NGHIÊN cứu TỔNG hợp LỎNG ION họ IMIDAZOLIUM và ỨNG DỤNG TRONG CHUYỂN hóa HESPERIDIN THÀNH DIOSMIN

Trong những năm gần đây, chất lỏng ion được biết đến như một lựa chọn “xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thường nhờ vào những tính chấthóa lý nổi bật như không có áp suất h

ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP

Đề Tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM VÀ ỨNG DỤNG TRONG CHUYỂN HÓA HESPERIDIN THÀNH DIOSMIN

Giảng viên hướng dẫn: TS Hoàng Thị Kim Dung

Bà Rịa-Vũng Tàu, năm 2015

PHIẾU GIAO ĐỀ TÀI

ĐỒ ÁN/ KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

(Đính kèm Quy định về việc tổ chức, quản lý các hình thức tốt nghiệp ĐH, CĐ ban hành kèm theo Quyết định số 585/QĐ-ĐHBRVT ngày 16/7/2013 của Hiệu trưởng Trường Đại học BR -VT)

Họ và tên sinh viên: Đỗ Thanh Tâm Ngày sinh: 04/11/1993

Địa chỉ : Tổ 17, Khóm 2, P11, Tp.Cao Lãnh, Đồng Tháp

E-mail : dodinhhien1993@gmail.com

Trình độ đào tạo : Đại Học

Hệ đào tạo : Chính quy

Ngành : Công nghệ kỹ thuật hóa học

Chuyên ngành : Hóa dầu

1 Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp lỏng ion họ imidazolium và ứng dụng trong

chuyển hóa hesperidin thành diosmin

2 Giảng viên hướng dẫn: TS Hoàng Thị Kim Dung

3 Ngày giao đề tài: 20/01/2015

4 Ngày hoàn thành đồ án tốt nghiệp: 01/07/2015

Bà Rịa-Vũng Tàu, ngày…….tháng… năm ……

GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN

(Ký và ghi rõ họ tên) SINH VIÊN THỰC HIỆN(Ký và ghi rõ họ tên)

TRƯỞNG BỘ MÔN

(Ký và ghi rõ họ tên) (Ký và ghi rõ họ tên)TRƯỞNG KHOA

Tôi xin cam đoan bản đồ án này do tôi tự nghiên cứu thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.Hoàng Thị Kim Dung và Th.s Huỳnh Thị Kim Chi Để hoàn thành đồ án này, tôi chỉ sử dụng những tài liệu đã ghi trong mục tài liệu tham khảo, ngoài ra không sử dụng bất cứ tài liệu nào khác mà không được ghi Nếu sai, tôi xin chịu mọi hình thức kỷ luật theo quy định.

Sinh viên thực hiện

Đỗ Thanh Tâm

Với khoảng thời gian hơn bốn năm ngồi trên ghế giảng đường, và đặc biệt là hơn bốn tháng làm luận văn tốt nghiệp vừa qua, em đà trưởng thành rất nhiều trong việc nghiện cứu cũng như trong rèn luyện nhân cách Để có được những điều này, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến các quý thầy cô trong trường Đại Học Bà Rịa Vũng Tàu và đặc biệt là các thầy cô trong bộ môn công nghệ kỹ thuật hóa học, những người đã giúp đỡ và dìu dắt em rất nhiều trên con đường trở thành một kỹ sư trong tương lai.

Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cô Hoàng Thị Kim Dung, chị Huỳnh Thị Kim Chi và các anh chị trong phòng hóa hữu cơ-polymer Viện Công Nghệ Hóa Học đã hướng dẫn và chỉ bảo em trong thời gian làm luận văn vừa qua Con xin cảm ơn gia đình đã hết lòng yêu thương, chăm sóc và cổ vũ tinh thần cho con, giúp con vượt qua những giai đoạn khó khăn nhất trong công việc cũng như trong cuộc sống.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên cạnh tôi động viên và giúp đỡ trong những lúc khó khăn

DANH MỤC SƠ ĐỒ V

DANH MỤC HÌNH ẢNH VI

DANH MỤC PHỤ LỤC VII

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VIII

LỜI GIỚI THIỆU IX

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1

1.1 CHẤT LỎNG ION 1

1.1.1Định nghĩa 1

1.1.2 Phân loại 1

1.1.3 Ưu điểm của lỏng ion 4

1.1.4 Tính chất 6

1.1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy thấp 6

1.1.4.2 Độ nhớt 7

1.1.4.3 Tỉ trọng 8

1.1.4.4 Độ phân cực 9

1.1.4.5 Độ dẫn điện 9

1.1.5 Điều chế 9

1.1.6 Ứng dụng 12

1.1.6.1 Ứng dụng trong khai thác dầu khí 12

1.1.6.2 Ứng dụng trong dược phẩm 13

1.1.6.3 Ứng dụng làm dung môi 14

a) Phản ứng Diels –Alder 14

b) Phản ứng Heck 14

1.1.6.4 Ứng dụng làm xúc tác 15

1.1.7 Hạn chế của chất lỏng ion 15

1.2 TỔNG QUAN DIOSMIN 15

1.2.1 Flavonoid 15

1.2.1.1 Giới thiệu 15

1.2.1.2 Tính chất 16

1.2.1.3 Tác dụng sinh học của flavonoid 17

1.2.2 Hesperidin 17

1.2.2.1 Giới thiệu 17

1.2.2.2 Tính chất của hesperidin 18

1.2.3 Diosmin 19

a) Giãn tĩnh mạch / tĩnh mạch mãn tính 20

b) Bệnh trĩ 20

c) Phù bạch huyết 21

d) Bệnh tiểu đường 21

e) Ung thư 21

1.2.3.4 Điều chế diosmin 22

a) Một số công trình nghiên cứu chuyển đổi hesperidin thành diosmin 22

b) Tổng hợp diosmin bằng chất lỏng ion 22

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 24

2.1 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 24

2.1.1 Dụng cụ 24

2.1.2 Thiết bị 24

2.1.3 Hóa chất 24

2.2 PHƯƠNG PHÁP PHÂN LẬP CÁC HỢP CHẤT 24

2.3 PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HỢP CHẤT 25

2.3.1 Phổ sắc ký khối phổ với độ phân giải cao (HPLC) 25

2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 25

2.3.3 Phổ khối lượng (HRMS) 25

2.4 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 25

2.4.1 Quy trình tổng hợp1-butyl-3-methylimidazolium bromide [Bmim]Br 25

2.4.2 Quy trình tổng hợp 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborat [Bmim]BF 4 27

2.4.3 Quy trình tổng hợp 1-butyl-3-methylimidazolium trifloromethansunfonat [Bmim]OTf 28

2.2 TỔNG HỢP DIOSMIN 29

2.2.1 Chuyển đổi hesperidin thành diosmin dùng dung môi [Bmim]Br 29

2.2.1.1 Dung môi [Bmim]Br, NaOH 29

2.2.2.2 Dung môi [Bmim]Br 29

2.2.2.3 Dung môi [Bmim]Br, H2O 30

2.2.2 Chuyển đổi hesperidin thành diosmin dùng dung môi [Bmim]BF 4 30

2.2.3 Chuyển đổi hesperidin thành diosmin bằng [Bmim]OTf 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32

3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP ILS 32

3.1.2 Kết quả và hiệu suất tổng hợp [Bmim]Br 32

3.1.2 Kết quả và hiệu suất tổng hợp [Bmim]BF 4 33

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42

4.1 KẾT LUẬN 42

4.2 KIẾN NGHỊ 42

TẠI LIỆU THAM KHẢO 44

PHỤ LỤC 47

Bảng 1.1: Ảnh hưởng của các anion đến độ hòa tan trong nước của ILs 4

Bảng 1.2: Bảng so sánh dung môi hữu cơ với chất lỏng ion 5

Bảng 1.3: Nhiệt độ nóng chảy và độ nhớt của một số chất ILs 8

Bảng 1.4: Tỷ trọng chất lỏng ion họ imidazolium [C n mim]Br và [C n mim]BF 4 .8

Bảng 1.5: Độ hòa tan chất lỏng ion họ imidazolium [C n mim]Br 9

Bảng 1.6: Điều kiện phản ứng N-alkyl hóa của 1-methylimidazole với n-haloalkane trong chiếu xạ vi sóng 12

Bảng 1.7: Độ hòa tan của hesperidin trong một số dung môi 18

Bảng 1.8: Bảng hợp chất flavonoid của một số loài (mg/100 mL) 19

Bảng 1.9: Độ hòa tan của diosmin trong một số dung môi 20

Bảng 3.1: Hiệu suất thô và độ sạch diosmin khi dùng dung môi ILs [Bmim]Br 36

Bảng 3.2: Hiệu suất thô và độ sạch của diosmin khi dùng các dung môi khác nhau 40

Sơ đồ 1: Quy trình tổng hợp lỏng ion [Bmim]Br 26

Sơ đồ 2: Quy trình tổng hơp lỏng ion [Bmim]BF 4 27

Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp lỏng ion [Bmim]OTf 28

Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp diosmin từ hesperidin 31

Hình 1.1: Công thức tổng quát muối ion họ imidazolium 1

Hình 1.2: Một số cation thường gặp 2

Hình 1.3: Một số anion thường gặp 2

Hình 1.4: Điện thế của các anion 4

Hình 1.5: Ảnh hưởng của lực liên kết hydro đến nhiệt độ nóng chảy 7

Hình 1.6: Các bước tổng hợp ILs 10

Hình 1.7: Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium 11

Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp ILs trong lò vi sóng 11

Hình 1.9: Phản ứng Diels – Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium 14

Hình 1.10: Phản ứng Heck giữa aryl halides and anhydrides trong chất lỏng ion 14

Hình 1.11: Phản ứng hydro hóa hợp chất đa vòng trong chất lỏng ion 15

Hình 1.12: Công thức tổng quát của flavonoid 16

Hình 1.13: Các hợp chất flavanone dưới dạng glycoside 16

Hình 1.14: Công thức cấu tạo hesperidin 18

Hình 1.15: Công thức cấu tạo diosmin 19

Hình 1.16: Phản ứng chuyển hóa hesperidin thành diosmin bằng tác nhân iodine trong ILs 23

Hinh 2.1: Phản ứng N-alkyl hóa 1-methylimidazole 27

Hình 2.2: Tổng hợp lỏng ion[Bmin]BF4 28

Hình 2.3: Tổng hợp lỏng [Bmim]OTf 29

Hình 2.4: Phản ứng chuyển hóa hesperidin thành diosmin 30

Hình 3.1: Cấu trúc lỏng ILs [Bmim]Br 33

Hình 3.2: Cấu trúc lỏng ILs [Bmim]BF4 34

Hình 3.3: Cẩu trúc lỏng ILs [Bmim]OTf 35

Hình 3.4: ảnh [Bmim]Br, [Bmim]BF4 trên sắc ký bản mỏng 35

Hình 3.5: Phổ HPLC diosmin dùng dung môi [Bmim]Br trong 3 trường hơp 36

Hình 3.6: Sắc ký bản mỏng mẫu phản ứng dùng dung môi khác nhau 37

Hình 3.7: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]Br 38

Hình 3.8: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]Br, H2O 38

Hình 3.9: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]Br, NaOH 39

Hình 3.10: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]BF4 39

Hình 3.11: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]OTf 40

Phụ lục 1: Phổ HPLC sản phẩm thô dùng dung môi pyridine

Phụ lục 2: Phổ HPLC sản phẩm thô dùng dung môi [Bmim]Br

Phụ lục 4: Phổ HPLC sản phẩm thô dùng dung môi [Bmim]Br, NaOH

Phụ lục 6: Phổ HPLC diosmin thô dùng dung môi [Bmim]OTf

[Bmim]Br: 1-butyl-3-methylimidazolium bromide

[Bmim]BF 4: 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborat

[Bmim]OTf: 1-butyl-3-methylimidazolium trifloromethansunfonat

[Bmim]NTf 2: 1-butyl-3-methylimidazolium bis(trifluoromethylsulfonyl)imide

DMSO: Dimethyl sulfoxide

DMF: N,N-Dimethylformamide

[Emim]Br: 1-etyl-3-methylimidazolium bromide

[Emim]BF 4: 1-etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborat

[Hmim]Br: 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide

[Hmim]PF 6: 1-hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

HPLC: High performance liquid chromatography

HRMS: High resolution mass spectrometry

ILs: Ionic liquids

KOTf: Potassium trifluoro-methanesulfonate

NMR: Nuclear magnetic resonance spectroscopy

[PiP 14 ]Br: N-butyl-n-methylpiperidinium bromide

[PiP 14 ]BF 4: N-butyl-n-methylpiperidinium tetrafluoroborat

[PiP 14 ]NTf 2: N-butyl-n-methylpiperidinium bis(trifluromethanesulfonyl) imide

Diosmin và hesperidin là một trong những dược phẩm thuộc họ flavonoid cónguồn gốc thực vật, có tác dụng chống oxy hóa, giảm mỡ máu và chống ung thư,điều trị mãn tính suy tĩnh mạch (CVI), trĩ, phù bạch huyết, và giãn tĩnh mạch, khángviêm, chống dị ứng, hạ huyết áp, kháng khuẩn Diosmin lần đầu tiên được phân lậpvào năm 1925 và trở thành tác nhân điều trị năm 1969 Diosmin khác hesperidin bởi

sự hiện diện của một liên kết đôi giữa hai nguyên tử carbon trong vòng carbon trungtâm của diosmin Diosmin có thể được sản xuất bằng cách chiết hesperidin từ camquýt, sau đó chuyển đổi hesperidin thành diosmin Diosmin được sản xuất bằng cácphương pháp trước đây thường có chứa các sản phẩm phụ khác nhau nhưhesperidin, isorhoifin, acetyl lisovanilone, diosmetin và các tạp chất cơ học dễ bayhơi khác, không đảm bảo độ tinh khiết cuối cùng của diosmin với chất lượng dượcphẩm theo yêu cầu Quá trình chuyển đổi hesperidin trong dung môi hữu cơ truyềnthống độc hại khó thu hồi Việc tìm ra một dung môi phản ứng thích hợp, khắc phụcđược những nhược điểm của các quy trình tổng hợp hữu cơ truyền thống luôn làmục tiêu nghiên cứu của các nhà khoa học trên thế giới

Trong những năm gần đây, chất lỏng ion được biết đến như một lựa chọn

“xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thường nhờ vào những tính chấthóa lý nổi bật như không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đượcnhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ Mỗi năm, trên thế giới, có hàng ngàn công trìnhnghiên cứu về các phương diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sửdụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã được công

bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín Trong đó, chất lỏng ion nguồngốc từ muối alkylimidazolium bất đối xứng được nghiên cứu khá phổ biến vớinhững ứng dụng không chỉ trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn nhiều ngànhkhoa học công nghệ khác

Từ những lý do trên trong nghiên cứu này chúng tôi quyết định chon chất lỏngion làm dung môi trong phản ứng chuyển hóa chuyển đổi hesperidin thành diosmin

từ cation gốc hữu cơ (chủ yếu là amoni, photphoni và sunfoni) và anion vô cơ(thường là halogen, cũng có một số trường hợp là anion sunfat hữu cơ) [4] Chấtlỏng ion có màu từ vàng đến cam tùy cấu trúc.

Đặc điểm quan trọng nhất của ILs là sự tương tác cation-anion thấp dẫn đếnhai tính năng quan trọng nhất của ILs: nhiệt độ nóng chảy thấp và tồn tại ở trạngthái ion Như vậy, mức giảm của các tương tác ion là yếu tố quyết định để ILs có

đặc tính tối ưu [5].

Hình 1.1 Công thức tổng quát muối ion họ imidazolium

1.1.2 Phân loại

 Nhóm quaternary ammonium cation: đây là nhóm phổ biến nhất gồm các

loại cation như: imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium,

pipperidinium, ammonium, piperazinium, pyridinium Ở trạng thái hóatrị 3, nitrogen vẫn còn một cặp electron nên trở thành một electron hóa trị

có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophilic để hình thànhnitrogen mang điện tích dương.[4]

 Nhóm phosphonium cation: với nguyên tử mang điện dương là phospho

(P)

 Nhóm sulphonium cation: với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử

lưu huỳnh (S)

Hình 1.2: Một số cation thường gặp

Hình 1.3: Một số anion thường gặp

* Vai trò của các gốc ion

 Gốc cation: cấu trúc cồng kênh của cation đóng vai trò quyết định nhiệt độ

nóng chảy của chất lỏng ion Do kích thước lớn cùng các anion phối hợp (> 1nm) làm cho muối của chúng có năng lượng mạng rất thấp làm ảnh hưởngtrực tiếp đến sự tách biệt lớn giữa các cation và anion Các nguồn năng lượngmạng thậm chí có thể thấp hơn enthalpy thăng hoa của các chất rắn có phân

tử tương đương trọng lượng nguyên tử Do đó, các cation không cảm nhậnđiện trường mạnh mẽ như trong các muối truyền thống.[5]

 Gốc anion: vai trò chính của gốc anion là để kiềm hãm mạnh mẽ tương tác

cation-anion, làm giảm lực tĩnh điện trong các muối tương tác yếu, làm chomuối khó kết tinh ở điều kiện thường Do đó phần lớn góc anion thường cóđường kính khá lớn ( phạm vi nanomet), hơn nữa "bề mặt" của nó thường bịbao phủ bởi các nguyên tử flo kém phân cực tạo thành "Teflon" làm giảmtương tác giữa các cặp ion và làm tăng nhiệt động lực học, tăng sự ổn địnhcủa các anion Ví dụ, muối 1-ethyl-3-methylimidazoliumtrifluoromethylsulfonyl ổn định lên đến 400o C, trong khi đó 1-etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate chỉ ổn định lên đến 300 oC.[6]

 Mạch nhánh ankyl: mạch nhánh ankyl trên gốc cation tăng cũng làm tăng

tính ái dầu nhờ đó làm tăng khả năng tiếp xúc giữa xúc tác và chất hữu cơ,khi thay đổi độ dài mạch nhánh ankyl cũng làm thay đổi một số tính chất củaILs ( nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, độ dẫn điện…) Ví dụ mật độ của ILsgiảm khi độ dài của các chuỗi alkyl trên cation tăng lên đến một độ dài nhấtđịnh, mật độ giảm dẫn đến trọng lượng phân tử giảm theo (xem bảng 1.3).[7]

Hình 1.4: Điện thế của các anion [6]

Bảng 1.1: Ảnh hưởng của các anion đến độ hòa tan trong nước của ILs

Không tan trong nước Tan ít trong nước Tan nhiều trong nươc[PF6]-

[NTf2]

-[BR1R2R3R4]

-[BF4][OTf]-[N(CN)2]-

-[CH3CO2][CF3CO2]-, [NO3]-

-Br-, Cl-, I[Al2Cl7]-, [AlCl4]-

-1.1.3 Ưu điểm của lỏng ion

Các lỏng ion khi được sử dụng làm dung môi sẽ có một số đặc tính nổi trộihơn so với các dung môi thông thường Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ionthể hiện được nhiều ưu điểm so với các dung môi hữu cơ truyền thống và cũng nhờ

đó chúng được xem là những dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ [8,9] Các tính

chất đặc trưng tổng quát của các chất lỏng ion thường gặp là:

 Chất lỏng ion hầu như không bay hơi nên không gây ra các vấn đề về cháy

nổ và an toàn cho người vận hành cũng như môi trường Có thể lưu trữ trongmột thời gian dài

 Chất lỏng ion bền nhiệt trong một khoảng nhiệt độ rộng nên có thể thực hiệnđược nhiều phản ứng ở nhiệt độ cao cũng như dễ thu hồi và tái sử dụng.

 Việc tiến hành phản ứng trong lỏng ion tương đối dễ dàng, do chúng có thểhòa tan được nhiều chất Mặt khác việc phân lập sản phẩm cũng không khó,sau phản ứng chỉ cần chiết với dung môi hữu cơ chẳng hạn ether, lỏng ionsau phản ứng có thể được sử dụng ngay cho phản ứng kế tiếp

 Nhờ có tính chất ion, nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi lỏngion thường có tốc độ phản ứng lớn hơn so với việc sử dụng các dung môihữu cơ thông thường, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng

 Các lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như: H2, O2, CO, CO2 do đóchúng là dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khínhư hydrogen hoá xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hoá, oxy hoá bằngkhông khí

 Có khả năng hòa tan tốt nhiều chất và có thể thay đổi độ tan của nó bằngcách thay đổi cấu trúc cation và anion và đặc biệt là chúng không tạo phứcphối trí với các cơ kim hay enzyme

Bảng 1.2: Bảng so sánh dung môi hữu cơ với chất lỏng ion [9, 16]

Số lượng dung môi >1000 >1,000,000

Khả năng ứng dụng Đơn chức năng Đa chức năng

Khả năng xúc tác Đơn chức năng Đa chức năng

Áp suất hơi Tuân theo định luật

Clausius–Clapeyron

Áp suất không đáng kể ở điều kiện thường

Khả năng bắt cháy Thường dễ cháy Không cháy

Khả năng phân cực Dễ xác định Phức tạp

Giá thành Giá rẻ Giá thường gấp 2-100 lần

so với dung môi thông thường

Khả năng tái chế Khó thu hồi Dễ thu hồi

Độ nhớt, cP 0.2–100 22–40,000

Tỷ trọng g/cm 3 0.6–1.7 0.8–3.3

Chỉ số khúc xạ 1.3–1.6 1.5–2.2

1.1.4 Tính chất

Sở dĩ ILs là muối nhưng có dạng lỏng là bởi vì điện tích trên cation và anion

bị phân bổ không điều, điều này khiến cho tương tác tĩnh điện giữa anion và cationkhông đủ mạnh để tạo thành liên kết tinh thể ở nhiệt độ thường, vì thế mà muối hữu

cơ loại này có dạng lỏng Do đó chất lỏng ion có những tính chất nổi trội hơn so vớidung dịch muối thông thường Các đặc tính như độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng và

kỵ nước có thể được thay đổi bằng cách thay đổi để cấu trúc của các ion.[4,10]

1.1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy thấp

Điểm nóng chảy (Tm) của một hợp chất phân tử hữu cơ được xác định bởi lựcliên kết của mạng tinh thể, phụ thuộc vào ba yếu tố chính: đối xứng phân tử, lực liênkết giữa các phân tử và hình dạng của tự do của phân tử Nguyên tắc này cũng được

áp dụng cho các lỏng ion ILs Đối với ILs, điểm nóng chảy là một trong những tínhchất vật lý quan trọng nhất của chất lỏng ion Điểm nóng chảy là cơ sở để xác địnhmột muối được coi như ILs hay không Điểm nóng chảy của chất lỏng ion phụthuộc vào thành phần cation / anion

Các lý thuyết hoá học cơ bản cho chúng ta biết rằng, các liên kết ion mạnh hơnnhiều so với các liên kết đồng hoá trị Điều này giải thích vì sao các loại muối nhưnatri clorua lại có điểm nóng chảy cao (801oC) và các dung môi hữu cơ như ether dễbay hơi Tuy nhiên, bằng cách làm yếu đi liên kết giữa các ion, ta có thể giảm điểmnóng chảy của các hợp chất ion Việc này được thực hiện bằng cách sử dụng cáccation lớn và bất đối xứng, ví dụ imidazole hoặc pyridine, vì những cation nàykhông sắp xếp với nhau một cách có trật tự [4] Hiệu ứng này có thể được tăngcường bằng cách sử dụng các anion lớn hoặc bổ sung các nhóm phụ với kích thướclớn chẳng hạn các chuỗi alkan dài vào cation

Khi khoảng cách giữa các ion tăng, điểm nóng chảy của hợp chất ion giảm.Tuy lực tĩnh điện buộc các ion chuyển sang trạng thái kết tinh, nhưng lực khônggian của các cation lớn lại ngăn không cho quá trình đó diễn ra Đó là lý do vì saochúng ta có các chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng Ngoài ra liên kết hydro cũng ảnhhưởng một phần đến nhiệt độ nóng chảy, ILs có nhiều liên kết hydro thì nhiệt độnóng chảy càng tăng, ví dụ: khi so sánh 1-butyl-3-methylimidazolium bromide([Bmim]Br, mp = 79 oC) với (PIP14Br, mp = 241oC), điều này có thể được giải thích

là trong [Bmim]Br ILs chỉ có một H-liên kết giữa cation và anion.Trong khi ởPIP14Br có ba H-liên kết được quan sát với ion [Br-]dẫn đến nhiệt độ nóng chảy caohơn Trong [Bmim]Br, không có liên kết H- được quan sát giữa anion và chuỗialkyl, trong khi ở PIP14Br, có hai H-liên kết với chuỗi alkyl và một H-liên kết với

hydro của vòng piperidine [10] Độ tương tác mạnh yếu của liên kết H củng ảnhhưởng đến nhiệt độ nóng chảy.

Hình 1.5: Ảnh hưởng của lực liên kết hydro đến nhiệt độ nóng chảy [10]

Ngoài những yếu tố trên, gốc anion cũng ảnh đến nhiệt độ nóng chảy của ILs.Trong ILs họ imidazolium, điểm nóng chảy sẽ tăng theo thứ tự sau đây: NTf2- <

BF4- <PF6- <Br- (Xem bảng 1.3)

1.1.4.2 Độ nhớt

Độ nhớt của chất lỏng ion thường cao hơn so với các dung môi thông thường

Độ nhớt được hình thành bởi lực Van Der Waals, liên kết hydro và lực tĩnh điện[10] Sự hình thành các anion fluoro như BF4- và PF6- cũng hình thành độ nhớt củaILs Ví dụ: độ nhớt của [Bmim]PF6 (450 cP) được tìm thấy gần gấp đôi so với độnhớt của [Bmim]BF4 (219 cP) Điều này có thể là do sự hiện diện số lượng các liên

kết hydro có trong [Bmim]PF6, nhiều hơn [Bmim]BF4 [11] Trong khi đó, chất lỏngion có chứa [BF4]-có độ nhớt lớn hơn so với với [NTf2]-, do có sự chênh lệch mật độđiện tích âm làm thay đổi lực liên kết tĩnh điện Sự gia tăng độ nhớt của các anion /kết hợp cation khác nhau là do sự gia tăng trong van der Waals qua liên kết hydro.Ngoài ra, tính đối xứng của các anion vô cơ, ví dụ [PF6]- hay [BF4]- so với các anionhữu cơ [NTf2]- cũng một phần ảnh hưởng đến độ nhớt, cấu trúc đối xứng thườngcho độ nhớt cao hơn so với cấu trúc bất đối xứng Từ những điều trên cho ta thấyrằng hình học và khối lượng mol của các ion âm có ảnh hưởng mạnh mẽ đến độnhớt của của ILs, Ví dụ [Bmim]+ kết hợp với một trong hai [PF6]- hoặc [NTf2]-, choILs độ nhớt khác nhau đáng kể Từ kết quả này cho thấy mối quan hệ phức tạp củacác tương tác cation-anion [7]

Bảng 1.3: Nhiệt độ nóng chảy và độ nhớt của một số chất ILs [10]

Imidazolium

ILs

Nhiệt độ nóng chảy (tmºC)

Độ nhớt (η)/ cP

Piperidinium ILs

Nhiệt độ nóng chảy (tmºC)

Độ nhớt (η)/ cP

1.1.4.3 Tỉ trọng

ILs thường nặng hơn các dung môi hữu cơ và nước, với các giá trị khác nhau,điển hình 1-1,6 g/cm3 Khối lượng riêng của ILs giảm khi tăng chiều dài của chuỗialkyl trong cation Khối lượng riêng của ILs phụ thuộc vào loại cation và anion.[12]

Bảng 1.4: Tỷ trọng chất lỏng ion họ imidazolium [C n mim]Br và [C n mim]BF 4 [3]

1.1.4.4 Độ phân cực

Để phân loại dung môi có phân cực hay không là một trong những thuộc thuộctính quan trọng trong các phản ứng hóa học Theo tài liệu IUPAC, phân cực đượcđịnh nghĩa là tổng các tương tác giữa các ion, phân tử chất tan và phân tử dung môi,các tương tác như vậy ảnh hưởng đến những biến đổi hóa học nhất định của ion hayphân tử chất tan Độ phân cực của ILs thường được quyết định bởi các anion, Cl->

Br-> [BF4]-> [PF6]-> [NTf2]- Ngoài ra độ phân cực của ILs còn ảnh hưởng đến độtan trong nước hoặc các dung môi hữu cơ.[10]

Bảng 1.5 Độ hòa tan chất lỏng ion họ imidazolium [C n mim]Br

Ethyl acetate Không tan Không tan Không tan Không tan

Diethyl ether Không tan Không tan Không tan Không tan

Toluen Không tan Không tan Không tan Không tan

Benzen Không tan Không tan Không tan Không tan

1.1.4.5 Độ dẫn điện

Trên thực tế chất ILs cấu tạo hoàn toàn từ các ion do đó có độ dẫn điện cao ởnhiệt độ 25°C, các ILs có nhân cation (core) là 1,3-dialkyl-imidazolium có thể có độdẫn ion khoảng vài chục mS/cm (Simend là đơn vị nghịch đảo của đơn vị điện trởkháng Ohm) Tuy nhiện độ dẫn điện của dung môi không chỉ phụ thuộc vào số hạtmang điện mà còn phụ thuộc vào độ nhớt, mật độ, kích thước ion, anion, sự dichuyển của ion Kích thước lớn của các ion trong ILs làm giảm sự di chuyển củaion, do đó làm giảm độ dẫn điện Mật độ ion càng lớn dễ hình thành các đám tụ ion,ảnh hưởng đến khả năng di chuyển của ion Độ dẫn điện của ILs tỉ lệ nghịch với độnhớt, độ nhớt càng lớn thì độ dẫn càng kém.[10,12]

1.1.5 Điều chế

Nguyên tắc chung của quá trình tổng hợp ILs có thể chia làm hai giai đoạntổng quát: giai đoạn I là tạo muối để hình thành cation, các cation tạo ra bằng cách'trung hòa' một acid Lewis, thường alkylimidazole, trialkylamines, pyrolles và

piperidines và giai đoạn II là trao đổi anion để hình thành chất lỏng mong muốn.Sau khi chất lỏng ion hình thành, tùy thuộc vào tính chất và độ tan của chất lỏngion, chất lỏng ion được tinh chế bằng các phương pháp khác nhau Do chất lỏng ionkhông bay hơi nên không thể tinh chế bằng phương pháp chưng cất so với các dungmôi thông thường Các tác chất dư sẽ được trích ly khỏi chất lỏng ion, chất lỏng ion

sẽ được rửa nhiều lần bằng các dung môi hữu cơ, thông thường các dung môi dùng

để rủa thuộc họ ether hoặc aceton.[13]

 Một số chất ILs có thể tạo trực tiếp trong một giai đoạn bằng cách trung hòacác acid Lewis (methylimidazole) bằng cách cho thêm một acid Bronsted(xem hình 1.6, bước 1) Tuy nhiên, một số loại muối này thường không ổnđịnh nhiệt hoặc tồn tại trong trạng thái cân bằng với acid tự do, do đó cácứng dụng bị hạn chế Hoặc tổng hợp trực tiếp bằng các halide, alkylsulphate([RSO4]-), alkylcarbonate [RCO3]- và trilfate [CF3SO2]-, (xem hình 1.6, bước4.)

 Đối với ILs yêu cầu kỹ thuật cao thông thường thông qua hai giai đoạn: tạohalogen alkylimidazolium (Cl- hoặc Br-) bằng phản ứng N-alkyl hóa với cácdẫn xuất alkylhalide, tiếp theo hoán đổi anion tạo ILs mong muốn (xem hình1.6, bước 2 và 3) Đối với ILs kỵ nước có chứa các [NTf2]- và [PF6]- anion,

có thể tạo ra bằng cách trao đổi anion của các halogen imidazolium tươngứng với Li+, Na+ hay NH4 muối Sau đó ILs tạo thành có thể được tinh chếthêm bằng cách rửa bằng nước để loại bỏ halogen còn lại

Hình 1.6: Các bước tổng hợp ILs [8]

Hình 1.7: Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium

Các phản ứng điều chế ILs kích hoạt bằng vi sóng (microwave) trong điềukiện phản ứng không dung môi, phản ứng thường diễn ra rất nhanh (5-10 phút), sovới các phương pháp truyền thống trước đây phản ứng phải mất vài giờ hoặc đôi khitới vài ngày [14] Tuy nhiên dưới tác dụng của vi sóng các tác chất phản ứng dễsinh nhiệt lớn trong khoảng thời gian ngắn, do đó để hạn chế sự bay hơi của các tácnhân alkyl halide, sự phân hủy của các hợp chất hữu cơ, cũng như xảy ra các phảnứng phụ ở nhiệt độ cao, phản ứng trong lò vi sóng thường đươc tiến hành gián đoạn(10-15s/lần), kết hợp với sinh hàn lạnh Ưu điểm của phương pháp này không cầnphải dùng dư một lượng tác nhân alkyl halide như phương pháp gia nhiệt truyềnthống, đồng thời khá an toàn cho người vận hành do môi trường điều chế không sửdụng các dung môi hữu cơ dễ bay hơi

Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp ILs trong lò vi sóng

Bảng 1.6: Điều kiện phản ứng N-alkyl hóa của 1-methylimidazole với n-haloalkane trong chiếu xạ vi sóng.[13]

1.1.6 Ứng dụng

Chất lỏng ion tạo ra sự tương tác giữa dung môi-chất tan mạnh làm cho cácphản ứng hóa học khác biệt so với các hệ thống dung môi phân tử Đặc biệt rằngđây các chất lỏng ion trung tính đã được nghiên cứu rộng rãi làm dung môi cho cácphản ứng hydro hóa Một lợi thế quan trọng của chất lỏng ion là chất xúc tác kimloại chuyển tiếp tạo thành phức đồng thể có thể thu hồi và được sử dụng lại, các sảnphẩm của phản ứng có thể dễ dàng tách ra khỏi chất lỏng ion và chất xúc tác.[4]

1.1.6.1 Ứng dụng trong khai thác dầu khí

Chất lỏng ion có khả năng hoà tan rất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất nàyđang được nhiều nhà nghiên cứu khảo sát để áp dụng ở quy mô công nghiệp Ngàynay, các nhà nghiên cứu đã phát triển những hệ thống chất lỏng ion có khả năng làmsạch khí thiên nhiên để có thể khai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao hơn.Theocác chuyên gia dầu khí, phần lớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất nhiều lưuhuỳnh Trong khi đó, dầu mỏ và khí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới đáy biểnthường bị bão hoà hơi thuỷ ngân, hơi này gây ăn mòn thiết bị và có thể gây ra các

vụ nổ “Năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏng ion thuộc Đại học Tổng hợp Queen

– một trong những cơ sở đi tiên phong trong nghiên cứu và thương mại hoá các chất lỏng ion – đã được Công ty hoá dầu Petronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và phát triển một loạt chất lỏng ion có khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên nhiên một cách hiệu quả Nhờ kết quả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận hành một nhà máy quy mô lớn, trong đó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán

trên nền cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏi dòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu” Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chất lỏng ion của Petronas có hiệu quả cao

gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưuhuỳnh) và có thể xử lý cả những hàm lượng thuỷ ngân rất cao Nếu nhà máy nóitrên hoạt động có hiệu quả, mô hình đó sẽ được Petronas áp dụng trên khắpMalaysia.[2]

1.1.6.2 Ứng dụng trong dược phẩm

Hiện nay, các nhà nghiên cứu tại Viện Công nghệ Hoá học và Sinh học (TCB,

Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế các hợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion

Họ cho biết, loại dược phẩm mới này có những ưu điểm rõ ràng so với dược phẩmdạng viên

Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loai kháng sinh ampicillin ở dạngchất lỏng ion Họ cho dung dịch amoniac kiềm nhẹ của ampicillin phản ứng với cácdạng khác nhau của các cation hydroxit hữu cơ Các cation này được thay thế bằngcác muối amoniac, photpho, pyridine và metylimidazole, chúng được chuyển hoáthành các hydroxit trong cột trao đổi ion Hiệu suất thu hồi ampicillin đạt 75 – 95

%.Theo các tác giả của công trình nghiên cứu này, penicillin ở dạng chất lỏng ion

có 3 ưu điểm rõ ràng so vơi ampicillin dạng viên.[2]

 Trước tiên, do loại thuốc này nằm ở dạng lỏng nên không cần phải hoà tanhợp chất tinh thể rắn trong nước Về nguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta

sẽ chỉ cần sử dụng lượng thuốc ít hơn nhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điềutrị

 Khả năng của thuốc đi qua thành tế bào được cải thiện Kết quả khảo sát chothấy, các loại thuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập màng lipocủa tế bào tốt hơn những loại thuốc viên dạng ngắn

 Tránh được hiện tượng đa hình thái của dược phẩm Đây là khả năng củachất rắn tồn tại ở các dạng tinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong số đó là

có hoạt tính dược lý Những sự thay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài,chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiến cho tinh thể chuyển sang dạng không

có hoạt tính dược lý Quá trình đó thường khiến cho dược phẩm trở thànhhỗn hợp các dạng thành phần khác nhau, trong khi đó chỉ khoảng 50 % là cótác dụng mong muốn Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏngthì hiện tượng như vậy sẽ không xảy ra

1.1.6.3 Ứng dụng làm dung môi

a) Phản ứng Diels –Alder

Phản ứng Diels –Alder là một trong những phương pháp quan trọng nhất trongtổng hợp hữu cơ làm tăng mạch carbon.Chất lỏng ion trung tính đã được tìm thấy làdung môi tuyệt vời cho các phản ứng Diels-Alder, nâng cao tốc độ phản ứng hóa,một trong những lợi ích chính trong phản ứng này là các chất lỏng ion và chất xúctác có thể được tái chế và tái sử dụng sau khi chiết dung môi hoặc chưng cất trựctiếp của các sản phẩm từ các chất lỏng ion [4,15]

Hình 1.9: Phản ứng Diels – Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium b) Phản ứng Heck

Một phản ứng đặc quan trọng trong tổng hợp hóa hữu cơ là phản ứng ghép nốiHeck Ví dụ phản ứng ghép nối aryl halides and anhydrides với xúc tác palladiumtrong chất lỏng ion Phản ứng cho thấy rằng nhiều phức palladium hòa tan trongchất lỏng ion và cho phép các sản phẩm chính và các sản phẩm phụ của phản ứngHeck được chiết với nước hoặc ankan dung môi (Hình 1.10) Điều này cho phép cácchất xúc tác đắt tiền được dễ dàng tái chế khi tồn tại trong ion Khác với phản ứngHeck thông thường, trong đó các chất xúc tác thường bị mất vào cuối phản ứng,dung môi sử dụng thường độc hại [16,17]

Hình 1.10: Phản ứng Heck giữa aryl halides and anhydrides trong chất lỏng ion

1.1.6.4 Ứng dụng làm xúc tác

Hydrocacbon thơm đa vòng hòa tan trong chloroaluminate (III) chất lỏng iontạo thành hợp chất vòng no [18] Ví dụ: pyrene và anthracene có thể được giảm đếnperhydropyrene và perhydroanthracene ở điều kiện thường Điều này trái ngược vớiphản ứng hydro hóa xúc tác, trong đó yêu cầu nhiệt độ và áp suất cao, xúc tác platinoxit đắt tiền, sản phẩm tạo ra có nhiều đồng phân

Hình 1.11: Phản ứng hydro hóa hợp chất đa vòng trong chất lỏng ion

1.1.7 Hạn chế của chất lỏng ion

Việc sử dụng chất lỏng ion cũng có những hạn chế nhất định Thứ nhất là chấtlỏng ion khá khó điều chế (nhất là phần cation), mặt khác chính quá trình điều chếchất lỏng ion lại không xanh, tạo ra khá nhiều chất thải Tác chất dùng để điều chếchất lỏng ion lại đắt

Flavonoid thường được tìm thấy trong trái cây, rau và ngũ cốc, đặc biệt là cáccây thuộc họ có múi cam, quýt, bưởi và các loại trái cây thuộc nhóm acid citrus, cụthể là chanh

Thường các flavonoid có mang một hoặc nhiều nhóm –OH ở vị trí 5 và 7 trênnhân A và ở vị trí 3, 4, 5 trên nhân B Các flavonoid có thể hiện diện ở dạng tự dohoặc dạng glycoside.

Hình 1.12: Công thức tổng quát của flavonoid

Hình 1.13: Các hợp chất flavanone dưới dạng glycoside

B mà có các dẫn xuất acid thơm và các phenol khác nhau

- Tác dụng của H2SO4 đậm đặc: nhỏ acid H2SO4 lên các dẫn chất flavonoidcho ra màu vàng đậm

O

O

1 2

3 4 6

6'

1.2.1.3 Tác dụng sinh học của flavonoid

 Các dẫn chất flavonoid có khả năng dập tắt các gốc tự do như: HO, ROO…Các gốc này sinh ra trong tế bào bởi nhiều nguyên nhân và khi sinh ra cạnhDNA gây ra những ảnh hưởng nguy hại như: gây biến dị, hủy hoại tế bào,gây ung thư, tăng nhanh sự lão hoá Thí nghiệm cho thấy khả năng dập tắtcủa một số flavonoid theo thứ tự : myricetin > quercetin > rhammetin >morin > diosmetin > naringenin >apigenin > catechin > 5,7dihydroxy-3',4',5'trimethoxyflavon > robinin> kaempferol > flavon

 Thành phần của màng tế bào có các chất lipid dễ bị peroxyd hoá, tạo ranhững sản phẩm làm rối loạn sự trao đổi chất cũng dẫn đến sự huỷ hoại tếbào Các chất flavonoid có tác dụng chống oxy hóa tốt, bảo vệ tế bào có thểngăn ngừa các nguy cơ như xơ vữa động mạch, tai biến mạch, lão hoá, tổnthương do bức xạ, thoái hoá gan

 Flavonoid cùng với acid ascorbic tham gia trong quá trình hoạt động củaenzym oxy hoá - khử Flavonoid còn ức chế tác động của hyaluronidase,enzym này làm tăng tính thấm của mao mạch, khi enzym này thừa gây hiệntượng xuất huyết dưới da mà y học gọi là bệnh thiếu vit P (Pavitaminose).Các chế phẩm chứa flavonoid chiết từ các loài citrus như: "Cemaflavone",

"Circularine" , flavonoid từ lá bạc hà (diosmin) như: "Daflon", "Diosmil",flavonoid từ hoa hoè (rutin) với nhiều biệt dược khác nhau đã chứng minhtác dụng làm bền thành mạch, làm giảm tính "dòn" và tính thấm của maomạch Flavonoid được dùng trong các trường hợp rối loạn chức năng tĩnhmạch, tĩnh mạch bị suy yếu, giãn tĩnh mạch, trĩ, chảy máu do đặt vòng trongphụ khoa, các bệnh trong nhãn khoa như sung huyết kết mạc, rối loạn tuầnhoàn võng mạc Các dẫn chất anthocyanosid có tác dụng tái tạo tế bào võngmạc và đã được chứng minh có tác dụng tăng thị lực vào ban đêm

 Tác dụng chống độc của flavonoid thể hiện làm giảm thương tổn gan, bảo vệđược chức năng gan khi một số chất độc được đưa vào cơ thể súc vật thínghiệm (CCl4, benzen, ethanol, CHCl3, ) Dưới tác dụng của flavonoidngưỡng ascorbic được ổn định đồng thời lượng glycogen Sự tích luỹglycogen có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao chức năng giải độc gan.[1]

1.2.2 Hesperidin

1.2.2.1 Giới thiệu

Hesperidin là một glycoside flavanone tìm thấy nhiều trong các loại trái cây

họ cam quýt, đóng một vai trò trong việc bảo vệ cây trồng và nó hoạt động như mộtchống oxy hóa Hesperidin có tác dụng làm bền thành mạch và giảm tính thấm củamao mạch nên được sử dụng trong điều trị bệnh cao huyết áp và bệnh trĩ Tác dụngchữa ho của hesperidin là do khả năng chống dị ứng nhờ tính chất ức chế việc giảiphóng histamine từ các tế bào lớn Hesperidin khi dùng phối hợp với vitamin C cótác dụng cộng hưởng và hỗ trợ hấp thụ vitamin C

- Hesperidin có công thức phân tử: C28H34O15, khối lượng phân tử: 610.56

Hesperidin là hóa học (2 S) 5hydroxy2 (3 hydroxy4metoxyphenyl) 7 [(2 S, R 3, 4 S, S 5, 6 R) -3,4,5- trihydroxy-6 - [[(2 R, R 3, R 4, 5 R, S 6) -3,4, trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl] oxy-2,3-dihydrochromen-4-one

Công thức cấu tạo của hesperidin như sau:

O O O O HO

HO HO

O OH

Nhiệt độ nóng chảy: 258-262 °C

Bảng 1.7: Độ hòa tan của hesperidin trong một số dung môi

ở 25 o C

1.2.3 Diosmin

1.2.3.1 Giới thiệu

Diosmin là một glycoside flavonoe có tác dụng chống oxy hoá, có rất nhiềutrong cây cỏ Các chế phẩm chứa flavonoid tự nhiên hoặc bán tổng hợp có tác dụngtăng cường chức năng mao mạch Chúng được dùng để làm giảm sự suy yếu maomạch và tĩnh mạch ở chi dưới và để điều trị trĩ

Diosmin khác phân tử hesperidin bởi sự hiện diện của một liên kết đôi giữa hainguyên tử carbon trong vòng carbon trung tâm của diosmin Diosmin có thể đượcsản xuất bằng cách chiết hesperidin từ cam quýt, sau đó chuyển đổi hesperidinthành diosmin Diosmin đã được sử dụng trong hơn 30 năm qua như là tác nhân bảo

vệ tĩnh mạch, những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu cho mục đích trị liệu khácnhư: ung thư, hội chứng tiền kinh nguyệt, viêm đại tràng và tiểu đường.[21]

- Diosmin có công thức phân tử là C28H32O15, khối lượng phân tử 608.54

- Diosmin có tên hóa học 5-Hydroxy-2 (3-hydroxy-4 metoxyphenyl) -7- [(2 S,

R 3, 4 S, S 5, 6 R) trihydroxy-6 - [[(2 R, R 3, R 4, 5 R, S 6) trihydroxy-6- methyloxan-2-yl] oxymethyl] oxan-2-yl] oxychromen-4-one)

-3,4,5 Công thức cấu tạo:

O O O O HO

H 3 C

HO HO

O OH

OCH 3 OH

1.2.3.2 Tính chất vật lý

Diosmin là chất có màu xám-vàng, điểm nóng chảy 275-277°C, khối lượngriêng 1.68 g/cm3, không tan trong nước và trong ancol, tan được trong dimethylsulphoxide, tan tốt trong dung dịch kiềm loãng Diosmin tan trong H2S04 tạo sự pháthuỳnh quang nhẹ, kết tinh trong dung dịch pyridine khi thêm nhiều nước [21]

Bảng 1.9: Độ hòa tan của diosmin trong một số dung môi

tự do ngăn ngừa ung thư.[20]

a) Giãn tĩnh mạch / tĩnh mạch mãn tính

Suy tĩnh mạch mạn tính được đặc trưng bởi đau, nặng chân, cảm giác sưng vàchuột rút Một thử nghiệm quốc tế đa trung tâm, thực hiện tại 23 quốc gia trongvòng hai năm, trong đó 5,052 bệnh nhân có triệu chứng đã được ghi danh, đánh giáhiệu quả của flavonoids trong điều trị suy tĩnh mạch mạn tính Bệnh nhân được điềutrị với 450 mg và 50 mg diosmin hesperidin hằng ngày trong 6 tháng Kết quả lâmsàng đã cho thấy sự cải thiện tình trạng người tham gia [22]

b) Bệnh trĩ

Một số thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh diosmin có hiệu quả trongviệc điều trị các triệu chứng cấp tính và mãn tính của bệnh trĩ Một số nghiên cứuđối chứng cho bệnh nhân dùng hỗn hợp flavonoid (90% diosmin và 10%hesperidin) ở một liều hai viên 500 mg mỗi ngày trong hai tháng cho thấy sự cảithiện của nỗi đau, ngứa, chảy nước, phù, ban đỏ và chảy máu Diosmin có tác dụnglàm tăng cường trương lực trong thành tĩnh mạch làm giảm ứ máu trong các búi trĩ

Việc sử dụng các diosmin trong điều trị bệnh trĩ khi mang thai không ảnhhưởng xấu đến thai nhi, phát triển bào thai, cân nặng khi sinh, phát triển của trẻhoặc cho trẻ ăn Phụ nữ mang thai bị bệnh trĩ cấp tính được điều trị tám tuần trướckhi sinh và bốn tuần sau khi sinh [23]

c) Phù bạch huyết

Diosmin hoạt động trên các hệ thống bạch huyết bằng cách tăng dòng chảybạch huyết Một hỗn hợp có chứa flavonoid diosmin đã được sử dụng để điều trịphù bạch huyết chi trên thứ cấp để điều trị thông thường đối với bệnh ung thư vú.Kết quả cho thấy cải thiện các triệu chứng và khối lượng chi, giảm trung bình trongkhối lượng của các chi sưng đạt 6,8 % Ngoài ra, các thông số chức năng bạch huyếtđánh giá có ghi xạ hình đã được cải thiện đáng kể [24]

d) Bệnh tiểu đường

Diosmin đã được chứng minh để cải thiện các yếu tố liên quan với các biếnchứng tiểu đường Sự giảm hemoglobin được đi kèm bởi sự gia tăng glutathioneperoxidase, chứng minh dài hạn giảm nồng độ glucose trong máu và làm tăng hoạtđộng chống oxy hóa

Diosmin có thể bình thường hóa mức lọc mao mạch và ngăn ngừa thiếu máu ởbệnh nhân tiểu đường Nghiên cứu lưu biến của bệnh nhân tiểu đường type 1 chothấy diosmin có thể tạo điều kiện cải tiến hemorheological do giảm hồng cầu tậphợp, làm giảm sức đề kháng chảy máu, dẫn đến giảm ứ động máu và thiếu máu cục

Các nghiên cứu về chế độ ăn uống riêng có chứa hai chất diosmin vàhesperidin (90% diosmin + 10% hesperidin) trong thời gian sau khi nhậnazoxymethane (AOM) – chất gây ung thư đại tràng đã được nghiên cứu trên những

con chuột F344 đực cho thấy các chỉ số sinh học của tế bào ung thư giảm đáng kể.

Từ kết quả này cho thấy khi dung riêng lẻ hoặc kết hợp diosmin và hesperidin cótác dụng chống lại ung thư ruột kết Hiệu quả của tác dụng đó có thể là do ức chế sựtăng sinh tế bào ung thư.[26]

1.2.3.4 Điều chế diosmin

Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu kĩ thuật chuyển đổihesperidin thành diosmin bằng các nhân khác nhau như: NBS kết hợp benzoylperoxide, tác nhân selen dioxide, tác nhân iodine, tác nhân bromo lỏng…[27,28]Diosmin chỉ khác hesperidin một nối đôi tại vị trí 2-3, qúa trình chuyển đổihesperidin thành diosmin là quá trình tách loại 2 hydro ở vị trí 2-3 bằng các tácnhân oxi hóa

Tác nhân oxi hóa chuyển đổi hesperidin thành diosmin thường là tác nhânhalogen trong đó tác nhân iodine và brom thường dùng nhất, còn chlorine và florine

có độ âm điện lớn khó tách loại sau khi phản ứng nên ít dùng

a) Một số công trình nghiên cứu chuyển đổi hesperidin thành diosmin [21]

Zemplén và Bogner, dùng tác nhân brom lỏng trong dung dịch chloroform với

sự hỗ trợ bức xạ tia cực tím chuyển đổi hesperidin thành diosmin với hiệu suất 37%.Theo sáng chế “ES465156” mô tả tổng hợp diosmin bằng phản ứng củahesperidin với tác nhân iodine và pyridin, sodium hydroxide loãng thu được hiệusuất 66%

Theo sáng chế “EP52086” tuyên bố một quy trình tổng hợp diosmin gồm cácbước: acetyl hóa hesperidin bằng cách nung nóng nó trong anhydride acetic vàpyridine, tiếp theo tách loại H2 bằng tác nhân SeO2 trong rượu isoamyl và sau đókhử thủy phân bằng bazơ vô cơ trong điều kiện nóng Diosmin cô lập được tinh chếbằng cách xử lý axit, theo báo cáo hiệu suất là 60%

“WO2000011009” mô tả phản ứng của hesperidin với iodine trong dung môipyridin, với sự hở trợ của các kim loại kiềm với dạng khan Diosmin thu được 80%sản lượng và độ tinh khiết của diosmin đáp ứng đủ các chỉ tiêu

b) Tổng hợp diosmin bằng chất lỏng ion

Diosmin được sản xuất bởi các quá trình trên thường được phát hiện thường

có chứa tạp chất và các sản phẩm phụ khác nhau, ví dụ: hesperidin, isorhoifin,

acetyl lisovanilone, 6-iododiosmin, linarin, diosmetin Đồng thời hiệu suất tổnghợp quá trình thấp, dung môi dễ bay hơi, mùi khó ngửi, khó thu hồi và độc hại vớingười vận hành, đặc biệt là pyridine, chloroform [19]… Trong những năm gần đâychất lỏng ion ILs được biết đến như là một lựa chọn “xanh” thay thế các dung môihữu cơ thông thường trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ, với các đặc điểm nổi trộinhư không áp suất hơi bão hòa, bền ở nhiệt độ cao, có khả năng hòa tan được nhiềuchất hữu cơ Từ những lý do trên việc dùng chất lỏng ion ILs làm dung môi chophản ứng tổng hợp diosmin là một hướng đi mới đầy triển vọng, có khả năng cho rahiệu suất cao và đảm bảo độ tinh khiết dùng trong dược phẩm Nhờ vào đặc tínhtrạng thái ion và dễ dàng thay đổi cấu trúc phù hợp với từng phản ứng, ILs sẽ hạnchế được nhiều phản ứng phụ, tạo sản phẩm không mong muốn Thêm vào đó chấtlỏng ion ILs không có áp suất hơi bão hòa, vì vậy đảm bảo an toàn cho người vận.Nhờ vào độ bền nhiệt cao, ổn định ILs sau phản ứng có khả năng tái chế sử dụng lạicho phản ứng tiếp theo, đảm bảo tính kinh tế và hạn chế ô nhiễm môi trường Hiệnnay, trong các loại ILs thì chất lỏng ion thuộc họ imidazolium là được nghiên cứuphổ biến nhất, với đặc điểm dễ tổng hợp, bền nhiệt, ổn định cao và dễ thay đổi cấutrúc anion Vì vậy trong quy trình tổng hợp diosmin, chúng tôi lưa chọn chất lỏngion thuộc họ imidazolium làm dung môi, với tác nhân phản ứng là iodine Đây làmột hướng phản ứng mới chưa thấy có công trình nào công bố ở trong và ngoàinước.

O O

OH

O O O HO

HO HO

O OH