Khảo sát việc sử dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị bệnh mạch vành tại khoa tim mạch, bệnh viện quân đội 103

ĐẶT VẤN ĐỀBệnh tim mạch đang ngày càng trở thành mối lo ngại lớn của toàn xã hội. Đây chính là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới mỗi năm. Trong số các bệnh tim mạch thì bệnh mạch vành chiếm tỉ lệ đáng kể. Cho tới nay, bất chấp những cải thiện trong nhận thức và cả những kế hoạch tích cực trong phòng bệnh thì đây vẫn là loại bệnh khá thường gặp ở các nước phát triển và đang có xu hướng gia tăng rất mạnh ở các nước đang phát triển. Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), trong số 17,3 triệu người tử vong vì bệnh tim mạch năm 2008, có tới 7,3 triệu ca có nguyên nhân do bệnh mạch vành và 80% trong số này là từ các nước có thu nhập thấp và trung bình, trong đó có Việt Nam 37.Những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh mạch vành đã mở ra hi vọng cho việc cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tuổi thọ, giảm tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân. Bên cạnh việc can thiệp ngoại khoa (can thiệp mạch vành qua da, mổ bắc cầu nối chủ vành), điều trị nội khoa vẫn giữ vai trò nền tảng và hết sức quan trọng để ổn định tình trạng bệnh. Ở Việt Nam nói riêng, điều trị nội khoa càng đóng vai trò then chốt vì nhìn chung, chi phí để can thiệp ngoại khoa còn khá cao so với thu nhập của người bệnh. Trong các thuốc điều trị nội khoa, thuốc chống kết tập tiểu cầu là nhóm thuốc cần thiết được sử dụng trong cả giai đoạn cấp cũng như mạn của bệnh do vai trò thiết yếu trong cải thiện tình trạng bệnh 7 8 9. Theo các khuyến cáo về điều trị bệnh mạch vành hiện nay, hai thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm chống kết tập tiểu cầu là aspirin và clopidogrel. Mới đây Cục quản lý thuốc và thực phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo về việc có từ 2 đến 14% dân số chuyển hóa kém clopidogrel thành dạng hoạt tính, khiến cho hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của thuốc bị giảm đi và tỉ lệ này thay đổi ở các chủng tộc khác nhau 35. Các nghiên cứu mô tả về việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu, trong đó có clopidogrel ở người Việt Nam sẽ góp phần tạo tiền đề xây dựng các hướng dẫn sử dụng clopidogrel cũng như các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác hợp lí.

NGUYỄN MINH HẠNH

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG CÁC

THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH TẠI KHOA TIM MẠCH, BỆNH VIỆN

QUÂN ĐỘI 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013

NGUYỄN MINH HẠNH

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG CÁC

THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH TẠI KHOA TIM MẠCH, BỆNH VIỆN

QUÂN ĐỘI 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Nguyễn Thị Liên Hương

2 ThS Đào Văn Đôn Nơi thực hiện:

Khoa Tim mạch, Bệnh viện Quân đội 103

HÀ NỘI – 2013

- TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược lâm sàng – Trường

đại học Dược Hà Nội

- ThS Đào Văn Đôn - Bộ môn Dược học Quân sự - Học viện Quân y

là những người thầy luôn tận tâm hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Em xin trân trọng cảm ơn:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các thầy, cô trong bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học Dược Hà Nội

- Khoa Tim mạch, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Kho lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh viện Quân đội 103

đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ để em có thể hoàn thành được khóa luận này Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn của em tới gia đình và bạn bè – những người

đã luôn quan tâm, động viên và ủng hộ em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Minh Hạnh

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành 6

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 17 2.2.2 Khảo sát việc sử dụng thuốc chống KTTC trên bệnh nhân

3.1.3 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 22 3.1.4 Tiền sử bệnh mạch vành và tiền sử can thiệp mạch vành

BMV 39

4.2.3 Vấn đề kháng aspirin và clopidogrel 41 4.3 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc của thuốc

4.3.2 Tương tác của thuốc chống KTTC với các thuốc khác 41

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACEI Thuốc ức chế men chuyển

ASA Acetyl salicylic acid

NSAID Thuốc chống viêm giảm đau không steroid PPI Thuốc ức chế bơm proton

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim mạch Canada - CCS

Bảng 1.2 Liên quan TIMI và tỉ lệ các biến cố chính

Bảng 3.1 Phân bố tỉ lệ tuổi, giới

Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ, bệnh lý mắc kèm

Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.4 Tiền sử bệnh mạch vành và tiền sử can thiệp mạch vành

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

Bảng 3.6 Nguy cơ bệnh nhân HCVC theo TIMI

Bảng 3.7 Tình hình can thiệp mạch vành

Bảng 3.8 Danh mục thuốc chống kết tập tiểu cầu

Bảng 3.9 Tỉ lệ sử dụng của các thuốc chống KTTC

Bảng 3.10 Lựa chọn ban đầu khi nhập viện ở bệnh nhân ĐTNÔĐ

Bảng 3.11 Yếu tố có thể ảnh hưởng đến lựa chọn ban đầu ở bệnh nhân ĐTNÔĐ Bảng 3.12 Lựa chọn thay thế cho bệnh nhân ĐTNÔĐ

Bảng 3.13 Khảo sát sử dụng thuốc chống KTTC 2 ngày trước CTMV

Bảng 3.14 Liều nạp ở bệnh nhân HCVC

Bảng 3.15 Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc không sử dụng liều nạp ở bệnh

nhân HCVC Bảng 3.16 Lựa chọn duy trì cho bệnh nhân HCVC

Bảng 3.17 Lựa chọn thay thế ở bệnh nhân HCVC trong thời gian nằm viện

Bảng 3.18 Tác dụng không mong muốn của thuốc chống KTTC

Bảng 3.19 Tương tác của aspirin với các thuốc dùng kèm

Bảng 3.20 Tương tác của clopidogrel với các thuốc dùng kèm

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Động mạch vành tim

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu Hình 1.3 Cơ chế chống kết tập tiểu cầu của aspirin

Hình 3.1 Tỉ lệ về tuổi, giới trong mẫu nghiên cứu

Hình 3.2 Tỉ lệ bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch đang ngày càng trở thành mối lo ngại lớn của toàn xã hội Đây chính là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới mỗi năm Trong số các bệnh tim mạch thì bệnh mạch vành chiếm tỉ lệ đáng kể Cho tới nay, bất chấp những cải thiện trong nhận thức và cả những kế hoạch tích cực trong phòng bệnh thì đây vẫn là loại bệnh khá thường gặp ở các nước phát triển và đang có xu hướng gia tăng rất mạnh ở các nước đang phát triển Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), trong số 17,3 triệu người tử vong vì bệnh tim mạch năm 2008, có tới 7,3 triệu ca có nguyên nhân do bệnh mạch vành và 80% trong số này là từ các nước có thu nhập thấp và trung bình, trong đó có Việt Nam [37]

Những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh mạch vành đã mở ra hi vọng cho việc cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tuổi thọ, giảm tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân Bên cạnh việc can thiệp ngoại khoa (can thiệp mạch vành qua da, mổ bắc cầu nối chủ vành), điều trị nội khoa vẫn giữ vai trò nền tảng và hết sức quan trọng để ổn định tình trạng bệnh Ở Việt Nam nói riêng, điều trị nội khoa càng đóng vai trò then chốt vì nhìn chung, chi phí để can thiệp ngoại khoa còn khá cao so với thu nhập của người bệnh Trong các thuốc điều trị nội khoa, thuốc chống kết tập tiểu cầu là nhóm thuốc cần thiết được sử dụng trong cả giai đoạn cấp cũng như mạn của bệnh do vai trò thiết yếu trong cải thiện tình trạng bệnh [7] [8] [9]

Theo các khuyến cáo về điều trị bệnh mạch vành hiện nay, hai thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm chống kết tập tiểu cầu là aspirin và clopidogrel Mới đây Cục quản lý thuốc và thực phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo về việc có

từ 2 đến 14% dân số chuyển hóa kém clopidogrel thành dạng hoạt tính, khiến cho hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của thuốc bị giảm đi và tỉ lệ này thay đổi ở các chủng tộc khác nhau [35] Các nghiên cứu mô tả về việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu, trong đó có clopidogrel ở người Việt Nam sẽ góp phần tạo tiền đề xây dựng các hướng dẫn sử dụng clopidogrel cũng như các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác hợp lí

Khoa Tim mạch, bệnh viện Quân đội 103 hàng năm tiếp nhận khoảng trên 200

bệnh nhân mắc bệnh mạch vành Tuy nhiên, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về

việc sử dụng nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu trên nhóm bệnh nhân này tại khoa

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát việc sử dụng các

thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị bệnh mạch vành tại khoa Tim mạch,

bệnh viện Quân đội 103” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân mắc bệnh mạch vành tại khoa

Tim mạch, bệnh viện Quân đội 103 từ tháng 10/2012 đến hết tháng

4/2013

2 Khảo sát việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân mắc

bệnh mạch vành điều trị tại khoa

Hình 1.1: Động mạch vành tim [34]

Bệnh mạch vành (BMV) xảy ra khi các động mạch này trở nên xơ hóa và thu hẹp lại Nguyên nhân thường là do sự tích tụ của cholesterol gây nên sự hình thành các mảng bám lớn dần ở thành trong lòng mạch, làm cho ngày càng ít máu chảy qua động mạch vành Kết quả là cơ tim không nhận được đủ máu hoặc oxy cần thiết Điều này có thể dẫn đến đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim Hầu hết các cơn nhồi máu cơ tim xảy ra khi một cục máu đông đột ngột gây tắc nghẽn hoàn toàn dòng máu nuôi tim, gây tổn thương tim vĩnh viễn

Theo thời gian, BMV cũng có thể làm suy yếu cơ tim và góp phần vào suy tim và loạn nhịp tim [32]

- Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên

- Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

Trong thực tế, ĐTNKÔĐ và NMCT không có ST chênh lên được xếp chung vào một nhóm vì có cơ chế bệnh sinh, triệu chứng và thái độ xử trí như nhau

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

1.1.3.1 Đau thắt ngực ổn định

Triệu chứng thường gặp của ĐTNÔĐ là cơn đau thắt ngực CĐTN là hậu quả của thiếu máu cục bộ cơ tim, xảy ra có thể do cung cấp máu của ĐMV không đủ cho cơ tim hoặc gia tăng nhu cầu oxy cơ tim Sự gia tăng này có thể là do gia tăng tần số tim, tăng sức căng thành thất trái và tăng co bóp của tim

 Cơn đau thắt ngực do gia tăng nhu cầu oxy cơ tim

- Ba yếu tố ảnh hưởng đến sự gia tăng nhu cầu oxy cơ tim gồm: tăng tần

số tim, tăng lực co bóp và tăng sức căng thành tâm thu Quan trọng nhất là sự gia tăng tần số tim

- Các trường hợp xảy ra có thể là: vội vã, stress tâm lý, tức giận, gắng sức

và xúc động (do hoạt động tình dục), sau ăn no, sốt, cường giáp, hạ đường huyết (làm tăng giao cảm) Hầu hết bệnh nhân đều đã có nghẽn một phần ĐMV Sự gia tăng nhu cầu oxy cơ tim chỉ là yếu tố làm nặng dẫn đến sự xuất hiện CĐTN

 Cơn đau thắt ngực do giảm tạm thời cung cấp oxy cơ tim

- Không chỉ xảy ra ở cơn ĐTNKÔĐ, cơn ĐTNÔĐ có giảm tạm thời cung cấp oxy cơ tim do hiện tượng co ĐMV

- Tổn thương ĐMV do xơ vữa động mạch làm thay đổi chức năng nội mạc, làm tăng đáp ứng co mạch khi có kích thích Tiểu cầu và bạch cầu cũng tiết ra chất co mạch như Serotonin và Thromboxane A2 Do đó bệnh nhân ĐTNÔĐ có thể

có ngưỡng thiếu máu cục bộ cơ tim thay đổi, do sự thay đổi co mạch [14]

1.1.3.2 Hội chứng vành cấp

ĐTNKÔĐ và NMCT không có ST chênh lên gây ra bởi sự nứt vỡ của mảng

xơ vữa Mảng xơ vữa nứt ra để lộ lớp dưới nội mạc với điện tích khác dấu nên khởi phát quá trình ngưng kết tiểu cầu và hình thành huyết khối Huyết khối này không gây tắc hoàn toàn động mạch vành mà chỉ làm lòng mạch hẹp đi nhanh chóng Một

số huyết khối nhỏ bắn đi ra xa, gây tắc mạch đoạn xa làm hoại tử vùng cơ tim nhỏ, gây tăng enzym tim trong một số trường hợp Trong NMCT có ST chênh lên, huyết khối hình thành gây tắc hoàn toàn lòng mạch [36]

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng thường gặp nhất là CĐTN Các triệu chứng khác bao gồm khó thở, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, mệt mỏi [7] [8] [9]

1.1.4.1 Đau thắt ngực ổn định

- Đặc điểm: đau sâu, thường là sau xương ức, cảm giác như thắt lại, nghẹt, rát, đau tăng lên rồi giảm đi, khó xác định vị trí chính xác ở một điểm trên ngực hoặc tay trái Đau thường liên quan đến gắng sức hoặc căng thẳng, xúc cảm và đỡ ngay (trong vòng 5 phút) khi nghỉ và/hoặc khi dùng nitroglycerin dưới lưỡi [7] [8]

- Phân độ đau thắt ngực

Cho đến nay, cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim mạch Canada là được ứng dụng rộng rãi nhất và rất thực tế

Bảng 1.1: Phân độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim mạch Canada - CCS

I Những hoạt động thể lực bình

thường không gây đau thắt ngực

ĐTN chỉ xuất hiện khi hoạt động thể lực rất mạnh

II Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực

bình thường

ĐTN xuất hiện khi leo cao > 1 tầng gác thông thường bằng cầu thang hoặc đi bộ dài hơn 2 dãy nhà

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành [8][14]

1.1.5.1 Các yếu tố nguy cơ đã được chứng minh

- Hút thuốc lá chủ động làm tăng nguy cơ mắc BMV lên 1,8 lần Tiếp xúc với môi trường khói thuốc lá hay hút thuốc bị động thì nguy cơ mắc BMV tăng 1,3 lần Nguy cơ do hút thuốc có liên quan tới số lượng điếu thuốc hút trong ngày và thời gian hút thuốc [16]

- Tăng cholesterol máu là một yếu tố nguy cơ tim mạch đáng kể Nồng độ cholesterol trong máu cao là nguyên nhân chủ yếu gây ra chứng xơ vữa động mạch Giảm LDL-cholesterol trong dự phòng tiên phát và thứ phát đã được chứng minh là làm giảm tỉ lệ tử vong do bệnh mạch vành và sự cần thiết phải can thiệp ngoại khoa (can thiệp mạch vành qua da, mổ bắc cầu nối chủ vành) [16]

- Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ BMV lên 3 lần, khi phối hợp các YTNC khác làm tăng vọt nguy cơ BMV

- Đái tháo đường là một trong những YTNC mạnh nhất của BMV và thường làm tiên lượng bệnh xấu hơn Tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường cũng thường phức tạp và nan giải

- Phì đại thất trái

- Rối loạn các yếu tố đông máu (tăng fibrinogen, tăng các chất đông máu khác)

1.1.5.2 Các yếu tố nguy cơ liên quan nhiều đến bệnh mạch vành

- Giới nam hoặc nữ sau mãn kinh

- Tiền sử gia đình có người thân trực hệ mắc BMV trước 55 (nam) và 65 (nữ)

- Đường máu khi đói

- Hệ thống lipid máu: Cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C, Triglycerid

Xét nghiệm Hemoglobin giúp loại trừ được một số trường hợp ĐTN cơ năng do thiếu máu Các xét nghiệm còn lại giúp đánh giá được các yếu tố nguy cơ của bệnh

 Điện tâm đồ

 Nghiệm pháp gắng sức

 Enzym tim: CK-MB, Troponin T và I

 Siêu âm tim

 Chụp động mạch vành

1.1.7 Đánh giá nguy cơ sớm khi thăm khám ban đầu bệnh nhân HCVC

Có nhiều thang điểm khác nhau dùng trong đánh giá nguy cơ sớm ở những bệnh nhân HCVC Trong đó, thang điểm TIMI được Antman và cộng sự đề cập trong nghiên cứu TIMI 11B sau này được sử dụng trong nhiều nghiên cứu khác [7] Thang điểm này dành 1 điểm cho mỗi yếu tố sau:

 Tuổi trên 65

 Có từ 3 yếu tố nguy cơ ĐMV trở lên

 Có hẹp ĐMV đã được chứng minh bằng chụp mạch vành trước đó

 Có ít nhất 2 cơn đau ngực trong vòng 24 giờ

 Có thay đổi ST trên điện tâm đồ

 Có tăng enzym tim

 Đã được dùng aspirin trong vòng 7 ngày

Bảng 1.2 Liên quan TIMI và tỉ lệ các biến cố chính

(tử vong, nhồi máu cơ tim, tái can thiệp mạch) Điểm TIMI Tỉ lệ biến cố (%)

1.1.8 Điều trị

Có 3 phương pháp điều trị cơ bản hiện nay: 1) Điều trị nội khoa; 2) Can thiệp ĐMV qua da; và 3) Mổ làm cầu nối chủ vành Bên cạnh đó, việc điều chỉnh các yếu

tố nguy cơ cho người bệnh đóng vai trò nền tảng [7] [ 8] [9]

Việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào tình trạng bệnh và nên bắt đầu cũng như duy trì bằng điều trị nội khoa Trường hợp điều trị nội khoa thất bại hoặc bệnh nhân có nguy cơ cao trên các thăm dò thì cần có chỉ định chụp ĐMV và can thiệp kịp thời

Các nhóm thuốc thường được sử dụng:

 Điều trị chống thiếu máu cơ tim: các nitrat, thuốc chẹn beta giao cảm, thuốc chẹn kênh Calci, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin

 Điều trị chống đông và chống kết tập tiểu cầu:

- Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể ADP, thuốc

ức chế thụ thể GP IIb/IIIa

- Thuốc chống đông: heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân

tử thấp, thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K…

 Biện pháp khác:

- Thở oxy, giảm đau bằng morphin sulfate (trong hội chứng vành cấp)

- Điều trị rối loạn lipid máu, kiểm soát đường huyết

1.2 Tổng quan thuốc chống kết tập tiểu cầu

1.2.1 Một số nét về hiện tượng tập kết tiểu cầu

Tiểu cầu có chức năng làm đông máu Bình thường nó không bám vào thành mạch và không tập kết được do bề mặt của nó có một lớp glycoprotein ngăn cản tiểu cầu dính vào nội mạc bình thường Khi thành mạch bị tổn thương, tiểu cầu nhanh chóng được hoạt hóa, dính vào collagen ở lớp dưới nội mạc, phủ chỗ nội mạc

bị tổn thương, đồng thời giải phóng các chất, như adenosin diphosphat (ADP), serotonin, fibronectin, yếu tố Willebrand làm tăng Ca++ trong tiểu cầu, hoạt hóa receptor GP IIb/IIIa trên màng tiểu cầu, giúp cho việc gắn fibrin vào màng tiểu cầu, làm chúng tập kết lại, tham gia vào quá trình đông máu [12]

1.2.2 Phân loại các thuốc

Dựa vào cơ chế tác dụng, các thuốc chống KTTC được chia thành 4 loại: [12]

- Ức chế men cyclooxygenase: aspirin

- Ức chế thụ thể ADP: ticlopidin, clopidogrel

- Ức chế men phosphodiesterase: dipyridamol

- Ức chế receptor GP IIb/IIIa của tiểu cầu: abxicimab, tirofiban, lamifiban

Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu [13] 1.2.3 Aspirin

1.2.3.1 Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 30 phút bắt đầu phát huy tác dụng, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2 giờ, duy trì tác dụng điều trị khoảng 4 giờ Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 70 – 80% Phân bố tới hầu hết các mô, qua hàng rào máu não và nhau thai, thể tích phân bố khoảng 0,15 L/kg Chuyển hóa chủ yếu ở gan và thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa

là acid salicyluric và acid gentisic Thời gian bán thải khoảng 6 giờ [1] [2] [12]

1.2.3.2 Tác dụng và cơ chế

Aspirin có tác dụng chống kết tập tiểu cầu bằng cách:

- Ức chế enzym thromboxan synthetase, dẫn đến giảm tổng hợp thromboxan

A2 (TXA2) của tiểu cầu làm cho tiểu cầu không kết tập được (vì TXA2 có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu)

- Acetyl hóa phần có hoạt tính của cyclooxygenase, làm mất tác dụng của enzym này nên làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu cầu

Hình 1.3: Cơ chế chống kết tập tiểu cầu của aspirin [12]

1.2.3.3 Tác dụng không mong muốn

- Chủ yếu liên quan đến hệ tiêu hóa chẳng hạn như chứng khó tiêu, chảy máu

dạ dày tá tràng, loét tiêu hóa

- Uống aspirin kéo dài có thể gây ù tai Hiếm khi thở nhanh và shock phản vệ [1] [2] [12]

(-) Aspirin

Prostacylin (PGl2)

(-)

Aspirin

Thromboxan A2 (TXA2)

- Bệnh nhân mẫn cảm với aspirin hoặc một kháng viêm non-steroid khác

- Bệnh nhân hen suyễn, viêm mũi và polyp mũi vì co thắt phế quản và viêm mũi có thể trầm trọng hơn trong trường hợp không dung nạp với aspirin

- Người mang thai

1.2.3.5 Tương tác thuốc [30]

- Warfarin: aspirin dù dùng với liều thấp vẫn có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống do ức chế kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu Liều giảm đau/hạ sốt của ASA làm tăng nguy cơ chảy máu lớn hơn liều thấp

- Clopidogrel: aspirin không làm thay đổi khả năng ức chế kết tập tiểu cầu qua ADP của clopidogrel, nhưng clopidogrel gia tăng hiệu quả của ASA trên sự ngưng tập tiểu cầu qua collagen Tuy nhiên, việc kết hợp 500mg aspirin 2 lần/ngày với clopidogrel 1 lần/ngày đã không làm tăng có ý nghĩa việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và ASA là có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp

- Heparin: về mặt lý thuyết, việc sử dụng đồng thời các NSAID và heparin (hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp) có thể làm tăng nguy cơ chảy máu Tuy còn

ít các dữ liệu lâm sàng cho thấy có sự tương tác trên thực tế nhưng đã có báo cáo về biến chứng xuất huyết trên bệnh nhân phẫu thuật có sử dụng NSAID đơn độc hoặc phối hợp với heparin trọng lượng phân tử thấp

- Việc kết hợp sử dụng liều thấp hay liều cao aspirin với các NSAID khác có thể tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng trên đường tiêu hóa, bao gồm viêm, chảy máu, loét

1.2.4 Clopidogrel

1.2.4.1 Dược động học

Sau khi dùng đường uống, clopidogrel nhanh chóng được hấp thu Hấp thu tối thiểu là 50% và tính toán này dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của chất chuyển hóa clopidogrel

Trong nghiên cứu in vitro, clopidogrel và chất chuyển hóa lưu hành chính gắn

kết thuận nghịch với protein huyết tương người (98% với clopidogrel và 94% với chất chuyển hóa)

Chuyển hóa chủ yếu tại gan và chất chuyển hóa chủ yếu, dạng không hoạt động, là dẫn xuất acid carboxylic và dẫn xuất này chiếm 85% thành phần thuốc lưu hành trong huyết tương

Khi dùng clopidogrel có đánh dấu 14C ở người, có khoảng 50% được bài tiết qua nước tiểu và gần 46% qua phân trong khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc Thời gian bán thải của chất chuyển hóa lưu hành chính là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và dùng liều lặp lại [2] [31]

1.2.4.2 Dược lực học

Là một tiền chất, clopidogrel được chuyển hóa bởi enzym CYP2C19 ở gan thành dạng hoạt tính Chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế chọn lọc việc gắn adenosin diphosphat (ADP) lên thụ thể của nó ở tiểu cầu (receptor P2Y12), và từ đó

ức chế sự hoạt hóa qua trung gian ADP của phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa

Liều lặp lại 75 mg clopidogrel mỗi ngày làm ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên Sự ức chế này ngày càng tăng và đạt mức ổn định vào ngày 3 và ngày 7 Sau khi đạt mức ổn định, mức ức chế trung bình với liều 75 mg mỗi ngày là trong khoảng 40% đến 60% Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu từng bước trở về giá trị cơ bản trong khoảng 5 ngày sau khi ngừng điều trị [2] [31]

1.2.4.3 Ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc đến chuyển hóa thuốc

Ở những bệnh nhân chuyển hóa thuốc kém, hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel bị giảm đi do thuốc không được chuyển hóa thành dạng hoạt tính Ước tính 2 đến 14% dân số chuyển hóa thuốc kém, tỉ lệ này thay đổi ở những chủng

- Các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 không có chức năng chuyển hóa clopidogrel thành dạng hoạt tính Tỉ lệ gặp hai alen này trên những bệnh nhân chuyển hóa thuốc kém là người da trắng là 85% và gốc châu Á là 99%

- Các alen CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8 và một số alen khác có thể có liên quan tới việc không có chức năng chuyển hóa hoặc chuyển hóa kém clopidogrel thành dạng hoạt tính, nhưng ít gặp hơn các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3

Những bệnh nhân có 2 alen không có chức năng chuyển hóa thuốc như trình

bày trên đây sẽ có tình trạng chuyển hóa thuốc kém [35]

1.2.4.4 Tác dụng không mong muốn

- Hệ dạ dày ruột: đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, buồn nôn

- Da: bầm tím, ban đỏ, ngứa sần

- Chảy máu: ban xuất huyết, chảy máu cam, chảy máu dạ dày ruột

- Huyết học: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu

- Các rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên: đau đầu, chóng mặt, mất thăng bằng và dị cảm [2] [31]

- Acetyl salicylic acid: xem tại mục tương tác thuốc của aspirin

- Heparin: trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên những người khỏe mạnh, việc dùng kết hợp với clopidogrel đã cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc làm thay đổi tác dụng của heparin trên sự đông máu Việc dùng kết hợp với heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và heparin là có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp

- Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện ở những người khỏe mạnh, khi dùng kết hợp clopidogrel với naproxen có hiện tượng gia tăng xuất huyết dạ dày ẩn Tuy nhiên, hiện nay do không có nghiên cứu tương tác giữa clopidogrel với tất cả các NSAID khác, nên không rõ sự kết hợp này có làm tăng nguy cơ chảy máu dạ dày ruột hay không Do

đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp clopidogrel với các NSAID bao gồm các thuốc ức chế COX 2 [2] [31]

1.2.5 Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong bệnh mạch vành

1.2.5.1 Đau thắt ngực ổn định

- Aspirin cho thường quy nếu không có chống chỉ định Liều dùng trung bình là

từ 75 – 325 mg/ngày và được chỉ định dùng lâu dài (có thể suốt đời)

- Clopidogrel được dùng thay thế khi có chống chỉ định tuyệt đối với aspirin Liều 75mg/ngày

- Trong trường hợp cần can thiệp đặt stent thì dùng phối hợp clopidogrel với aspirin và dùng cho bệnh nhân ít nhất trước 2 ngày can thiệp Sau can thiệp ĐMV thuốc này cùng aspirin phải được dùng thêm ít nhất 1 tháng đối với các stent thông thường và ít nhất 12 tháng với bệnh nhân đặt stent bọc thuốc, sau đó chỉ cần dùng aspirin kéo dài [8]

1.2.5.2 Hội chứng vành cấp

- Điều trị chống kết tập tiểu cầu nên được bắt đầu ngay Aspirin nên được nhai (hay uống thuốc bột) nếu bệnh nhân chưa được sử dụng aspirin và không có chống chỉ định Liều khởi đầu nên từ 162 – 325 mg

- Clopidogrel nên dùng cho các bệnh nhân đã nhập viện với liều nạp 600mg) và sau đó duy trì 75mg/ngày, những người mà không thể dùng được aspirin

(300-do quá mẫn cảm hoặc không dung nạp vì biến chứng dạ dày – ruột

- Với các bệnh nhân nhập viện mà không có dự định can thiệp mạch vành sớm thì nên dùng clopidogrel (liều nạp và theo sau là liều duy trì) cùng với aspirin ngay khi nhập viện và kéo dài ít nhất 1 tháng, tốt nhất là kéo dài tới 12 tháng

- Với các bệnh nhân có dự định can thiệp mạch vành qua da, ngoài aspirin cần phải cho thêm clopidogrel với liều nạp và theo sau là liều duy trì Trường hợp bệnh nhân đặt stent không bọc thuốc, cho ít nhất là 1 tháng, tối ưu là 1 năm Trường hợp bệnh nhân đặt stent bọc thuốc thì ít nhất là 1 năm

- Với các bệnh nhân đang dùng clopidogrel có dự định mổ bắc cầu nối chủ vành, thì nên dừng thuốc trước khi mổ khoảng 5-7 ngày

- Thuốc kháng thụ thể GP IIb/IIIa tiểu cầu nên được dùng thêm vào bên cạnh aspirin và heparin ở các bệnh nhân có nguy cơ cao dự định can thiệp mạch vành qua

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng, phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

 Bệnh án của bệnh nhân được điều trị tại khoa Tim mạch, Bệnh viện Quân đội

103 được chẩn đoán có bệnh mạch vành trong thời gian 3 tháng từ tháng 10/2012 đến hết tháng 12/2012

 Bệnh nhân điều trị tại khoa Tim mạch, Bệnh viện Quân đội 103 được chẩn đoán có bệnh mạch vành từ tháng 1/2013 đến hết tháng 4/2013

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân điều trị tại khoa dưới 3 ngày

- Bệnh nhân không dùng thuốc chống KTTC

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

 Phương pháp nghiên cứu:

- Kết hợp giữa hồi cứu mô tả và tiến cứu mô tả

- Thông tin cần thiết của mỗi bệnh nhân sẽ được ghi lại trên 1 phiếu thông tin theo mẫu có sẵn

 Cỡ mẫu:

Chúng tôi khảo sát toàn bộ các trường hợp điều trị bệnh mạch vành tại khoa Tim mạch, bệnh viện quân đội 103 từ tháng 10/2012 đến hết tháng 4/2013 với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như trên.Kết quả thu được tổng cộng 158 trường hợp thỏa mãn

 Qui định sử dụng trong nghiên cứu:

- Liều nạp của aspirin: ≥ 162mg

- Liều nạp clopidogrel: ≥ 300mg

2.1.3 Phương pháp xử lý số liệu:

Số liệu được xử lí bằng phần mềm thống kê Excel 2010

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

 Tuổi, giới

 Yếu tố nguy cơ, bệnh lý mắc kèm

 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: ĐTNÔĐ, HCVC (ĐTNKÔĐ

và NMCT không có ST chênh lên; NMCT có ST chênh lên)

 Tiền sử bệnh mạch vành và tiền sử can thiệp mạch vành của các nhóm bệnh nhân

 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các nhóm bệnh nhân

 Chỉ định can thiệp mạch vành trên các nhóm bệnh nhân

2.2.2 Khảo sát việc sử dụng thuốc chống KTTC trên bệnh nhân BMV

2.2.2.1 Khái quát việc sử dụng thuốc chống KTTC

2.2.2.2 Sử dụng thuốc chống KTTC trên bệnh nhân ĐTNÔĐ

- Lựa chọn ban đầu khi nhập viện

- Lựa chọn thay thế trong thời gian nằm viện

- Dùng thuốc chống KTTC chuẩn bị cho CTMV

2.2.2.3 Sử dụng thuốc chống KTTC trên bệnh nhân HCVC

- Lựa chọn ban đầu

- Lựa chọn thay thế trong thời gian nằm viện

2.2.2.4 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc của thuốc chống KTTC

 Tác dụng không mong muốn của thuốc chống KTTC

 Tương tác thuốc của thuốc chống KTTC với các thuốc khác

Sử dụng phần mềm tra tương tác thuốc online tại drugs.com để tìm các thuốc được dùng kèm có tương tác với thuốc chống KTTC, tỉ lệ gặp tương tác và mức độ nghiêm trọng

- Minor (mức độ nhẹ):

Rất ít có biểu hiện trên lâm sàng Cần hạn chế tối đa nguy cơ, đánh giá nguy cơ và xem xét thuốc khác thay thế Từng bước giải quyết nguy cơ và/hoặc xây dựng kế hoạch theo dõi điều trị

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Qua khảo sát 158 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành tại khoa Tim mạch, bệnh viện Quân đội 103, chúng tôi thu được kết quả như sau:

3.1.1 Tuổi, giới

Tuổi cao và giới nam là 2 trong số những YTNC đã rõ của BMV mà chúng ta không thể thay đổi hay can thiệp được [8] Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, sự

phân bố về tỉ lệ tuổi, giới được thể hiện qua bảng sau:

Bảng 3.1: Phân bố tỉ lệ tuổi, giới

3.1.2 Yếu tố nguy cơ, bệnh lý mắc kèm

Vấn đề YTNC của BMV nói chung đã được nghiên cứu rất rõ và một số YTNC đã được chứng minh là có liên quan đến việc tăng khả năng mắc BMV Việc can thiệp những YTNC này cũng được chứng minh là giảm tỉ lệ mắc và tiến triển của BMV [8][38] Qua khảo sát, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ của các YTNC và một số bệnh lý mắc kèm trong mẫu nghiên cứu như sau:

Bảng 3.2: Các yếu tố nguy cơ, bệnh lý mắc kèm

(n = 158)

*Chỉ có 30 bệnh nhân có ghi thông tin cân nặng, chiều cao

Nhận xét:

- Trong mẫu nghiên cứu, yếu tố nguy cơ và cũng là bệnh lý mắc kèm chiếm

tỉ lệ cao nhất là tăng huyết áp (chiếm 63,3%) Tiếp đến là rối loạn lipid máu (chiếm

tỉ lệ 53,8%) Yếu tố nguy cơ thuộc về thói quen sinh hoạt là hút thuốc trong mẫu nghiên cứu chiếm tỉ lệ khá cao là 34,2% Số người bị đái tháo đường là 20,9% Các

bệnh lý mắc kèm là suy tim, rung nhĩ chiếm tỉ lệ lần lượt là 18,4% và 7,6% Số bệnh nhân có tiền sử gia đình có người mắc bệnh lý tim mạch rất ít (chỉ 3,8%)

- Chỉ có 30 bệnh nhân được ghi lại thông số về cân nặng, chiều cao Trong số này có 16,7% số người bị thừa cân, béo phì (BMI ≥25)

3.1.3 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Qua khảo sát, chúng tôi nhận thấy mô hình mắc BMV trong mẫu nghiên cứu như sau:

Bảng 3.3: Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Trong số những bệnh nhân có HCVC, số bệnh nhân bị NMCT có ST chênh lên cao hơn số bệnh nhân bị ĐTNKÔĐ và NMCT không có ST chênh lên

3.1.4 Tiền sử bệnh mạch vành và tiền sử can thiệp mạch vành của các nhóm bệnh nhân

Khai thác tiền sử và bệnh sử của bệnh nhân là một trong những công việc quan trọng để đánh giá khả năng thiếu máu cơ tim do BMV [7][13] Kết quả tiền sử BMV và tiền sử CTMV của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu mà chúng tôi khai thác được thể hiện qua bảng sau:

Bảng 3.4: Tiền sử bệnh mạch vành và tiền sử can thiệp mạch vành

3.1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các nhóm bệnh nhân

Đối với bệnh nhân bị đau thắt ngực, khai thác các đặc điểm lâm sàng qua thăm khám tập trung kết hợp với các xét nghiệm cận lâm sàng là rất quan trọng để đưa ra quyết địnhvề nguy cơ mắc BMV [7][8][9] Kết quả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các nhóm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu như sau:

Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Đặc điểm Kết quả ĐTNÔĐ (n = 128) HCVC (n = 30)

Nhận xét:

- Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân HCVC có biểu hiện đau ngực và bất thường trên kết quả điện tim cao hơn tỉ lệ bệnh nhân ĐTNÔĐ có các biểu hiện này

- Tỉ lệ bệnh nhân HCVC được chụp mạch vành cao hơn hẳn tỉ lệ bệnh nhân ĐTNÔĐ

 Đánh giá nguy cơ trên bệnh nhân HCVC theo thang điểm TIMI

Các bệnh nhân có HCVC cần được phân tầng nguy cơ sớm [7] Đây là công việc cần thiết để có chiến lược điều trị đúng đắn cho bệnh nhân, giúp giảm nguy cơ tử vong và các biến cố tim mạch Chúng tôi sử dụng thang điểm TIMI để đánh giá mức nguy cơ trên bệnh nhân HCVC trong mẫu nghiên cứu Kết quả thu được như sau:

Bảng 3.6: Nguy cơ bệnh nhân HCVC theo TIMI

3.1.6 Chỉ định can thiệp mạch vành trên các nhóm bệnh nhân

CTMV được bắt đầu từ năm 1977 và cho đến nay đã có nhiều bước tiến vượt bậc, mang lại hiệu quả to lớn trong điều trị bệnh nhân BMV [8] Qua khảo sát, chúng tôi nhận thấy tình hình CTMV ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu như sau:

3.2 Khảo sát việc sử dụng thuốc chống KTTC trên bệnh nhân BMV

3.2.1 Khái quát việc sử dụng thuốc chống KTTC

3.2.1.1 Danh mục các thuốc chống KTTC được sử dụng

Bảng 3.8: Danh mục thuốc chống kết tập tiểu cầu

Aspirin Aspirin 81mg Cửu Long 81mg Viên bao tan trong ruột

Aspirin 81mg Vidipha 81 mg Viên bao phim

300mg

Nhận xét:

- Trong mẫu nghiên cứu, chỉ có 2 hoạt chất thuộc nhóm chống KTTC được

sử dụng là aspirin và clopidogrel

- Đối với aspirin chỉ dùng một loại viên có hàm lượng là 81 mg được sản

xuất trong nước

- Clopidogrel có hai loại hàm lượng là 75 và 300 mg đều là biệt dược của nhà

phát minh (Sanofi Aventis)

3.2.1.2 Tỉ lệ sử dụng của các thuốc chống KTTC trong điều trị BMV