Tổng quan về các dược liệu có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu

ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM, của bệnh Động mạch vành. RLLPM sẽ làm rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim. Theo nghiên cứu của Trƣơng Thanh Hƣơng và Trƣơng Quang Bình thì tỷ lệ ngƣời bệnh Động mạch vành có RLLPM là gần 67%. Vì vậy, RLLPM là một vấn đề rất thƣờng gặp và rất trầm trọng. Nếu không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong, nhƣ các nƣớc phƣơng Tây trong thập niên 1980. Trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam, việc điều trị RLLPM chủ yếu dùng các loại thuốc tân dƣợc nhƣ: nhóm statin, fibrat, niacin… Mặc dù các thuốc trên có tác dụng hạ lipid máu nhanh, nhƣng chúng cũng gây ra rất nhiều các tác phụ nghiêm trọng nhƣ: đau cơ, viêm cơ, viêm gan, thận… hay chúng cũng xảy ra tƣơng tác với một số thuốc dùng cùng. Điều này dẫn tới việc điều trị RLLPM gặp phải khó khăn và một số trƣờng hợp bênh nhân đã phải ngừng điều trị vì các tác dụng phụ và các tƣơng tác thuốc xảy ra khi dùng thuốc. Những năm trở lại đây, xu hƣớng sử dụng các thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu trong việc điều trị và dự phòng RLLPM ngày càng đƣợc tăng lên. Các thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu an toàn và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc tân dƣợc. Tuy nhiên, tính an toàn hiệu quả và cơ chế tác dụng của các thuốc có nguồn gốc dƣợc diệu vẫn chƣa rõ ràng nhƣ các thuốc tân dƣợc. Góp phần tìm hiểu thêm về các thuốc điều trị RLLPM từ dƣợc liệu chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Tổng quan về các dƣợc liệu có tác dụng điều chỉnh Rối loạn lipid máu với 2 mục tiêu chính sau:  Thu thập thông tin và hệ thống hoá các bài thuốc YHCT có tác dụng hạ lipid máu.  Tổng quan nghiên cứu về tác dụng và cơ chế của những dƣợc liệu thƣờng đƣợc sử dụng để điều chỉnh RLLPM trong các chế phẩm.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM QUỐC HOÀN

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN

LIPID MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM QUỐC HOÀN

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được khoá luận tốt nghiệp này, em xin gửi lời cảm ơn chân thành

nhất tới ThS Phạm Tuấn Anh, người thầy trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và động

viên em trong qua trình thực hiện đề tài

Em xin chân thành cảm ơn ThS Thân Thị Kiều My đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để em thực hiện đề tài Ngoài ra, em cũng xin gửi lời cảm ơn tới TS Bùi Hồng Cường, TS Nguyễn Thị Lập, TS Đỗ Hồng Quảng đã giải đáp các thắc mắc em

Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô Trường Đại học Dược

Hà Nội, những người đã dìu dắt, cung cấp cho em các kiến thức quý báu từ khi bước chân vào cổng trường Đại học cho tới khi sắp tốt nghiệp như ngày hôm nay Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thương nhất tới gia đình, người thân và bạn bè đã luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ em

Hà Nội, ngày tháng năm 2013

Sinh viên

Phạm Quốc Hoàn

MỤC LỤC

Trang

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN 1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2

PHẦN 2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 3

2.1 Chuyển hoá lipid 3

2.1.1 Các dạng lipid trong cơ thể 3

2.1.2 Vai trò và nhu cầu lipid 3

2.1.3 Tổng hợp lipid 5

2.1.4 Thoái hoá lipid 7

2.1.5 Sự vận chuyển lipid trong cơ thể 8

2.1.6 Các yếu tố ảnh hưởng tới chuyển hoá lipid 10

2.2 Định nghĩa và phân loại RLLPM 11

2.3 Xét nghiệm và chẩn đoán 13

2.4 Nguyên nhân 15

2.4.1 Nguyên phát 16

2.4.2 Thứ phát 16

2.5 Các biểu hiện lâm sàng 17

2.6 Hậu quả và mục tiêu điều trị RLLPM 17

2.7 Các thuốc hóa dược điều trị 20

2.7.1 Nhóm thuốc statin 20

2.7.2 Nhựa gắn với acid mật (resin) 22

2.7.3 Dẫn xuất acid fibric (fibrat) 24

2.7.4 Acid nicotinic (niacin) 26

2.7.5 Probucol 27

2.7.6 Thuốc ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimibe) 28

PHẦN 3 DƢỢC LIỆU VÀ CÁC BÀI THUỐC CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM 31

3.1 Các bài thuốc có tác dụng hạ lipid máu 31

3.2 Các dƣợc liệu và các hợp chất có tác dụng hạ lipid máu 47

3.2.1 Các dƣợc liệu có tần suất sử dụng cao trong các bài thuốc YHCT 47

Sơn tra 47

Hà thủ ô đỏ 48

Trạch tả 49

Thảo quyết minh 50

Đan sâm 51

Đại hoàng 51

Lá Sen 52

Nhân trần bắc 53

Cát căn 54

Hoàng kỳ 54

Hồng hoa 55

Xuyên khung 56

Tam thất 56

Câu kỷ tử 57

Nhân sâm 58

Giảo cổ lam 59

Cam thảo 60

Nghệ 60

3.2.2 Các dƣợc liệu và nhóm hoạt chất có tác dụng điều chỉnh RLLPM khác 61

Men gạo đỏ 61

Tỏi 62

Chè xanh 63

Kiều mạch 64

Các sản phẩm lên men sữa 65

Phytosterol 66

Chất xơ 69

Policosanol 71

Polyphenol trong nho 72

Phytoestrogen 74

PHẦN 4 BÀN LUẬN 78

4.1 Bàn luận bài thuốc YHCT hạ lipid máu 78

4.2 Bàn luận về các dƣợc liệu hạ lipid máu 79

4.3 Tính an toàn của các bài thuốc, dƣợc liệu và việc áp dụng điều trị RLLPM 84

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 86 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

Tài liệu tiếng Anh

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ABCG5/8 ATP binding cassette transporters 5/8

ACAT Acyl CoA cholesterol acyl transferase

CYP7A1 Cholesterol 7α-hydroxylase

FAS Enzym tổng hợp acid béo (Fat acid synthase)

HDL Lipoprotein tỷ trọng cao (high density lipoprotein) IDL Lipoprotein tỷ trọng trung bình

LCAT Lecithin cholesterol acyl transeferase

LDL Lipoprotein tỷ trong thấp (Low density lipoprotein)

LPL Lipoprotein lipase

LXRα Liver X receptor

MTP Microsomal triglyceride protein

NPC1L1 Intestinal Niemann-Pick C1 like 1

PPARα Peroxisome proliferator-activated receptor α

RLLPM Rối loạn lipid máu

SREBP-2 Sterol regulatory element binding protein 2

VLDL Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein)

YHCT Y học cổ truyền

YHHĐ Y học hiện đại

YTNC Yếu tố nguy cơ

năm 2008

19

2.6 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của ATP III-NCEPT (2001 20 2.7 Các thuốc đƣợc sử dụng trong điều trị RLLPM 30 3.1 Các bài thuốc YHCT có tác dụng hạ lipid máu 31 3.2 Một số thực phẩm giàu sterol/stanol, hàm lƣợng phytosterol trong

100 g thực phẩm

68

3.4 Tóm tắt thành phần có hoạt tính, cơ chế của dƣợc liệu và hoạt

chất

75

4.1 Các cơ chế tác dụng chính của các dƣợc liệu 83

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

2.3 Vị trí tác dụng của chất ức chế HMG-CoA redutase, niacin,

3.1 Tần suất xuất hiện của các dƣợc liệu (đƣợc sử dụng trên 4%)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM, của bệnh Động mạch vành RLLPM sẽ làm rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim Theo nghiên cứu của Trương Thanh Hương và Trương Quang Bình thì tỷ lệ người bệnh Động mạch vành có RLLPM là gần 67% Vì vậy, RLLPM là một vấn đề rất thường gặp và rất trầm trọng Nếu không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong, như các nước phương Tây trong thập niên 1980 Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, việc điều trị RLLPM chủ yếu dùng các loại thuốc tân dược như: nhóm statin, fibrat, niacin… Mặc dù các thuốc trên có tác dụng hạ lipid máu nhanh, nhưng chúng cũng gây ra rất nhiều các tác phụ nghiêm trọng như: đau cơ, viêm cơ, viêm gan, thận… hay chúng cũng xảy ra tương tác với một số thuốc dùng cùng Điều này dẫn tới việc điều trị RLLPM gặp phải khó khăn và một số trường hợp bênh nhân đã phải ngừng điều trị vì các tác dụng phụ và các tương tác thuốc xảy ra khi dùng thuốc

Những năm trở lại đây, xu hướng sử dụng các thuốc có nguồn gốc dược liệu trong việc điều trị và dự phòng RLLPM ngày càng được tăng lên Các thuốc có nguồn gốc dược liệu an toàn và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc tân dược Tuy nhiên, tính an toàn hiệu quả và cơ chế tác dụng của các thuốc có nguồn gốc dược diệu vẫn chưa rõ ràng như các thuốc tân dược Góp phần tìm hiểu thêm về các thuốc

điều trị RLLPM từ dược liệu chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài "Tổng quan về các dược liệu có tác dụng điều chỉnh Rối loạn lipid máu" với 2 mục tiêu chính

PHẦN 1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm các bài thuốc YHCT và các dược liệu có tác dụng điều chỉnh RLLPM

Phương pháp nghiên cứu được tiến hành qua ba bước: (1) Thống kê các bài thuốc YHCT có tác dụng điều chỉnh RLLPM về thành phần, dạng bào chế, cách dùng, chỉ định và/hoặc hiệu quả lâm sàng (2) Thống kê tần suất được sử dụng trong các bài thuốc YHCT của các dược liệu (3) Tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu của các dược liệu có tần suất sử dụng cao về hiệu quả, cơ chế và tính an toàn

Đối tượng nghiên cứu chủ yếu được công bố trên các Tạp chí Y học, được tìm kiếm thông qua các trang web Khoa học Y khoa như Pubmed.com; Scholar.google.com… Các Tạp chí Y học tìm được có thể được dowload miến phí Tuy nhiên, nhiều bài cần phải có tài khoản và mất phí, khi đó bên cạnh phương án lập một tài khoản chúng ta cũng có thể tự dowload thông qua các trang web như Booksc.org; Bookos.org… hoặc có thể nhờ các Nhóm tải báo trên các trang web như Pharmalink.vn; Facebook.com…

PHẦN 2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 2.1 Chuyển hoá lipid

2.1.1 Các dạng lipid trong cơ thể

Lipid gồm nhiều loại khác nhau nhưng vẫn có một số tính chất chung Về tính chất vật lý, các lipid đều có tỷ trọng nhẹ hơn nước, không tan trong nước Về hoá học, các lipid đều có nhóm rượu (-OH) có thể thực hiện phản ứng este hoá với các acid béo: là những acid hữu cơ có nhóm –COOH gắn vào một chuỗi dài hydratcarbon Lipid trong cơ thể người gồm các phần chính: acid béo tự do, TG, Chol và phospholipid [14, 28]

Trong cơ thể lipid tồn tại dưới ba dạng: dạng vận chuyển trong máu, dạng kết hợp và dạng dự trữ

Dạng vận chuyển trong máu: do lipid không tan trong nước, chúng được vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với các protein Các acid béo tự do được vận chuyển chủ yếu bởi albumin, còn các lipid khác được lưu hành trong máu dưới dạng các phức hợp lipoprotein [28] Có tất cả 5 loại lipoprotein huyết tương, tuỳ theo kích thước và thành phần lipid là: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) [11, 30]

Dạng kết hợp: các lipid có thể kết hợp với các glucid hoặc protid và chúng tham gia vào thành phần cấu tạo của tế bào ở các mô, các cơ quan trong cơ thể

Dạng dự trữ: các TG hay còn được gọi là mỡ trung tính được đưa đến các mô

mỡ và được dự trữ ở đó [6]

2.1.2 Vai trò và nhu cầu lipid

Vai trò của lipid

Cung cấp năng lượng: lipid là nguồn dự trữ năng lượng lớn nhất của cơ thể Lipid có thể chiếm tới 40% trọng lượng cơ thể và chủ yếu là TG Thoái hoá TG cung cấp nhiều năng lượng (9,3 Kcal/g TG) Tuy nhiên lipid khi thoái hoá không

thể cung cấp trực tiếp năng lượng cho cơ thể sử dụng mà phải qua nhiều khâu trung gian mới tạo thành ATP để cung cấp năng lượng

Lipid tham gia vào cấu trúc tế bào: lipid tham gia vào nhiều thành phần cấu trúc tế bào và tạo hình cơ thể ở tất cả các mô của cơ thể

+ Màng tế bào và các bào quan trong tế bào là các màng được cấu tạo bởi thành phần chính là các lipid

+ Các lipid phức tạp đặc biệt là phospholipid như sphingomyelin là thành phần quan trọng của cấu trúc các mô thần kinh, đặc biệt là lớp vỏ myelin của sợi trục thần kinh Cephalin là thành phần chủ yếu của thromboplastin, một chất cần cho quá trình đông máu Chất lecithin là thành phần quan trọng của lớp surfactant của phế nang Chol là nguyên liệu để tổng hợp các hormon steroid như hormon vỏ thượng thận, hormon buồng trứng và hormon sinh dụng nam, Chol còn là nguyên liệu chính tạo ra acid mật và muối mật Lipid có vài trò là dung môi hoà tan các nhóm vitamin tan trong dầu, giúp cho các vitamin này được hấp thu vào cơ thể

Lipid tham gia vào các hoạt động chức năng của cơ thể Lipid tham gia vào nhiều thành phần cấu tạo của tế bào trong cơ thể do đó nó tham gia vào nhiều các hoạt động chức năng của tế bào trong cơ thể

+ Tham gia vào quá trình đông màu do nó tham gia vào thành phần của một số chất gây đông máu

+ Tham gia vào chức năng dẫn truyền các xung động thần kinh do có mặt một lượng lớn sphingomyelin trong các sợi thần kinh có myelin

+ Tham gia vào chức năng chuyển hoá do tham gia cấu tạo các acid mật và muối mật

+ Chol lắng đọng trong lớp sừng của da, ngăn cản sự thấm nước qua da [6]

Nhu cầu của lipid trong cơ thể

Lipid là nguồn thức ăn không thể thiếu được của cơ thể đặc biệt là các lipid chứa những acid béo không no có nhiều nối đôi Nhu cầu năng lượng do lipid cung cấp là từ 18-25% tổng số nhu cầu năng lượng hàng ngày

Lipid được cung cấp từ nguồn thức ăn như mỡ của động vật, dầu thực vật… Một số lipid phức tạp chỉ được tổng hợp từ gan như các phospholipid, nhưng Chol

và TG lại có thể được cung cấp từ 2 nguồn là do cơ thể tổng hợp và được cung cấp

Cholesterol ester (CE) được tổng hợp bởi 2 con đường khác nhau

 Tại gan, ruột, thượng thận:

ACAT

Acetyl CoA + Cholesterol Cholesterol este + CoA

ACAT: Acyl CoA cholesterol acyl transferase

 Tại huyết tương:

LCAT

Lecithin + Cholesterol Cholesterol este + lysolecithin

LCAT (lecithin cholesterol acyl transeferase) được tổng hợp ở gan, bài tiết vào huyết tương và hoạt động ở huyết tương Phản ứng este hóa nhằm mục đích lấy chol

ra khỏi lipoprotein phòng ngừa chol khuếch tán tới các tổ chức vì chol giải phóng tại gan chủ yếu là chol tự do kết hợp với lipoprotein huyết thanh LCAT huyết tương giảm trong XVĐM [30]

Tổng hợp TG và AB

Nhiều tổ chức của cơ thể có thể tổng hợp được AB nhưng mô mỡ, gan và ruột là những tổ chức có khả năng tổng hợp mạnh nhất Acetyl CoA là nguyên liệu cần thiết để tổng hợp AB và cũng là sản phẩm của quá trình thoái hoá glucid, điều đó giải thích tại sao ăn cơm và các thức ăn chứa glucid cũng có thể tổng hợp thành AB Những tổ chức có khả năng tổng hợp AB mạnh là những tổ chức có thể oxy hoá nhanh chóng glucose theo chu trình pentose để sinh ra NADPH2 (coenzym cần thiết cho quá trình tổng hợp AB) Các AB bão hoà có thể được tổng hợp ở bào tương (hay ngoài ty thể), trong ty thể và ở vi thể Tuy nhiên quá trình tổng hợp AB ở bào tương vẫn là chủ yếu Hầu hết các acid béo không bão hoà được tổng hợp từ các acid béo bão hoà tương ứng dưới dạng acyl CoA Trong cơ thể người và một số động vật không tổng hợp được một số acid béo không bão hoà gọi là AB không thay thế được như: acid linoleic, acidlinolenic và acid arachidonic (còn gọi là vitamin F) [30]

Khi đã cung cấp đủ năng lượng cho tổ chức, các AB còn lại được mô mỡ tiếp nhận để tạo thành glycerid (chủ yếu là TG), dự trữ năng lượng cho cơ thể Ngoài ra

TG còn được tổng hợp ở nhiều tổ chức và tế bào: gan, thận, ruột… với nguyên liệu ban đầu là glycerol và AB [30]

Giai đoạn 1

HMG-CoA Giai đoạn 2 HMG-CoA Reductase

Mevalonat Giai đoạn 3

Isopren Giai đoạn 4

Squalen

Cholesterol

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp Cholesterol

2.1.4 Thoái hoá lipid

Thoái hóa cholesterol

Con đường thoái hóa chính của chol ở động vật là tạo acid mật Quá trình này xảy ra ở gan và ruột CYP7A1 hay cholesterol 7α-hydroxylase là enzym tổng hợp acid mật trong gan Những chất có tác dụng kích thích CYP7A1, có tác dụng tăng

sự tạo mật từ chol, do đó có khả năng giúp hạ chol máu Ở người, những acid mật là acid cholic và chenodeoxycholic, acid deoxycholic và litocholic Hai acid đầu được tạo thành ở gan còn gọi là acid nguyên phát Hai acid sau được tổng hợp ở ruột từ acid nguyên phát gọi là acid thứ phát

Các acid mật không ở dạng tự do mà liên hợp với glycin hoặc taurin Các acid mật liên hợp được trung hòa với các ion Na+, K+ tạo thành muối mật: glycocholat và taurocholat Muối mật có tính chất nhũ hóa mạnh, do đó giúp tiêu hóa mỡ dễ dàng Chol khác với những sản phẩm khác, không được oxy hóa thành CO2 và H2O

Vì vậy việc chuyển hóa Chol thành acid mật tránh cho cơ thể không bị ứ đọng Chol,

vì sự ứ đọng Chol ở các tổ chức gây nên nhiều bệnh nguy hiểm, đặc biệt là XVĐM [30, 289]

Thoái hoá TG và AB

Khi các hormon báo hiệu cần năng lượng cho cơ thể, TG dự trữ ở các tổ chức

mỡ được thuỷ phân thành glycerol và AB Glycerol cung cấp khoảng 5% năng lượng do quá trình oxy hoá AB được vận chuyển trong máu dưới dạng liên kết với một loại albumin tới các tổ chức (cơ, xương, tim, thận) Ở đó, qua các quá trình β-oxy hoá, AB được thoái hoá dần thành các phân tử acetyl CoA và giải phóng năng lượng cung cấp cho hoạt động của tổ chức (đối với sự thoái hoá AB có số carbon lẻ còn thu được một sản phẩm trung gian là propionyl CoA) Các phân tử acetyl CoA

có thể được oxy hoá tiếp theo ở chu trình Krebs để sinh năng lượng, thoái hoá tạo chất cetonic, tham gia tổng hợp Chol hoặc tái tạo lại AB [30]

2.1.5 Sự vận chuyển lipid trong cơ thể

Con đường ngoại sinh

Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều mỡ, là con đường vận chuyển TG và Chol do thức ăn cung cấp đến các mô khác nhau của

cơ thể Sự tiêu hoá lipid bắt đầu thực sự ở hành tá tràng Muối mật sẽ gây nhũ tương hoá lipid, tiếp theo đó là tác dụng thuỷ phân lipid của nhiều enzym có trong dịch tuỵ

và dịch ruột như: lipase, phosphodiesterase, phosphomonoesterase (phosphatase), cholesterol esterase

Hình 2.2 Sơ đồ chuyển hoá lipid

Hỗn hợp lipid bị thuỷ phân chưa hoàn toàn (thực tế là một phần nhũ tương gồm acid béo, mono và diglycerid, phospholipid ít nhiều đã bị phân huỷ, các sterol…) được hấp thu qua màng ruột nhờ acid mật Glycerol và acid béo chuỗi ngắn dưới 10 carbon tới gan theo đường máu, chủ yếu qua đường tĩnh mạch cửa Những acid béo

chuỗi dài cùng các mono và diglycerid được sử dụng để tổng hợp lại TG ở màng ruột Chol tự do được hấp thu qua lớp niêm mạc ruột non vào lớp tế bào biểu mô ruột non nhờ kênh vận chuyển vận chuyển NPC1L1 (Intestinal Niemann-Pick C1 like 1), tại đây chúng được chuyển thành CE dưới tác dụng của enzym ACAT Sau

đó, TG và CE được vận chuyển vào các phân từ chylomicron (CM) dưới tác dụng của protein MTP (Microsomal triglyceride protein) [253] Chol tự do không được hấp thu vào CM được ABCG5/8 vận chuyển ngược ra ngoài để thải trừ

Trong máu, CM tương tác với lipoprotein lipase ở mao mạch nội mô để thuỷ phân TG thành acid béo tự do để hấp thu ở mô cơ và mỡ Tại đó, AB tự do được oxy hoá, cung cấp năng lượng hoặc được tổng hợp lại thành TG Qua quá trình này

CM biến dần thành CM tồn dư ít TG hơn và giàu CE hơn CM tồn dư về gan, được thâu tóm và tiêu hoá trong lysosom cho Chol tự do, glycerol và AB [30, 39, 148, 289]

Con đường nội sinh

Là con đường vận chuyển TG và Chol từ gan đến các mô khác nhau của cơ thể

và ngược lại để giải phóng TG và Chol cho các tổ chức

VLDL còn gọi là pre-β- lipoprotein, được tổng hợp ở gan và ruột, có khoảng 12% protein (Apolipoprotein B100, C, E) và 88% lipid, chủ yếu là TG nội sinh và một phần Chol, cho nên vai trò chính của VLDL là vận chuyển TG nội sinh VLDL cũng tương tác với lipoprotein lipase để thuỷ phân bớt TG làm cho kích thước VLDL giảm dần và được gọi là VLDL tồn dư hoặc IDL Khoảng một nửa số IDL được chuyển hoá ở gan, phần còn lại tiếp tục mất dần TG để trở thành LDL [30] LDL có tỷ trọng cao hơn và kích thước nhỏ hơn so với VLDL, có 25% protein (chủ yếu Apolipoprotein B100) và 75% lipid (chủ yếu là Chol nội sinh) LDL vận chuyển Chol tới mô và tương tác với receptor- LDL trên màng tế bào Các hạt LDL được tế bào thâu tóm, Chol được dùng làm nguyên liệu tổng hợp steroid, tham gia thành phần màng tế bào Các tế bào thâu tóm LDL nhờ các receptor LDL, các receptor này có ở hầu khắp mọi tế bào, đặc biệt ở tế bào thâu tóm Chol 2/3 lượng

LDL trong cơ thể thoái hoá bằng cách gắn với receptor LDL ở gan Receptor LDL

có thể gắn nhiều loại lipoprotein: LDL, IDL, HDL Ở gan nếu có nhiều LDL thì đa số các hạt LDL được loại khỏi máu và chỉ một số ít chuyển thành LDL Nếu có ít receptor-LDL thì sự phân giải IDL ở gan sẽ ít hơn và lượng lớn hơn IDL

receptor-sẽ được chuyển thành LDL Như vậy lượng receptor-LDL giảm tạo thành sự tăng LDL trong máu và thoái hoá của chúng chậm lại [30]

HDL được tổng hợp ở gan và ruột có tỷ lệ protein khoảng 50% và khoảng 50% lipid trong đó phospholipid chiếm khoảng 30%, Chol (18%), TG (2%) Lượng Chol trong HDL được gọi là Chol tốt bởi vì Chol được HDL vận chuyển từ các tế bào ngoại vi về gan để thải ra ngoài bằng đường mật [30] Dưới tác dụng của protein vận chuyển CE CEPT (Cholesteryl ester transporting protein), Chol có thể được vận chuyển từ HDL sang LDL và VLDL Do đó những chất ức chế CEPT, có tác dụng làm giảm LDL-C và tăng HDL-C [148, 289]

2.1.6 Các yếu tố ảnh hưởng tới chuyển hoá lipid

Ảnh hưởng của các hormone lên chuyển hoá lipid

Sự chuyển hoá lipid phụ thuộc vào tình trạng dinh dưỡng và quá trình điều hoà của các hormone lên quá trình phân huỷ và tổng hợp lipid Một số hormone xúc tác quá trình phân huỷ lipid như adrenalin, nornadrenalin, ACTH, glucagon Một số hormone khác lại tác dụng hạn chế sự phân huỷ lipid như thyroxin, hormone sinh trưởng (GH) Cả hai hormone insulin và prostaglandin có tác dụng chống thoái hoá

và tăng tổng hợp lipid Estrogen có tác dụng ức chế quá trình sinh tổng hợp Chol bằng cách ức chế HMG-CoA synthetase làm giảm lượng HMG-CoA, cho nên nữ giới dưới 50 tuổi ít bị XVĐM hơn nam giới [30]

Ảnh hưởng của một số enzym lên chuyển hoá lipid

Enzym ACAT có ở gan, thận, ruột có tác dụng chuyển Chol dạng tự do thành

CE Đặc biệt ở tế bào biểu mô ruột non, để được hấp thu vào các hạt CM, Chol tự

do được chuyển thành dạng ester, do đó enzym ACAT đóng vai trò quan trong

trong sự hấp thu Chol Những chất ức chế enzym này có tác dụng giảm hấp thu Chol và làm giảm Chol máu [30, 289]

Enzym HMG-CoA redutase xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành mevalonat để tham gia tổng hợp Chol Những thuốc nhóm statin ức chế enzym này,

do đó có tác dụng hạ Chol [30]

Lipoprotein lipase có tác dụng thuỷ phân các phân tử lipoprotein để giải phóng các phân tử TG LP có mặt nhiều ở thành các mao mạch và nhiều tổ chức khác như gan Các chất làm tăng hoạt tính enzym LP có tác dụng giảm TG máu [42]

Enzym CYP7A1 có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp acid mật từ Chol Những chất có tác dụng kích thích enzym này, làm tăng chuyển Chol thành acid mật, do đó chúng có tác dụng giảm Chol máu [289]

Một số enzym cần thiết cho sự tổng hợp AB ở bào tương như: acetyl-CoA carboxylase và FAS Acetyl-CoA carboxylase xúc tác phản ứng carboxy hoá acetyl-CoA thành malonyl CoA Enzym FAS gồm 6 enzym gắn với nhau quanh một protein mang gốc acyl, chúng tham gia phản ứng tổng hợp AB ở bào tương [30]

Các kênh vận chuyển lipid

NPC1L1 có tác dụng vận chuyển Chol từ niêm mạc ruột vào tế bào biểu mô, để hấp thu vào các hạt CM ngược lại ABCG5/8 lại có tác dụng thải trừ Chol không được hấp thu ở tế bào biểu mô ra lòng ruột để thải trừ Các chất cạnh tranh NPC1L1 với Chol có tác dụng làm giảm Chol máu [289]

CETP (cholesteryl ester transporting protein) có vai trò vận chuyển CE từ các phân tử HDL sang phân tử VLDL và LDL Do đó, những chất có tác dụng ức chế CETP có tác dụng giảm LDL-C và tăng HDL-C, điều này rất tốt cho tim mạch [289]

2.2 Định nghĩa và phân loại RLLPM

RLLPM hay Rối loạn chuyển hoá lipid máu (dyslipidemia, hyperlipidemia) là tình trạng tăng Chol, TG huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL) làm

gia tăng quá trình XVĐM Nguyên nhân có thể tiên phát (do di truyền) hoặc thứ phát Chẩn đoán bằng xét nghiệm Chol, TG và các thành phần lipoprotein máu Điều trị bằng thay đổi chế độ ăn uống, hoạt động thể lực và dùng thuốc hạ lipid máu

và chú ý tới căn nguyên bệnh [1, 9, 40, 48]

Năm 1965, Fredickson phân loại RLLPM thành 5 typ, sau đó tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại bổ sung typ II thành typ IIa và IIb (bảng 1.1) Phân loại này thiếu thành phần quan trọng của RLLP máu là HDL và tương đối khó áp dụng trong lâm sàng [7, 17]

Theo Turpin (1989), 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra với 3 typ: IIa, IIb và IV [7] Nên để tiện sử dụng trong thực hành lâm sàng, hiện nay thường sử dụng cách phân loại của hội tim mạch châu Âu: tăng Chol đơn thuần, tăng TG đơn thuần, tăng cả Chol và TG (bảng 1.2) [7, 17]

Bảng 2.1 Phân loại RLLPM của Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế

Bảng 2.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch châu Âu (European

Sàng lọc

Xét nghiệm các thành phần lipid máu khi đói (CT, TG, HDL-C, LDL-C) nên được chỉ định cho người trưởng thành trên 20 tuổi và nhắc lại sau mỗi 5 năm Xét nghiệm các thành phần lipid máu nên được tiến hành khi đánh giá các yếu tố nguy

cơ tim mạch khác như: tiểu đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, tiền sử gia đình có người trẻ mắc bệnh mạch vành (nam <55 tuổi, nữ <65 tuổi ở thế hệ thứ nhất [48] Chỉ định sàng lọc cho các bệnh nhân dưới 20 tuổi có các yếu tố nguy cơ XVĐM như: đái tháo đường, tăng huyết áp, hút thuốc lá và béo phì; mới mắc bệnh mạch vành ở cha me, ông bà hoặc anh chị em ruột; hoặc có nồng độ Chol >240 mg/dL (>6,2 mmol/L) hoặc phát hiện RLLPM ở cha mẹ Nếu thông tin về người thân không có sẵn, như trong trường hợp trẻ em được nhận con nuôi, tiến hành sàng lọc

theo quyết định của học viên chăm sóc sức khoẻ Bệnh nhân có tiền sử gia đình bệnh tim mạch rộng nên được sàng lọc bằng xét nghiệm Lp(a) [48]

Bảng 2.3 giúp chẩn đoán và đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP-ATP III [1]

Bảng 2.3 Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATP III (2001)

Xét nghiệm lipoprotein lúc đói

2,58-3,33 (100-129) Gần tối ưu 1,695-2,249 (150-199) Giới hạn cao

3,36-4,11 (130-159) Giới hạn cao 2,26-5,639 (100-499) Cao

để đạt độ chính xác tối đa và chắc chắn Không nên làm xét nghiệm khi bệnh nhân đang mắc các bệnh cấp tính, nhất là viêm nhiễm vì lúc này TG thường tăng và Chol

thường giảm Các thành phần lipid máu có thể thay đổi trong thời gian 30 ngày sau nhồi máu cơ tim cấp, tuy nhiên kết quả xét nghiệm trong vòng 24h sau khi bị nhồi máu cơ tim cấp vẫn có giá trị hướng dẫn điều trị bằng thuốc hạ lipid máu

Nồng độ LDL-C thường được tính như là lượng Chol không chứa trong HDL và VLDL VLDL được xác định bằng công thức TG/5 vì nồng độ Chol trong phân tủ VLDL thường chiếm 1

/5 tổng lượng lipid trong phân tử Do đó LDL-C = CT-

[HDL-C + (TG/5 )] (công thức Friedewald) Tuy nhiên, công thức này chỉ được áp dụng khi TG <400 mg/dL (<4,5 mmol/L) và bệnh nhân được xét nghiệm khi đói, vì ăn làm tăng TG Khi nồng độ TG > 400 mg/dL (>4,5 mmol/L), người ta phải định lượng LDL-C bằng phương pháp siêu ly tâm hoặc miễn dịch phóng xạ Vai trò của xét nghiệm apolipoprotein B đang được nghiên cứu vì phản ánh tất cả các Chol không chứa trong HDL (nhưng có trong VLDL, IDL và LDL) và có thể tiên đoán được nguy cơ tim mạch hơn một mình xét nghiệm LDL [42, 48]

Các xét nghiệm khác

Ở bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh XVĐM, bệnh tim mạch với mức nồng

độ lipid bình thường hoặc gần bình thường, hoặc nồng độ LDL cao không đáp ứng với điều trị bằng thuốc có thể nên xét nghiệm Lp(a) Nồng độ Lp(a) cũng có thể được định lượng trực tiếp trong bệnh nhân với mức LDL-C vượt quá giới hạn để xác định liệu pháp điều trị có đảm bảo Ngoài ra, định lượng C-relative protein (CRP) và homocysteine cũng nên được xem xét Các xét nghiệm cho RLLPM thứ phát: Glucose máu khi đói, men gan (SGOT, SGPT), creatinine, hormon kích thích tuyến giáp (TSH) và protein niệu nên được tiến hành ở hầu hết các bệnh nhân mới được chẩn đoán RLLPM và ở những bệnh nhân có các thành phần lipid máu biến đổi theo chiều hướng xấu đi không giải thích được [48]

2.4 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây RLLPM có thể là nguyên phát (do các bệnh về gen) hoặc thứ phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt hoặc một số bệnh lý)

2.4.1 Nguyên phát

Những nguyên nhân nguyên phát gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít TG hay Chol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL Những rối loạn tiên phát là nguyên nhân hàng đầu gây RLLPM

ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân hay gặp ở người trưởng thành [48]

2.4.2 Thứ phát

Những nguyên nhân thứ phát đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện hoặc làm nặng hơn tình trạng RLLPM ở người trưởng thành Nguyên nhân thứ phát thường gặp ở các nước đang phát triển là lối sống tĩnh tại, ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hoà, Chol và động vật Những nguyên nhân thứ phát khác bao gồm tiểu đường, uống nhiều bia rượu, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật tiên phát, dùng các thuốc như thiazid, chẹn beta giao cảm, các thuốc chống virus liều cao, estrogen, progestins và glucocorticoids

Bảng 2.4 Các nguyên nhân thứ phát của các bất thường lipid [35]

Phong cách sống ngồi yên một chỗ Giảm HDL-C

Bệnh ác tính Giảm CT

Bệnh cushing (hoặc sử dụng steroid) Tăng CT

Dùng các thuốc tránh thai uống Tăng TG và CT

Dùng các thuốc bài niệu (1) Tăng CT và TG

Các thuốc chẹn beta (2) Tăng CT, giảm HDL

(1) Chỉ có tác dụng ngắn

(2) Các thuốc chẹn beta với hoạt động bên trong, tác dụng giống thần kinh giao cảm, chẳng hạn như pindolol và acebutolol, không ảnh hưởng đến các nồng

độ lipid

2.5 Các biểu hiện lâm sàng

RLLPM thường không có triệu chứng đặc trưng, nhưng có thể xuất hiện các triệu chứng của bệnh tim mạch như bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên Nồng độ TG cao (>1000 mg/dL [>11,3 mmol/L]) có thể gây viêm tuỵ cấp Mức LDL cao có thể gây ra u mỡ vàng bám ở mi mắt, giác mạc, gân Achilles, khuỷu tay, khớp gối Rối loạn beta lipoprotein có thể gây u mỡ vàng ở lòng bàn tay hoặc ở thân người TG máu tăng quá cao ( >2000 mg/dL [>22,6 mmol/L]) còn có thể gây ra những mảng trắng như kem ở động mạch và tĩnh mạch võng mạc Ở nồng độ cực kỳ cao, TG có thể làm huyết tương trắng như sữa Triệu chứng có thể gặp là bệnh nhân khó thở, lẫn lộn, dị cảm…[48]

2.6 Hậu quả và mục tiêu điều trị RLLPM

Từ sau những công trình nghiên cứu lớn về dịch tễ học ở Framingham, bệnh RLLPM được coi là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng trong việc hình thành mảng XVĐM và là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong việc gây nên các tai biến của thể XVĐM vành hoặc não… [41]

Theo thuyết hình thành tế bào bọt, cơ chế bệnh sinh của XVĐM được giải thích như sau: thông thường, ngoài sự thoái hóa theo con đường receptor đặc hiệu, một

phần nhỏ LDL còn được thoái hóa theo con đường kém đặc hiệu hơn trong đó có sự tham gia của đại thực bào Khi nồng độ Chol trong máu tăng cao thì sự thoái hóa theo con đường này cũng tăng dần dẫn tới sự ứ đọng Chol ở đại thực bào thành động mạch (gây mảng xơ vữa), đại thực bào ở gan và da gây u vàng (Brown và Goldstein, 1983) Gần đây phát hiện nguồn gốc Chol ứ đọng ở đại thực bào trong mảng xơ vữa là LDL đã bị oxy hóa (Steinberg, 1989) Bản thân đại thực bào và tế bào nội mô chứa rất ít receptor LDL nhưng lại có quá nhiều receptor dọn rác (scavenger receptor) là loại chỉ nhận biết được LDL đã biến đổi Các đại thực bào thâu tóm LDL đã biến đổi thành các tế bào có bọt Tế bào có bọt còn có thể hình thành do sự thâu tóm các cục máu đông Sự hình thành các tế bào có bọt là một trong những chặng đầu tiên hình thành bản XVĐM [30]

Mục tiêu điều trị RLLPM là đưa các thành phần lipid trong máu đã bị rối loạn trở về bình thường, thậm chí về mức tối ưu nếu bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao Trong đó các chỉ số lipid được quan tâm nhất là LDL-C, HDL-C, CT

và TG Các tác giả Hoa kỳ quan tâm nhiều nhất đến LDL-C, rồi đến HDL-C và đã

đưa ra khái niệm mới, đó là không HDL; trong đó không HDL được tính theo công

thức CT-HDL-C [41] Bảng 1.2 và 1.3 giới thiệu khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam năm 2008 và khuyến cáo của ATP III Hoa kỳ năm

2001

Bảng 2.5 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam

năm 2008 [17]

1 Mục tiêu LDL và Không HDL-C

(mmol/L) Cao: BMV hoặc tương đương bệnh

mạch vành

<2,6 (<100 mg/dL) Tối ưu<1,8 (70 mg/dL)

<3,4

Cao trung bình: ≥ 2 YTNC và nguy

cơ 10 năm dự kiến <10%

<3,4 (<130 mg/dL) Tối ưu(<100 mg/dL)

- Nguy cơ 10 năm dự kiến tính theo thang điểm của Frammingham

Bảng 2.6 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của ATP III-NCEPT (2001) [7]

2 Mục tiêu HDL-C: > 1mmol/L ở nam; >1,3 mmol/L ở nữ

2.7 Các thuốc hóa dược điều trị

2.7.1 Nhóm thuốc statin

Cơ chế

Các thuốc nhóm statin có cấu trúc tương tự HMG- CoA, có tác động ức chế theo kiểu cạnh tranh với HMG-CoA redutase (một enzym cần thiết cho tổng hợp Chol ở gan) dẫn đến làm giảm sinh tổng hợp Chol, giảm lượng Chol tự do trong máu Ái lực của các thuốc này với HMG-CoA redutase cao hơn rất nhiều so với chất nôi sinh là HMG-CoA, do đó tác dụng này thể hiện rất mạnh Ngoài tác dụng

ức chế HMG-CoA redutase các thuốc này còn có tác dụng làm tăng tổng hợp LDL- receptor vì thế làm tăng tốc độ thanh thải IDL và LDL trong huyết tương [24]

Tác dụng

- Giảm LDL-C: 18 - 55%

- Giảm TG: 7 - 30%

- Tăng HDL-C: 5 - 15% [17]

Hình 2.3 Vị trí tác dụng của chất ức chế HMG-CoA redutase, niacin,

ezetimibe, resin

Dược động học

Các statin được dùng bằng đường uống và hấp thụ tương đối tốt qua đường tiêu hoá Phần lớn các thuốc đều chuyển hoá lần đầu qua gan dưới dạng còn hoạt tính Nồng độ thuốc trong máu đạt cao nhất sau 2-4h và hầu như không bị tác động của thức ăn tới sinh khả dụng của thuốc; ngoại trừ lovastatin cần dùng chung với thức

ăn để tăng sinh khả dụng của thuốc Sau khi vào máu, trên 90% thuốc gắn vào protein huyết tương, sau đó được thải trừ qua gan và thận [24]

Tác dụng không mong muốn

- Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng Creatine Kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân Nguy cơ bị tác dụng phụ này tăng khi phối hợp với gemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azoles (ức chế CYP3A4)

- Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/ tiêu chảy, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất)

- Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT, CK, Phosphatase kiềm, bilirubine toàn phần) - nên kiểm tra khi bắt đầu điều trị và định kỳ mỗi 4-6 tuần vào năm đầu [17]

2.7.2 Nhựa gắn với acid mật (resin)

Cơ chế tác dụng:

Thông thường có đến 97% acid mật sẽ được gan tái hấp thu qua chu trình gan- ruột, chỉ một phần rất nhỏ acid mật được đào thải qua phân Các resin sẽ trao đổi ion Cl- với acid mật mang điện tích âm, hấp thu các acid mật, do đó ngăn ngừa sự tái hấp thu các acid mật vào chu trình gan-ruột Khi acid mật bị các resin hấp thu, tế bào gan sẽ tăng sự sinh tổng hợp các acid mật từ Chol Nhu cầu tăng Chol ở gan

cũng kích thích tế bào gan tạo nhiều LDL-receptor để tiếp nhận Chol từ LDL trong máu, do đó các resin có tác dụng làm hạ LDL trong huyết tương [24]

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn tiêu hoá, trướng bụng, đau bụng và buồn nôn Thuốc thường gây táo bón với tần xuất khoảng 20%, do đó bệnh nhân nên uống với nhiều nước, ăn nhiều chất xơ và có thể dùng thuốc nhuận tràng loại làm mềm phân ( Na docusate) trong quá trình điều trị Không nên uống các resin ở dạng bột khô không pha với nước vì có thể gây nguy cơ kích ứng hầu–thực quản và tắc nghẽn thực quản Để hạn chế tác dụng phụ thuốc nên được sử dụng với liều lượng tăng dần [24]

2.7.3 Dẫn xuất acid fibric (fibrat)

Cơ chế

Hình 2.4 Cơ chế tác dụng của fibrat

Fibrat có chức năng chính nhƣ là chất gắn kết với thụ thể PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-α) Chúng tăng điều tiết lipoprotein lipase, apoA-I và apoA-II, và giảm điều tiết apoC-III, một chất ức chế quá trình phân giải lipid Tác dụng chính của fibrat là tăng oxy hoá acid béo ở gan và cơ trơn (hình 1.4) Fibrat làm tăng phân giải TG thông qua lipoprorein lipase và giảm phân giải lipid nôi bào

trong các mô mỡ [54]

Tác dụng

Các dẫn của acid fibric (Gemfibrozil, Clofibrat, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat ) có tác dụng giảm đáng kể VLDL và vì vậy giảm lƣợng TG từ 20-30%, tác dụng làm giảm LDL khoảng 10-15% và tác dụng tăng HDL khoảng 10% Các

thuốc này thường có hiệu quả đối với bệnh nhân TG máu cao kèm Chol máu cao Gemfibrozil có hiệu quả tốt trên 1/3 số bệnh nhân trung niên mắc bệnh tim mạch kèm theo lipid máu cao tiên phát Clofibrat có thể gây sỏi mật, do đó hiện nay không con được dùng rộng rãi và tránh dùng cho những bệnh nhân bị cắt túi mật Fenofibrat còn có tác dụng làm giảm acid uric, do đó dùng tốt cho bệnh nhân bệnh gout kèm theo lipid máu cao [24]

Dược động học

Các thuốc nhóm này đều được hấp thu nhanh chóng qua đường uống và có sinh khả dụng cao (>90%) Thuốc kém hấp thu hơn nếu uống lúc đói; nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 2-4h và phân bố khắp các mô của cơ thể Thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương (95% thuốc gắn với abumin) Khoảng 60-90% thuốc uống vào

sẽ được đào thải qua nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucorunic Clofibrat và benzafibrat làm tăng tác động các thuốc chống đông máu do làm giảm sự kết hợp của các thuốc này với albumin [24]

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ thường gặp nhất đối với các dẫn chất fibrat là gây rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy Các tác dụng không mong muốn khác như nổi mẩn, mề đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, nhức đầu thỉnh thoảng xảy ra Cần thận trọng khi phối hợp các fibrat với các statin ở liều cao vì có thể gây viêm cơ [24]

2.7.4 Acid nicotinic (niacin)

Cơ chế

Niacin ức chế tiết VLDL, dẫn đến giảm tạo thành LDL [54] Niacin làm giảm tổng hợp VLDL ở gan, giảm tổng hợp TG và ức chế sự vận chuyển TG ở VLDL Niacin không có tác dụng lên sự tổng hợp Chol hay acid mật Niacin cũng có tác dụng làm tăng HDL [24]

Tác dụng không mong muốn

- Đỏ bừng da: ấm, ngứa, nhột phần trên cơ thể và nhức đầu có thể xảy ra với liều khởi đầu

- Có thể cải thiện tác dụng bằng cách cho 325mg aspirin nửa giờ trước khi dùng

và bằng cách khởi đầu bằng liều thấp và định chuẩn liều tăng lên

- Rối loạn tiêu hóa

- Độc gan, tăng đường huyết, tăng acid uric huyết [17]

kết hợp cholestyramin hoặc colestipol có thể làm giảm 10-30% hoặc 98 % sinh khả dụng của niacin Do đó các một số nhà sản xuất khuyến cáo dùng cholestyramin hoặc colestipol cách ít nhất 4 giờ khi dùng cùng niacin [47]

Dược động học

Probucol được hấp thu kém qua đường tiêu hoá và tuỳ thuộc vào lượng chất béo trong thức ăn Probucol được vận chuyển trong máu nhờ các lipoprotein, đặc biệt là LDL Do đặc tính ưa mỡ cao, probucol bị lưu giữ trong mô mỡ Probucol được đào thải chủ yếu ở mật [24]

Tác dụng không mong muốn

Mặc dù được dung nạp tốt, probucol vẫn gây những độc tính ngắn hạn Rối loạn tiêu hoá (tiêu chảy, đầy hơi, buồn nôn), nhức đầu và chóng mặt có thể xảy ra với tần suất khoảng 10% Probucol thường gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, do đó tránh dùng đồng thời với các thuốc như astemizol, terfenadin, amiodaron để tránh nguy cơ gây hiện tượng xoắn đỉnh trên điện tâm đồ [24]

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc, người mang thai và thời kỳ cho con bú, trẻ em dưới 16 tuổi, không dùng đồng thời với các thuốc kiểu giao cảm Người đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I, II, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, dẫn xuất phenothiazin [36]

2.7.6 Thuốc ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimibe)

Cơ chế

Ezetimibe là thuốc ức chế chọn lọc hấp thu Chol và phytosterol Protein NPC1L1 là đích tác dụng của chúng Tác dụng của ezetimibe rất hiệu quả ngay cả khi không ăn Chol vì chúng ức chế tái hấp thu Chol bài tiết trong mật [54]

Tác dụng không mong muốn

Vì tác dụng tại ruột nên ít gây tác dụng toàn thân nên thuốc an toàn như resin Tác dụng phụ gồm có : tiêu chảy, đau cơ, ho và mệt mỏi [11]

cyclosporine Tăng tỉ suất INR đã đƣợc báo cáo khi dùng phối hợp ezetimibe với warfarin [47]

Bảng 2.7 Các thuốc được sử dụng trong điều trị RLLPM [93]

- Tuyệt đối: rối loạn betalipoprotein máu hoặc CT>400mg/dl

- Tương đối: TG> 200mg/dl

- Tuyệt đối: bệnh gan mạn hoặc gout nặng

- Tương đối: tiểu đường, tăng acid uric máu, loét dạ dày

Acid fibric LDL giảm 5-20%

ezetimibe LDL giảm18-20%

HDL tăng 1%

TG giảm 5-11%

Tần suất ≥ 1% tăng men gan khi dùng chung với statin so với dùng statin đơn độc

Tuyệt đối: bệnh gan cấp khi dùng cùng statin