Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của morphin amphetamin trong não chuột thực nghiệm

Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy 16 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊM THỊ THÙY LINH

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO

CHUỘT THỰC NGHIỆM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊM THỊ THÙY LINH

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, cho phép tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội

Là người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ths Trịnh Trung Hiếu, người đã ủng hộ và có

những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới - phương pháp tổng quan hệ thống

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Phạm Hồng Lân, Viện Kỹ thuật

Hóa-Sinh và Tài liệu Nghiệp Vụ, Bộ Công An về những góp ý quý báu làm cho đề tài có ý nghĩa thiết thực hơn trong công cuộc phòng chống ma túy

Tôi xin cảm ơn các thầy cô ở Bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện để tôi có

thể thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những

kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 3

1.1 DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 3

1.1.1 Khái niệm dopamin 3

1.1.2 Vai trò của dopamin 5

1.1.2.1 Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức 5

1.1.2.2 Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy 7

1.2 MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY 11

1.2.1 Khái niệm về ma túy 11

1.2.2 Phân loại các chất ma túy 12

1.2.2.1 Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý 12

1.2.2.2 Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý 13

1.2.3 Tác dụng của ma túy 13

1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY 14

1.3.1 Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai nghiện của các thuốc mới 14

1.3.2 Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy 16 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM 21

2.1 GIỚI THIỆU CHUNG 21

2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu: 22

2.2.1.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu 22

2.2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo 22

2.2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu: 23

2.2.2.1 Chiến lược tìm kiếm 23

2.2.2.2 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 24

2.2.2.3 Nội dung thu thập từ bài báo được lựa chọn 26

2.2.2.4 Xử lý số liệu 26

2.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

2.3.1 Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 27

2.3.2 Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não 29

2.3.3 Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não 33

2.3.4 So sánh hiệu quả của amphetamin/morphin đến sự thay đổi nồng độ DA trong não 36

2.4 BÀN LUẬN 38

2.4.1 Đặc điểm chuột làm thí nghiệm 38

2.4.2 Liều và đường dùng của morphin và amphetamin 38

2.4.3 Ảnh hưởng của morphin và amphetamin đến nồng độ của dopamin trong não… 38

2.4.4 Hướng phát triển trong tương lai 40

CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42

3.1 KẾT LUẬN 42

3.2 KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Lý do và danh sách 83 bài báo bị loại

PHỤ LỤC 2: Danh sách 5 bài báo không lấy được nội dung chi tiết (fulltext) PHỤ LỤC 3: Bài báo nghiên cứu khoa học

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới tác dụng của các loại kích thích khác nhau 6 Bảng 1.2 Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người 15 Bảng 1.3 Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não 20 Bảng 2.1 Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng amphetamin trên chuột cống 32 Bảng 2.2 Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin trên chuột cống và chuột nhắt 35 Bảng 2.3 Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin hoặc amphetamin trên chuột cống 37

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não 3

Hình 1.2 Những con đường dẫn truyền dopamin trong não 4

Hình 1.3 Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) 7

Hình 1.4 Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân accumben 8

Hình 1.5 Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin 9

Hình 1.6 Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat 10

Hình 1.7 Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng cocain 10

Hình 1.8 Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường 12

Hình 1.9 Sơ đồ khe synap DA và hình ảnh chụp PET ở các mô đích khác nhau: Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với 11C D-threo methylphenidat và thụ thể D2 chụp với 11C raclopride 15

Hình 1.10 Sơ đồ thẩm định các chất ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro online 17

Hình 1.11 Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy trong các vùng não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây ra “phần thưởng”) 19

Hình 1.12 Hộp sọ của chuột nhìn từ trên xuống 19

Hình 2.1 Mối liên hệ giữa dopamin trong não, các chất ma túy và hành vi cảm giác……… 21

Hình 2.2 Công cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa 22

Hình 2.3 Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 25

Hình 2.4 Kết quả lựa chọn bài báo 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dopamin (DA) là một trong những chất dẫn truyền thần kinh catecholamin quan trọng đã được biết đến Trong bộ não con người, DA đảm nhiệm nhiều chức năng

hay giảm nồng độ DA trong não Khi chịu kích thích, nồng độ DA trong não sẽ thay đổi, từ đó sẽ bộc lộ ra bằng cảm xúc (hưng phấn hay trầm cảm) Ví như việc được

ăn một món ngon, được khen ngợi hay hút thuốc lá đều làm cho nồng độ DA trong

Ma túy được biết đến như là một chất “thần kỳ” Nó mang lại cho người sử dụng

nhiên ma túy gây ra sự lệ thuộc về mặt thể chất hoặc về mặt tâm lý, có khuynh hướng tăng liều và khiến người nghiện mất kiểm soát về hành vi

Vì cả DA trong não và các chất ma túy đều đã được chứng minh ảnh hưởng đến các hành vi cảm xúc của con người, nên từ lâu các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm ra giả thuyết về sự tồn tại mối liên hệ giữa DA với các chất ma túy Việc xác định được mối liên hệ này và chính xác hơn là mức độ thay đổi nồng độ DA trong não sau khi sử dụng chất ma túy có thể giúp đánh giá được mức độ ảnh hưởng của từng chất ma túy đối với cơ thể và cho phép xây dựng một bản tham chiếu so sánh hiệu lực tác dụng của mỗi chất ma túy Hơn nữa, đây cũng là căn cứ khoa học cho phép các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng phân tử và cơ chế cai nghiện của các loại

ma túy mới, có ứng dụng thực tiễn đối với con người Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu chỉ dừng ở mức độ riêng lẻ về đánh giá sự thay đổi nồng độ DA trên não chuột thực nghiệm sau khi sử dụng một chất ma túy, mà chưa có một nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) nào về mối liên hệ trên Với mục đích đưa

ra được bằng chứng khoa học về sự liên hệ của DA với các chất ma túy, từ đó góp phần không nhỏ khẳng định cho các giá trị nghiên cứu sau này, chúng tôi tiến hành

thực hiện đề tài: “Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của

morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm” với

các mục tiêu sau:

1 Tổng quan về vai trò của dopamin, các chất ma túy và ý nghĩa khoa học mối liên hệ giữa DA và các chất ma túy

morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ

DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY

1.1 DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN

1.1.1 Khái niệm dopamin

 Định nghĩa

Dopamin (DA), hay còn gọi là chất tạo "niềm vui", là một chất dẫn truyền thần kinh có bản chất catecholamin được tổng hợp bởi các tế bào thần kinh

hoặc giảm hoạt động của các tế bào thần kinh DA có rất nhiều ảnh hưởng lên não động vật có vú, bao gồm vai trò trong điều chỉnh khả năng nhận thức, vận động,

Hình 1.1 Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não

“Phần thưởng” (reward) là mục tiêu, là khao khát mà con người muốn đạt được

rất quan trọng đối với từng cá nhân và nó hỗ trợ cho các hoạt động thông thường nhất như ăn uống hay chất lượng cuộc sống Cơ chế của phần thưởng trong hành vi gắn liền với quá trình học hỏi và ghi nhớ những kích thích, khoái cảm mà ta gặp hàng ngày

 Các con đường dẫn truyền dopamin trong não (dopaminergic pathway)

Dopamin (DA) trong não được giải phóng bởi các tế bào thần kinh dopaminergic phân bố ở một số vùng trong não, bao gồm chất đen (Substantia

28]

, sau đó được dẫn truyền xung động theo dây thần kinh dopaminergic đến các vùng não cuối cùng (như vùng nhân accumben, vùng thể vân hay vùng vỏ não) để

gây ra các hành vi nhận thức cho con người (Hình 1.2)

Hình 1.2 Các con đường dẫn truyền dopamin trong não [28]

Những xung động này được truyền theo trục tế bào thần kinh đến những vùng

- Con đường mesolimbic (màu xanh): truyền DA từ vùng VTA (ventral tegmental area) đến vùng nhân accumben (Nucleus Accumbens hay NAc) VTA là vùng thuộc não giữa, và nhân accumben là vùng thuộc hệ viền não

- Con đường mesocortical (màu vàng): truyền DA từ VTA đến vỏ não trước trán (frontal cortex)

Hai con đường mesolimbic và mesocortical có thể được gọi chung là mesocorticolimbic Đây chính là hệ thống “phần thưởng” (reward system) ở trong não [148]

- Con đường nigrostriatal (màu tím): truyền DA từ chất đen (substantia nigra) đến các vùng quanh thể vân (striatum) Con đường này liên quan đến kiểm soát vận động, gắn liền với cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson

1.1.2 Vai trò của dopamin

1.1.2.1 Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức

Dopamin (DA) đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống não chịu trách

(frontal cortex), DA kiểm soát sự truyền thông tin từ các vùng khác nhau của não

Sự rối loạn DA ở vùng não này có thể gây ra sự suy giảm nhận thức, đặc biệt là trí nhớ, sự tập trung và khả năng giải quyết các vấn đề Giảm nồng độ DA ở vỏ não

[63]

[18]

chịu trách nhiệm về tác dụng tăng nhận thức của DA Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng tổn thương có chọn lọc các tế bào thần kinh dopaminergic ở chuột cống và các loài linh trưởng có thể dẫn đến giảm nhận thức, đặc biệt là khi có sự thay đổi con đường

Ở người, sự xuất hiện của các "phần thưởng" khi có tác động bởi các chất kích thích như rượu, thuốc lá, các trò chơi điện tử, hoạt động tình dục hay sử dụng các

chất ma túy như cocain, morphin, amphetamin, đã được báo cáo trong các nghiên cứu PET (kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron, Positron emission tomography), cho thấy nồng độ DA thay đổi rõ rệt và tác động lên các vùng nhân accumben, vùng thể vân (striatum), não trước như một tác nhân điều chỉnh tác động của "phần thưởng", làm cho con người có cảm giác hưng phấn, sảng khoái, giảm đau khi chịu

tác động của chúng (Bảng 1.1)

Khói thuốc lá (nicotin

Bảng 1.1 Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới

tác dụng của các loại kích thích khác nhau

Sau khi chịu các kích thích lần thứ nhất, não sẽ ghi nhớ các “phần thưởng” thông qua vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA Điều này càng thấy rõ khi cơ

một trạng thái kích thích giúp não nhớ đến cảm giác khi nhận được “phần thưởng”

này không chỉ được củng cố mà còn được làm cho mạnh hơn và nhanh hơn trong

khích con người, động vật tìm kiếm lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái, kích thích Nếu khi kích thích quá mức trong một thời gian dài để tạo ra “phần thưởng” sẽ làm giảm đáng kể số lượng thụ thể DA tiếp nhận ở synap sau trên các tế bào thần

nhạy hơn với tác dụng của DA (Hình 1.3) Lúc đó, cơ thể sẽ đòi hỏi tiếp tục tiếp

xúc với các kích thích để đáp ứng nhu cầu bù đủ các thụ thể kém nhạy cảm với DA, giúp tạo ra sảng khoái, hưng phấn Đây chính là một phần của cơ chế gây nghiện (nghiện ma túy, nghiện hút thuốc lá, nghiện game hay nghiện rượu…) mà các nhà nghiên cứu đang khám phá trên con người

Hình 1.3 Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động

bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) (màu đỏ càng nhạt thì mật độ thụ thể càng giảm)

Ngoài ra, DA còn có vai trò trong sự vận động và liên quan đến sự bài tiết prolactin Sự thiếu hụt DA ở các tế bào thần kinh dopaminergic có thể gây ra bệnh

1.1.2.2 Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy

Trong các chất dẫn truyền thần kinh, DA có liên quan nhiều nhất đến cơ chế tạo

“phần thưởng” hay còn gọi là hành vi cảm xúc (hưng phấn, sảng khoái) sau khi sử dụng chất ma túy Ngoài ra, DA còn liên quan đến cả cơ chế phụ thuộc vào các chất

ma túy hay còn gọi là nghiện thuốc Nghiện là một bệnh lý thần kinh khi mà việc

lạm dụng các chất gây nghiện sẽ gây hại cho hệ thống “phần thưởng” và ảnh hưởng

cocain hay amphetamin, người sử dụng sẽ trải nghiệm việc tăng mạnh DA trong

tách micro (microdialysis) đã cho thấy phần lớn thuốc gây nghiện làm tăng nồng độ

DA ở vùng thể vân (striatum), vùng vỏ não (cortex) hay vùng nhân accumben

Hình 1.4 Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân

accumben

Xét về đặc tính thụ thể tác dụng (receptor), các bằng chứng khoa học đã chỉ ra

[96]

cai nghiện mới cho các trường hợp nghiện ma túy

Tuy các chất ma tuý đều làm tăng nồng độ DA và tạo ra “phần thưởng”, nhưng

cơ chế của mỗi chất ma tuý là khác nhau Hiểu rõ cơ chế tác dụng phân tử của từng nhóm chất ma tuý là một yếu tố quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc cai nghiện

chế vận hành của các kênh này, nghĩa là khiến chúng nhả DA thay

đó nồng độ DA khi sử dụng Amphetamin sẽ làm nồng độ DA tăng lên gấp hàng chục lần so với khi sử dụng cocain hay các chất

ma túy nhóm opiat, từ đó tác dụng mạnh lên cơ chế “phần thưởng” gây ra các hành vi hưng phấn,

kích thích, ảo giác và sảng khoái

Hình 1.5 Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin

 Opiat

vai trò quan trọng trong cơ chế "phần thưởng" và là đích tác dụng chính của opiat Opiat sẽ kích thích các tế bào thần kinh dopaminergic thông qua việc ức chế tế bào thần kinh trung gian GABA có chứa các thụ thể µ-opiat Đây sẽ là tín hiệu kích

thích các tế bào thần kinh dopaminergic giải phóng DA (Hình 1.6) từ đó gây ra các

hành vi cảm xúc như hưng phấn, sảng khoái

Hình 1.6 Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat

 Cocain

Cơ chế gây nghiện của Cocain là ngăn chặn sự tái thu hồi DA của các kênh vận

sẽ phong bế các kênh vận chuyển này làm cho DA không được thu hồi trở lại synap trước, dẫn đến nồng độ DA tăng cao trong dịch ngoại bào, và gắn với các thụ thể

Hình 1.7 Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng

cocain

1.2 MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY

1.2.1 Khái niệm về ma túy

 Nghĩa Hán Việt của “ma tuý”

Ma túy là từ Hán Việt, với nghĩa: “ma” là tê mê, “túy” là say sưa Như vậy, ma túy là chất đưa đến sự say sưa, mê mẩn Đây cũng là từ tiếng Việt dùng để dịch chữ nước ngoài khi muốn nói tới chỉ các chất gây nghiện thuộc loại nguy hiểm nhất: thuốc phiện, morphin, heroin, cocain, cần sa và một số thuốc tổng hợp có tác dụng tương tự morphin được sử dụng trong điều trị y tế Như vậy, có thể gọi nôm na: ma túy là chất đưa đến sự say sưa và mê mẫn, hay nói cách khác: ma túy là chất gây nghiện

 Khái niệm “chất ma tuý” ở Việt Nam và trên thế giới

Trên thế giới chưa có định nghĩa chính thức về ma tuý mà thay vào đó là các

Nam, từ năm 1997, Việt Nam đã tham gia các Công ước quốc tế của Liên Hiệp Quốc về kiểm soát ma túy; từ đó cụm từ “ma tuý” được sử dụng phổ biến ở nước ta

và xuất hiện rộng rãi trong các văn bản pháp luật như Luật phòng chống ma tuý Theo khoản 1 điều 2 Luật Phòng chống ma tuý (năm 2000) thì “Chất ma tuý bao gồm chất gây nghiện và chất hướng thần được quy định trong các danh mục do Chính phủ ban hành” Trong đó, “chất gây nghiện là chất kích thích hoặc ức chế thần kinh, dễ gây tình trạng nghiện đối với người sử dụng”, và theo khoản 2 và khoản 3, Điều 2 luật Phòng chống ma tuý năm 2000 thì “chất hướng thần là chất kích thích, ức chế thần kinh hoặc gây ảo giác, nếu sử dụng nhiều lần có thể dẫn tới

Trên thị trường các loại ma túy tồn tại dưới nhiều hình dạng và màu sắc khác

nhau (Hình 1.8)

Hình 1.8 Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường

Như vậy các chất gây ra tình trạng nghiện bao gồm các chất ma túy hay các chất gây nghiện và các chất hướng thần, thông thường chúng được gọi chung là ma túy

1.2.2 Phân loại các chất ma túy

Có nhiều cách để phân loại các chất ma tuý, gồm có : phân loại theo luật pháp, phân loại theo tác dụng, phân loại theo nguồn gốc sản sinh Trong đó chúng ta sử dụng nhiều nhất là phân loại theo tác dụng và phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý

1.2.2.1 Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý [75]

tuý thành 7 nhóm chính theo triệu chứng và tác dụng của chúng trên cơ thể:

 Ức chế thần kinh (CNS Depressants): rượu, thuốc an thần, Barbiturat

 Kích thích thần kinh (CNS Stimulants): Cocain, Metamphetamin, Cafein…

 Chất gây ảo giác (Hallucinogens): Peyote, Psilocybin, hạt giống rau muống, các chất tổng hợp như Acid lysergic (LSD) và Ectasy (MDMA)…

 Phencyclidin (PCP) và chất tương tự

 Chất giảm đau thuộc nhóm ma tuý (Narcotic Analgesics): Heroin, Morphin, Codein, Oxycondin, Vicodin, Percodan, Fentanyl, Dilaudid, Demerol…

 Chất xông hít (Inhalants): gasoline, N2O (khí cười), amyl nitrit, ether…

 Cannabis: cần sa

1.2.2.2 Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý

Dựa theo nguồn gốc sản sinh, các chất ma tuý có thể được phân loại theo 3

tổng hợp là các chất rất nguy hiểm, có thể gây ảnh hưởng đến khả năng nhận thức

và hành vi của con người

 Tự nhiên

Các chất ma tuý có nguồn gốc tự nhiên bắt nguồn từ thực vật và đòi hỏi ít hoặc hầu như không giai đoạn chế biến Opium (morphin), Cannabis (cần sa) và cao Côca (cocain) thuộc vào nhóm này

 Bán tổng hợp

Các chất ma tuý bán tổng hợp được tạo ra bằng cách xử lý hoá học các chất ma tuý tự nhiên Việc xử lý hoá học này được dùng để chiết tách hoạt chất chính hay thay đổi cấu trúc của chúng Heroin là ví dụ điển hình của nhóm này

 Tổng hợp

Các thuốc tổng hợp được sản xuất hoàn toàn thông qua các quy trình hoá học, bao gồm các chất như Methaqualon (Mandrax), Amphetamin, Diazepam, Ecstasy v.v…

1.2.3 Tác dụng của ma túy

Ma túy đã xuất hiện từ lâu và chúng ta có thể thấy được tác hại của nó đến không chỉ bản thân người sử dụng mà toàn xã hội Ma túy tạo cảm giác hưng phấn,

phúc Sự hưng phấn, sung mãn, tự tin của những người sử dụng ma túy khiến họ có thể làm những điều họ không dám khi còn tỉnh táo Có thể thấy một điểm chung

giữa DA và ma túy là cảm giác sảng khoái dễ chịu và trên thực tế nhiều thí nghiệm

đã được tiến hành để chứng minh mối liên quan này

1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY 1.3.1 Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai nghiện của các thuốc mới

Hiện nay có rất nhiều loại thuốc gây nghiện Một số được sử dụng để điều trị trong y học, số khác bị lạm dụng dẫn đến tình trạng nghiện, điển hình như cocain, nicotin hay amphetamin và các dẫn chất của nó Tuy nhiên, phần lớn các chất ma túy hiện nay vẫn chưa làm sáng tỏ được cơ chế tác dụng phân tử, đặc biệt là các loại

ma túy tổng hợp mới Việc khẳng định mối liên hệ giữa dopamin (DA) và các chất

ma túy này sẽ giúp ích cho các nhà nghiên cứu tự tin hơn, có bằng chứng hơn trong việc khám phá các nghiên cứu về cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy, từ

đó làm cơ sở cho các nghiên cứu tìm ra cơ chế cai nghiện cho mỗi chất ma túy Rất nhiều nghiên cứu trên người đã chứng minh sự liên quan giữa các chất ma

trực tiếp nồng độ DA trong não người để làm mục đích nghiên cứu đều không thực hiện được vì tính an toàn cho người thử nghiệm Thay vào đó là phương pháp

chuyển thu hồi DA (DAT, Dopamin Transporter) dựa vào kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) PET là một kỹ thuật hình ảnh được sử dụng để đo nồng độ

chất phát xạ ở trong mô sống (Hình 1.9) Các nguyên tố phát xạ tự nhiên thường

11

chuyển tái thu hồi DA (DAT), sau đó chụp ảnh cắt lớp phát xạ positron (PET) để nhận biết mức độ phức hợp này khi gắn kết, trên cơ sở đó có thể đánh giá hiệu quả

Hình 1.9 Sơ đồ khe synap DA và hình ảnh chụp PET ở các mô đích khác nhau: Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với 11 C D-threo methylphenidat và thụ thể D 2 chụp với 11 C raclopride [143]

Kênh vận chuyển thu hồi DA (Dopamine transporter hay DAT) có bản chất là một protein ở màng synap trước của tế bào thần kinh dopaminergic DAT có vai trò vận chuyển thu hồi DA được giải phóng vào khe synap quay trở lại cúc tận cùng ở

tế bào synap trước Bằng cách phong bế DAT, thuốc sẽ làm tăng nồng độ DA tại synap và tăng tác dụng của DA trên các thụ thể của DA Ví dụ như trên người sử dụng methylphenidat đường uống, cứ 60% DAT bị phong bế thì làm tăng nồng độ

mỗi liều khác nhau không giống nhau (Bảng 1.2)

Bảng 1.2 Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người

Hơn nữa, việc định lượng chính xác nồng độ DA đã được tiến hành qua các thử

não chuột thực nghiệm sau khi được tiêm thuốc có bản chất là ma túy (như

cơ chế tác dụng ở mức độ phân tử của mỗi chất ma túy

1.3.2 Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy

Hiện nay, với diễn biến phức tạp của tội phạm ma tuý, các loại ma tuý tổng hợp mới được ra đời với cấu trúc và thành phần đa dạng, khiến cho việc phát hiện và quản lý ma tuý trở nên rất khó khăn Các loại phản ứng test nhanh (screening test) nước tiểu, máu hay dịch sinh học khác trên thị trường tuy phổ biến và tiện dụng, nhưng có nhiều hạn chế như là chỉ phát hiện được 5 nhóm ma tuý phổ biến với độ nhạy thấp, rất dễ bị làm giả như pha loãng hay tráo mẫu, dễ xảy ra phản ứng chéo

gây kết quả dương tính sai [156] Nhược điểm lớn nhất của các phương pháp xét nghiệm xác định trong phòng thí nghiệm là phải thay cột nhiều lần, thử các pha động khác nhau vì mỗi cột chỉ dành cho một chất ma tuý nhất định và nếu pha động khác nhau thì thời gian lưu cũng khác nhau, khó có thể so sánh được Điều này gây khó khăn cho hoạt động phòng chống ma tuý, khi mà tình hình đang trở nên phức tạp hơn, đặc biệt khi các chất ma túy dưới dạng tổng hợp mới, có cấu trúc mới khó

có thể có chất chuẩn để xác định Mặt khác, khi thu được một mẫu bột trắng, muốn biết chúng có phải ma tuý hay không sẽ phải trải qua rất nhiều phản ứng thí nghiệm

để xác định Như vậy, thông qua việc khẳng định mối liên hệ khi sử dụng các chất

ma túy với DA, chúng ta có thể xây dựng 1 phương pháp mới nhằm thẩm định lại

đó có phải là ma túy hay không thông qua việc đo nồng độ DA trên não chuột thực nghiệm dựa vào kỹ thuật thẩm tách micro (Microdialysis) Kỹ thuật này cho phép chúng ta đánh giá tác dụng kích thích của bất kỳ chất ma túy nào với nguyên tắc đơn giản hơn rất nhiều

Dưới đây là mô hình thẩm định ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro

 Phương pháp thẩm tách micro (Microdialysis) trong nghiên cứu định

lượng dopamin trong não

Trước giả thuyết về việc sử dụng các chất gây nghiện (các chất ma túy tự nhiên như morphin, cocain, chất bán tổng hợp như heroin hay ma túy tổng hợp như amphetamin) làm tăng nồng độ DA trong não (cụ thể hơn là các vùng nhân accumben, thể vân và VTA), nhiều thí nghiệm tiền lâm sàng trên chuột đã được tiến hành tại nhiều nơi trên thế giới với sự hỗ trợ của kỹ thuật thẩm tách micro (microdialysis)

Thẩm tách micro là 1 kỹ thuật cho phép xác định được nồng độ các chất nội sinh (ví dụ: các chất dẫn chuyền thần kinh như serotonin, noradrenalin, dopamin) và các chất ngoại sinh (phân tử thuốc) tại mô đích tác dụng của thuốc, dựa vào sự khuếch tán thụ động theo gradient nồng độ của các phân tử có trọng lượng thấp khi qua lỗ của 1 màng bán thấm trên 1 kim thăm dò được cấy vào tổ chức đích

Một quy trình cho thí nghiệm với phương pháp thẩm tách micro thì cần trải qua

Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu: kim thăm dò, dịch truyền có thành phần và nồng

độ tương ứng với dịch tại mô đích cần nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu (chuột, thỏ, mèo… hoặc người tham gia nghiên cứu)

Bước 2: Cấy kim thăm dò vào mô đích nghiên cứu

Bước 3: Truyền dịch có thành phần và nồng độ tương ứng với dịch tại mô đích

với tốc độ rất chậm (1-2µl/phút), dịch thu được sẽ chứa các phân tử cần nghiên cứu

Bước 4: Định lượng nồng độ phân tử chất cần nghiên cứu bằng phương pháp

thích hợp Vì nồng độ này rất thấp và thể tích dịch đem đi phân tích nhỏ nên thường

sử dụng phương pháp như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) có detector huỳnh quang hay điện hóa hoặc phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS)

Bước 5: Hiệu chỉnh lại nồng độ thuốc thông qua hiệu suất in vitro hoặc in vivo

của màng bán thấm, nếu trong các nghiên cứu định lượng nồng độ các chất nội sinh thì không cần phải hiệu chỉnh lại hiệu suất màng bán thấm này

Ở đây, các thí nghiệm được chúng tôi lựa chọn nghiên cứu về chất nội sinh DA, kim thăm dò sẽ được cấy vào vùng nhân accumben, vùng thể vân hay VTA thuộc

vùng não của chuột thực nghiệm (Hình 1.11)

Hình 1.11 Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy

trong các vùng não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân

Accumben (nơi giải phóng DA, gây ra “phần thưởng”)

Trong não chuột, vị trí vùng cấy kim thăm dò được xác định tính từ màng cứng

của vỏ não và vị trí điểm thóp (bregma) trên màng cứng (Hình 1.12)

Hình 1.12 Hộp sọ của chuột nhìn từ trên xuống

Xuất phát từ điểm thóp bregma kim thăm dò sẽ được dịch chuyển tiến trước sau, sang trái phải so với điểm thóp bregma và sau đó được đâm sâu xuyên qua

màng cứng vào não theo vị trí tọa độ đã được nghiên cứu trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN

TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM

2.1 GIỚI THIỆU CHUNG

Dopamin (DA) và ma túy đã được biết đến từ lâu với cùng một vai trò liên quan đến hành vi cảm xúc, mang lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái và dễ chịu cho con

sáng tỏ về mối liên hệ tăng nồng độ DA trong não sau khi sử dụng các chất ma túy Tuy nhiên chỉ là các nghiên cứu đơn lẻ, mà chưa có một nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) nào được thực hiện để cung cấp bằng chứng khoa học cao hơn Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đưa ra cái nhìn toàn diện và khách quan về mối liên hệ của DA với các chất ma túy

Hình 2.1 Mối liên hệ giữa dopamin trong não, các chất ma túy và hành vi cảm giác

Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi cũng chỉ tập trung đến vùng ventral tegmental (VTA) là trung tâm chính của các con đường truyền DA; vùng nhân accumben và vùng thể vân (striatum) là hai điểm đích cuối cùng của con đường vận

chuyển giải phóng DA, gây ra cơ chế “phần thưởng” trên động vật có vú và tổng quan trên 2 thuốc cụ thể là morphin (một chất ma túy có nguồn gốc tự nhiên) và amphetamin (một chất ma túy có nguồn gốc tổng hợp)

2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.2.1.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu

Các y văn nghiên cứu là các bài báo nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn

dữ liệu: Pubmed và các tạp chí nghiên cứu về Y Dược học Việt Nam (Tạp chí Dược học, Tạp chí nghiên cứu Dược và thông tin thuốc, Tạp chí Y học thực hành) Lựa chọn các bài báo được tính đến hết ngày 01/03/2013

2.2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo

Lựa chọn các bài báo có đủ các tiêu chuẩn sau:

- Thí nghiệm được tiến hành trên chuột bình thường (wide type)

- Thuốc được sử dụng cho thí nghiệm : amphetamin (và các tên gọi đồng nghĩa khác được tra cứu trong MeSH) và/hoặc morphin (và các tên gọi đồng nghĩa khác được tra cứu trong MeSH)

Hình 2.2 Công cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa

- Thuốc được sử dụng đường tiêm dưới da hoặc tiêm màng bụng

- Các thuốc được sử dụng điều trị cấp tính

- Sử dụng phương pháp thẩm tách micro (microdialysis)

- Nhóm sử dụng thuốc được so sánh với nhóm không sử dụng thuốc

- Nghiên cứu đưa ra kết quả so sánh nồng độ DA trong não tại vùng Nhân Accumben (Nucleus accumbens) và/hoặc vùng thể vân (Striatum) và/hoặc vùng Ventral tegmental (ventral tegmental area) ở nhóm chuột dùng thuốc so với nhóm chuột không dùng thuốc Kết quả là tỉ lệ phần trăm nồng độ DA (%) tại các vùng trong não của nhóm sử dụng thuốc so với nhóm chứng

2.2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ các bài báo có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- Nghiên cứu tiến hành trên các chuột được gây mô hình bệnh, chuột biến đổi gen, chuột cái, chuột sơ sinh

- Thuốc được tiêm trực tiếp vào não

- Thuốc sử dụng mạn tính

- Các bài báo tổng quan

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.2.1 Chiến lược tìm kiếm

 Tìm kiếm trên các tạp chí Y Dược học Việt Nam (tạp chí Y học thực hành, tạp chí Dược học, tạp chí nghiên cứu Dược và thông tin thuốc): Tìm kiếm bằng tay các bài báo đã được công bố trên tạp chí tính đến ngày 01/03/2013

Kết quả 01 bài nghiên cứu được tìm thấy đăng trên Tạp chí Dược học

 Tìm kiếm trên Pubmed/Medline: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

- Tìm kiếm các từ đồng nghĩa của các từ khóa: Morphine, Amphetamine,

Ventral tegmental, Nucleus accumbens, Striatum, Microdialysis, Dopamine

trên trường MESH của MEDLINE

- Ngày tìm kiếm: 01/03/2013

- Dùng các toán tử OR và AND để tạo thành câu lệnh sau:

Kết quả thu được tính đến ngày 01/03/2013 là: 829 bài báo nghiên cứu

2.2.2.2 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

Các bài báo sau khi đã được tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá theo các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được nêu ở trên

Quá trình này được tiến hành qua các bước (Hình 2.3):

Bước 1: Lựa chọn bài báo qua tiêu đề và tóm tắt (abstract) Một số bài báo sẽ

được loại bỏ nếu nội dung tiêu đề và abstract không phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn hoặc có những tiêu chuẩn loại trừ

Bước 2: Các bài báo được lựa chọn qua bước 1 sẽ được lựa chọn lần 2 bằng

cách đọc nội dung chi tiết bài báo (fulltext) và đánh giá dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Bước 3: Các bài báo được lựa chọn sau bước 2 sẽ chính thức được đưa vào

phân tích kết quả

((Morphia OR Morphine OR “SDZ 202-250” OR “SDZ 202 250” OR “SDZ 202250” OR “SDZ202-250” OR “SDZ202 250” OR SDZ202250 OR MS Contin OR Oramorph SR OR Duramorph)

OR

(Phenopromin OR Phenamine OR Amfetamine OR Desoxynorephedrin OR Fenamine OR Centramina OR Mydrial OR Thyramine OR Amphetamine OR l-Amphetamine OR Levoamphetamine OR levo-Amphetamine))

Trong trường hợp không lấy được bài có fulltext, các bài báo đó sẽ được đánh giá dựa trên nội dung tiêu đề và tóm tắt (abstract) Bài báo chỉ được lựa chọn nếu nội dung tóm tắt thỏa mãn các tiêu chuẩn đánh giá và có kết quả cụ thể

Như vậy, các bài báo sau khi được tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá dựa vào tiêu đề, tóm tắt và nội dung chi tiết theo các tiêu chí đã được nêu

ra từ trước Việc lựa chọn các bài báo qua từng bước đều có sự trao đổi và đồng thuận giữa người làm nghiên cứu và Thầy hướng dẫn

Quy trình tìm kiếm và thu thập bài báo được trình bày trong hình dưới đây

(Hình 2.3)

Hình 2.3 Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

Các bài báo có tiêu đề

và abstract phù hợp nhưng không lấy được

fulltext

Tìm kiếm bài báo nghiên cứu trên Pubmed và các tạp chí

Y Dược học Việt Nam

Lựa chọn các bài báo đạt tiêu chuẩn để phân tích kết quả

Đánh giá các bài báo qua

2.2.2.3 Nội dung thu thập từ bài báo được lựa chọn

Bảng chiết xuất dữ liệu sẽ tổng kết thông tin theo tên tác giả; năm xuất bản bài báo; đặc điểm của chuột làm nghiên cứu: loài, cân nặng, số lượng trong từng nhóm;

vị trí cấy kim thăm dò; thuốc được lựa chọn nghiên cứu; liều; đường dùng và kết quả phần trăm mức tăng nồng độ DA sau khi tiêm thuốc so với nồng độ nền trước khi tiêm

2.2.2.4 Xử lý số liệu

Trong quá trình làm tổng quan hệ thống (systematic review), tất cả các bài báo nghiên cứu, kết quả xử lý số liệu sau quá trình tìm kiếm được lưu trữ và quản lý bằng phần mềm Endnote X5.0.1

2.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

2.3.1 Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống

Sau khi tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu, chúng tôi tìm được 830 bài báo, trong đó có 829 bài trên nguồn cơ sở dữ liệu Pubmed và 1 bài trên Tạp chí Dược học Khảo sát trên tiêu đề và tóm tắt (abstract) của 830 bài, chúng tôi lựa chọn 106 bài thỏa mãn tiêu chuẩn Trong 106 bài có 5 bài không lấy được nội dung chi tiết (fulltext) Tuy nhiên, sau khi đọc nội dung 5 bài abstract trên không thu được số liệu kết quả nên bị loại (Danh sách bài báo bị loại xem ở Phụ lục 2) Sau khi đọc cẩn thận nội dung chi tiết của 101 bài báo lấy được fulltext, có 18 bài báo được lựa chọn cuối cùng và 83 bài báo bị loại vì các lý do (xem ở phụ lục 1):

- Chuột không đạt yêu cầu (n=11)

- Sử dụng thuốc Molsidomin hoặc Nitroindazol trước khi tiêm amphetamin (n=1)

- Thuốc được sử dụng mạn tính (n=2)

- Nghiên cứu có mục đích khác và không lấy được số liệu (n=14)

- Thí nghiệm không sử dụng amphetamin hoặc morphin (n=4)

- Thí nghiệm không sử dụng phương pháp thẩm tách micro (n=1)

- Không có số liệu mức tăng DA (n=20)

- Thí nghiệm không có nhóm chứng (n=12)

- Không sử dụng đường tiêm dưới da hoặc tiêm màng bụng (n=11)

- Vùng cấy kim thăm dò không nằm trong vùng nghiên cứu (n=7)

Trong 18 bài được lựa chọn cuối cùng, chúng tôi sẽ phân tích kết quả dựa trên 3 tiêu chí:

- Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=9)

- Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=7)

- So sánh hiệu quả của amphetamin với morphin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=2)

Kết quả về số lượng bài được lựa chọn hay loại trừ được tóm tắt trong sơ đồ

dưới đây (Hình 2.4) n là số bài báo nghiên cứu

Hình 2.4 Kết quả lựa chọn bài báo

83 bài báo bị loại vì các lý do:

- Chuột không đạt yêu cầu (n=11)

- Sử dụng thuốc Molsidomin hoặc Nitroindazol trước khi tiêm amphetamin (n=1)

Các bài báo bị loại trừ: n=724 với các lý do:

- Không sử dụng thuốc đang nghiên cứu: n=300

- Không nghiên cứu về dopamin:n= 98

- Là bài tổng quan: n=8

- Không nghiên cứu trên chuột: n=13

- Nghiên cứu sử dụng mạn tính thuốc morphin và/hoặc amphetamin: n=72

- Chuột không thỏa mãn yêu cầu : n=88

- Nghiên cứu ở vùng não khác: n=40

- Đường sử dụng thuốc không phải là i.p hay s.c.: n= 43

- Thiết kế nhóm nghiên cứu không phù hợp (Thuốc khác được sử dụng trước morphin hoặc amphetamin; không có nhóm đối chứng không dùng thuốc): n=46

- Mục đích nghiên cứu tác dụng của môi trường đến tác dụng của thuốc: n=3

- Không sử dụng phương pháp thẩm tách micro: n=13

Số bài báo lấy được fulltext: n=101

Số bài báo thu được sau khi đọc tiêu đề và abstract: n=106

quả cụ thể (Phụ lục 2)

2.3.2 Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não

Trong số 18 bài nghiên cứu được lựa chọn đưa vào phân tích, có 9 bài báo có nội dung nghiên cứu về thuốc amphetamin

Thí nghiệm tiến hành trên chuột cống loài Wistar:

1 Kurling-Kailanto, S và cộng sự 2010 [85] : Mục tiêu của nghiên cứu là phong

bế thụ thể androgen hay estrogen làm giảm khả năng tác dụng của nandrolon trong việc thay đổi tác dụng cấp tính của amphetamin trên nồng độ DA trong não ở chuột Chuột đực (300-350g) được chia làm 2 nhóm, trong đó nhóm chứng (n=6) được tiêm NaCl 0.9% và nhóm thử nghiệm (n=6) được tiêm màng bụng amphetamin 1.0mg/kg Kết quả là amphetamin làm tăng nồng độ DA ngoại bào ở vùng nhân accumben lên 1100% so với nồng độ nền (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với

nhóm chứng, p<0.001) (Bảng 2.1)

2 Afanas'ev, II và cộng sự 2001 [7] : Thí nghiệm nghiên cứu tác dụng của

amphetamin trên sự giải phóng DA ở vùng thể vân trong não chuột Chuột cống đực

có cân nặng trong khoảng 250-300g được lựa chọn cho thí nghiệm Kim thăm dò được cấy vào vùng thể vân bên phải Sau khi phẫu thuật 1 ngày, kim thăm dò được nối với hệ thống thẩm tách micro để bơm dịch giả não tủy với tốc độ 2 µl/phút Chuột được chia làm hai nhóm, mỗi nhóm 10 con Nhóm chứng sử dụng dung dịch NaCl 0.9%, nhóm thử được tiêm màng bụng D-amphetamin 5.0mg/kg D-amphetamin làm tăng nhanh nồng độ DA tại vùng thể vân (striatum), cao nhất khoảng 950%±450% so với nồng độ nền (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với

nhóm chứng, P<0.05) (Bảng 2.1)

3 Kankaanpaa, A và cộng sự 1998 [76] : Thí nghiệm này nghiên cứu những ảnh

hưởng của việc sử dụng amphetamin cấp tính trên chuột đến nồng độ DA ở vùng nhân accumben Ở nhóm chứng, chuột được tiêm NaCl 0.9% Nhóm thử được tiến hành thử nghiệm ở các liều amphetamin khác nhau: 1.0 , 3.0 và 9.0 mg/kg với đường tiêm dưới da Mỗi nhóm có 5-6 con chuột đực từ 11-12 tuần tuổi Kết quả thử nghiệm cho thấy nồng độ DA đo được tại vùng nhân accumben ở nhóm thử tăng

lên đến 700%, 800% và 1300% (tương ứng với liều 1.0, 3.0 và 9.0mg/kg) so với

nồng độ nền (Bảng 2.1)

4 Butcher, S P và cộng sự 1988 [19] : Mục tiêu của nghiên cứu là sự tăng giải

phóng DA do amphetamin ở vùng thể vân trên chuột đực, có cân nặng trong khoảng 250-300g Các nhóm thử (n=4) được tiêm màng bụng amphetamin với các liều 2.0, 4.0, 8.0 và 16.0mg/kg Nhóm chứng (n=4) được tiêm NaCl 0.9% Kết quả cho thấy nồng độ DA ở nhóm thử nghiệm sau khi tiêm thuốc tăng lên so với nồng độ nền,

tương ứng với liều trên là 350%, 720%, 1100% và 1400% (Bảng 2.1)

Thí nghiệm tiến hành trên chuột cống loài Sprague Dawley:

5 Rowley, H L và cộng sự 2012 [119] : Nghiên cứu được tiến hành trên chuột

đực (250-350g) Kim thăm dò được cấy ở vùng thể vân Nhóm thử (n=5-6) được tiêm màng bụng amphetamin 1.5 mg/kg làm tăng nồng độ DA ở vùng thể vân rất nhanh và đạt mức tối đa sau 30 phút là 1291±522% so với nồng độ nền (sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê với nhóm không dùng thuốc (n=5-6), p<0.001) (Bảng 2.1)

6 Auclair, A L và cộng sự 2010 [11] : Chuột đực (330-380g) được lựa chọn làm

nghiên cứu Nhóm chứng 6) được tiêm dung dịch đối chứng, nhóm thử 6) được tiêm màng bụng amphetamin 0.5mg/kg Nồng độ DA đo được ở vùng thể vân của nhóm dùng thuốc tăng lên 324% so với nồng độ nền (sự khác biệt có ý

(n=4-nghĩa thống kê so với nhóm không được tiêm amphetamin, p<0.001) (Bảng 2.1)

7 Dawson, L A và cộng sự 2003 [31] : Nghiên cứu sử dụng chuột đực (280–

350 g), mỗi nhóm 8-12 con Nhóm chứng được tiêm dung dịch chuẩn Nhóm thử được tiêm dưới da amphetamin 0.3 mg/kg Kim thăm dò được cấy vào vùng thể vân Amphetamin làm tăng nồng độ DA so với nồng độ nền cao nhất là 311.3±73.5% (40 phút sau khi tiêm) (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm

chứng, p<0.01) (Bảng 2.1)

8 Hurd, Y L và cộng sự 1992 [68] : Thí nghiệm tiến hành trên chuột đực

(250-300g) với mục đích nghiên cứu về sự giải phóng DA ở vùng nhân accumben khi sử dụng amphetamin Chuột được tiêm dưới da amphetamin liều 1.5 mg/kg có nồng độ

DA trong não tăng lên 650% so với nồng độ nền ngay lập tức (sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chuột được tiêm NaCl 0.9%, p<0.01) (Bảng 2.1)

9 Sharp, T và cộng sự 1987 [125] : Chuột đực (280-320) được tham gia thử

nghiệm với amphetamin và NaCl 0.9% Ở nhóm chứng (n=9), nồng độ DA nền ở cả vùng thể vân và vùng nhân accumben đều không đổi sau khi được tiêm NaCl 0.9% Nhóm thử (n=9) được thử nghiệm với amphetamin đường tiêm dưới da ở các liều khác nhau Kết quả cho thấy nồng độ DA nền ở vùng nhân accumben và vùng thể vân đều tăng cao tương ứng với các liều 0.5 mg/kg là 642% và 608%; 2.0 mg/kg là

1236% và 1629%; và 5.0 mg/kg là 3568% và 2291% (Bảng 2.1)

Dưới đây là bảng tổng kết nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi

sử dụng amphetamin trên chuột cống thí nghiệm (Bảng 2.1)

Bảng 2.1 Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não

khi sử dụng amphetamin trên chuột cống

Cân nặng (g) n

Vị trí đo

DA

Đường dùng

Liều mg/kg

Mức tăng tỉ lệ

% nồng độ DA

so với nồng độ nền

5-6

NAc:

A=+2.0 L=-1.2 V=-8.0

Thể vân:

A=+2.2 L=+2.5 V=-6.0