Tế bào phải được sẵn sàng để ứng phó với các tín hiệu cần thiết trong môi trường.

Tế bào phải được sẵn sàng để ứng phó với các tín hiệu cần thiết trong môi trường.

Tế bào phải được sẵn sàng để ứng phó với các tín hiệu cần thiết trong môi trường của họ Đây

là những thường hóa chất trong dịch ngoại bào (ECF) từ:

 xa các địa điểm trong một sinh vật đa bào

nội tiết báo hiệu bằng hormone ;

Tín hiệu phân tử có thể gây ra:

1 một sự thay đổi ngay lập tức trong sự trao đổi chất của tế bào (ví dụ,

tăng glycogenolysis khi một tế bào gan phát hiện adrenaline );

2 một thay đổi tức thời trong các điện tích qua màng plasma (ví dụ, các nguồn tiềm năng

3 một sự thay đổi trong biểu hiện gen - phiên

mã - trong hạt nhân (Những câu trả lời mất thời gian hơn.)

Đây là thể loại thứ ba là chủ đề của trang này

Vì vậy, trang này xem xét một số các con đường chính mà sự xuất hiện của một tín hiệu hóa học

ở một tế bào chuyển về một mô hình mới về

biểu hiện gen

Hai loại phân tử tín hiệu ( steroid và oxit nitric )

khuếch tán vào trong tế bào, nơi chúng kết nội

 phần nội bào kích hoạt protein trong tế bào

mà theo những cách khác nhau cuối cùng điều chỉnh phiên mã gene trong hạt nhân

Thụ

Steroid thụ được homodimers của ngón tay

kẽm protein nằm trong nhân tế bào (trừ các thụ

đến khi nó liên kết phối tử của nó)

Phối tử của họ cho đến khi tìm thấy chúng, một

số steroid thụ trong liên kết hạt nhân

biểu hiện gen ở những vùng nhiễm sắc thể

o phát hành các HDACs và

tuyển acetylases histone (nón) nhiễm sắc thể làm giảm áp;

o liên kết với một trình tự ADN cụ thể -

các steroid đáp ứng Element ( SRE ) - trong quảng bá của các gen nó sẽ bật

Liên kết để xem nổi của các thụ thể

glucocorticoid ràng buộc với trình tự promoter của DNA

Nitric Oxide (NO) cảm thụ

 NO khuếch tán qua màng tế bào một cách

tự do

 Hiện có rất nhiều phân tử khác mà nó có thể tương tác, rằng đó là nhanh chóng tiêu thụ gần nơi nó được tổng hợp

 Vì vậy, NO hành vi trong một paracrine hoặc thậm chí autocrine thời trang - ảnh hưởng đến các tế bào chỉ gần điểm của mình về tổng hợp

Thụ

Các chức năng báo hiệu bắt đầu với NO để thụ protein trong tế bào liên kết của nó Các trang web liên kết có thể là:

 một ion kim loại trong protein hay

 một trong các nguyên tử của S (ví dụ,

trên cysteine )

Cơ chế

Trong cả hai trường hợp, ràng buộc gây ra

gây ra sự hình thành của một " sứ giả thứ

hai "bên trong tế bào Các mục tiêu protein phổ biến nhất cho KHÔNG có vẻ là guanylyl cyclase, các enzyme tạo ra các tin nhắn thứ hai vòng

GMP ( cGMP )

Liên kết để thảo luận về các chức năng khác

nhau mà phụ thuộc vào tín hiệu NO

G-Protein-Cùng Thụ (GPCRs) Thụ

Đây là những protein xuyên màng có gió 7

lần trở lại và ra thông qua các màng huyết

tương Con người có hơn 800 GPCRs khác

nhau

 ligand-binding trang web của họ là tiếp xúc bên ngoài bề mặt của tế bào

 trang web của họ kéo dài effector vào bào tương

Phối tử

Một số các phối tử nhiều thay đổi biểu hiện gen của GPCRs ràng buộc:

 protein và peptide kích thích tố như:

o ACTH

ảnh hưởng đến biểu hiện gen ngoài vai trò của họ như là dẫn

Cơ chế

 phối tử Các liên kết đến một trang web ở phần ngoại bào của các thụ quan

 Liên kết của phối tử để tiếp nhận các

o kích hoạt một protein G kết hợp với

thiết bị đầu cuối C-tế bào chất

Liên kết để thảo luận chi tiết của các protein G

o Điều này khởi sự sản xuất một "sứ giả thứ hai" Việc phổ biến nhất trong số

này là

 cyclic AMP ( cAMP ) được sản

xuất bởi cyclase

adenylyl từ ATP (hiển thị ở đây), và

 inositol

1,4,5-trisphosphate ( IP 3 )

o Các tin nhắn thứ hai, lần lượt, bắt đầu một loạt các sự kiện trong tế bào (thể hiện ở đây như là mũi tên ngắn) như

 phosphoryl hóa và kích hoạt các

enzym

 phát hành của Ca 2 + vào trong tế bào chất từ các cửa hàng

trong mạng lưới nội chất

o Trong trường hợp cAMP, những thay đổi này kích hoạt các enzym nhân tố

trong quảng bá của các gen có khả năng đáp ứng với các phối tử, kích hoạt CREB lượt về gen phiên mã

o tế bào bắt đầu sản xuất các sản phẩm gen thích hợp để đáp ứng với các tín hiệu đó đã nhận được tại bề mặt của

nó

Ngoài vai trò của họ trong ảnh hưởng đến biểu

hiện gen, GPCRs nhiều điều chỉnh ngay lập

tức tác động bên trong tế bào không liên quan

đến biểu hiện gen Liên kết đến một số ví dụ

Chuyển GPCRs Off

Một tế bào cũng phải có khả năng ngăn

chặn phản ứng với tín hiệu

Một số cơ chế hợp tác trong chuyển GPCRs tắt

 Khi được kích hoạt, các tiểu đơn vị Gα của

G protein hoán đổi GDP cho GTP Tuy

nhiên, các tiểu đơn vị Gα là một GTPase và nhanh chóng chuyển đổi GTP GDP phục hồi trở lại trạng thái hoạt động của các thụ

quan [ Liên kết với một cuộc thảo luận ]

 Các thụ thể chính nó là phosphoryl hóa bởi

năng thụ để đáp ứng với ligand của nó,

Frizzled thụ, như GPCRs, là các protein xuyên

tiếp xúc bên ngoài bề mặt của tế bào

 trang web của họ kéo dài effector vào bào tương

Phối tử

phối tử của họ là các protein Wnt Những nhận được tên của họ từ hai trong số những người đầu tiên được phát hiện, protein mã hóa bởi

 không cánh ( WG ) ở ruồi giấm và homolog

của mình

 Int-1 ở chuột

Các vai trò của β-catenin

β-catenin phân tử kết nối các sợi actin để các cadherins tạo nên adherens nút giao rằng các tế bào liên kết với nhau

Bất kỳ β-catenin thừa nhanh chóng bị phá hủy

bởi một multiprotein phức tạp suy thoái (Một

phần là protein mã hóa bởi các APC ức chế khối

 proteasomes (không hiển thị)

Nhưng undegraded-catenin β mang một chức năng thứ hai: nó trở thành một mạnh yếu tố

Cơ chế

 Các liên kết của một Wnt phối tử

để Frizzled (thực hiện với sự trợ giúp của

đồng yếu tố) kích hoạt Frizzled Điều này, lần lượt,

 kích hoạt một protein gọi là

 nó liên kết với các nhà tổ chức và / hoặc

chất hỗ trợ của các gen mục tiêu

(Lưu ý những điểm tương đồng với chiến lược được sử dụng bởi các κB báo hiệu đường-NF ) biểu hiện gen kiểm soát Wnt đóng nhiều vai trò:

 trong phát triển phôi thai (ví dụ, một gradient

từ thấp ở đầu trong tương lai đến cao ở

đuôi thiết lập trong tương lai , sau trục

 nó hướng dẫn tái sinh

 cũng như điều tiết các hoạt động trong cơ thể người trưởng thành

Liên kết bên ngoài

Hoạt hình của tín hiệu Wnt

Xin vui lòng cho tôi biết bằng thư điện tử nếu bạn tìm thấy một liên kết bị hỏng trong các trang

của tôi.)

Các tín hiệu Hedgehog Pathway

Thụ

Vá ( PTC ) - một 12-pass protein xuyên

màng nhúng vào màng huyết tương

Phối tử

Tiết hedgehog protein ( Hh ) mà lan tỏa đến

các mục tiêu của họ Động vật có vú có ba mã hóa gen hedgehog ba protein khác nhau Tuy nhiên, hedgehog lần đầu tiên được xác định

trong ruồi giấm, và các kiểu hình có nhiều lông được sản xuất bởi những đột biến trong gen này

đã dẫn đến tên

Cơ chế

 Ở động vật có vú, khi không có hiện diện protein hedgehog, các thụ thể vá ràng buộc một protein xuyên màng thứ hai gọi

là smoothened ( SMO )

 Tuy nhiên, khi Hh protein liên kết với vá, các protein SMO tách từ PTC

 cho phép SMO để kích hoạt một ngón tay

 GLI di chuyển vào trong nhân khi nó kích hoạt một loạt các gen mục tiêu

Hedgehog nhiều tín hiệu đóng vai trò quan trọng phát triển trong vương quốc động vật Ví dụ,

 cánh phát triển ở ruồi giấm;

 phát triển của não bộ, đường ruột, các ngón tay và ngón chân ở động vật có vú;

Các đột biến hoặc các loại khác của các lỗi

pháp lý trong con đường hedgehog được liên kết với một số khuyết tật bẩm sinh cũng như

một số bệnh ung thư Ung thư tế bào đáy-da, ung thư phổ biến nhất (và, trên thực tế, phổ biến nhất của tất cả các ung thư ở nhiều nơi trên thế giới), thường có đột biến gây ra

 hedgehog cao thêm hay

 vá đàn áp các hoạt động (cả hai đều dẫn đến hoạt động GLI cao)

Các tín hiệu Notch Pathway

con đường này được tìm thấy trên khắp thế giới động vật Nó khác với rất nhiều các đường tín hiệu khác được thảo luận ở đây trong đó các phối tử cũng như các thụ thể của họ được các

của các tế bào Như vậy, tín hiệu ở đường này đòi hỏi phải liên hệ với ô-to-cell trực tiếp

Thụ

Notch protein được đơn qua

màng glycoprotein Chúng được mã hóa bởi bốn gen ở động vật xương sống Tuy nhiên, các sắc gen đầu tiên được phát hiện ở ruồi giấm đột biến của nó, nơi sản xuất rãnh trên cánh

Cơ chế

Khi một tế bào mang các phối tử có tiếp xúc với một tế bào thụ thể sắc hiển thị, phần bên ngoài của notch được cắt ra khỏi bề mặt tế bào (và chìm do chứa tế bào phối tử

thể notch là cắt đi từ bên trong của màng tế bào

và di chuyển vào trong nhân mà nó kích hoạt các yếu tố phiên mã mà lần lượt các gen thích hợp trên (và tắt)

Nó sẽ xuất hiện rằng sự phát triển thích hợp của hầu như tất cả các cơ quan (ví dụ, bộ não, hệ miễn dịch, tuyến tụy, đường ruột, tim, mạch

máu, tuyến vú) phụ thuộc vào tín hiệu

sắc Notch tín hiệu dường như là một cơ chế theo đó một tế bào cho một tế bào lân cận mà con đường của sự khác biệt để có (hoặc không có)

Khiếm khuyết trong notch tín hiệu đã được liên quan đến một số bệnh ung thư, ví dụ như khối u

Cytokine thụ

Hàng chục các receptor của cytokine đã được phát hiện Hầu hết trong số này rơi vào một hay khác của hai gia đình lớn:

Phối tử

Một số phối tử kích hoạt RTKs:

màng ( VEGF )

sợi (FGFs) (A đột biến ở một trong các thụ

thể của mình mà gây achondroplasia - loại

phổ biến nhất của bệnh còi cọc.)

Cơ chế

 Ràng buộc của các phối tử với hai hình thức thụ gần một homodimer hoạt động

 Điều này kích hoạt dimer là một tyrosine kinase ; một enzyme có gắn nhóm

lượng - đầu tiên trên chính nó, sau đó vào các protein khác chuyển đổi chúng thành một nhà nước hoạt động

 Nhiều người trong số các protein khác cũng tyrosine kinase (các bộ gen người tyrosine kinase 90 mã hóa khác nhau) và bằng cách này một thác mở rộng phosphoryl hóa xảy

ra trong bào tương

o Một số các tyrosine kinase cytosolic

hành động trực tiếp trên phiên mã gen bằng cách nhập vào nhân tế bào và

chuyển phosphate của họ để các nhân

trong gen mã hóa Btk gây ra X-liên

kết agammaglobulinemia ở bé

trai Những chàng trai không thể sản

xuất kháng thể và vi khuẩn bị nhiễm

khuẩn tái phát, trừ khi được tiêm định kỳ

o Những người khác hành động gián tiếp thông qua việc sản xuất các sứ giả thứ

Chuyển RTKs Off

Một tế bào cũng phải có khả năng ngăn

chặn phản ứng với tín hiệu Đối với các thụ thể

yếu tố tăng trưởng, không làm như vậy có thể dẫn đến nguyên phân không kiểm soát được = ung thư Đối với các RTKs, điều này được thực hiện bằng cách nhanh chóng nhấn chìm và phá hủy các-receptor phối tử phức tạp của trung

Proto-Oncogenes

Người ta có thể hy vọng rằng bất cứ điều gì dẫn đến sự biểu hiện không phù hợp của các thụ thể kích hoạt phân chia tế bào có thể dẫn đến ung thư (không kiểm soát được phân chia tế

bào) Và, trên thực tế,

 Các gen mã hóa PDGF là SIS , nó là

bản đột biến làm cho tế bào ung thư

 Các gen mã hóa thụ cho EGF cũng

tiền-oncogenes và được thể hiện ở mức độ cao bất thường ở con người một số bệnh ung thư Hai đơn dòng kháng thể tiêu thụ các

hứa hẹn chống lại ung thư vú

 Hai chất ức chế tyrosine kinase

o gefitinib (Iressa ®) và

o erlotinib (Tarceva ®)

ngăn chặn các hành động của các thụ EGF trên các tế bào ung thư phổi nhất định và đã chỉ ra một số lời hứa chống lại các bệnh ung thư

phiên bản đột biến của một số các "lệnh thứ hai" kinase cũng liên quan với bệnh ung thư:

đột biến của một tyrosine kinase bình

thường liên kết với các mặt bên trong của màng tế bào

 Các protein phản ứng tổng hợp BCR / ABL được sản xuất bởi các nhiễm sắc thể

Philadelphia kích hoạt constitutively (tất cả

thời gian) các tyrosine kinase cytosolic ABL bình thường được kích hoạt chỉ khi tế bào được kích thích bởi một yếu tố tăng trưởng (ví dụ, PDGF)

Kết quả: bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ

Một điều trị đầy hứa hẹn: Imatinib

mesylate (Gleevec ® cũng được biết đến

STI571) phân tử này phù hợp với vị trí hoạt động của protein ABL phòng ATP từ ràng buộc đó Nếu không có ATP như là một nhà tài trợ phosphate, các protein ABL không thể phosphorylate chất của nó (s)

 Không quân Hoàng gia kinase này tham

gia vào một đường truyền tín hiệu liên kết RTKs để kích hoạt gene Ràng buộc của

một phối tử để RTK kích hoạt một phân tử trong tế bào gọi là RAS , sau đó kích hoạt RAF Ở động vật có vú, con đường này thúc đẩy nguyên phân Hoạt động quá mức

của RAS gen hoặc đột biến trong RAS và / hoặc Không quân Hoàng gia được kết hợp

với nhiều loại bệnh ung thư

để RAS và Không quân Hoàng gia là

o 15% của tất cả các khối u của con

người chứa một đột biến Không quân Hoàng gia , và

o 66% melanomas - một ác tính ung thư da-cao của melanocytes - chứa một đột

biến Không quân Hoàng gia (gọi

hoặc một vài STAT (" S ignal T ransducer

và A ctivator của T ranscription) protein

 Những, lần lượt, hình thức nhị trùng mà

 thâm nhập vào nhân và

 liên kết với trình tự ADN cụ thể trong

việc quảng bá thương hiệu của gen

 bắt đầu phiên mã

Các con đường Jak-STAT là ngắn hơn nhiều và đơn giản hơn so với những con đường được kích hoạt bởi RTKs, và vì thế phản ứng của các

tế bào với các phối tử có xu hướng được nhiều hơn nữa nhanh chóng

Chuyển tăng trưởng Factor-beta (TGF-β) Thụ Thụ

Hai loại protein đơn qua màng đó, khi họ kết

phối tử của họ, trở thành kinase có đính kèm các nhóm phosphate để serine và /

hoặc threonine dư lượng protein mục tiêu của

họ

Phối tử

Phối tử cho các thụ thể này bao gồm:

 Chuyển tăng trưởng Factor-beta (vì thế tên)

 chất myostatin, một chất ức chế của các cơ

Cơ chế

 phối tử Các liên kết với các phần ngoại bào của các thụ thể,

 mà sau đó một hoặc nhiều

phosphorylate SMAD protein trong bào

tương

SMAD protein có được tên của họ từ các homologs TGF-β/BMP hàng

giấm (" M khác A gainst D ecapentaplegic ")

 Các SMAD protein di chuyển vào nhân, nơi

họ

 hình thức heterodimers với một loại protein

khác SMAD được SMAD4

 Những kết nhị trùng cho một chuỗi DNA (CAGAC) trong quảng bá của các gen mục tiêu và - với sự trợ giúp của các yếu tố

phiên mã khác -

 tăng cường, hoặc đàn áp, như trường hợp

có thể,

Triệt khối u gen

The-β tín hiệu đường TGF ngăn chặn các chu

ngạc nhiên khi các khuyết tật trong con đường

sự có liên quan với bệnh ung thư

Đột biến gen trong mã hóa

 các TGF-β thụ cũng như

 của các protein SMAD

được tìm thấy trong nhiều bệnh ung thư bao

gồm cả tuyến tụy và ung thư ruột kết Như vậy tất cả các gen này đủ điều kiện như -gen ức chế

Yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-α) cảm thụ

và các Pathway NF-κB

TNF-α được thực hiện bởi các đại thực bào và

tế bào khác của hệ thống miễn dịch

 NF-κB nằm trong bào tương liên kết với

một chất ức chế được gọi là IκB

 Liên kết của phối tử để tiếp nhận các kích thích phosphoryl IκB

 IκB sau đó trở thành ubiquinated và bị phá hủy bởi proteasomes

 Điều này giải thoát NF-κB để nó bây giờ là

tự do di chuyển vào nhân nơi

 nó hoạt động như một yếu tố phiên mã gắn kết với các nhà tổ chức và / hoặc chất hỗ trợ của hơn 60 gen:

o NF-κB có tên từ phát hiện của nó như là một yếu tố phiên mã gắn kết với các

enhancer của ánh sáng kappa

o Tuy nhiên, nó cũng quay về mã hóa

gen IL-1 và các cytokine thúc đẩy chứng

Và chống viêm hiệu ứng ức chế miễn dịch của glucocorticoid được gây ra bằng cách nâng cao của họ sản xuất IκB

o NF-κB cũng quay về gen cần thiết cho

sự phát triển tế bào, độ bám dính tế bào , và tạo mạch

Vào tháng Năm năm 2003, FDA Hoa Kỳ chấp thuận một chất ức chế proteasome, được gọi là