Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện bạch mai

ĐTĐ được xếp là một trong những bệnh mạn tính, điều đó đồng nghĩa với việc bệnh nhân ĐTĐ phải sử dụng thuốc suốt đời để làm giảm các triệu chứng và biến chứng do tăng glucose máu gây ra.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN KHÁNH LY

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2014

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN KHÁNH LY

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN

NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CÁM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới

TS.DS Nguyễn Thành Hải – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học

Dược Hà Nội – người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, tiến hành nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cám ơn ThS.DS Lê Vân Anh – Dược sĩ tại khoa Dược Bệnh

viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn

Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi cũng vô cùng biết ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của:

 ThS.BS Nguyễn Thị Hồng Vân – bác sỹ khám bệnh tại Khoa Khám bệnh

Bệnh viện Bạch Mai

 ThS.BS Vũ Thùy Thanh – bác sỹ khám bệnh tại Khoa Khám bệnh Bệnh viện

Bạch Mai

Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cám ơn tới ban giám hiệu, các thầy cô giáo trong

bộ môn Dược Lâm Sàng, gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận

Do sự hạn chế về trình độ cũng như thời gian, khóa luận không tránh khỏi sai sót, mong thầy cô và các bạn thông cảm và đóng góp ý kiến

Tôi xin trân trọng cám ơn!

Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2014

Sinh viên Nguyễn Khánh Ly

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3

1.1.1.Định nghĩa 3

1.1.2.Đặc điểm dịch tễ của bệnh đái tháo đường 3

1.1.3.Phân loại 4

1.1.4.Cơ chế bệnh sinh 4

1.1.5.Tiêu chuẩn chẩn đoán 5

1.1.6.Các biến chứng thường gặp 6

1.1.7.Điều trị 8

1.1.7.1.Mục tiêu điều trị 8

1.1.7.2.Phương pháp điều trị 9

1.2.CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 10

1.2.1.Insulin 10

1.2.2.Các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 dạng uống 12

1.2.2.1.Nhóm Biguanid 13

1.2.2.2.Nhóm Thiazolidindion 14

1.2.2.3.Nhóm Sulfonylure 15

1.2.2.4.Nateglinid và Meglitinid 16

1.2.2.5.Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose 16

1.2.2.6.Nhóm các thuốc Incretin 17

1.2.2.7.Thuốc khác 18

1.2.3.Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 18

1.2.3.1.Phối hợp insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống… 18

1.2.3.2.Phối hợp các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 dạng uống 19

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21

2.1.1.Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.1.2.Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.3.Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.2.Mẫu nghiên cứu 21

2.3 CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 23

2.3.1.Một số đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 22

2.3.2.Tình hình sử dụng thuốc trong điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân

ngoại trú… 23

2.3.3.Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói và tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 23

2.4 CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ 24

2.5 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 25

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 26

3.1.1.Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 26

3.1.2.Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 28

3.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ 29

3.2.1.Tỉ lệ bệnh nhân tái khám 29

3.2.2.Danh mục các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 gặp trong nghiên cứu …30

3.2.3.Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị tại thời điểm ban đầu với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế năm 2011, Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2014 (ADA 2014), Hướng dẫn sử dụng thuốc dành cho cán bộ y tế của EMC (EMC) 31

3.2.4.Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid máu 32

3.3 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI VÀ TÍNH AN TOÀN

KHI SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH

NHÂN NGOẠI TRÚ 33

3.3.1.Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 33

3.3.2.Tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 34

3.3.2.1.Các biến cố bất lợi (AE) gặp trong quá trình nghiên cứu 34

3.3.2.2.Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu giữa các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid máu 35

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 36

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 36

4.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ 38

4.2.1 Tỉ lệ bệnh nhân tái khám 38

4.2.2 Danh mục các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 gặp trong nghiên cứu 39

4.2.3.Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị tại thời điểm ban đầu theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế năm 2011, Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2014 (ADA 2014), Hướng dẫn sử dụng thuốc dành cho cán bộ y tế của EMC (EMC) 40

4.2.4 Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid máu 43

4.3 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI VÀ TÍNH AN TOÀN KHI SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ 44

4.3.1 Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú……… 44

4.3.2 Tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân

ngoại trú……… ……… 45

4.3.2.1 Các biến cố bất lợi (AE) gặp trong nghiên cứu.… ……… … 45

4.3.2.2 Tương tác thuốc gặp trong nghiên cứu giữa các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid

máu 46

4.4 Ý NGHĨA VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 47

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49

KẾT LUẬN 49

1.Về đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 49

2.Về tình hình sử dụng thuốc trong điều trị Đái tháo đường typ 2 49

3.Về sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói và tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 50

KIẾN NGHỊ 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa

Kỳ)

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

EASD European Association for the Study of Diabetes (Hiệp hội

nghiên cứu Đái tháo đường Châu Âu) EMC Electronic Medicines Compendium (Thông tin hướng dẫn sử

dụng thuốc của Anh) HbA1c Glycosylated Haemoglobin (Hemoglobin gắn glucose)

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol

IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn Đái tháo đường

Quốc tế) LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TZD Nhóm Thiazolidindion

RLLP Rối loạn lipid máu

UKPDS The U.K prospective diabetic study (Nghiên cứu tiến cứu về Đái

tháo đường của Anh) GLP – 1 Glucagon-like peptid (GLP - 1)

GIP Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptid

DPP - 4 Dipeptidyl peptidase IV enzym

DANH MỤC BẢNG, HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Bảng 1.1: Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Bộ Y tế 2011 8

Bảng 1.2: Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2014 8

Bảng 1.3: Một số dạng insulin 11

Bảng 2.1: Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1c, lipid máu, huyết áp 24

Bảng 2.2: Chỉ tiêu đánh giá số khối cơ thể BMI 24

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 26

Bảng 3.2: Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 28

Bảng 3.3: Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 gặp trong nghiên cứu 30

Bảng 3.4: Lựa chọn phác đồ điều trị tại thời điểm ban đầu 31

Bảng 3.5: Lựa chọn phác đồ có Insulin tại thời điểm ban đầu 32

Bảng 3.6: Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm THA và RLLP 32

Bảng 3.7: Sự thay đổi nồng độ glucose máu sau từng tháng điều trị 33

Bảng 3.8: Mức độ kiểm soát glucose máu sau từng tháng điều trị 34

Bảng 3.9: Các AE gặp trong quá trình nghiên cứu 34

Bảng 3.10: Tương tác thuốc gặp trong nghiên cứu 35

Hình 2.1: Các bước tiến hành thu thập số liệu 22

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ bệnh nhân tái khám 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ), là một trong bốn bệnh không lây nhiễm dẫn đến tử vong nhiều nhất trên thế giới [55], trong đó bệnh ĐTĐ typ 2 chiếm khoảng 85 - 95% trong tổng số bệnh nhân ĐTĐ [50] Số lượng người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới từ năm

1980 đến năm 2008 đã tăng từ 153 triệu đến 347 triệu người [44] Nếu mô hình nhân khẩu học này tiếp tục được duy trì thì trong vòng một thế hệ nữa sẽ có hơn 592 triệu người bị ảnh hưởng bởi ĐTĐ Có thể thấy bệnh ĐTĐ đang có xu hướng ngày càng phát triển và là một thách thức đối với tất cả các nước trên toàn thế giới [50]

Bệnh ĐTĐ nếu không được quản lý và kiểm soát chặt chẽ sẽ dẫn đến xuất hiện các biến chứng nặng nề trên nhiều hệ thống và các cơ quan trong cơ thể như: tim, mạch máu, mắt, thận và thần kinh Một điều đáng chú ý là các biến chứng này cũng

là một trong những nguyên nhân gây giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh và dẫn đến tử vong ĐTĐ được xếp là một trong những bệnh mạn tính, điều đó đồng nghĩa với việc bệnh nhân ĐTĐ phải sử dụng thuốc suốt đời để làm giảm các triệu chứng và biến chứng do tăng glucose máu gây ra Do đó, bệnh nhân ĐTĐ phải tốn một chi phí điều trị bệnh không hề nhỏ, đây quả thực là một gánh nặng không chỉ với bệnh nhân nói riêng mà cả toàn xã hội nói chung

Hiện nay, hầu hết các bệnh nhân sau khi được chẩn đoán ĐTĐ thường được điều trị bệnh ngoại trú bằng cách kết hợp giữa việc dùng thuốc, chế độ ăn và luyện tập Có thể thấy việc dùng thuốc điều trị ĐTĐ đóng một vai trò quan trọng và thiết yếu trong việc quản lý và kiểm soát bệnh ĐTĐ Cùng với sự phát triển của Y dược học, ngày càng có nhiều thuốc điều trị ĐTĐ được đưa vào sử dụng, phong phú và đa dạng về dược chất, dạng bào chế cũng như giá cả, mang lại nhiều thuận lợi trong việc điều trị bệnh song cũng là một thách thức không hề nhỏ trong việc lựa chọn và sử dụng thuốc một các hợp lý đảm bảo: hiệu quả, an toàn và kinh tế

Bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện đa khoa trung ương, hạng đặc biệt hay còn được gọi là bệnh viện tuyến cuối, trung bình mỗi ngày tiếp đón từ 2.000 – 3.000 lượt bệnh nhân đến khám từ khắp các nơi trên cả nước Hiện nay, Khoa Khám bệnh Phòng Nội tiết và Đái tháo đường của Bệnh viện đang quản lý theo dõi điều trị ngoại

trú cho một lượng lớn bệnh nhân ĐTĐ, chủ yếu là ĐTĐ typ 2 Tuy nhiên việc khảo sát về tình hình sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ trên những bệnh nhân này từ nhiều năm nay vẫn chưa được thực hiện Xuất phát từ thực tiễn này, chúng tôi tiến hành đề

tài: “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện Bạch Mai’ với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bạch Mai

2 Bước đầu đánh sự thay đổi nồng độ Glucose máu lúc đói và tính an toàn khi

sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện Bạch Mai

Trên cơ sở đó, chúng tôi đưa ra các đề xuất nhằm góp phần nâng cao việc sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và hợp lý trong điều trị bệnh Đái tháo đường typ 2 ngoại trú tại Khoa Khám bệnh Phòng Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa do nhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [20], [42]

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ của bệnh đái tháo đường

ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa đang có tốc độ phát triển nhanh Theo thông báo của tổ chức Y tế thế giới WHO, năm 2000 số lượng người mắc ĐTĐ trên thế giới là 171 triệu người và dự đoán đến năm 2035 số lượng người mắc đái tháo đường sẽ là 366 triệu người Tuy nhiên tình từ năm 1980 đến năm 2008 thì con số này đã tăng từ 153 triệu đến 347 triệu người [44] Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa

Kỳ (ADA), năm 2013, số lượng người mắc ĐTĐ trên thế giới là 382 triệu người vượt ngưỡng số lượng người được dự đoán sẽ mắc ĐTĐ vào năm 2035 của WHO trước đây Tuy nhiên, một điều đáng chú ý là 46% số bệnh nhân không biết mình mắc ĐTĐ

và không nhận thức được những hậu quả lâu dài mà bệnh gây ra; chỉ tính trong năm

2013 đã có 5,1 triệu người chết do ĐTĐ và 548 tỉ đô la đã được chi cho căn bệnh này [50]

Việt Nam nằm trong khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, là khu vực có số lượng người mắc ĐTĐ đông nhất trong các khu vực trên thế giới [50] Theo nghiên cứu toàn quốc năm 2002 – 2003 của Tạ Văn Bình và cộng sự thì tỉ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, nữ chiếm 3,7%, nam chiếm 3,3%; tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose toàn quốc là 7,3%; tỉ lệ rối loạn glucose máu khi đói toàn quốc là 1,9% [3]

Theo tài liệu nghiên cứu tính chất dịch tễ bệnh ĐTĐ, thì tỉ lệ bệnh tăng lên hàng năm, cứ 15 năm thì tỉ lệ bệnh tăng lên 2 lần, ĐTĐ được xếp vào một trong ba bệnh gây tàn phế và tử vong nhất (xơ vữa động mạch, ung thư, ĐTĐ) [18] Trong đó, bệnh đái tháo đường typ 2 chiếm 85 - 95% [50]

Đây đều là những con số đáng kinh ngạc cho thấy ĐTĐ đã và đang trở thành một đại dịch, một vấn đề lớn của Y tế toàn cầu Tất cả các quốc gia dù giàu hay nghèo đều đang phải chịu tác động không hề nhỏ của căn bệnh này và Việt Nam cũng không phải là một ngoại lệ

1.1.3 Phân loại

Bệnh đái tháo đường được phân loại như sau:

- Đái tháo đường typ 1: Do tế bào β của tuyến tụy bị phá vỡ, thường dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối

- Đái tháo đường typ 2: Do quá trình giảm tiết insulin trên nền tảng đề kháng với insulin

- Các typ đặc hiệu khác: ĐTĐ do những nguyên nhân khác:

 Khiếm khuyết về gen liên quan đến chức năng tế bào β hay tác động của insulin

 Bệnh tuyến tụy ngoại tiết (như xơ nang tụy)

 ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất : thuốc điều trị HIV/AIDS và thuốc chống thải ghép

- Đái tháo đường thai kỳ: ĐTĐ phát hiện trong thời gian có thai, không phải ĐTĐ thực sự [23], [30]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

 Đái tháo đường typ 1

Đặc trưng của ĐTĐ typ 1 là sự thiếu hụt insulin tuyệt đối Các tế bào β tuyến tụy chủ yếu bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, hiếm trường hợp là ĐTĐ typ 1

vô căn hoặc tự phát [30] ĐTĐ typ 1 thường xuất hiện ở những người có hệ gen nhạy cảm, 90% các trường hợp dương tính với kháng nguyên HLA-DR3 và HLA-DR4 [25] Các dấu hiệu chỉ điểm cho bệnh gồm có: các tự kháng thể kháng tế bào đảo tụy,

tự kháng thể kháng insulin, tự kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase (GAD),

tự kháng thể kháng tyrosin phosphatase IA -2 và IA 2β [18], [31]

 Đái tháo đường typ 2

Có 2 yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 là kháng insulin và rối loạn tiết insulin kết hợp với nhau [29]:

- Rối loạn tiết insulin: Nghĩa là tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hóa glucose bình thường Những rối loạn đó có thể là:

 Bất thường về nhịp tiết và động học bài tiết insulin

 Bất thường về số lượng tiết insulin [2]

- Tình trạng kháng insulin có thể được thấy ở hầu hết các đối tượng ĐTĐ typ 2

và tăng glucose máu xảy ra khi khả năng bài xuất insulin của các tế bào β đảo tụy không đáp ứng thỏa đáng nhu cầu chuyển hóa [20] Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan) [2]

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Đái tháo đường được chẩn đoán khi thỏa mãn một trong bốn điều kiện sau:

- Glucose máu lúc đói (ít nhất sau 8h không ăn) ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L)

- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) kèm các triệu chứng lâm sàng như đái nhiều, uống nhiều, sút cân

- Glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose (uống nhanh trong 5 phút 75 g glucose hòa 200 mL nước) ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)

- HbA1c ≥ 6,5% [11], [23], [27], [34]

Chẩn đoán chỉ được xác định khi xét nghiệm lần 2 có kết quả thỏa mãn một trong các tiêu chí trên (không bắt buộc phải đúng với xét nghiệm lần đầu), trừ tiêu chuẩn 2 (glucose máu bất kỳ) chỉ cần một lần xét nghiệm [11]

Vào năm 2009, một hội nghị toàn cầu của các chuyên gia về ĐTĐ gồm ADA (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ), IDF (Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế) và EASD ( Hiệp hội nghiên cứu Đái tháo đường châu Âu) đã khuyến cáo rằng bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ nếu HbA1c ≥ 6,5% và nên tiến hành xét nghiệm lại HbA1c để

có chẩn đoán xác định trừ khi bệnh nhân có những triệu chứng rõ rệt trên lâm sàng

và glucose máu > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/l) [43] Tiêu chí này cũng được Tổ chức

Y tế Thế giới (WHO) thông qua vào năm 2011 [41]

1.1.6 Các biến chứng thường gặp

 Biến chứng cấp tính

Các biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ thường là hậu quả của chẩn đoán muộn, điều trị không thích hợp hoặc do bệnh gian phá hoặc nhiễm khuẩn cấp tính [2]

 Hôn mê nhiễm toan ceton

Là tình trạng trầm trọng của rối loạn chuyển hóa glucid do thiếu insulin nặng gây tăng glucose máu, tăng phân hủy lipid, tăng sinh thể ceton gây toan hóa tổ chức

và hậu quả là mất nước và điện giải trong và ngoài tế bào [17] Đây là một biến chứng nặng thường xảy ra ở typ 1 nhưng bệnh cũng có thể gặp ở mọi typ ĐTĐ khi có điều kiện thuận lợi như nhiễm trùng, stress [11]

 Hạ glucose máu

Hạ glucose máu là hậu quả của tình trạng mất cân bằng giữa hai quá trình cung cấp glucose và tiêu thụ glucose trong vòng tuần hoàn Triệu chứng hạ glucose máu thường xảy ra khi lượng glucose máu chỉ còn ở mức 2,7 – 3,3 mmol/l, tùy theo mức glucose máu sẽ có những biểu hiện lâm sàng tương ứng [1] Nguyên nhân gây hạ glucose máu có thể là: quá liều Insulin, hạ glucose máu do Sulfonylure, giảm khẩu phần ăn hay giờ ăn muộn hơn thường ngày, gắng sức,…[17]

 Hôn mê nhiễm toan acid lactic

Nhiễm toan acid lactic là một rối loạn chuyển hóa nặng thường gặp khi có rối loạn cung cấp oxy tổ chức, acid lactic được sản xuất tăng lên ở các tổ chức như cơ, xương và ở tất cả các tổ chức khi bị thiếu oxy trầm trọng [17] Bệnh thường xảy ra trên người ĐTĐ lớn tuổi do hai tác động: thiếu oxy do suy tim hoặc suy hô hấp, lạm dụng Metformin [11]

 Các bệnh nhiễm trùng cấp

Người mắc ĐTĐ dễ bị nhiễm trùng và khó chữa, bên cạnh dùng kháng sinh

lao phổi, viêm ống tai ngoài cấp tính, viêm răng lợi, viêm tủy xương, viêm túi mật sinh hơi, nhiễm nấm Mucor, viêm hoại tử mô tế bào,…[20]

 Biến chứng mạn tính

Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ rất hay gặp, thậm chí các biến chứng này

có ngay tại thời điểm bệnh được phát hiện [2]

 Biến chứng mạch máu lớn

Bệnh tim mạch – ĐTĐ là một quá trình xảy ra lâu dài và liên tục giữa hai yếu

tố “xơ vữa mạch” và “tăng huyết áp” Chúng vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả của nhau, thúc đẩy nhau cùng phát triển Biến chứng mạch máu lớn được phân thành: bệnh mạch vành, bệnh mạch não, bệnh mạch máu ngoại vi [1]

 Biến chứng mạch máu nhỏ

 Bệnh lý bàn chân là một biến chứng thường gặp, gây nên chủ yếu bởi hai nguyên nhân có ảnh hưởng tương hỗ nhau: bệnh thần kinh và bệnh mạch máu Các chấn thương đóng vai trò như yếu tố thuận lợi cho loét xuất hiện Nhiễm trùng làm trầm trọng thêm loét, đây là yếu tố nguy cơ cao cho cắt cụt chi dưới và thậm chỉ tử vong do nhiễm trùng huyết [17]

 Biến chứng mắt ở người ĐTĐ được phân ra các nhóm bao gồm: bệnh lý võng mạc, đục thủy tinh thể và glaucoma Đa số các nguyên nhân gây mù là do tổn thương võng mạc [14]

 Biến chứng thận: Bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ thường có tổn thương ở cầu thận Tổn thương sớm nhất ở cầu thận của người ĐTĐ là đái ra protein vi thể (microalbumin niệu) [20] Người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 sau 20 năm có tỉ lệ mắc bệnh thận là 5 – 10% [14]

 Biến chứng thần kinh ngoại vi là một biến chứng mạn tính quan trọng Tổn thương mô bệnh học là mất bao myelin của sợi thần kinh lớn và nhỏ, tăng sinh của

mô liên kết trong khi các vi mạch có sự dày lên của màng có cơ bản gây hẹp khẩu kính mao mạch [14]

1.1.7 Điều trị

1.1.7.1 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị nhằm làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn, cải thiện các triệu chứng, giảm thiểu nguy cơ tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh [11], [30]

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế năm

2011, mục tiêu điều trị là cần phải nhanh chóng đưa lượng glucose máu về mức quản

lý tốt nhất, đưa HbA1c về khoảng 6,5% đến 7,0% trong vòng 3 tháng [6]

Bảng 1.1: Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Bộ Y tế năm 2011 [6]

Bảng 1.2: Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2014 [23]

Glucose máu Glucose máu mao mạch lúc đói: 3,9 – 7,2 mmol/L (70 –

130mg/dL) Đỉnh glucose máu mao mạch sau ăn (1 – 2 giờ sau ăn): < 10,0 mmol/L (180 mg/dL)

Huyết áp < 140/80 mmHg

Lipid máu LDL – C < 2,6 mmol/L

1.1.7.2 Phương pháp điều trị

Khi thiết lập mục tiêu điều trị (mục tiêu cần đạt được đối với HbA1c) thì cần kết hợp giữa biện pháp điều trị không dùng thuốc và biện pháp điều trị dùng thuốc để đạt được mục tiêu này [39]

 Điều trị không dùng thuốc

 Chế độ ăn

Chế độ ăn khỏe mạnh là một phần quan trọng trong chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ, đem lại những lợi ích tích cực đối với việc kiểm soát cân nặng, chuyển hóa trong cơ thể và thể trạng chung của bệnh nhân [40] Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2014) khuyến cáo lượng calo cho một ngày bao gồm: 45 – 65% dưới dạng carbonhydrat, 25 – 35% dưới dạng chất béo (trong đó chất béo bão hóa ít hơn 7%) và

10 – 35% ở dạng protein [38] Tuy nhiên, chế độ ăn này phải được xây dựng phù hợp với nhu cầu, thói quen,… của từng bệnh nhân [39]

 Vận động thể lực

Nhìn chung việc vận động thể lực đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân ĐTĐ Tập thể dục góp phần cải thiện tình trạng kháng insulin, kiểm soát glucose máu ở phần lớn các bệnh nhân và giảm nguy cơ các bệnh tim mạch, giúp giảm hoặc duy trì cân nặng, cải thiện tình trạng chung của bệnh nhân [30] Bệnh nhân nên vận động thể lực 30 - 45 phút trong vòng 3 - 5 ngày/tuần hoặc 150 phút/tuần với cường độ tập trung bình, ít nhất 3 ngày/tuần [23], [40]

 Điều trị bằng thuốc

Tại thời điểm chẩn đoán, Metformin được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trừ khi Metformin bị chống chỉ định [23], [27], [34], [39] Với những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được chẩn đoán có nồng độ glucose máu tăng cao rõ rệt hay HbA1c cao và/hoặc kèm theo các triệu chứng rõ rệt thì cân nhắc điều trị bằng Insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ glucose máu khác Nếu đơn trị liệu bằng các thuốc điều trị dạng uống với liều tối đa mà không đạt được hoặc duy trì được mục tiêu HbA1c sau hơn 3 tháng thì bổ sung thêm một thuốc khác, chất đồng vận thụ thể GLP - 1 hoặc Insulin [23]

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y tế năm 2011 việc lựa chọn ban đầu của chế độ đơn trị liệu nên dựa vào chỉ số khối cơ thể (BMI), nếu BMI < 23 nên chọn thuốc nhóm Sulfonylure, nếu BMI > 23 nên chọn Metformin

Ở các bước điều trị đều có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm ức chế α – glucosidase Hướng dẫn này cũng chỉ rõ một số trường hợp nên dùng thuốc phối hợp sớm như sau:

- Nếu HbA1c > 9,0% mà mức glucose máu lúc đói trên 13,0 mmol/L có thể chỉ định 2 loại thuốc viên hạ glucose máu phối hợp

- Nếu HbA1c > 9,0% mà mức glucose máu lúc đói trên 15,0 mmol/L có thể chỉ định dùng ngay insulin [6]

Các phác đồ điều trị của Bộ Y tế, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2014) và Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF 2012) được trình bày ở Phụ lục 1

1.2 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

1.2.1 Insulin

 Cơ chế tác dụng:

Insulin là một hormon polypeptid do tế bào β của đảo Langerhans tuyến tụy tiết ra Nồng độ glucose trong máu là yếu tố chính điều hòa tiết insulin Ở người bình thường, insulin tiết không đều, nhiều nhất sau bữa ăn Tác dụng chính của insulin lên

sự ổn định nồng độ glucose máu xảy ra sau khi insulin đã gắn với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào của các mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt là gan, cơ vân và mô

mỡ Insulin ức chế tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do đó làm giảm nồng độ glucose trong máu Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và do đó ngăn sự tạo thành các thể ceton Ngoài ra, insulin còn có tác dụng đồng hóa do ảnh hưởng lên chuyển hóa glucid, lipid và protid Insulin bị phân hủy ở các mô gan, cơ và thận [9]

 Phân loại:

Bảng 1.3: Một số dạng insulin [16]

Dạng insulin Biệt dược có số

đăng ký lưu hành tại Việt Nam

Nồng độ Thời gian

khởi phát tác dụng

Thời gian duy trì tác dụng

10 – 20 phút

15 – 30 phút

Dung dịch tiêm 100 IU/ml

Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml

Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml

Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml

30 phút 12 giờ

Hiện nay, trên thị trường có các loại insulin hỗn hợp, insulin này nhìn đục, có sẵn các hợp chất trộn sẵn, hoặc là insulin tác dụng nhanh hoặc là insulin tác dụng chậm, pha với insulin tác dụng bán chậm, giúp dễ dàng đưa cả hai loại thuốc bằng một mũi tiêm (chích) Nếu insulin này ở tỉ lệ ‘30/70’nghĩa là chứa 30% insulin tác dụng nhanh và 70% insulin tác dụng bán chậm Còn ‘50/50’ là 50% mỗi loại

 Chỉ định:

- Có thể chỉ định insulin ngay từ lần khám đầu tiên nếu mức HbA1c > 9,0% mà mức glucose lúc đói trên 15,0 mmol/l

- Người bệnh ĐTĐ nhưng đang mắc một bệnh cấp tính khác; ví dụ nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim, đột quỵ,…

- Người bệnh ĐTĐ suy thận có chống chỉ định dùng thuốc viên hạ glucose máu, người bệnh có tổn thương gan,…

- Người bệnh ĐTĐ mang thai hoặc ĐTĐ thai kỳ

- Người điều trị các thuốc hạ glucose máu bằng thuốc viên không hiệu quả;

người bị dị ứng với các thuốc viên hạ glucose máu,… [6]

- Người đang chuẩn bị phẫu thuật [27]

 Tác dụng không mong muốn:

Hạ glucose máu: Triệu chứng báo hiệu sớm hạ glucose máu sẽ nhẹ và thậm chí bị che giấu hoàn toàn trong thời gian dùng Insulin người

Phản ứng tại chỗ: Dị ứng ban đỏ, ngứa ở chỗ tiêm, phát triển mô mỡ (thường

do tiêm thuốc dưới da nhiều lần tại một vị trí) [9]

1.2.2 Các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 dạng uống

Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống được chia làm nhiều nhóm:

- Nhóm thuốc kích thích sự bài tiết insulin: Sulfonylure, Meglitinid

- Nhóm thuốc làm tăng sự nhạy cảm của tế bào với insulin: dẫn xuất Biguanid (Metformin), Thiazolidindion

- Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose: ức chế α - glucosidase

- Nhóm thuốc có tác dụng giống incretin hoặc kéo dài tác dụng của incretin: Exanatid và các thuốc ức chế DPP - 4

- Thuốc khác: Pramlintid hạ glucose máu bằng cách ức chế glucagon và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày [38]

1.2.2.1 Nhóm Biguanid

Có nhiều chất thuộc nhóm Biguanid có tác dụng hạ glucose máu, trong đó,

có 3 chất đã từng có mặt trên thị trường là: Metformin, Phenformin và Butformin Hai thuốc Butformin và Phenformin hiện nay không còn được dùng vì thường gây ra nhiễm acid lactic [12]

 Cơ chế tác dụng:

Nhóm Biguanid thực chất không phải là nhóm thuốc hạ glucose máu mà là thuốc chống tăng glucose máu Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này là cải thiện liên kết của insulin với thụ thể Cụ thể là: tăng cường sử dụng glucose trong tế bào, kích thích trực tiếp sự phân hủy glucose trong tế bào, kích thích trực tiếp sự phân hủy glucose trong các mô và tăng vận chuyển glucose từ máu vào mô; làm giảm sự tân tạo glucose ở gan; ngoài ra các Biguanid phần nào có ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị ĐTĐ không phụ thuộc insulin [12] Biguanid không kích thích tụy tiết insulin nên không gây hạ glucose máu [6] và không gây tăng cân, đây là ưu điểm so với Insulin và nhóm Sulfonylure [36]

Metformin có tác dụng hạ glucose trong khoảng 60 – 80 mg/dL (tương đương với khoảng 4-5 mmol/L) và giảm HbA1c từ 1,5 – 2% [30]

 Chỉ định:

Đái tháo đường typ 2 nhất là với những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì [10], [24], [25]

 Chống chỉ định:

- ĐTĐ typ 1, nhiễm toan ceton

- Thiếu oxy tổ chức ngoại biên (suy tim, suy hô hấp)

- Suy thận và rối loạn chức năng thận, rối loạn chức năng gan

- Có thai

- Chế độ ăn ít calo (để giảm cân)

- Ngay trước và sau phẫu thuật hoặc bệnh nhân > 70 tuổi [48]

 Tác dụng không mong muốn:

Tác dụng không mong muốn (TDKMM) thường gặp nhất của Metformin là trên tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, khó tiêu, ) xảy ra trên 5-50% bệnh nhân và khoảng 6% bệnh nhân phải ngừng dùng thuốc do TDKMM này [37] TDKMM nghiêm trọng nhất là gây nhiễm toan acid lactic, trong 50% trường hợp dẫn đến tử vong [22]

1.2.2.2 Nhóm Thiazolidindion

Các Thiazolidindion (TZD) được sử dụng gồm: Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon; tuy nhiên, Troglitazon đã bị rút ra khỏi thị trường vì gây biến chứng nhiễm độc gan nặng [25]

 Cơ chế tác dụng:

Các TZD làm giảm glucose máu cả lúc đói và cả sau khi ăn ở bệnh nhân bị ĐTĐ typ 2, do làm tăng sự nhạy cảm của tế bào đích đối với insulin Giống với các Biguanid và chất ức chế α – glucosidase, các TZD không gây hạ glucose máu ở người không bị ĐTĐ thậm chí khi dùng liều cao, vì vậy các TZD phải được gọi là thuốc chống tăng glucose máu đúng hơn là thuốc hạ glucose máu [12]

Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này chưa rõ ràng nhưng các tác dụng quan sát được là làm tăng chất vận chuyển glucose (GLUT 1 và GLUT 4), làm giảm các acid béo tự do (FFA), làm giảm tân tạo glucose ở gan, làm tăng biệt hóa các tiền acid béo thành các acid béo [20]

 Tác dụng không mong muốn:

Thường gây tăng cân chủ yếu do làm tăng tích trữ mỡ dưới da và một phần

do giữ nước Vì vậy, cần thận trọng khi dùng TZD điều trị cho các bệnh nhân bị suy tim hoặc có bệnh tim, viêm gan hoặc có men gan cao [10]

1.2.2.3 Nhóm Sulfonylure

Sulfonylure được chia làm 2 nhóm chính:

- Thế hệ 1: Những thuốc này gồm Tolbutamid, Chlopropamid, Diabetol,… thường đóng viên 500 mg Các thuốc thuộc nhóm này hiện nay ít được sử dụng do độc tính cao với thận (vì thuốc có trọng lượng phân tử lớn)

- Thế hệ 2: Những thuốc thuộc nhóm này gồm Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Glyburid,… những thuốc này có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít độc hơn những thuốc thế hệ 1 [2], [6]

Sulfonylure làm giảm glucose trung bình 50 -60 mg/dL, giảm HbA1c tới 2% [6]

 Chỉ định:

Sulfonylure được chỉ định cho những bệnh nhân không bị thừa cân và những bệnh nhân chống chỉ định hoặc điều trị với Metformin không hiệu quả [24], [25]

 Chống chỉ định:

- Đái tháo đường typ 1

- Suy gan, suy thận

- Đái tháo đường nhiễm toan ceton

- Có thai hoặc dị ứng với Sulfonylure [10], [25]

 Tác dụng không mong muốn:

- Hạ glucose máu

- Buồn nôn, nôn, vàng da ứ mật

- Bất thường về huyết học: mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, thiếu máu tiêu huyết

- Phản ứng tăng nhạy cảm toàn thân và ngoài da

- Phản ứng giống disufiram, đặc biệt là Chloproramid khi dùng cùng rượu (gặp

 Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa, đau bụng, tiêu chảy, táo bón, nôn, buồn nôn Hạ glucose máu thường nhẹ Đau khớp, phản ứng quá mẫn và tăng men gan có thể xảy ra [54]

1.2.2.5 Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose

Hiện nay có 2 thuốc đang được sử dụng là Acarbose và Miglitol [38]

 Cơ chế tác dụng:

Các thuốc này làm giảm sự hấp thu qua ruột của tinh bột, dextrin và các disaccarid, do ức chế tác dụng của α – glucosidase ở rìa bàn chải của ruột Sự ức chế này làm chậm sự hấp thu của carbonhydrat, do đó sự tăng glucose máu sau khi ăn giảm cả ở người ĐTĐ và người bình thường [12], [25]

Trong đơn trị liệu, Acarbose làm giảm nồng độ trung bình của HbA1c vào

 Chỉ định:

Tăng nhẹ glucose máu sau ăn Điều trị đơn trị liệu kết hợp với chế độ ăn hoặc thuốc khác [10]

 Chống chỉ định:

- Quá mẫn với Acarbose

- Viêm nhiễm đường ruột, đặc biệt kết hợp với loét

- Do thuốc có khả năng tạo hơi trong ruột, không nên dùng cho những người

dễ bị bệnh lý do tăng áp lực ổ bụng (thoát vị)

- Những trường hợp suy gan, tăng enzym gan

- Người mang thai hoặc đang cho con bú

- Hạ glucose máu

- Ðái tháo đường nhiễm toan thể ceton [9]

 Tác dụng không mong muốn:

Các TDKMM thường gặp của nhóm thuốc này là đầy hơi, chướng bụng, tiêu chảy và đau bụng, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị, một số trường hợp phải ngừng dùng thuốc [22] Hạ glucose máu có thể xảy ra khi phối hợp các thuốc ức chế α – glucosidase với Insulin hoặc các thuốc kích thích bài tiết insulin [31]

1.2.2.6 Nhóm các thuốc Incretin

 Các thuốc đồng vận thụ thể GLP - 1

Gần đây, người ta đã tìm ra ra hai loại hormon được giải phóng ra từ niêm mạc ruột có tác dụng làm tăng sự kích thích tiết insulin khi glucose máu cao là glucose-dependent insulinotropic polypeptid (GIP) và glucagon-like peptid (GLP - 1), được gọi chung là incretin hormon Hai loại hormon này có cơ chế kích thích bài tiết insulin khác nhau GLP - 1 làm tăng đáng kể sự bài tiết insulin so với GIP vì vậy

nó không ngừng được phát triển để điều trị ĐTĐ typ 2 GLP - 1 cũng làm giảm sự bài biết glucagon, làm giảm thời gian làm rỗng dạ dày và giảm sự thèm ăn Vì vậy, GLP - 1 có tác dụng làm giảm glucose máu sau ăn và giảm cân Tuy nhiên, nó có nhược điểm là thời gian tác dụng ngắn do bị bất hoạt bởi Dipeptidyl peptidase IV enzym (DPP - 4) (sau 1-2 phút) nên GLP - 1 phải dùng đường tiêm liên tục Do đó,

người ta đã nghiên cứu ra các chất đồng vận thụ thể GLP - 1 để duy trì tác dụng của incretin và kháng lại tác dụng của DPP - 4 [25] Thuốc được sử dụng hiện nay là Exanatid

Các tác dụng phụ của thuốc gồm có: buồn nôn gặp ở 15-30% bệnh nhân (thường tự hết), hạ glucose máu máu có thể xảy ra khi dùng cùng thuốc kích thích tiết insulin [10], [20]

 Thuốc ức chế DPP - 4

Các thuốc ức chế DPP - 4 cho đến nay đã có 2 thế hệ:

Các thuốc ức chế hoạt động của DPP - 4 đã được kiểm chứng lần đầu vào cuối những năm 1990 của thế kỷ 20, nhưng không được sử dụng vào lâm sàng

- Thế hệ 1 đã phát triển hoàn thiện và được áp dụng vào điều trị là các thuốc Sitagliptin (2007)

- Thế hệ 2 là Saxagliptin (2009) Ngoài ra là các thuốc như Vidagliptin (2008) phổ biến ở châu Âu [6]

Thuốc có tác dụng ức chế enzym phân hủy GLP - 1 là DPP - 4 (dipeptidyl peptidase-4) nhờ đó làm tăng nồng độ và tác dụng của GLP - 1 nội sinh [20]

Vildagliptin hoặc Sitagliptin có tác dụng giảm HbA1c trung bình từ 0,7% đến 1% với liều 100 mg/ngày [30]

Các tác dụng phụ của thuốc gồm có: viêm mũi, viêm họng, nhiễm khuẩn hô hấp trên và đau đầu [36]

1.2.2.7 Thuốc khác

Pramlintid là một dẫn xuất tổng hợp của Amylin – một hormon tuyến tụy có vai trò trong điều hòa glucose máu Thuốc có tác dụng làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày, ức chế tiết glucagon sau ăn và giảm sự thèm ăn [54] Tác dụng phụ của thuốc: nôn, buồn nôn, chán ăn, đau đầu [20]

1.2.3 Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2

1.2.3.1 Phối hợp insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống

ĐTĐ typ 2 cần phải sử dụng Insulin [31] Theo Nghiên cứu tiến cứu về Đái tháo đường của Anh (UKPDS) thì trong vòng 6 năm, có hơn 50% bệnh nhân ban đầu được lựa chọn sử dụng Sulfonylure một cách ngẫu nhiên cần phải điều trị thêm bằng Insulin để đạt được mục tiêu điều trị [52] Có thể có nhiều phương pháp phối hợp Insulin với các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống, sau đây là một số phương pháp phối hợp thuốc:

- Insulin + Metformin: sự kết hợp giữa Insulin và Metformin giúp kiểm soát

glucose máu tốt hơn [37] Sự giảm liều Insulin có thể là cần thiết do dó sẽ giúp hạn chế TDKMM là gây tăng cân và hạ glucose máu của Insulin [51], [53] Thường phối hợp giữa Insulin tác dụng kéo dài dùng 1 lần/ngày trước khi đi ngủ hoặc Insulin isophan 2 lần/ngày với Metformin dùng vào bữa ăn [40], [51]

- Insulin + TZD: sự phối hợp này giúp làm giảm liều Insulin và chỉ số HbA1c

tuy nhiên lại gây tăng cân [53] Ở châu Âu, Thiazolidindion kết hợp với Insulin là một chống chỉ định do sự kết hợp này làm gia tăng nguy cơ suy tim [29], [56]

- Insulin + Acarbose: với những bệnh nhân béo phì có chống chỉ định hoặc

không dung nạp với Metformin có thể điều trị phối hợp Metformin và Acarbose [56]

Sự phối hợp này sẽ góp phần cải thiện glucose máu sau ăn của những bệnh nhân có chế độ ăn giàu carbonhydrat [26]

1.2.3.2 Phối hợp các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 dạng uống

Trong điều trị ĐTĐ typ 2, thường gặp sự phối hợp giữa các thuốc dạng uống:

- Metformin + Sulfonylure: Khi điều trị bằng Metformin không đạt hiệu quả

điều trị thì nên phối hợp với Sulfonylure [6], [34] Đây là kiểu phối hợp phổ biến nhất giúp tăng cường kiểm soát glucose máu và hạ mỡ máu [28] Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy khi phối hợp 2 thuốc này thì không có thêm tác dụng phụ nào xuất hiện so với khi dùng từng thuốc đơn độc [57]

Biệt dược phối hợp: Glucovance (Metformin và Glyburid); Metaglip (Metformin và Glipizid)

- Metformin + TZD: Sự phối hợp này giúp làm giảm HbA1c Ưu điểm của

phối hợp này là Metformin hạn chế tác dụng gây tăng cân của TZD, đồng thời tác

dụng hiệp đồng làm giảm Triglycerid, tăng HDL-cholesterol Phối hợp Metformin và TZD ngày càng được sử dụng phổ biến do Metformin ức chế sự tân tạo glucose tại gan và TZD chủ yếu làm tăng sự nhạy cảm của Insulin ở cơ [28]

Biệt dược phối hợp: Avandamet (Rosiglitazon + Metformin); ActoPlusMet (Pioglitazon + Metformin)

- Metformin + Thuốc ức chế DPP - 4: thuốc dạng phối hợp giữa Vildagliptin

và Metformin được chỉ định dùng cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã dùng liều tối

đa của Metformin nhưng vẫn không kiểm soát được glucose máu Sự phối hợp này góp phần cải thiện glucose máu và chức năng của tế bào β [49]

Biệt dược phối hợp: Janumet (Sitagliptin + Metformin), Galvusmet (Vildagliptin + Metformin)

- Metformin + Acarbose: Acarbose có thể được phối hợp với Metformin [36]

So với điều trị đơn độc bằng Acarbose, sự phối hợp này mang lại hiệu quả hạ glucose máu tốt hơn, giúp đạt được mục tiêu HbA1c, làm giảm cân ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

mà không gây hạ glucose máu [58]

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị ngoại trú tại Khoa Khám bệnh Phòng Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai từ 01/01/2014 đến 15/04/2014

2.1.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian: từ 01/01/2014 – 15/04/2014

- Địa điểm: Khoa Khám bệnh Phòng Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là lần đầu mắc ĐTĐ typ 2 và được bác

sỹ chỉ định điều trị ngoại trú bằng thuốc điều trị đái tháo đường

- Bệnh nhân chưa dùng một thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 nào trước thời gian điều trị ở Khoa Khám bệnh Phòng Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân điều trị nội trú trong thời gian nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu không can thiệp, thu thập kết quả dựa trên phiếu khảo sát (Phụ lục 2)

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

 Các bước tiến hành thu thập số liệu

Trong thời gian nghiên cứu, các bệnh nhân được khám lâm sàng và làm các xét nghiệm sinh hóa theo trình tự sau:

Hình 2.1: Các bước tiến hành thu thập số liệu

2.3 CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu:

- Tuổi và giới tính; tiền sử gia đình

- Thể trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Bệnh nhân nghiên cứu

Thời điểm bắt đầu

- Xét nghiệm sinh hoá máu

(Glucose máu lúc đói, HbA1c,

Cholesterol toàn phần,

Triglycerid, HDL-cholesterol,

LDL-cholesterol, ASAT,

ALAT, Creatinin máu)

- Các thuốc điều trị tại thời điểm

T0

- Cân nặng, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hoá máu (Glucose máu lúc đói, HbA1c, Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ASAT, ALAT, Creatinin máu)

- Các thuốc điều trị tại thời điểm T1, T2, T3

- Ghi nhận các biến cố bất lợi mà bệnh nhân gặp trong quá trình điều trị

- Các chỉ số liên quan tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu: Glucose máu lúc đói, HbA1c, Huyết áp, Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL- cholesterol (HDL-C), LDL- cholesterol (LDL-C), ASAT, ALAT, Creatinin máu

- Bệnh mắc kèm

2.3.2 Tình hình sử dụng thuốc trong điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú:

- Tỉ lệ bệnh nhân tái khám

- Danh mục các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 gặp trong nghiên cứu

- Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị tại thời điểm ban đầu với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế năm 2011, Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2014 (ADA 2014), Hướng dẫn

sử dụng thuốc dành cho cán bộ y tế của EMC (EMC)

- Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid máu

2.3.3 Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói và tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú:

 Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú:

- Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói sau từng tháng điều trị

- Mức độ kiểm soát glucose máu lúc đói sau từng tháng điều trị

 Tính an toàn khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú:

- Các biến cố bất lợi (AE) bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị

- Tương tác thuốc gặp trong nghiên cứu giữa các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipid máu

2.4 CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ

 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1c, lipid máu, huyết áp theo tiêu chuẩn của Bộ y tế năm 2011 [6]

Bảng 2.1: Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1c, lipid máu, huyết áp

 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI)

Tiêu chuẩn chẩn đoán thừa cân, béo phì dựa vào BMI áp dụng cho người trưởng thành khu vực châu Á (Theo IDF, 2005) [6]

Bảng 2.2: Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể BMI

 Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu trên bệnh nhân Đái tháo đường typ 2

Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu (cụ thể là tính phù hợp trong việc lựa chọn thuốc và không đánh giá tính phù hợp về liều dùng, cách dùng trên bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ typ 2) với các tài liệu:

- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế năm 2011

- Hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2014 (ADA 2014) Trong hướng dẫn của Bộ y tế cũng chỉ rõ về việc lựa chọn và phối hợp thuốc nên tham khảo theo hướng dẫn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA)

- Hướng dẫn sử dụng thuốc dành cho cán bộ Y tế của Anh (EMC: electronic

Medicines Compendium: https://www.medicines.org.uk/emc/default.aspx).

Ngoài ra chúng tôi còn tham khảo thêm hướng dẫn điều trị của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF 2012) và Hướng dẫn điều trị các bệnh Nội khoa bệnh Đái tháo đường của Bệnh viện Bạch Mai

 Xác định tương tác thuốc – thuốc trong quá trình điều trị:

- Xác định nguy cơ tương tác thuốc dựa trên các nguồn tài liệu: www.Drugs.com; Drugs Interaction Facts 2009; Stockley’s Drug Interaction (Pocket companion 2009), Tương tác thuốc và chú ý khi sử dụng (Tài liệu của Bộ Y tế)

- Lọc các tương tác có ý nghĩa: những tương tác có mức độ nhẹ theo từng thang được loại bỏ, các cặp tương tác được ghi nhận từ 3 tài liệu trở lên được lựa chọn

2.5 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Thu thập và xử lý các số liệu theo phương pháp thống kê y học

- Phân tích xử lí các số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0

Các số liệu được trình bày dưới dạng Trung bình ± SD nếu biến số phân phối chuẩn và dưới dạng trung vị (tứ trung vị) nếu biến số phân phối không chuẩn

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

3.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Bình thường 25 (48,08%) Nguy cơ béo phì 15 (28,85%) Béo phì độ 1 10 (19,22%) Béo phì độ 2 0 (0,00%) Glucose máu lúc đói (mmol/L)b 10,1 (7,6 – 15,3)

Nhận xét:

- Có 52 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu trong thời gian từ ngày 1/1/2014 đến ngày 15/1/2014

- Tuổi trung bình là 53,10 ± 11,33 tuổi

- Tỉ lệ bệnh nhân nữ (chiếm 53,85%) mắc ĐTĐ typ 2 tương đương với bệnh nhân nam (chiếm 46,15%)

- Bệnh nhân được phỏng vấn và được xếp là có tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ typ 2 nếu trong gia đình có bố, mẹ, hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ typ 2 Hơn 1/4 bệnh nhân (26,92%) có tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ typ 2

- Tăng huyết áp (THA) và Rối loạn lipid máu (RLLP) là những bệnh thường mắc kèm với ĐTĐ Vì vậy trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành khảo sát tỉ lệ bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có mắc kèm hai bệnh này Khoảng 3/4 bệnh nhân (chiếm 75,01%)

có mắc THA, RLLP hoặc cả hai

- Có 3 bệnh nhân có bệnh lý về thận (2 bệnh nhân có mắc kèm suy thận và 1 bệnh nhân đã từng ghép thận); 6 bệnh nhân có bệnh lý về gan (3 bệnh nhân viêm gan B và

3 bệnh có men gan tăng cao gấp 2 -3 lần giá trị bình thường)

- Chỉ số BMI trung bình tại thời điểm chẩn đoán là 22,63 ± 2,41 kg/m2 ở mức bình thường Bệnh nhân có thể trạng bình thường (chiếm 48,08%) và có nguy cơ béo phì (chiếm 28,85%) chiếm phần lớn

- Chỉ số glucose máu lúc đói tại thời điểm chẩn đoán là rất cao, có trung vị là 10,1 (7,6 – 15,3) mmol/L, thậm chí có bệnh nhân glucose máu lúc đói lên tới 28,4 mmol/L Chỉ số HbA1c cũng rất cao, có trung vị là 9,1 (7,2 – 11,6) % Số lượng bệnh nhân có glucose máu lúc đói và HbA1c tại thời điểm chẩn đoán được đánh giá kém chiếm phần lớn: glucose máu lúc đói với tỉ lệ 90,38% và HbA1c với tỉ lệ 73,08%

3.1.2 Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Bảng 3.2: Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Nhận xét:

- Các chỉ số lipid máu ban đầu có giá trị trung bình ở mức kiểm soát kém là Cholesterol toàn phần (5,79 ± 1,76) mmol/L và Triglycerid (2,93 ± 2,84) mmol/L Ngay tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, đã có nhiều bệnh nhân có mức kiểm soát kém các chỉ số lipid: Cholesterol toàn phần (chiếm 62,75%), Triglycerid (chiếm 48,00%), LDL – C (chiếm 45,65%)

- Chỉ số huyết áp trung bình ở mức chấp nhận 130,19 ± 18,94/ 79,42 ± 10,18 mmHg Phần lớn bệnh nhân có huyết áp ở mức kiểm soát tốt (chiếm 65,38%)

10 (19,60%)

9 (17,65%)

32 (62,75%) Triglycerid

(n = 50)

mmol/L 2,93 ± 2,84 Tốt

Chấp nhận Kém

16 (32,00%)

10 (20,00%)

24 (48,00%) HDL – C

(n = 45)

mmol/L 1,27 ± 0,39 Tốt

Chấp nhận Kém

30 (66,67%)

7 (15,55%)

8 (17,78%) LDL – C

(n = 46)

mmol/L 3,39 ± 0,94 Tốt

Chấp nhận Kém

9 (19,57%)

16 (34,78%)

21 (45,65%) Huyết áp

(n = 52)

mmHg 130,19 ± 18,94/

79,42 ± 10,18

Tốt Chấp nhận Kém

34 (65,38%)

7 (13,47%)

11 (21,15%)