dịch Lugol iod(VILI).[71] Quy trình, đặc điểm và ứng dụng của các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung được tóm tắt theo bảng 1.1.[71]

Bảng 1.1: Tóm tắt quy trình, đặc điểm và ứng dụng của các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung trên thế giới

cung được lấy ra và kiểm tra trên kính hiển vi trong phòng thí nghiệm

- Được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới từ năm 1950 và giảm được 80% ung thư cổ tử cung ở các nước phát triển

- Vốn đầu tư cho thiết bị không lớn

- Tính đặc hiệu cao nhưng độ nhạy trung bình

- Kết quả không có ngay

cung được lấy ra bằng chổi có thấm chất lỏng đặc biệt và được đưa tới phòng thí nghiệm để tiến hành xử lý và kiểm tra

- Yêu cầu điều kiện trang thiết bị phòng thí nghiệm đắt hơn

so với Pap smear

-Thời gian quan sát mẫu cần ít hơn và số lượng mẫu không đạt tiêu chuẩn cần làm lại ít hơn so với Pap smear

- Kết quả không có ngay

- Có tính đặc hiệu cao cho phụ nữ nhóm tuổi 35 trở lên nhưng kém đặc hiệu so với phụ nữ trẻ

- Thu thập mẫu đơn giản, thực hiện xét nghiệm tự động hóa, kết hợp với Pap smear tăng độ nhạy nhưng tăng chi phí

- Kết quả không có ngay sau xét nghiệm

Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung sau khi

nhuộm bằng acid acetic (VIA) hoặc nhuộm dung dịch lugol iod

( VILI)

- Được làm khi có kết quả PAP bất thường hoặc khi có những tổn thương không ung thư cần điều trị (viêm nhiễm,lộ tuyến ) hoặc những tổn thương của âm hộ, âm đạo

- Tương đối đơn giản và không đắt

- Kết quả có ngay sau kiểm tra

- Tính đặc hiệu không cao

- Không thích hợp cho phụ nữ sau mãn kinh

1.5 Phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả

Đối với tất cả các quốc gia trên thế giới, nguồn lực nói chung và nguồn lực dành cho y tế luôn khan hiếm trong khi đó sự phát triển của các phương pháp phòng bệnh, điều trị và chăm sóc sức khỏe không ngừng phát triển Vấn đề đặt ra cho các nhà hoạch định chính sách và các cán bộ y tế là phải làm sao để sử dụng nguồn lực sẵn có một cách hiệu quả nhất Đánh giá kinh tế y tế là phương pháp xác định, đo

lường, định giá và so sánh chi phí và kết quả của nhiều phương án sử dụng các nguồn lực khác nhau Đánh giá kinh tế y tế là công cụ đắc lực trong quá trình xây dựng kế hoạch và hoạch định chính sách y tế, có tác dụng cải thiện và nâng cao tính công bằng trong công tác chăm sóc sức khỏe nhân dân và tạo ra hiệu quả trong phân

bổ nguồn lực y tế và chăm sóc sức khỏe y tế [2]

Bốn phương pháp đánh giá kinh tế là: phân tích giảm thiểu hóa chi phí (Cost Minimization Analysis-CMA), phân tích chi phí-hiệu quả (CEA-Cost Effectiveness Analysis), phân tích chi phí lợi ích ( CBA-Cost Benefit Analysis) và phân tích chi phí hữu dụng ( CUA-Cost Utility Analysis) Tuy nhiên, một số nhà nghiên cứu trên thế giới cho rằng CUA là một trường hợp đặc biệt của CEA Vì vậy, trong phần phương pháp nghiên cứu ngoài những nghiên cứu CEA chúng tôi lựa chọn cả những nghiên cứu CUA

1.5.1 Khái niệm

Phân tích chi phí-hiệu quả (CEA) là một dạng đánh giá kinh tế đầy đủ liên quan đến cả chi phí và hiệu quả của các chương trình nâng cao sức khỏe hoặc điều trị CEA được sử dụng nhiều nhất trong việc ra quyết định với một nguồn ngân sách cho trước [10] và được vận dụng rất phổ biến trong công tác y tế, đặc biệt đối với các chương trình y tế[2] Phân tích chi phí-hiệu quả so sánh hai hay nhiều chiến lược khác nhau bằng cách đánh giá tỷ lệ của sự khác nhau về chi phí và sự khác nhau về lợi ích Mục đích tổng thể của phân tích chi phí-hiệu quả là cung cấp một thước đo duy nhất, tỷ lệ chi phí-hiệu quả gia tăng ICER (incremental cost-effectiveness ratio), liên quan đến lợi ích nhận được khi lựa chọn các phương pháp với chi phí khác nhau Khi so sánh hai chiến lược, ICER được tính theo công thức:

ICER =

Chi phí được xác định bằng đơn vị tiền tệ và được tính toán như nhau trong phương pháp CUA và CEA Hiệu quả trong phương pháp CEA được xác định bằng các số năm sống tăng lên (LYGs), số người được cứu sống, số bệnh phòng tránh

C1: chi phí của chiến lược 1 C2: chi phí của chiến lược 2 E1: hiệu quả thu được từ chiến lược 1 E2: hiệu quả thu được từ chiến lược 2

được, hoặc các kết quả lâm sàng và y tế khác… Hiệu quả trong CUA được xác định bằng đơn vị QALYs hoặc DALYs.[4] Các đơn vị này sẽ được giải thích cụ thể trong phần thuật ngữ (1.7)

1.5.2 Các nhân tố của phân tích chi phí/ hiệu quả

Một phân tích chi phí-hiệu quả đạt chất lượng cao sẽ bao gồm các nhân tố: đối tượng so sánh, quan điểm phân tích, khoảng thời gian nghiên cứu thích hợp để theo dõi chi phí và hiệu quả, quần thể nghiên cứu phù hợp, chi phí và hiệu quả của các chiến lược được phân tích, sự khác nhau về chi phí và hiệu quả tại các thời điểm khác nhau trong tương lai và tính đến sự không chắc chắn của các giả định bằng phân tích độ nhạy.[4]

CEA đòi hỏi sự so sánh giữa hai hay nhiều các chiến lược khác nhau Chi

phí/hiệu quả của các chiến lược phụ thuộc rất lớn vào sự lựa chọn đối tượng so sánh trong phân tích Phân tích chi phí-hiệu quả của một chiến lược mới so với một chiến lược ít được sử dụng hoặc một chiến lược chỉ sử dụng trong những trường hợp không điển hình sẽ không hữu ích cho người ra quyết định CEA thích hợp khi đối tượng so sánh là sự lựa chọn “không tác động” Ví dụ như CEA của các chiến lược tiêm chủng thường được so sánh với chiến lược không tiêm chủng.[4]

Sự lựa chọn quan điểm phân tích trong CEA là rất quan trọng, điều này quyết

định những chi phí nào sẽ được đưa vào phân tích Một phân tích sử dụng quan điểm của xã hội sẽ xem xét tất cả các loại chi phí trong khi đó phân tích theo quan điểm của bệnh nhân chỉ xem xét đến những chi phí mà bệnh nhân và người nhà của

họ phải chi trả bao gồm các khoản chi tiêu từ túi tiền của người bệnh và gia đình, mất/giảm thu nhập do tham gia can thiệp, chi phí đi lại vận chuyển, chi phí chăm sóc trẻ nhỏ, đau đớn và mất mát về tinh thần… Theo quan điểm của khu vực y tế, người ta quan tâm đến chi phí của người cung cấp dịch vụ y tế như chi phí của cơ sở

y tế, hoặc cơ quan bảo hiểm y tế Phân tích chi phí dưới quan điểm của khu vực y tế

có thể cung cấp thông tin hữu ích cho việc lập kế hoạch và lập dự toán ngân sách.[4]

Người phân tích phải quyết định khoảng thời gian nghiên cứu mà chi phí và

hiệu quả của các can thiệp khác nhau sẽ được theo dõi Điều này thường được xác định dựa vào các đặc trưng của bệnh tật và phương pháp tác động Cụ thể, CEA của các chiến lược tác động lên các bệnh cấp tính có khoảng thời gian nghiên cứu ngắn nhưng đối với các chiến lược tác động lên các bệnh mạn tính hoặc các bệnh có khoảng thời gian bệnh sinh kéo dài như ung thư cổ tử cung thì cần khoảng thời gian nghiên cứu dài thường là cả đời người.[4]

Một phân tích CEA có thể thích hợp với quần thể hoặc chỉ một nhóm dân số

liên quan, người phân tích cần lựa chọn quần thể phù hợp với CEA đang tiến hành

Sự lựa chọn loại chi phí trong CEA được xác định dựa vào quan điểm Chi phí

được phân loại theo nhiều phương pháp khác nhau, trong các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV chi phí được phân chia theo hai loại:

 Chi phí trực tiếp

Trong lĩnh vực y tế chi phí trực tiếp là chi phí nảy sinh cho hệ thống y tế, cho cộng đồng, cho gia đình người bệnh trong việc giải quyết trực tiếp bệnh tật Chi phí trực tiếp của chương trình tiêm chủng gồm giá thực của vaccine và chi phí liên quan đến quản lý, phân phối, tiêm chủng… Chi phí trực tiếp gồm hai loại:

Chi phí trực tiếp liên quan đến điều trị: là những chi phí liên hệ trực tiếp đến việc chăm sóc sức khỏe như chi cho phòng bênh, cho điều trị, cho chăm sóc và phục hồi chức năng…

Chi phí trực tiếp không liên quan đến điều trị: là những chi phí trực tiếp không liên quan đến khám chữa bệnh nhưng có liên quan đến quá trình khám và điều trị bệnh như chi phí đi lại ở trọ…

 Chi phí gián tiếp

Là những chi phí thực tế không chi trả Chi phí này được định nghĩa là mất khả năng lao động do mắc bệnh do bệnh nhân gia đình, xã hội, ông chủ phải gánh chịu Đây là những chi phí liên quan với tỷ lệ mắc và tử vong của bệnh.Mặc dù, các chi phí này không được cho là quan trọng, nhưng chúng có thể ảnh hưởng đáng kể đến tổng chi phí điều trị.[2]

Người nghiên cứu phải chọn lựa những kết quả đầu ra cho phân tích, khi

CEA bao hàm các đầu ra khác nhau thường cho các kết quả khác nhau Quan điểm phân tích có thể ảnh hưởng tới kết quả đầu ra được lựa chọn của phân tích Ví dụ, QALYs chắc chắn là sự lựa chọn thích hợp cho các quan điểm rộng như xã hội hoặc

hệ thống y tế nhưng không thích hợp với các quan điểm hẹp hơn như một bệnh viện

cụ thể…[4]

Chi phí và hiệu quả có giá trị khác nhau tại các thời điểm khác nhau được xem

xét trong CEA bằng cách sử dụng tỷ lệ chiết khấu Tính toán theo chiết khấu thì chi

phí bỏ ra và hiệu quả thu được trong tương lai có giá trị cao hơn so với hiện tại Đa

số các nghiên cứu phân tích chi phí-hiệu quả lựa chọn tỷ lệ chiết khấu là 3% cho cả chi phí và hiệu quả theo hướng dẫn của WHO[48] Một số nghiên cứu phân tích chi phí-hiệu quả tại vương quốc Anh sử dụng tỷ lệ chiết khấu 3,5% hoặc nghiên cứu tại

Hà Lan sử dụng tỷ lệ chiết khấu khác nhau cho chi phí và hiệu quả

Tính toán cho những dữ liệu không chắc chắn người ta tiến hành phân tích độ nhạy Phân tích độ nhạy là sự phân tích trong đó các yếu tố then chốt và những ước

tính được thay đổi và xem xét kết quả thay đổi như thế nào Phân tích độ nhạy cho thấy giả thiết cơ bản nào có ảnh hưởng ý nghĩa nhất trong kết quả Phương pháp này

có thể được sử dụng để ước tính các thông số chắc chắn sẽ phải thay đổi bao nhiêu

để thay đổi vị trí các phương án.[4]

1.6 Các loại mô hình toán học dùng trong các đánh giá chi phí-hiệu quả

Hai loại mô hình toán học chính được sử dụng để đánh giá hiệu quả lâu dài của chương trình tiêm chủng vaccine HPV là: mô hình tĩnh Markov và mô hình động Dynamic Cả hai mô hình đều phân loại các cá nhân vào các trạng thái sức khỏe khác nhau Sự di chuyển giữa các trạng thái có thể được mô tả bằng hệ thống các phương trình toán học.[42]

Mô hình Markov (thường được xem như mô hình thuần tập) sử dụng để mô phỏng sự kiện cho một quá trình dài hay ngắn Trong mô hình này, mỗi cá nhân cư trú tại một trạng thái sức khỏe tại bất cứ thời điểm nào và di chuyển từ trạng thái này đến trạng thái khác trong một khoảng thời gian xác định tùy thuộc vào đặc điểm

của dân số nghiên cứu (tuổi, giới tính, loại HPV) Quá trình này có thể lặp lại cho đến khi toàn bộ quần thể nghiên cứu tử vong, thời gian sống và chi phí chăm sóc sức khỏe được tính toán bằng thời gian sử dụng ở mỗi trạng thái trong đời của quần thể Đối với HPV, các trạng thái khác nhau thường là chưa nhiễm HPV, nhiễm HPV, CIN và ung thư xâm lấn Một số mô hình có thể bao gồm các khoảng thời gian sàng lọc và điều trị làm thay đổi các trạng thái.[42]

Mô hình động Dynamic có thể bất định hoặc thay đổi (không giống với mô hình Markov) Thay vì theo một quần thể đơn, mô hình này theo một dân số thay đổi theo thời gian Trong mô hình Dynamic, mỗi cá nhân luôn luôn nhập vào mô hình khi họ sinh ra đến khi mất đi, điều này có nghĩa là, miễn là con người đang được sinh ra, mô hình không có điểm dừng tự nhiên Trong mô hình này mỗi cá nhân ở các tình trạng: nhạy cảm, nhiễm HPV hoặc đã có miễn dịch hoặc đang trong quá trình tới CIN hoặc ung thư cổ tử cung xâm lấn.[42]

Ưu điểm của mô hình Dynamic so với mô hình Markov: mô hình Dynamic giải thích cho vấn đề giảm tỷ lệ nhiễm HPV trong quần thể theo thời gian nhờ tiêm chủng vaccine HPV Do đó mô hình Dynamic có hiệu quả trong việc tính toán đúng tác động của miễn dịch cộng đồng (miễn dịch cộng đồng làm giảm tỷ lệ lan truyền bệnh bệnh theo thời gian vì các cá nhân nhiễm HPV trong cộng đồng có thể lây nhiễm cho những cá nhân khác) Bao hàm sự đóng góp của miễn dịch cộng đồng trong phân tích kinh tế dược ít có khả năng dẫn đến hạ thấp chi phí-hiệu quả của các chương trình được đánh giá.[42]

Nhược điểm của mô hình Dynamic so với mô hình Markov: để có sự phản ánh quá trình nhiễm bệnh theo tự nhiên thì chắc chắn mô hình Dynamic cần phải có các

dữ liệu phản ánh chính xác sự truyền động của bệnh tật tuy nhiên nguồn dữ liệu này rất hạn chế do đó việc thực hiện mô hình này không dễ dàng Mặt khác, mô hình Dynamic phải sử dụng nhiều thông số hơn dẫn đến tăng mức độ không chắc chắn của phân tích.[42]

1.7 Giải thích một số thuật ngữ thường dùng trong đánh giá chi phí-hiệu quả

QALYs (Quality Adjusted Life Years)

QALYs được hiểu là những năm sống đã được điều chỉnh về chất lượng QALY=1 tương đương với một năm khỏi bệnh hoàn toàn khỏi bệnh và QALY=0 tương đương với tử vong Bằng cách sử dụng QALYs, cả số lượng và chất lượng của cuộc sống được kết hợp thành một đơn vị đo lường kết quả Ví dụ 3 năm sống hoàn toàn khỏe mạnh là 3.0 QALYs Một người cảm thấy rằng tình trạng sức khỏe của họ yếu dần đi để rồi họ sẵn sàng giảm đi 25% số năm sống còn lại đổi lấy những năm khỏe mạnh Như vậy, mỗi năm sống của người đó chỉ tương đương với 0.75 QALYs Nếu người đó sống trong tình trạng như vậy trong 4 năm thì tổng số những năm sống của người đó tương đương 3 QALYs và họ sẽ không cảm thấy có

gì khác nhau giữa 4 năm sống với tình trạng sức khỏe như vậy với 3QALYs

Cũng như QALYs, những năm sống được điều chỉnh thương tật DALYs (Disability-Adjusted Life Years) đo lường sự kết hợp cả số lượng và chất lượng cuộc sống Tuy nhiên quá trình để biến đổi chất lượng và số lượng những năm sống thành đơn vị DALYs rất phức tạp nên người ta thường dùng chỉ số QALYs hơn.[2]

LYGs (Life Years Gained)

LYGs được định nghĩa là số năm sống thu được sau sử dụng các liệu pháp điều trị hoặc thuốc

International dollar (I$)

Một số nghiên cứu có sử dụng đơn vị tiền tệ là international dollar (I$) Theo định nghĩa của WHO năm 2005, internation dollar là đơn vị tiền tệ được các tổ chức quốc tế sử dụng để so sánh giá trị các đồng tiền khác nhau So sánh giá của đồng tiền địa phương với I$ để phản ánh tỷ giá, giá cả trung bình của mỗi quốc gia

Ngưỡng chi phí-hiệu quả

Để đánh giá một chiến lược có đạt chi phí-hiệu quả hay không người ta so sánh ICER thu được của chiến lược đó với một giá trị cụ thể cho trước gọi là ngưỡng chi phí-hiệu quả Ngưỡng chi phí-hiệu quả thường phản ánh khả năng chi trả của xã hội vào một đơn vị sức khỏe tăng thêm (QALY) Tại Anh sử dụng ngưỡng chi phí-hiệu quả là 20.000−30.000£ theo hướng dẫn của NICE[43] Nếu ICER của một chiến lược cụ thể thấp hơn ngưỡng chi phí-hiệu quả thì xã hội hoặc

cơ quan đầu tư sẽ sẵn sàng chi trả để thực hiện và ngược lại, nếu ICER cao hơn ngưỡng chi phí-hiệu quả thì chiến lược sẽ không nhận được sự đầu tư [64]

Theo hướng dẫn của ủy ban của kinh tế vĩ mô và sức khỏe (Commission on Macroeconomics and Health) WHO năm 2005, lựa chọn giá trị GDP bình quân đầu người để đưa ra ngưỡng chi phí-hiệu quả Nếu chương trình được đánh giá có ICER thấp hơn GDP thì đạt chi phí rất hiệu quả, nếu ICER nằm trong phạm vi GDP−3GDP thì đạt chi phí-hiệu quả và nếu ICER lớn hơn 3 GDP thì không đạt chi phí hiệu quả.[51]

Ba phương pháp xác định giá trị ngưỡng chi phí-hiệu quả được sử dụng trong các nghiên cứu:

Dựa vào khả năng chi trả của xã hội vào lĩnh vực chăm sóc sức khỏe

Thiết lập ngưỡng theo giá trị GDP bình quân đầu người

Thiết lập ngưỡng tương đương với giá trị cuộc sống hoặc giá trị sức khỏe được

sử dụng trong các quyết định cộng đồng.[64]

Nhạy (sensitive), không nhạy (non-sensitive)

Phân tích độ nhạy có tác dụng giúp các nhà phê bình đánh giá tác động của sự thay đổi của các thông số lên kết luận của mô hình như thế nào Nếu kết quả phân tích của mô hình thay đổi đáng kể khi thay đổi giá trị của một thông số thì được đánh giá là kết quả nhạy với thông số đó và ngược lại nếu sự thay đổi giá trị của một thông số không ảnh hưởng nhiều đến kết quả nghiên cứu thì được đánh giá là kết quả không nhạy với thông số đó

Tiết kiệm chi phí (cost saving)

Một chiến lược phòng ngừa được đánh giá là tiết kiệm chi phí nếu như chi phí của chương trình phòng ngừa đó thấp hơn so với chi phí tiết kiệm được trong do giảm chi phí chẩn đoán, điều trị bệnh trong tương lai

Trội (dominant), bị trội (dominated)

Theo giải thích chung, một chiến lược được đánh giá trội so với chiến lược được so sánh nếu chỉ tốn ít chi phí hơn mà lại thu được hiệu quả cao hơn, và ngược

lại chiến lược được đánh giá sẽ bị trội so với chiến lược được so sánh nếu không những tốn nhiều chi phí hơn mà còn kém hiệu quả hơn.[4]

Trong một số nghiên cứu, tác giả không phân biệt khái niệm trội và bị trội và chỉ đưa ra khái niệm chung: một chiến lược được đánh giá là trội (viết tắt là Dom)

so sánh với đối tượng so sánh nếu chiến lược đó không những tốn kém nhiều chi phí

mà hiệu quả thấp hoặc tốn ít chi phí mà hiệu quả lại cao

1.8 Một vài nét về ung thư cổ tử cung ở Việt Nam và các phương pháp phòng ngừa đang sử dụng

1.8.1 Dịch tễ ung thư cổ tử cung tại Việt Nam

Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới WHO năm 2007 tại Việt Nam tổng số phụ nữ từ 15 tuổi trở lên có nguy cơ mắc bệnh ung thư cổ tử cung là 29,95 triệu người Các nghiên cứu cho thấy hàng năm có tới 6.224 phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh ung thư cổ tử cung và 3.334 người tử vong Ung thư cổ tử cung là loại ung thư phổ biến nhất và là loại ung thư phổ biến thứ 2 ở nhóm tuổi 15 đến 44 Ước lượng khoảng 5,4% phụ nữ trong toàn bộ dân số bị nhiễm các chủng HPV có nguy cơ gây ung thư cao.[73]

Một nghiên cứu năm 2013 về tình hình nhiễm HPV 16/18 trên 4500 phụ nữ đã kết hôn trong độ tuổi từ 18 đến 65 tại 5 thành phố lớn Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh, Huế, Cần Thơ và Thái Nguyên cho thấy:

 Tỷ lệ chỉ nhiễm HPV 16 và/hoặc 18 biến đổi từ 3.1% từ Hà Nội đến 7.4% ở Cần Thơ trong đó thành phố có tổng tỷ lệ HPV cao đồng thời cũng là thành phố có

tỷ lệ nhiễm HPV 16 và/hoặc 18 cao

Đa số các ca dương tính với HPV đều dương tính với HPV 16/18 Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu đã tiến hành ở Việt Nam trước đây hoặc đã tiến hành ở các nước khác[37, 52]

Trong 4 nhóm tuổi: thấp hơn 30 tuổi, 30-39 tuổi, 40-49 tuổi và 50 tuổi trở lên

tỷ lệ nhiễm HPV 16 và/hoặc 18 và nhiễm tất cả các chủng HPV trong 4 nhóm tuổi cho thấy tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ trẻ ( ít hơn 30 tuổi) và thấp nhất ở phụ nữ lớn tuổi

hơn (40 đến 49 tuổi).Có 6 chủng HPV nguy cơ cao xếp theo mức độ phổ biến là 16,

18, 58, 52, 35 và 45 [67]

Các nghiên cứu khác cũng báo cáo rằng ngoài HPV 16/18 thì HPV 58 là loại HPV phổ biến nhất được tìm thấy ở các mẫu ung thư tại Trung Quốc, Thai Lan và Philipines[12] Một phân tích meta gần đây về dương tính với HPV và ung thư cổ tử cung chỉ ra rằng HPV 45 (ở châu Phi và ở miền Nam/ trung tâm nước Mỹ) và HPV

58 (ở Đông Á) chiếm một tỷ lệ lớn trong CIN 2 và CIN 3 dương tính với HPV[28] Hai loại vaccine hiện nay có tác dụng chéo lên 4 loại HPV nguy cơ cao ngoài HPV 16/18 là 31, 33, 45, 51nhưng chưa có bằng chứng về hiệu quả phòng ngừa đối với HPV 58 [69]

Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HPV gây ung thư cao do đó chương trình tiêm chủng vaccine HPV có vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa ung thư cổ tử cung Vì vậy, việc đánh giá chi phí-hiệu quả của các chiến lược tiêm chủng vaccine HPV có vai trò rất cần thiết để đưa ra những chiến lược phù hợp nhằm nâng cao hiệu quả phòng ngừa ung thư cổ tử cung phù hợp với điều kiện nước ta

1.8.2 Chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung tại Việt Nam

Từ năm 1999 đến 2004 chương trình sàng lọc Pap smear cho phụ nữ từ 30 đến

55 tuổi được tiến hành ở 10 quận huyện ở miền Bắc và miền Trung theo dự án phòng ngừa ung thư cổ tử cung Việt- Mỹ[61] Toàn bộ các chương trình sàng lọc

và điều trị được tiến hành bởi cơ quan cung cấp dịch vụ cộng đồng Tuy nhiên chất lượng chương trình đạt hiệu quả không cao do điều kiện phòng thí nghiệm còn nghèo nàn và sự thực hiện đầy đủ chương trình sàng lọc không được thực hiện đầy

đủ

Các phương pháp sàng lọc đang được được sử dụng hiện nay là phết tế bào cổ

tử cung, soi cổ tử cung và thăm khám lâm sàng âm đạo cổ tử cung

1.8.3 Chương trình tiêm chủng vaccine HPV tại Việt Nam

Từ năm 2008 đến năm 2010, hơn 6300 bé gái 11 tuổi ( hoặc học sinh lớp 6) tại hai huyện ở Thanh Hóa và hai huyện ở Cần Thơ được tiêm chủng đầy đủ 3 liều

vaccine miễn phí theo chương trình giới thiệu vaccine HPV phòng ngừa ung thư cổ

tử cung của PATH

Hiện nay, hai loại vaccine HPV được bộ y tế cho phép tiêm chủng ở Việt Nam

là Cervarix của hãng GlaxoSmithKline và Gardasil của hãng Merck Giá tiêm chủng tại viện vệ sinh dịch tễ trung ương ngày 13/4/2013 là: 930.000 vnđ (≈ 45 US$)/liều đối với vaccine Cervaris và 1.400.000vnđ (≈ 67 US$)/liều đối với vaccine Gardasil

Ở nước ta độ tuổi tiêm chủng vaccine Cervarix có một số thay đổi Vào ngày 18/11/2008 bộ y tế đã cấp phép cho vaccine Cervarix chỉ định cho phụ nữ trong độ tuổi 10-55 Sau đó vào ngày 18/1/2009 hội đồng xét duyệt thuốc và vaccine, sinh phẩm y tế đã họp và thống nhất, giảm độ tuổi sử dụng vắc xin ngừa ung thư cổ tử cung Cervarix từ 10 - 55 tuổi xuống còn 10 - 25 tuổi Hiện nay, vaccine Cervarix được chỉ định cho phụ nữ 10-25 tuổi Vaccine Gardasil được bộ y tế khuyến cáo dùng cho trẻ em và vị thành niên trong độ tuổi 9-17 và phụ nữ trong độ tuổi 18-26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của các chiến lược dùng vaccine HPV phòng ngừa ung thư cổ tử cung và các bệnh liên quan HPV trên toàn thế giới được công bố từ năm 2006 đến nay

Lý do chọn khoảng thời gian của các nghiên cứu từ năm 2006 đến nay:

Vaccine HPV được cấp phép ra thị trường bắt đầu từ năm 2006: Gardasil năm

2006 và Cervarix năm 2007 Tại cuộc họp các ủy ban chuyên môn về tiêu chuẩn hóa sinh học (Expert committee on biological standardization) diễn ra tại Geneva từ ngày 23 đến 27 tháng 10 năm 2006 tổ chức y tế thế giới WHO có hướng dẫn đầu tiên về chất lượng, an toàn, hiệu quả của vaccine HPV cho nên chúng tôi chọn lọc các nghiên cứu từ năm 2006 đến nay

Tại Việt Nam, mục đích sử dụng vaccine HPV chủ yếu là để giảm gánh nặng ung thư cổ tử cung vì thế chúng tôi loại bỏ những nghiên cứu có kết quả đầu ra không liên quan đến căn bệnh này Như vậy, các nghiên cứu được chọn lọc có nội dung đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV và có đầu ra liên quan đến ung thư

cổ tử cung được công bố từ năm 2006 đến 2013

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Phương pháp tổng quan hệ thống được lựa chọn để thực hiện đề tài này Tổng quan

hệ thống là quá trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá, đối chiếu tất cả các bằng chứng thực tế phù hợp với các tiêu chuẩn đã định trước để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống sử dụng các phương pháp rõ ràng, có hệ thống để hạn chế sai lệch, từ đó

có thể đưa ra bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định hoặc các kết luận.[27]

Quy trình của tổng quan hệ thống: (1) thiết lập câu hỏi, (2) tìm kiếm các nghiên cứu, (3) lựa chọn và lọai trừ các nghiên cứu, (4) tổng hợp và phân tích kết quả.[27]

2.2.1 Thiết lập câu hỏi

Chi phí-hiệu quả của các chương trình tiêm chủng vaccine HPV với mục đích

phòng ngừa ung thư cổ tử cung trên thế giới được đánh giá như thế nào?

2.2.2 Tìm kiếm các nghiên cứu

Đề tài sử dụng hệ thống tìm kiếm Pubmed Pubmed là một hệ thống truy tìm

dữ liệu tương tác của thư viện y học quốc gia Mỹ (NLM)quản trị các dữ liệu thuộc lĩnh vực y, dược khoa, kinhh tế y tế, kinh tế dược, thông tin sinh học… Hệ thống cung cấp đường dẫn tới hai nguồn dữ liệu: MEDLINE và PreMEDLINE MEDLINE là kho dữ liệu thư mục của của hơn 4600 tạp chí y dược sinh học từ năm

1966 đến nay PreMEDLINE là MEDLINE trong quá trình phát triển có chứa các nội dung cập nhật hàng ngày xuất hiện với các từ khóa [72]

Tiến hành tìm kiếm tất cả các bài báo từ bằng hệ thống tìm kiếm Pubmed với

các từ khóa : HPV; human papillomavirus;vaccines; vaccine; vaccination; costs;

benefits; pharmacoeconomics; cost effectiveness; cost-effectiveness; economic evaluations

Lệnh tìm kiếm: (((HPV or Human papillomavirus) and (vaccine or vaccines

or vaccination) and ((economic evaluations or cost-effectiveness or pharmacoeconomics or cost effectiveness or (benefits and costs)))

Chúng tôi phát hiện thấy trong tổng 441 bài báo tìm được có 02 tổng quan hệ thống đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV do nhóm nghiên cứu của đại học British Columbia, Vancouver, Canada tiến hành Hai tổng quan có hệ thống tìm kiếm rộng bao gồm MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Health Technology Assessment và Centre for Review and Dissemination với phương pháp nghiên cứu

rõ ràng có các tiêu chí cụ thể và đặc biệt, được sự xét duyệt của những chuyên gia

uy tín Vì thế, đề tài sử dụng các nghiên cứu được chọn lọc từ hai tổng quan để giảm bớt thời gian và công sức tìm kiếm lại các nghiên cứu giai đoạn 2010 trở về trước

Tuy nhiên các tổng quan này chỉ mới cập nhật các nghiên cứu từ năm 2010 trở về trước và chưa có một tổng quan hệ thống nào trên thế giới về chi phí-hiệu quả của vaccine HPV của các nghiên cứu từ năm 2011 đến nay

Để thuận tiện trong nghiên cứu chúng tôi đặt tên quan hệ thống công bố năm

2009 về hiệu quả và chi phí-hiệu quả của vaccine HPV[42]là tổng quan 1 Tổng

quan hệ thống công bố năm 2012 về chi phí-hiệu quả của vaccine HPV[57] được gọi là tổng quan 2

Tổng quan 1

Phương pháp tổng quan hệ thống được sử dung trong nghiên cứu với phạm vi thời gian 1966−2008 bởi hệ thống tìm kiếm MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Health Technology Assessment và Centre for Review and Dissemination về các bài báo và các đánh giá liên quan đến chi phí hiệu quả của vaccine HPV Các nghiên cứu được lựa chọn viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh về đánh giá hiệu quả và chi phí-hiệu quả của chương trình tiêm chủng vaccine HPV so sánh với chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng phương pháp xét nghiệm tế bào học Pap smear Toàn

bộ các nghiên cứu được lựa chọn bằng sử dụng các tiêu chí lựa chọn theo Drummond [21] và đánh giá chất lượng bởi hai chuyên gia Bridgette Oteng và Karine Cloutier; nếu như hai chuyên gia trên không đồng thuận thì chuyên gia thứ

ba Fawziah Marra sẽ tham gia đánh giá để đưa ra ý kiến cuối cùng Sơ đồ tìm kiếm, chọn lọc theo hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ tìm kiếm và chọn lọc các nghiên cứu của tổng quan 1

Các nghiên cứu tìm được

n=128

Không đạt tiêu chí

n=82

Đạt tiêu chí n=21

Các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả

Các nghiên cứu chỉ đánh giá về mô hình n=9

Trùng nhau n=25

Tổng quan 2

Nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống trên phạm vi thời gian

1950 − 2010 bằng các hệ thống tìm kiếm MEDLINE, EMBASE và Cochrane về các bài báo cũng như các bài đánh giá liên quan đến chi phí-hiệu quả của vaccine HPV Các nghiên cứu được lựa chọn là các phân tích kinh tế viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh có nội dung đánh giá chi phí-hiệu quả của vaccine HPV giai đoạn 2008-2010 với tiêu chí lựa chọn theo Drummond [21] dưới sự đánh giá của hai chuyên gia Katherine Seto và Adam Raymakers Nếu hai chuyên gia này không đồng ý thì sẽ

có chuyên gia thứ 3 Carlo A Marra đánh giá lại và sự bất đồng sẽ được giải quyết nhờ sự đồng thuận Sơ đồ tìm kiếm chọn lọc (hình 2.2.)

Hình 2.2 Sơ đồ tìm kiếm và chọn lọc các nghiên cứu của tổng quan 2

Đề tài tiếp tục cập nhật các nghiên cứu giai đoạn 2011-2013 bằng lệnh tìm kiếm ban đầu nhưng giới hạn về các yếu tố sau: ngôn ngữ: tiếng Anh, đối tượng nghiên cứu: con người và phạm vi thời gian: 1/1/2011 – 31/12/2013 cho kết quả 107 bài báo Thời điểm tìm kiếm cuối cùng là 23h ngày 26/4/2013

Các nghiên cứu tìm được

Các nghiên cứu liên quan ung thư

cổ tử cung n=28

Các nghiên cứu không liên quan đến ung thư cổ tử cung n=1

2.2.3.Lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu

Đề tài chọn lọc được 37 nghiên cứu từ hai tổng quan[42, 57] gồm 9 nghiên cứu của tổng quan 1và 28 nghiên cứu của tổng quan 2 có nội dung đánh giá chi phí-hiệu quả vaccine HPV có đầu ra liên quan ung thư cổ tử cung trong phạm vi thời gian 2006-2010

Tiêu chí chọn lọc các nghiên cứu giai đoạn 2011-2013 như sau:

Phải là các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả đã được tiến hành tại các địa điểm và nghiên cứu cụ thể

Phải có chiến lược sử dụng vaccine HPV trong các chiến lược được đánh giá

Kết quả đầu ra phải liên quan đến ung thư tử cung

Loại bỏ các bài báo không liên quan đến phân tích kinh tế như các bài tổng quan, bình luận, văn chương…

Kết quả chọn lọc được 20 nghiên cứu đạt tiêu chí lựa chọn Sơ đồ tìm kiếm

và chọn lọc theo hình 2.3

Hình 2.3 Sơ đồ tìm kiếm và chọn lọc các nghiên cứu giai đoạn 2011─2013

Như vậy, tổng số nghiên cứu được tìm kiếm và chọn lọc đưa vào phân tích trong đề tài là 57 Sơ đồ tổng hợp các nghiên cứu được lựa chọn theo hình 2.4

Tất cả các nghiên cứu giai đoạn 2011−2013

n=107

Không đạt tiêu chí n=87

Đạt tiêu chí n=20

Hình 2.4 Sơ đồ tổng hợp các nghiên cứu được lựa chọn vào đề tài

Phần 1: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu của các nghiên cứu gồm các yếu tố sau:

Nơi tiến hành nghiên cứu

Loại mô hình nghiên cứu : Markov, Dynamic hay mô hình khác

Quan điểm nghiên cứu: quan điểm đánh giá kinh tế của tổ chức quản lý y tế hay xã hội hay bênh nhân…

Thời gian tiến hành nghiên cứu

Chương trình tiêm chủng: đối tượng , nhóm tuổi, phạm vi tham gia tiêm chủng, loại HPV mục tiêu

Vaccine: hiệu quả của vaccine, khoảng thời gian miễn dịch, liều tăng thêm

 Đối tượng so sánh, tỷ lệ chiết khấu hàng năm và chi phí tiêm chủng

Phạm vi sàng lọc ung thư cổ tử cung

Phần 2: Tổng hợp, phân tích, đánh giá kết quả đánh giá chi phí-hiệu quả từng

nghiên cứu cụ thể Tổng hợp kết quả nghiên cứu theo 4 nội dung:

Tổng số nghiên cứu được lựa chọn (57)

Các nghiên cứu được chọn lọc từ tổng quan 1

 Chương trình tiêm chủng cho bé gái dưới 15 tuổi

 Chương trình tiêm chủng cho nữ trên 15 tuổi

 Chiến lược bổ sung bé trai vào chương trình tiêm chủng cho bé gái

 So sánh hai loại vaccine Cervarix và Gardasil

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1 Phân loại các nghiên cứu về mặt địa lý

Các nghiên cứu phân bố trên khắp các châu lục trên thế giới, tuy nhiên tập trung nhiều nhất tại các quốc gia châu Âu và châu Mỹ Số nghiên cứu tại mỗi châu lục cụ thể theo bảng 3.1

Bảng 3.1 Phân loại các nghiên cứu về mặt địa lý

3.2 Tóm tắt đặc điểm thiết kế các nghiên cứu

Phương pháp thiết kế nghiên cứu có sự khác biệt giữa các quốc gia phát triển

và các quốc gia kém phát triển hoặc đang phát triển Các nghiên cứu tại các quốc gia phát triển có ngưỡng chi phí-hiệu quả cao, các nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp tính toán ICER thu được từ các chiến lược tiêm chủng với giá vaccine tại thời điểm nghiên cứu và so sánh với ngưỡng để đánh giá chiến lược tiêm chủng đạt hay không đạt chi phí-hiệu quả Ngược lại, tại các quốc gia kém phát triển hoặc đang phát triển có GDP bình quân đầu người thấp, các nghiên cứu được thiết kế theo hướng xác định giá vaccine để chương trình tiêm chủng đạt chi phí-hiệu quả Chi tiết về đặc điểm các nghiên cứu được trình bày theo bảng 3.2 đến bảng 3.6 Các nghiên cứu được sắp xếp theo thứ tự A, B, C… tên các châu lục và tên các quốc gia Một số yếu tố được tóm tắt theo các bảng 3.7 đến bảng 3.10

Bảng 3.2 Tóm tắt đặc điểm thiết kế các nghiên cứu tiến hành tại các quốc gia châu Á

STT Đất nước Năm Tên tác giả - Quan điểm

- Mô hình

- Thời gian nghiên cứu

Phạm vi sàng lọc

2 Đài Loan 2010 Liuhu+ - Cơ quan y tế

- Đời người

- Không

374 US$/người* (2009)

3 Đài Loan 2011 Chen+ - Xã hội

- Markov

- 30−70 tuổi

- 16/18

- Nữ -100%

Sàng lọc Pap smear 3năm/lần

3% 12.2% - 94.3%

- Đời người

- Không

120 US$/liều (2007)

5 Nhật Bản 2012 Yamamoto+ - Xã hội

- Markov -

- 16/18

- Nữ, 11

Các chiến lược so sánh với nhau

6 Singapore 2011 Lee tay+ - Tổ chức y tế

- Markov

- Đời người (100 năm)

7 Thái Lan 2012 Sharma+ - Xã hội

8 Trung Quốc 2011 Canfell+ - Xã hội

9 Việt Nam 2008 Kim+ - Xã hội

3% 70% - 100% HPV 16/18

- Đời người

- Không

12.25 $/liều* (2005)

Ghi chú: + và cộng sự; - không đề cập; * bao gồm chi phí phân phối, quản lý, tiêm chủng;

Bảng 3.3 Tóm tắt đặc điểm thiết kế các nghiên cứu tiến hành tại các quốc gia châu Âu

STT Đất nước Năm Tên tác giả - Quan điểm

- Mô hình

- Thời gian nghiên cứu

- Dynamic

- 70 tuổi

- 16/18

- Nữ, 12± 12−26 tiêm chủng tăng cường

- 80%

Sàng lọc 3năm/lần (25−44tuổi)

5 năm/lần (45−60 tuổi)

- Đời người

- Không

100 €/liều* (2005)

3 năm/lần 25−60 tuổi

cổ tử cung

95% phòng mụn cóc sinh dục

- 80%

Sàng lọc tế bào học

5 Anh 2008 Jit+ - Cơ quan y tế

- Đời người

- Không

84.50

£/ liều ( 2008-2009)

Ghi chú: + và cộng sự; - không đề cập; * bao gồm chi phí phân phối, quản lý, tiêm chủng

Bảng 3.3 Tóm tắt đặc điểm thiết kế các nghiên cứu tiến hành tại các quốc gia châu Âu (tiếp)

STT Đất nước Năm Tên tác giả - Quan điểm

- Mô hình

- Thời gian nghiên cứu

Phạm vi sàng lọc

7 Bỉ 2009 Annemans+ - Cơ quan y tế

- Đời người

- 1 liều khi 22tuổi

130,22

€/liều* (2006)

8 Bỉ 2009 Thiry+ - Cơ quan y tế

-

- Không

415 €/người* (2007)

10 Hà Lan 2009 Coupe+ - Cơ quan y tế