Tổng quan thuốc thảo dược hỗ trợ điều trị ung thư phần 2

ĐẶT VẦN ĐỀ Ung thư là một vấn đề toàn cầu trở thành một vấn đề y tế cộng đồng ngày càng gia tăng ở các nước nghèo. Tỷ lệ tử vong cao chiếm hơn nửa trường hợp tử vong trên toàn thế giới, nhiều hơn tổng số cái chết do HIVAIDS, lao và sốt rét cộng lại. Trong số 7,6 triệu ca tử vong trên toàn cầu do ung thư trong năm 2008, hơn 55% xảy ra ở các khu vực kém phát triển của thế giới. Phẫu thuật, xạ trị và hóa trị liệu là phương pháp điều trị ung thư phổ biến hiện nay. Tuy nhiên, kết quả điều trị vẫn còn nhiều hạn chế, đắt tiền, tác dụng phụ gây độc cao cũng như sự kháng thuốc của hóa trị liệu ngày càng tăng 261. Số đông người nghèo mắc bệnh ung thư không đủ khả năng chi trả cho việc điều trị. Việc nghiên cứu tìm ra các phương pháp phòng và điều trị, các loại thuốc có tác dụng tốt ít độc hai, chống lại sự kháng thuốc đang ngày càng gia tăng do có nhiều điều kiện thuận lợi như kinh phí nhiều hơn, phương tiện trang thiết nghiên cứu đầy đủ hiện đại hơn, sự hợp tác của các nhà khoa học rộng rãi chặt chẽ hơn. Một trong những hướng nghiên cứu là sàng lọc các chất có nguồn gốc thiên nhiên; để đóng góp phần nào cho các nghiên cứu này chúng tôi tiến hành đề tài: “ Tổng quan về thuốc thảo dược hỗ trợ điều trị ung thư phần 2”. Mục tiêu là cung cấp tư liệu về các cây thuốc ức chế tế bào ung thư, để cho các nhà nghiên cứu có thể tham khảo. Ung thư là vấn đề rất rộng quan đến nhiều lĩnh vực; trong khóa luận trước chúng tôi mới chỉ đề cập sơ bộ một số nội dung, trong khóa luận này chúng tôi đi sâu hơn, bổ sung thêm nhiều tư liệu về cây thuốc ức chế tế bào ung thư, hệ thống các khái niệm về ung thư chặt chẽ cập nhật hơn. Trong khuôn khổ khóa luận này chúng tôi tổng quan một số nôi dung sau: − Tổng quan tóm tắt bệnh ung thư. − Tổng quan về một số cây thuốc và dẫn chất từ cây thuốc có tác dụng ức chế tế bào ung thư.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUY ỄN THỊ KIM YẾN

T ỔNG QUAN VỀ THUỐC THẢO DƯỢC HỖ TRỢ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ- PHẦN 2

KHÓA LU ẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ N ỘI- 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUY ỄN THỊ KIM YẾN

T ỔNG QUAN VỀ THUỐC THẢO DƯỢC HỖ TRỢ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ- PHẦN 2 KHÓA LU ẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

L ỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp nhiệt tình

c ủa thầy cô, gia đình và bạn bè Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành c ảm ơn Thầy giáo PGS- TS Vũ Văn Điền đã nhiệt tình, tận

t ụy, trực tiếp chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy cô bộ môn Dược

c ổ truyền, bộ môn Dược liệu, bộ môn dược lý, bộ môn Thực vật, cán bộ thư

vi ện trường Đại học Dược Hà Nội, thư viện khoa học và kỹ thuật trung ương, các anh chị du học sinh …cùng ban giám hiệu nhà trường đã nhiệt tình d ạy bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện để em hoàn thành khóa luận này

Cu ối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cũng như gia đình, bạn bè, phòng 220A … đã luôn bên cạnh tôi và là chỗ dựa tinh thần giúp tôi vượt qua những lúc khó khăn trong học tập cũng như trong cuộc

ĐẶT VẦN ĐỀ 1

CH ƯƠNG I PHƯƠNG PHÁP THU THẬP DỮ LIỆU 2

1.1 Nguồn tài liệu tham khảo 2

1.2 Phương pháp thu thập 2

1.3 Xử lí dữ liệu 3

CH ƯƠNG II KẾT QUẢ, BÀN LUẬN, KẾT LUẬN 4

A TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ 4

2.1 Định nghĩa 4

2.2 Đặc điểm của bệnh ung thư 4

2.3 Phân loại bệnh ung thư 8

2.4 Sinh học phân tử và cơ chế sinh bệnh ung thư 9

2.5 Những giả thuyết về cơ chế bệnh sinh [43] 11

2.6 Nguyên nhân gây bệnh UT [29] 12

2.7 Các yếu tố (tác nhân) gây ung thư 13

2.8 Chẩn đoán 20

2.9 Khả năng phòng bệnh và chữa bệnh 23

B THU ỐC CHỮA UNG THƯ 28

3.1 THU ỐC TÂN DƯỢC 28

3.1.1.Thuốc điều trị ung thư 28

3.1.2.Sự kháng thuốc của tế bào ung thư [21] 31

3.1.3.Thuốc phối hợp để làm giảm độc tính của thuốc chữa ung thư 31

3.2.THU ỐC ĐÔNG Y 33

3.2.1 Ung thư theo YHCT 33

3.2.2.Các nghiên cứu về cây thuốc chữa ung thư: 36

3.2.3 Các cây thuốc chữa ung thư 37

3.2.4.Các chất tự nhiên có tác dụng trị ung thư in vivo và vitro 102

BÀN LU ẬN 164

Apotosis: Quá trình chết theo chu trình

IC50: Liều gây chết 50% số động vật làm thí nghiệm

Invitro: Trong ống nghiêm

Invivo: Trên cơ thể sống

UT: Ung thư

TBUT: Tế bào UT

YHCT: Y học cổ truyền

TlTK: Tài liệu tham khảo

Bảng chữ viết tắt các loại tế bào ung thư

Tế bào ung thư biểu

mô, biểu mô mũi họng, mũi hầu

11 CAL-27, FaDu Tế bào ung thư biểu

mô cổ và đầu người

14 Hep-G2, Hep 3B, SMMC-7721, BEL-7402,

SK-Hep-1, Hep-G3, HCC-S102, QGY7703,

MM2MH134,B-16, PCL/PRF/5, MH130,

MHCC97H, BEL-7401, SLMT- 1

Tế bào ung thư gan người, u nguyên bào gan

người do HBV chuyển nhiễm

kinh trung ương

17 HL-60, CCRP-HSB-2, U937, L1210, K562,

NB4, K562/R, MH60, B380, CEM, TP1,

Dalton( u bạch huyết), MOLT-4F

Tế bào ung thư máu cấp tính/Ung thư bạch cầu người

19 LU, LUC-1, A549, VA-13, Lewis,

LXFL529L, COR-L23, NCL418, NCI-H460,

NCI-H292, QG-90, RERF-LC-Kj

Tế bào ung thư phổi

21 LNCap, PC-3, PC-3M, DU14,

25 MCF-7, BCA-1, ZR-75-1, A2780,

MDA-MB-43, Bcap-3, BC-MDA-MB-23, NCI-H358,

MDA-MB-231, SK-BR-3, Hs578T, T-47D

Tế bào ung thư vú

người, carcinoma vảy mũi họng người

28 H460, Eca-109, Ketr 3, SGC-7901, A375,

A375-S2, A498, H22, UISO, OVCAR, THP1,

SF-268, HT-29, AGS

Chưa biết rõ

cấp

vảy thực quản

M ỤC LỤC BẢNG

B ảng 2.1: Các cây thuốc theo loại tế bào bị ức chế.……… 68

B ảng 2.2: SX các cây thuốc có tác dụng trên TBUT theo họ thực vật 76

B ảng 2.3: Các chất có tác dụng trên một số tế bào ung thư … 138

vực kém phát triển của thế giới

Phẫu thuật, xạ trị và hóa trị liệu là phương pháp điều trị ung thư phổ biến hiện nay Tuy nhiên, kết quả điều trị vẫn còn nhiều hạn chế, đắt tiền, tác dụng phụ gây độc cao cũng như sự kháng thuốc của hóa trị liệu ngày càng tăng [261] Số đông người nghèo

mắc bệnh ung thư không đủ khả năng chi trả cho việc điều trị Việc nghiên cứu tìm ra các phương pháp phòng và điều trị, các loại thuốc có tác dụng tốt ít độc hai, chống lại

sự kháng thuốc đang ngày càng gia tăng do có nhiều điều kiện thuận lợi như kinh phí nhiều hơn, phương tiện trang thiết nghiên cứu đầy đủ hiện đại hơn, sự hợp tác của các nhà khoa học rộng rãi chặt chẽ hơn Một trong những hướng nghiên cứu là sàng lọc các chất có nguồn gốc thiên nhiên; để đóng góp phần nào cho các nghiên cứu này chúng tôi tiến hành đề tài: “ Tổng quan về thuốc thảo dược hỗ trợ điều trị ung thư-

phần 2” Mục tiêu là cung cấp tư liệu về các cây thuốc ức chế tế bào ung thư, để cho các nhà nghiên cứu có thể tham khảo Ung thư là vấn đề rất rộng quan đến nhiều lĩnh

vực; trong khóa luận trước chúng tôi mới chỉ đề cập sơ bộ một số nội dung, trong khóa

luận này chúng tôi đi sâu hơn, bổ sung thêm nhiều tư liệu về cây thuốc ức chế tế bào ung thư, hệ thống các khái niệm về ung thư chặt chẽ cập nhật hơn Trong khuôn khổ khóa luận này chúng tôi tổng quan một số nôi dung sau:

− Tổng quan tóm tắt bệnh ung thư

− Tổng quan về một số cây thuốc và dẫn chất từ cây thuốc có tác dụng ức chế tế bào ung thư

C HƯƠNG I PHƯƠNG PHÁP THU THẬP DỮ LIỆU

1.1 Nguồn tài liệu tham khảo

Các tài liệu trong và ngoài nước liên quan đến bệnh ung thư (UT) và cây thuốc, dẫn

chất từ cây thuốc có tác dụng ức chế tế bào UT từ các nguồn sau:

− Các thư viện Quốc gia, một số trường đại học trong nước và quốc tế

− Các nhà xuất bản, nhà sách trong nước và quốc tế

− Các ấn phẩm cần tra: Sách, các tạp chí, luận văn, luận án trong nước và quốc tế: Trong nước chọn sách của các nhà xuất bản lớn hoặc chuyên ngành, các tạp chí được tính điểm khi làm học hàm Quốc tế: chỉ chọn tài liệu có số xuất bản (ISSN tạp chí, ISBN sách) và tài liệu xám

− Một số trang web có thể tham khảo:

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog (Thư mục NLM)

 http://www.who.int/publications/en/ (Trang ấn phẩm WHO)

 http://www.amazon.co.uk (Amazon)

 http://books.google.com (Google Book Search)

− Các cơ sở dữ liệu thư mục theo chủ đề:

• Đối với tài liệu nước ngoài cần ghi cả số sách (ISBN), số tạp chí (ISSN)

Đọc trực tuyến online qua internet: Cũng cần ghi các nội dung như trên và ghi lại địa chỉ trang web để khi cần kiểm tra lại

Cách tra cứu online: Tra theo địa chỉ trang web các thư viện, nhà XB, nhà sách

hoặc tổ chức liên hợp quốc như WHO, khi vào các trang này thì tra theo chủ đề, có thể

Sắp xếp các dữ liệu thu thập được theo bố cục chặt chẽ, hợp lí, logic, theo nhóm

vấn đề Cần tóm tắt bảng biểu hóa để tiện theo dõi Loại bớt thông tin ít tài liệu đề cập đến, độ tin cậy thấp hoặc tóm tắt quá ngắn không rõ ràng, không đủ thông tin

CHƯƠNG II KẾT QUẢ, BÀN LUẬN, KẾT LUẬN

A TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ

2.1 Định nghĩa

Ung thư là bệnh ác tính của tế bào, của AND, trong đó các tế bào ung thư tăng sinh nhanh vô tổ chức thường tạo thành khối u, xâm lấn vào các tổ chức xung quanh như càng cua làm rối loạn chức năng của các tổ chức cơ quan [271],[18], [21],[117] Ung thư là tên dùng chung để gọi một nhóm bệnh gồm 200 loại khác nhau có nguồn gốc tế bào về phát sinh, căn nguyên, tiên lượng và cách thức chữa trị, nhưng đều có chung một đặc điểm nổi bật là sự tăng sinh vô hạn không kiểm soát được, khả năng tồn tại, xâm lấn và phát triển ở các cơ quan và tổ chức khác của tế bào ung thư (TBUT) [25],[13]

2.2 Đặc điểm của bệnh ung thư

2.2.1 Ung thư là căn bệnh tế bào

Người trưởng thành có khoảng 1 triệu tỷ tế bào xuất phát từ 1 tế bào đã thụ tinh Thông thường các tế bào có một tuổi thọ nhất định và tuân theo một quy luật chung là phát triển-già-chết Các tế bào chết đi lại được thay thế bằng các tế bào mới (khoảng

1012 tế bào chết đi mỗi ngày và được thay thế bằng số lượng tương đương) Cơ thể có

một cơ chế kiểm soát quy luật này một cách chặt chẽ và duy trì số lượng tế bào ở mỗi

cơ quan, tổ chức ở mức ổn định Quá trình sinh sản của tế bào được thực hiện nhờ mã

di truyền nằm trên phân tử DNA của các tế bào, nhờ đó mà các tế bào sinh ra giống hệt

tế bào mẹ

Bệnh ung thư bắt đầu khi có một tế bào vượt qua cơ chế kiểm soát của cơ thể, bắt đầu phát triển và tăng sinh một cách vô hạn, vô tổ chức, hình thành một đám tế bào có chung một đặc điểm phát triển vô tổ chức, lấn và chèn ép vào các cơ quan và tổ chức xung quanh Các tế bào ung thư lỏng lẻo dễ bứt phá ra khỏi khối u mẹ, theo mạch máu

và mạch bạch huyết di cư đến các tổ chức và cơ quan mới trong cơ thể, bám lại và tự

nảy nở (quá trình này gọi là ‘di căn’)

Ung thư thường bắt đầu từ một tế bào sau một thời gian phát triển đủ lớn thì mới

có dấu hiệu phát hiện được [31],[92]

2.2.2.Ung th ư phát triển qua nhiều giai đoạn

Quá trình phát triển của một TBUT ban đầu hình thành một khối UT và đe dọa tính mạng con người trải qua nhiều giai đoạn Có nhiều cách phân chia nhưng đa số ống nhất có 2 giai đoạn chính, khác nhau rõ rệt [44],[18],[117]

• Giai đoạn khởi phát: Chia làm hai giai đoạn nhỏ giai đoạn khởi đầu và giai đoạn

hoạt hóa

− Giai đoạn khởi đầu:

OGn OGut

Oncogen bình thường OGn bị tác nhân gây ung thư làm tổn thương hay biến đổi

chức năng trở thành ONCOGEN (OGut ) bệnh lý có khả năng tiềm ẩn biến tế bào chứa

nó thành tế bào ung thư Quá trình xảy ra rất nhanh và không phục hồi Tuy nhiên tế bào chứa OGut thường không tồn tại lâu mà phần lớn bị hệ thống miễn dịch của cơ thể

bất hoạt hoặc loại trừ

− Giai đoạn hoạt hóa

Nếu có một yếu tố nào đó xúc tác, khởi động hoạt hóa thì OGut dạng tiềm ẩn mới

hoạt động để biến tế bào chứa nó thành tế bào ung thư [UT] Nếu các yếu tố hoạt hóa

bị bất hoạt thì có thể ngăn chặn được quá trình ung thư hóa (Đây là khâu quan trọng trong phòng ngừa ung thư)

• Giai đoạn phát triển:

Giai đoạn tiền lâm sàng: Là từ khi xuất hiện tế bào ung thư đầu tiên đến khi hình thành một khối u có thể nhận biết được, có thể kéo dài chục năm mà không có triệu

chứng gì, nhưng có thể ngắn như bệnh u lympho Burkitt Tuy nhiên mức độ phân tử thì ta lại có thể phát hiện được ngày càng nhiều chất chỉ điểm trong xét nghiệm chẩn đoán sớm

Giai đoạn lâm sàng: Thường chỉ phát hiện được khối u có kích thước khoảng 1cm3(1 tỷ tế bào) với khoảng 30 lần nhân đôi Ngoài những biểu hiện càng rõ chất chỉ điểm thì khối lượng u phát triển nhanh và thường có những biểu hiện bệnh lý toàn thân như:

Sốt, mệt mỏi…

Diễn biến tiếp theo của sự hình thành một khối u, là sự tự mất đi các thụ cảm nhận

biết giới hạn với các tế bào lân cận, sản xuất ồ ạt các cytokine (cell signals) và các enzyme protease dẫn tới phá hủy màng đệm lót và môi trường ngoại bào bao quanh, khiến chúng liên kết lỏng lẻo, dễ dàng bứt ra khỏi khối u mẹ, theo mạch máu và mạch

bạch huyết di chuyển tới các tổ chức và cơ quan mới, bám lại và tiếp tục tăng sinh vô

tổ chức Giai đoạn này gọi là sự di căn (metastatic process) Nếu các TBUT chèn ép hay di căn vào các cơ quan giữ chức năng sống của cơ thể như não, gan, phổi…sẽ khiến cho bệnh nhân tử vong [7],[30],[92],[115],[38]

Quá trình hình thành và phát triển căn bệnh ung thư có thể được tóm tắt theo sơ đồ sau:

Sinh thái: T ế bào biệt hóa thấp không làm được chức năng bình thường

Kh ả năng di căn: Có thể nói đây là đặc tính đặc trưng nhất, nguy hiểm nhất của TBUT

và cũng chỉ riêng tế bào UT mới có Các TBUT không cư trú tại chỗ mà chúng tăng cường xâm lấn vào các tổ chức sống lân cận, xâm nhập vào các hệ thống tuần hoàn và

hạch bạch huyết để di chuyển tới những vị trí cách xa nơi TBUT phát sinh Hiện nay,

Tế bào phát triển bình thường

Thay đổi bộ gen cuả tế bào thân

Các yếu tố di truyền

Biểu hiện sản phẩm gen thay đổi và mất sản phẩm gen điều hoà

U ác tính

đặc thù này của TBUT vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ trên cơ sở khoa học [94],[38] Nhưng cũng có thể do [1]:

− Mất sự ức chế giữa các tế bào với nhau trong đó phải nói đến vai trò của enzym protease typ 4, đó là collagenase, glycoprotein, glycosphingosin

− Có sự thay đổi các protein dính kết như: Intergrin, cadherin và các phân tử kết dính khác

− Một mạng mạch mới sinh cung cấp máu cho ung thư do tăng tiết các yếu tố sinh mạch như yếu tố lớn fibroblast a, b (aFGF,bFGF) yếu tố kích thích sinh sản tế bào

nội mạc

− Mỗi loại tế bào ung thư thường di căn đến một vài cơ quan đặc trưng, chẳng

hạn như ung thư tiền liệt thường di căn vào xương Có ý kiến cho rằng tế bào ung thư

tiết ra nhiều acid lactic, men hyaluronidase làm phân giải Mucopolysaccharid và nhiều men protease phân giải Protein để xâm lấn và di căn Có ý kiến khác cho rằng do tăng

diện tích âm bề mặt tế bào ung thư nên giảm ức chế tiếp xúc do đó có xu hướng xâm

thực và di căn [50]

Kh ả năng sinh sản không thể kiểm soát của TBUT: Khi một tế bào trở thành ung thư,

nó sẽ hoạt động phân chia bất thường Quá trình phân chia bất thường này diễn ra nhanh hơn và các tế bào con cháu được sinh ra không phát triển bình thường như các

tế bào bình thường khác, ngược lại chúng tiếp tục quá trình phân chia vô tổ chức và ngày càng trở lên khác biệt di truyền với tế bào mẹ ban đầu Khi được tách ra khỏi cơ

thể và nuôi cấy invitro, các TBUT được xem là bất tử, như tế bào Hela vẫn phát triển,

tồn tại tới nay là một bằng chứng [92], [268]

Kh ả năng vượt qua sự kiểm soát của hệ miễn dịch: Một trong những đặc tính đáng chú

ý khác của TBUT là chúng có khả năng vượt qua sự kiểm soát của hệ miễn dịch để tồn

tại và phát triển TBUT là tế bào chính của cơ thể bệnh nhân, nhưng thoái hóa, biến

chất nguy hiểm mà hệ miễn dịch của cơ thể lại không nhận ra được [92],[115]

Sinh hóa: Có nhiều khác biệt so với tế bào thường [50]

− Tổ chức ung thư tích lũy nhiều Peroxyd gây sự oxy hóa quá mức ( vì vậy sử

− Tế bào ung thư có khả năng sử dụng triệt để và nhiều glucose làm cạn kiệt chất dinh dưỡng và năng lượng của môi trường do đó cơ thể như phải “Rót nguyên liệu vào thùng không đáy”

− Tế bào ung thư đòi hỏi nhiều năng lượng nhưng khi thiểu dưỡng thì chóng chết (Đó là điều có thể khai thác trong hướng phòng trị ăn uống, không thừa năng lượng )

Tổng hợp acid nucleic (DNA,RNA) bị nhiễu loạn: tăng về số lượng, biến đổi về chất lượng, trật tự bình thường của các nucleotide bị xáo trộn do đó gen bị đột biến tạo ra

những sản phẩm và protein lạ đặc trưng cho tế bào ung thư Chúng là “chất chỉ điểm” báo hiệu rất sớm sự xuất hiện của ung thư ngay cả ở giai đoạn tiềm tàng Ví dụ: αFP trong ung thư gan, CA15-3 trong ung thư vú, CEA trong ung thư đại trực tràng…

Mi ễn dịch: Tế bào ung thư cũng có kháng nguyên, thường biểu hiện trên bề mặt tế

bào, có vai trò như một thụ quan và là tín hiệu để kháng thể và cả tế bào lympho vật

chủ nhận dạng và tấn công (Đây là một hướng triển vọng trong nghiên cứu chiến lược điều trị) Giai đoạn đầu của quá trình hình thành ung thư có sự đấu tranh mạnh một bên là hệ thống miễn dịch của cơ thể nhằm thải loại tế bào ung thư, một bên là những

tế bào ung thư mới được hình thành và đang phát triển Nếu khả năng miễn dịch mạnh

thì quá trình hình thành ung thư được dập tắt Nếu miễn dịch không đủ mạnh thì cơ thể

vừa phải có phản ứng chống lại tế bào ung thư, vừa phải cung cấp chất dinh dưỡng cho chúng phát triển, nên cơ thể bị suy kiệt nhanh [18,50]

Ho ại sinh: Do phân bào nhanh cấu trúc khiếm khuyết, chức năng rối loạn, đói dinh

dưỡng và luôn bị hệ thống miễn dịch con người tấn công nên tế bào ung thư có đời

sống ngắn, các tế bào ở rìa khối u là những tế bào còn non, giàu ARN, hoạt động men protease, peptidase mạnh hơn hàng chục lần so với tế bào nằm trong lõi khối u Các tế bào nằm trong lõi, chiếm phần lớn thể tích khối u là tế bào đã già, nghèo ARN, chuyển hóa giảm, hay có hoại tử Khi tế bào ung thư chết thì tạo thành nhiều loại độc tố (nhiệt độc thấm vào máu ứng dụng trong đông y dùng thuốc thanh nhiệt giải độc)

2.3 P hân loại bệnh ung thư

2.3.1 Theo nguồn gốc phát sinh [7],[49],[114]

Carcinoma (nguồn gốc biểu bì): Là dạng ung thư phổ biến nhất, xuất phát từ những tế bào có nguồn gốc lá phôi trong (endoderm) và lá phôi ngoài (exoderm) Đó chính là các loai ung thư phổi, ung thư vú, ung thư trực tràng…

Sarcoma: Là dạng ung thư ít gặp hơn, xuất phát từ những tế bào lá phôi giữa (mesoderm) và là những tế bào thuộc hệ thống

Lymphobia: Là dạng ung thư hiếm gặp, xuất phát từ hạch bạch huyết và các mô thuộc hệ miễn dịch của cơ thể, như ung thư lymphoma Burkitt

Leukemia: Là dạng ung thư nguy hiểm do biểu hiện bệnh rất sớm, ở cả trẻ em và người trẻ tuổi, xuất phát từ các tế bào máu non thuộc tủy xương và có xu hướng tích tụ thành số lượng lớn trong hệ máu như trong thường hợp ung thư bạch cầu cấp tính (Human acute Leukemia)

2.3.2 Theo cơ quan

Dựa theo tính chất giải phẫu bệnh hoặc theo cơ quan bị tổn thương để phân loại như ung thư phổi, ung thư dạ dày, gan…

2.3.3 Theo tế bào khởi phát và theo vị trí của tế bào đó

Các tế bào ung thư trong một khối u (bao gồm cả tế bào đã di căn) đều xuất phát từ

một tế bào duy nhất phân chia mà thành như:

− Ung thư biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô (ví dụ như ở ống tiêu hóa hay các tuyên tiêu hóa)

− Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy), như bệnh bạch cầu ( leukemia ) và u lympho bào ( lymphoma ), xuất phát từ máu và tủy xương

− Ung thư mô liên kết (sarcoma) là nhóm ung thư xuất phát từ mô liên kết, xương hay cơ

− U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố

− U quái bắt nguồn từ các tế bào mầm

Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, người ta không xác định được khối u nguyên phát

2.3.4 Theo h ội nghị quốc tế chống ung thư

Đề xuất phân loại khối u ác tính theo hệ thống TNM [50]

− T (Tumor): Khối u nguyên phát về khối lượng, hình thể

− N (Node): Hạch, vùng mức độ tổn thương đến các hạch lympho gần và xa

− M (Metastase): Di căn xa, mức độ tổn thương lan tỏa

− Ngoài ra còn có kèm theo chỉ số mức độ sau các chữ T, N, M

2.4 Sinh học phân tử và cơ chế sinh bệnh ung thư

Ngày nay người ta đã biết rằng có ba nhóm gen có liên quan đến quá trình phát sinh, phát triển của bệnh ung thư [7],[30],[41],[38],[92]

Nhóm gen gây ung thư (Oncogen) là tên gọi chung cho một nhóm các gen mà sự

có mặt của chúng ở một dạng nào đó hoặc khi ở trạng thái tăng cường hoạt động sẽ

dẫn tới sự hình thành và phát triển của bệnh ung thư [38],[226] Nhóm Oncogen là

dạng đột biến của một nhóm gen được gọi là Proto-oncogen chịu trách nhiệm mã hóa cho các yếu tố giám sát sự phát triển và sinh trưởng bình thường của tế bào[96] Các

yếu tố này có thể là các yếu tố sinh trưởng (growth factors), các thụ thể (receptors), enzyme truyền tín hiệu (signaling enzymes) và các yếu tố điều hòa sao chép (transcription factors) Yếu tố sinh trưởng gắn vào thụ thể trên bề mặt tế bào dẫn tới kích hoạt các enzyme truyền tín hiệu nội bào để rồi tác động tới một số protein đặc

hiệu là các yếu tố điều hòa sự sao chép trong nhân tế bào Các yếu tố sao chép bị kích thích sẽ tác động vào hệ gen trong nhân và kích hoạt các gen chịu trách nhiệm cho sự sinh sôi, phát triển của tế bào Do vậy nếu nhóm gen điều hòa sự sinh trưởng này bị đột biến thành các Oncogen sẽ dẫn tới sự sinh sản không kiểm soát được của tế bào và

bệnh ung thư hình thành từ đây [30],[114] Cho tới nay, một vài Oncogen đã được

nhận biết là có mặt và ở dạng hoạt động trong một vài dạng ung thư như gen myc, ras hay họ gen b [8]

Nhóm gen áp ch ế Oncogen (Anti-oncogen) chịu trách nhiệm ức chế các gen thuộc

nhóm Oncogen, từ đó không cho các tế bào tham gia tùy tiện vào chu kỳ sinh trưởng Trong điều kiện bình thường mặc dù cơ thể có trên 60 loại gen có thể bị kích thích gây ung thư nhưng vẫn không bị ung thư là nhờ có sự cân bằng giữa Oncogen (OG) và Anti-oncogen (AOG) Ví dụ: Như trong ung thư phổi thì OG là K-res, C-myc…còn AOG là RB1, P53 [50] Nếu các gen thuộc nhóm Anti-oncogen bị mất kiểm soát hoạt động bình thường, kết quả là các tế bào sẽ sinh sản vô tổ chức gây nên ung thư Một trong những phương thức hoạt động của nhóm gen này là kích thích tế bào đi vào quá trình chết theo trương trình (Apoptosis) Thuộc nhóm gen này là một gen áp chế ung thư đặc biệt mã hóa cho một phân tử protein tên là p53 có khả năng khởi động quá trình tự chết của tế bào Trong những tế bào mà các phân tử DNA có những sai hỏng nào đó hoặc bị đột biến do một số tác nhân nhất định, protein P53 sẽ như một cái phanh kìm hãm, chặn đứng sự phát triển Trong trường hợp các đột biến đó là không

thể sửa chữa, protein sẽ kích hoạt để tế bào đi vào quá trình tự chết theo chương trình,

nhờ vậy sẽ ngăn chặn được các đột biến này cho thế hệ tế bào con cháu [2],[4],[41],[92] Ngoài ra còn rất nhiều gen áp chế ung thư đã được tìm ra như: Gen NF1 gồm 270-390kb mà m ARN của nó còn 11-13kb làm thủy phân GTP phụ thuộc vào protein ras có trong bệnh u xơ thần kinh, gen áp chế ung thư FAP phát triển trong polyp đại tràng, gen áp chế ung thư bc12

Nhóm gen s ửa chữa( DNA repair genes) chịu trách nhiệm điều chỉnh, sửa chữa

những sai sót trong hoạt động của hai loại gen nói trên Môi trường sống có rất nhiều

yếu tố gây ung thư, tuy vậy bệnh không xảy ra ở tất cả các cá thể có tiếp xúc với các

yếu tố gây ung thư đó Một phần do tính cảm thụ bệnh, tính đề kháng tự nhiên và đặc

hiệu chi phối và một phần là do khả năng tự sửa chữa các tổn thương DNA của tế bào,

tất cả đều do các gen chị phối Các gen này bị tổn thương thì những đột biến của hai

loại gen trên sẽ không được khắc phục và sẽ dẫn đến sự sinh sản, sinh trưởng bất thường của tế bào [41],[92]

Ngoài những gen trên còn có những gen làm tăng nhạy cảm với ung thư đã được tách ra Đặc biệt là 12 gen được biết đến loại gia đình ung thư ví dụ như: Gen APC, nhiễm sắc thể 5p21 trong bệnh tăng sinh tuyến polyp có tính gia đình dẫn đến phát triển sớm bệnh ung thư trực tràng, gen BRCA1 ( nhiễm sắc thể 17p21) thuộc loại ung thư vú và buồng trứng [1]

Tóm l ại: Trong cơ chế bệnh sinh ung thư, vai trò của các nhóm gen là lớn như gen gây

ung thư, gen ức chế ung thư, gen sửa chữa các thương tổn của DNA và gen chỉ huy quá trình apoptosis Mất cân bằng hay xuất hiện không đúng giai đoạn sinh lý, không đúng loại tế bào và pha phân bào trong chu kì tế bào, đều góp phần trong việc tích lũy các đột biến gen để gây tế bào tiến triển ác tính [41]

2.5 Những giả thuyết về cơ chế bệnh sinh [43]

Thuy ết “Oncogenesis”: Đa số virus có khả năng sinh UT trên thực nghiệm đều thuộc

loại virus RNA-giống với RNA của vật chủ, các phân tử RNA type C luôn luôn có sẵn trong nhân của tế bào vật chủ, chính là bộ gen của virus RNA nằm phục sẵn trong tế bào Khi bị thức tỉnh và bị hoạt hóa bởi các yếu tố nội ngoại mô các RNA type C hoạt động như một virus thực sự của tế bào, lũng đoạn khả năng sinh sản của tế bào Vì vậy

nó được coi là gen sinh ung thư

Thuy ết đột biến gen: Đột biến gen được biểu hiện bởi sự thay đổi của những vật chất

di truyền chủ yếu là những phân tử AND làm cho thay đổi biểu hiện cá thể Gen đột

biến bền vững, tự nhân đôi và truyền lại cho các tế bào con và đa số các đột biến là có

hại cho cơ thể

Nguyên nhân đột biến: Đột biến có thể xảy ra ngẫu nhiên trong cơ thể sinh vật, nhưng khi có các yếu tố bên trong và bên ngoài cơ thể, tần số đột biến tăng lên rất cao

ví dụ như :

• Tia X gây rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể, các bức xạ ion như nguyên tố Co60

, các neutrons không gây đột biến trực tiếp mà do các ions được tạo ra tạo nên các gen

biến dị và nguy hiểm hơn khi các neutrons va chạm với chất khác tạo nên các tia thứ

cấp gây đột biến gen, các tia cực tím có năng lượng nhỏ không gây ion hoá các axit nucleic nhưng lại được AND hấp thụ một cách dễ dàng để trở thành những gen biến dị

rồi tạo nên những tế bào ác tính

• Đột biến gen do hoá chất có thể tác dụng trực tiếp hay gián tiếp

Trực tiếp: Có thể gây tác dụng xa là hoá chất tác động lên các axit nucleic tạo nên

những nhiễm sắc thể kém bền vững vài thế hệ sau mới gây đột biến hoặc có thể gây tác dụng sớm trực tiếp lên AND tạo nên các gen biến dị tức thì

Gián tiếp: Men catalaza trong tế bào có khả năng ngăn cản hoặc hạn chế hiện tượng đột biến gen Một số hoá chất khi vào cơ thể ức chế men này làm tăng nguy cơ gây đột biến gen

Thuyêt t ổ chức bào thai sót của Conheim: Các tổ chức UT được phát sinh ra từ

những tế bào còn sót lại từ những tổ chức bào thai Trong quá trình trưởng thành của

cơ thể, những tế bào này không bị đào thải, trở thành những tế bào bất thường, phát triển ngoài sự kiểm soát của cơ thể một cách vô độ để trở thành tế bào ác tính Nhưng

hiện nay người ta đã phát hiện UT có thể xuất phát từ tế bào thường

Thuy ết kích thích trường diễn của Wirchow: Bằng cách kích thích liên tục một cơ

quan hay một bộ phận của cơ thể với những yếu tố lý hoá học, ông đã gây một số UT

thực nghiệm trên súc vật Đối chiếu trên người đã chứng minh được một số trường hợp ung thư xuất hiện trên tổ chức viêm mãn tính như ung thư cổ tử cung xuất hiện trên

những phụ nữ bị viêm loét cổ tử cung lâu ngày, ung thư phế quản phổi do nghiện rượu…

Thuy ết virus: Virus xâm nhập vào tế bào vật chủ gây nên sự đảo lộn mật mã di truyền

làm cho sự sinh sản tế bào bị lũng đoạn, tạo nên những tế bào ác tính

2.6 Nguyên nhân gây bệnh UT [29]

Những nguyên nhân chung do:

− Lối sống: Hút thuốc lá 20-30% ung thư có liên quan đến thuốc lá đặc biệt là ung thư phổi

− Rủi ro trong lối sống: Phơi nắng, béo phì, không vận động

− Ung thư do lây nhiễm gây ra

− Do đột biến tự phát mà nguyên nhân là do chất trong môi trường gây ra: Radi

− Do di truyền

− Do bệnh chuyển hóa

− Do các yếu tố khác

2.7 Các yếu tố (tác nhân) gây ung thư

Các tác nhân gây ung thư có rất nhiều và đa dạng từ môi trường, nội mô Tuy nhiên các tác nhân phải đủ liều lượng, cường độ, thời gian tích lũy gây tổn thương AND Hệ thống miễn dịch của cơ thể giảm không ngăn được sự phát triển của các tế bào bị đột biến thì mới gây bệnh ung thư

Có rất nhiều nguyên nhân và yếu tố kết hợp với nhau gây bệnh ung thư, có thể chia các nguyên nhân và yếu tố gây ung thư ra thành hai nhóm lớn: nội sinh và ngoại sinh

Trên 80% tác nhân gây bệnh ung thư có nguồn gốc từ môi trường bên ngoài và

nhờ tránh hoặc hạn chế tiếp xúc với các yếu tố này chúng ta có thể phòng ngừa được nhiều loại ung thư

2.7.1 Các tác nhân từ bên ngoài [3,5],[18],[117]

Tác nhân v ật lý:

B ức xạ ion hóa: Là tia phóng xạ phát ra từ các chất phóng xạ tự nhiên hoặc từ nguồn

xạ nhân tạo được dùng trong quân sự, y học, nghiên cứu khoa học… có khả năng tác động trực tiếp lên AND hoặc tác động đến cơ thể thông qua việc tạo ra rất nhiều các

gốc tự do như O2, HO, NO*…Các gốc tự do có thể gây ra phản ứng oxi hóa làm thay đổi cấu trúc của phân tử DNA, điều này có thể là nguyên nhân của bệnh di truyền trong đó có bệnh ung thư

− Ung thư da: Hay gặp ở người tiếp xúc thường xuyên với phóng xạ Chỉ cần tiếp

nhận 100r/l năm có thể gây “dermatosis” để trở thành K biểu mô gai hay đáy hoặc sarcom xơ ( Fibrosarcome ) [43]

− Ung thư máu: Hay gặp là thể ung thư tuỷ bào cấp hay mạn tính, các lymphomesmalins (kể cả bênh Hodgkin) ở những vùng có hàm lượng phóng xạ cao trong không khí hoặc trẻ nhỏ có thể gặp ung thư máu thể lympho bào cấp do nhiễm xạ

từ khi còn là bào thai trong bụng mẹ [43]

Các tia c ực tím: Có trong ánh nắng mặt trời nhất là ban trưa, đèn sát trùng Gây ung

thư da, những bộ phận hở ở những người phải tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt trời (người đi biển, làm ruộng…) dễ bị ung thư da do tia cực tím có bước sóng từ 2600 đến

3400 A0 (Amstrong) [43], hiện nay còn có bằng chứng tia cực tím cũng liên quan đến

bệnh u lympho-non-hodgkin và leukemia lymphatic mạn tính

Các lo ại sóng vô tuyến, vi ba, từ trường mạnh: Có thể gây ung thư, ung thư não có thể

xảy ra khi dùng điện thoại cầm tay, trong nhà khi có điện thế cao thì khả năng sinh ra trường điện từ ở mức 0.2 tT, từ trường này có thể tăng gấp đôi và gây bệnh bạch cầu ở

Các hoá ch ất trực tiếp gây ung thư: Không cần qua điều kiện trung gian như môi

trường, cơ địa …ví dụ như:

- Các hợp chất có nhân Alkyl (các loại mù tạc có azole, Cyclophosphamide …)

những chất này dùng để chữa UT nhưng chính nó lại có thể gây UT

- Các hợp chất có Arsenic: Arseniate Natri trong dung dịch fowler có thể gây ung thư da

- Các chất Chromates và amiante dùng trong công nghệ khai khoáng gây ung thư

phế quản và phổi

- Nickel carbonyl có thể gây ung thư đường hô hấp trên

Các h ợp chất sinh UT qua chuyển hoá: Đa số hợp chất sinh UT hoạt động qua dạng

chuyển hoá phụ thuộc vào các yếu tố nội, ngoại sinh, môi trường, tuổi, giới tính, bộ

phận, dinh dưỡng…

− Các hydrocarbon nhân thơm (polynuclear aromatic hydrocarnon): Đa số các hoá chất gây UT thuộc nhóm này, gặp rất nhiều trong môi trường và đời sống, có nhiều trong khói bếp khói thuốc lá, bồ hóng, nhựa đường, hắc ín…còn gặp nhiều trong các sản phẩm của kĩ nghệ chưng cất dầu hoả Ví dụ như trong khói thuốc lá có chứa hơn 200 hợp chất gây hại trong đó độc nhất là benz-pyren tác động lên base guanine gây tổn thương AND, gây ung thư phổi, thực quản, dạ dày…

− Các aromatic amin: Sử dụng nhiều trong các xét nghiệm của công nghệ hoá

chất như 2-Napth-thylamin, 4-nitro biphenyl, benzidin Các chất này có thể gây UT

nhập vào lòng tế bào, lại thường gặp vì nguồn sản sinh ra nó phổ biến như chất bảo

quản thực phẩm, dư lượng phân đạm vô cơ trong rau, quả [29]

Các h ợp chất có trong thiên nhiên như:

− Các độc tố của nấm mốc: Chất Aflatoxine có hàm lượng rất cao trong lạc, mốc này gây ung thư gan, thận (Aflatoxin B1, B2, G1, G2 ) gặp trong ngũ cốc lâu ngày bị

mốc, trong những thức ăn có tinh bột khác, hay gặp ở một số vùng Châu Phi, Trung Á [29]

− Độc tố của một số cây thực vật: Ví dụ chất Pyrrolyzidin có trong một số cây thuốc dùng thay chè của một số bộ tộc ở Châu Phi, các cây có tác dụng chữa bệnh nhưng ngược lại có thể gây UT gan dù dùng liều nhỏ lâu ngày

− Chất cysasin có trong hoa tuế (Cycad) dùng pha nước uống ở một số vùng Châu Phi, Châu Á có thể gây UT thận, gan Trong hoa cây tuế có các β glycoside của methylasoxy-methanol rất giống với dialhydrazin là một Nitrosamin Cây dương xỉ dùng tươi hay chín làm thức ăn cho người hay gia súc có thể gây UT bàng quang

− Chất Safrol, có trong cây de vàng ( Sassafras) dùng làm tăng hương vị cho bia , nước ngọt gây ung thư gan, thực quản

− Cyclamate (Cyclohexyl Sulfamate) dung làm gia vị gây UT gan, bàng quang,

dạ dày…cấm dùng ở một số nước Mĩ và một số nước khác

− Thực phẩm cháy khét như/đồ rán đồ nướng tạo ra acrolein, acrylanid, helerocyatic aromatic amines, heme iron, N-nitroso, polycyclic-aromatic hydrocarbon

ngửi ăn đều độc hại [29]

− Thức ăn mỡ động vật nhiều có nguy cơ cao dễ gây ung thư vú, trực tràng, tiền

liệt tuyến [1]

− Ăn thức ăn thịt đỏ nhiều có nguy cơ cao dễ gây ung thư đại tràng và ung thư

tiền liệt tuyến

− Các dược phẩm sử dụng điều trị một số bệnh: Các nội tiết tố, các kháng sinh và

một số thuốc khác sinh ra nitrosamin dùng nhiều và lâu dài đều có khả năng sinh ung thư [1]

− Nước uống nhiễm trihalomethanes được gây ra bởi hoạt động của dẫn chất chlorin và chất bẩn vô cơ có thể dễ gây ung thư bàng quang [1]

− Rượu được kết hợp với thuốc lá gây độc cho gan, thần kinh làm suy giảm miễn

dịch tạo điều kiện cho ung thư di căn, rượu gây xơ gan rồi sau đó chuyển sang ung thư gan [1],[29]

− Ngoài ra một số vật dụng có hóa chất độc hại tiếp xúc thường xuyên trong sinh

hoạt hàng ngày như các dung mô hữu cơ, keo dán, formol ướp thịt, xác

Tác nhân sinh học:

- Nhi ễm khuẩn: Vi khuẩn Helicobacter Pylori có thể gây viêm hang vị dạ dày gây

ung thư hang vị dạ dày và có tới 60-70% Ung thư đường tiêu hóa là do vi khuẩn [29]

 Hepatocellular corchinomas gây nhiễm virus viêm gan B chủ yếu ở người châu

á và châu Phi và 80% là gây ung thư gan [74]

 HBV, HCV có liên quan chặt chẽ đến ung thư gan: Cơ chế tác động của virus

có thể do virus này hoạt hóa pro-oncogen hoạt động hoặc ức chế gen kiềm chế oncogen khi virus kết hợp vào AND của tế bào gan, cũng có thể do protein của HBV khi liên kết với p53 của tế bào gan, có thể gây ức chế cạnh tranh với yếu tố sữa chữa

sao chép

 Người bị HIV do suy giảm hệ miễn dịch nên dễ bị các tác nhân kí sinh sẵn có trong cơ thể phát triển ví dụ như: Epstein –barr virus, kaposis sarcoma-associate herpes virus gây ung thư Kaposi’s sarcoma

 HPV type 6, 11, 16 và 19 gây ung thư hậu môn, âm đạo chủ yếu ở châu Phi

 Virus BK, JC, EBC gây ung thư trực tràng

 Thịt chưa chín kĩ: Polymavirus, papllomavirus, sigle-standed DNA viruses gây ung thư carcinogenic

 Herpes virus, retrovirus, flavivirus, anollovirus từ gia súc ảnh hưởng đến tế bào người dễ gây đột biến gen, kết quả gây bệnh ung thư

 HPV gây ung thư tử cung và dương vật, trong đó tới 30-40% ung thư tử cung là

do HPV

 Virus Epstein Barr (EB): Gen của nó có trong bệnh u lympho Burkitt, ung thư vòm họng… và người ta đang tìm vaccin chống lại nó và đã thử trên khỉ

 Nhiễm virus loại ARN gây bệnh viêm gan C

Đến năm 1970 người ta đã tìm ra khoảng 100 chủng loại virus có khả năng sinh UT Trên người, người ta đã tìm thấy các bộ gen của virus Epstein-Bar trong các khối u lympho của Burkitt, trong các tế bào ác tính của UT vòm họng mũi (NPC: Naso pharynx carcinoma) Một phát hiện mới đây trên UT phổi ở khỉ do một loại virus lấy tên là M-PMV (Masonpfizer monkey virus) là tên người tìm ra nó

Yếu tố môi trường:

Nếu coi môi trường là điều kiện thì cũng có thể coi nó là nguyên nhân gây UT Môi trường ở xung quanh (khí hậu, độ ẩm, mức độ nhiễm khuẩn, nhiễm độc…) cùng

với những điều kiện sinh sống, dinh dưỡng đều là những yếu tố ảnh hưởng tới quá trình UT Ví dụ như UT bàng quang có tỉ lệ cao ở Ai Cập UT vòm mũi họng tỉ lệ rất cao ở những vùng dân chài lưới hay ăn tôm cá khô có hàm lượng Nitrosamin cao, UT tuyến giáp hay gặp nhiều ở Thuỵ Sĩ vì nước ở đây thiếu nhiều iod Vì vậy làm trong

sạch môi trường và thay đổi môi trường tập quán góp phần lớn trong việc phòng và

chống sự phát triển của bệnh UT

2.7.1 Tác nhân bên trong (từ nội mô- yếu tố nội sinh)

R ối loạn nội tiết [43],[117]

Ung thư vú: Dùng liều cao, kéo dài estrogen có thể gây ung thư vú ở chuột Các

nghiên cứu ở động vật cũng cho thấy estrogen là một chất sinh ung thư Các bằng

chứng này gợi ý rằng ở những phụ nữ dùng thuốc tránh thai có thể tăng nguy cơ gây ung thư Nhiều nghiên cứu cho rằng sử dụng estrogen ngoại sinh không có ý nghĩa gây ung thư vú tuy nhiên cũng có một số tác giả cho rằng tính an toàn của estrogen chưa được chứng minh

Ung thư nội mạc tử cung: Nhiều nghiên cứu bệnh–chứng cho rằng sử dụng

estrogen làm tăng tỷ lệ ung thư nội mạc tử cung Tuy nhiên nhiều nhà khoa học cho

rằng dùng liều thấp estrogen là an toàn đối với những phụ nữ tiền mãn kinh và phụ nữ

đã cắt bỏ buồng trứng

Ung thư tuyến âm hộ: Vào năm 194, người ta cho rằng estrogen tổng hợp như là

DES(diethylstilbestrol) dung nạp tốt ở phụ nữ có thai, an toàn cho thai nhi và có hiệu

quả phòng sẩy thai nên đã được kê đơn rộng rãi Cho đến khi có một nghiên cứu vào năm 1977 cho thấy những người con gái của những bà mẹ được điều trị bằng DES tăng tỷ lệ ung thư nên đã bị cấm

Ung thư tuyến tiền liệt: Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của ung thư là tuổi nhưng

testosterone sau khi được chuyển hóa thành dihydrotestosterone là một chất gây tăng

sinh nhanh tế bào của tuyến tiền liệt, vì vậy dihydrotestosterone có thể liên quan đến chuyển dạng ác tính và các nghiên cứu đang được thực hiện để quyết định sử dụng

chất ức chế sản xuất dihydrotestosterone có giảm tỷ lệ ung thư tiền liệt tuyến hay không [12]

Trong thực nghiệm, người ta thấy oestrogen và các kích tố sinh dục ( methylchoantren ) có thể gây u tại hạ não, buồng trứng, tinh hoàn, tử cung của chuột [43]

Là những mảnh phân tử có một hoặc nhiều điện tử không ghép đôi nên chúng có

hoạt tính hóa học mãnh liệt, phản ứng nhanh với các phân tử sinh học tạo nên phản ứng dây chuyền gây ra những biến đổi ở mức độ phân tử trong cơ thể Nhiều thực nghiệm cho thấy các gốc tự do cùng kim loại chuyển tiếp gây tổn thương rõ rệt lên AND, vì vậy khi dùng tác nhân tạo phức khóa ion kim loại chuyển tiếp này lại thì ức

chế được tổn thương AND và giảm được đột biến [50]

Các y ếu tố di truyền

M ột số loại ung thư có thể di truyền [43]

− Ung thư nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma) theo Reese ( 9/10 trường hợp

do bố mẹ truyền lại, 1/20000 trẻ sơ sinh bị bệnh này, 5-10 % gia đình có nhiều người

mắc bệnh do tổn thương D nhiễm sắc thể gây nên và ung thư tuyến giáp thể tủy

− Các yếu tố di truyền có thể mang tính trực tiếp như các gen gây ung thư, dưới tác động của một vài tác nhân nào đó mà tiền gen ung thư trở thành gen ung thư, từ đó gen ung thư mã hóa để sản xuất ra các protein và men liên quan đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào theo xu hướng ác tính, ví dụ như trong ung thư bạch cầu mạn

thể tủy, 90% tế bào mầm tạo huyết có sự chuyển đoạn 9/22 Nhưng cũng có thể là gián

tiếp như tạo điều kiện cho các nguyên nhân khác gây ung thư VD: Chủng tộc da trắng

dễ bị mắc ung thư da hơn người da đen khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời

M ột số bệnh tiền ung thư có liên quan đến di truyền như: Đa polyp đại trực tràng, bệnh

xơ da nhiễm sắc…Các gen ung thư (oncegen) thường có các tiền thân được gọi là tiền

gen ung thư (proto-oncogen) Khi có tác nhân tác động hoạt hóa, các gen này có thể

biến thành gen ung thư Một loại gen khác là gen ức chế ung thư, khi vắng mặt hoặc đột biến gen này thì bệnh ung thư cũng có nguy cơ phát triển Một số gen ức chế ung thư quan trọng là gen P53 của bệnh ung thư liên bào võng mạc mắt, gen WT1 trong

bệnh u wilm, gen NF1 trong bệnh đa u xơ thần kinh của Recklinghausen có rất nhiều u

ở dưới da như kiểu u mỡ [12] Bệnh polyp ruột (polypose), một số trường hợp polyp

biến thành tổ chức ác tính, đây là bệnh di truyền theo tính trội Bệnh lòi xương (exostosis) hay bệnh Ollier thường thấy ở các xương dài hay xương chậu những “nấm xương”, 10-15% bệnh nhân bị chuyển thành ác tính, bệnh cũng di truyền theo tính trội

Ung Thư liên quan đến chủng tộc: Qua nhận xét trên lâm sàng người ta thấy:

− U lymphoma của Burkitt gặp tỉ lệ cao ở người Uganda

− Ung thư vòm họng mũi thì tỉ lệ cao ở người Trung Quốc dù đã di cư lâu năm qua nhiều thế hệ, tỉ lệ này vẫn cao hơn nhiều so với dân địa phương,

− Ung thư máu gặp rất nhiều ở người Do Thái

Ung thư liên quan đến các yếu tố di truyền của cơ thể: Các nhận xét lâm sàng cho thấy

ung thư thường xảy ra trên một số trường hợp sau:

− Ung thư tuỷ bào mạn tính ( CML) hay gặp ở những người có bệnh Down, có rối

loạn của nhiễm sắc thể D21 (trisomie 21) và nhiễm sắc thế Philadelphia ( Ph1)

− Ung thư dạ dày tỉ lệ cao hơn ở những người có nhóm máu A, choriocarcinoma hay gặp ở những cặp vợ chồng có nhóm máu, vợ có nhóm máu A

Y ếu tố miễn dịch - Suy giảm miễn dịch và AIDS

Từ năm 1953, khi foley tìm ra những kháng nguyên đặc hiệu của tế bào UT, miễn

dịch học trong UT được nhiều người quan tâm đến Người ta thấy những tế bào ác tính mang tính chất kháng nguyên, kích thích bộ máy miễn dịch của cơ thể sản sinh ra

những kháng thể chống lại chúng, hiện tượng này giải thích tại sao UT tự thoát khỏi ra

cơ thể [43].Tuy nhiên bộ máy miễn dịch chống UT còn quá yếu vì vây:

Trên động vật thực nghiệm suy giảm miễn dịch làm gia tăng nguy cơ bị ung thư Người bị suy giảm miễn dịch mang tính di truyền hay mắc phải thường dễ bị ung thư

và thời gian ủ bệnh ngắn hơn

- Ở những bệnh nhân ghép cơ quan, sự suy giảm miễn dịch do dùng thuốc ức chế

miễn dịch và corticoid liều cao hay kéo dài là rõ nhất Theo dõi một thời gian dài

16000 bệnh nhân ghép thận và được điều trị bằng các loại thuốc ức chế miễn dịch người ta thấy nguy cơ nắc bệnh u lympho ác không Hodgkin tăng 32 lần, ung thư gan

và đường mật trong gan tăng 30 lần, ung thư phổi tăng 2 lần, ung thư bàng quang tăng

5 lần, ung thư cổ tử cung gần 5 lần, các melanoma ác tính và ung thư tuyến giáp tăng 4

lần

- Sự suy giảm miễn dịch nặng và kéo dài đặc biệt trong ghép tủy xương còn tăng cao nguy cơ nhiễm các loại virus như EBV, cytomegalovirus (CMV) và nhiều vi khuẩn cơ hội cũng như nhiều loại bệnh do nấm candida, aspergilus làm tăng tỷ lệ tử vong do ghép tăng lên đáng kể

- Người có HIV dương tính, đặc biệt khi chuyển qua giai đoạn AIDS có nguy cơ

rất cao mắc sarcoma Kaposi, u lympho ác tính không Hodgkin và một số ung thư khác như ung thư vòm, ung thư cổ tử cung Sarcome Kaposi có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi bị nhiễm HIV, trái lại u lympho ác không Hodgkin có khuynh hướng xuất hiên ở

cơ địa suy giảm miễn dịch trầm trọng và nguy cơ có thể tăng lên đến 75 lần so với người bình thường, ung thư ở bệnh nhân AIDS làm hạn chế khả năng điều trị và tiên lượng bệnh rất xấu [12]

Nh ận xét chung: Nguyên nhân và cơ chế bệnh học của UT là một vấn đề phức tạp

nhưng quan trọng Bệnh do nhiều nguyên nhân và yếu tố nội, ngoại mô kết hợp gây nên Hiểu được nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh, có thể đề ra được những biện pháp phòng ngừa, ngăn chặn và điều trị có hiệu quả tiến tới tiêu diệt bệnh UT

2.8 C hẩn đoán

Đối với ung thư việc chẩn đoán sớm và chính xác là yếu tố rất quan trọng

2.8.1.Khám lâm sàng

Xác định người có nguy cơ cao mắc UT

- Tiền sử gia đình có người UT, UT không phải yếu tố di truyền nhưng thực tế vẫn

tồn tại trong nhiều gia đình [21]

- Khai thác tiền sử: Là yếu tố rất quan trọng, chiếu xạ vào cổ hay tuyến ức lúc còn

nhỏ tuổi có thể gây ra ung thư tuyến giáp, đặt Radium tại chỗ hay chiếu các loại tia xạ khác có thể làm cho những vùng bị ảnh hưởng tia xạ ung thư hóa

- Điều kiện kinh tế, xã hội, tiền sử hôn nhân, giơi tính, tập quán cá nhân ăn uống, hút thuốc, những thay đổi bất thường trên cơ thể như khó nuốt, rối loạn tiêu hóa kéo dài [21]

- Sinh hoạt tình dục sớm có liên quan đến tỉ lệ tăng cao ung thư cổ tử cung

- Tập quán cá nhân như hút thuốc lá làm tăng tỉ lệ ung thư phế quản, nhai thuốc hay hút thuốc bằng tẩu làm tăng tỉ lệ ung thư miệng

- Đối với nghề nghiệp của bệnh nhân: Thợ nạo ống khói được ghi nhận có nhiều ung thư da, thợ sơn mặt đồng hồ tiếp xúc với chất phóng xạ, qua bút lông cho vào

miệng có tỉ lệ cao ung thư xương [21] Trên thực tế những người thuộc diện có nguy cao với ung thư như trên chưa chắc hẳn mắc ung thư Vì vậy trong hỏi bệnh và khám

thực thể cần lưu ý đến những triệu chứng báo động sau:

- Thay đổi thói quen của ruột, bàng quang như ỉa chảy kéo dài không rõ nguyên nhân, đái dắt, đái khó kéo dài…

- Vết lở loét kéo dài không khỏi với các thuốc điều trị thông thường

- Chảy máu, tiết dịch bất thường

- Một u ở vú hoặc bất kì chỗ nào ở cơ thể, có khi chỉ là chỗ dày lên

- Nốt ruồi thay đổi kích thước, màu săc, nhất là chảy máu

- Ho dai dẳng, khản tiếng kéo dài

Ung thư giai đoạn muộn thường dễ chẩn đoán, ung thư giai đoạn sớm khó chẩn đoán

cần phải kết hợp với phương pháp cận lâm sàng

2.8.2 Khám cận lâm sàng

Ch ụp X-quang: Thường được chỉ định cho những bệnh nhân có triệu chứng ung

thư phổi hay những ung thư ở những vị trí khác có thể di căn vào phổi Chụp X-quang

kết hợp với chất cản quang để phát hiện ung thư thực quản dạ dày Chụp X-quang thường khó phát hiện được các u nhỏ và không cho phép chẩn đoán chính xác các loại

u, thậm chí tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả còn cao [21]

Siêu âm: Được áp dụng chủ yếu để phát hiện các tổn thương u ở sâu hay ở trong các cơ quan nội tạng Phương pháp này được dùng rộng rãi để dẫn đường cho các kỹ thuật sinh thiết hoặc chọc hút bằng kim nhỏ [21]

Ch ụp nhấp nháy: Đồng vị phóng xạ được sử dụng để chấn đoán ung thư và tỏ ra

rất có lợi vì một số đồng vị phóng xạ chỉ tập trung vào các vùng đặc hiệu Thường được dùng để phát hiện các di căn xương, gan, xác định các nhân lạnh ở giáp trạng ( ít được áp dụng ) [21]

Ch ụp nhiệt (themography): Dùng cho khối u ở nông, dưới da như UT vú, hắc tố

da, giáp trạng Nguyên lí là nơi có khối u sẽ nóng hơn các vùng khác, do tốc độ phát triển nhanh của u sẽ sản sinh ra nhiều nhiệt lượng, bức xạ nhiệt đó được chụp lại thành các màu sắc khác nhau tùy theo cường độ nhiệt ở từng thời điểm, từng vùng Phương pháp này tỏ ra kém nhạy cảm và kém đặc hiệu, tỉ lệ dương tính giả cao, không thu được hình ảnh mà chỉ phản ánh gián tiếp những biến đổi nhiệt của “ổ sinh nhiệt bệnh

ện nay ít dung

Ch ụp cắt lớp vi tính (CLVT- CT Scanner-Computer Tomography) Nguyên lý

của CLVT là dùng tia XQ, kết hợp phần mềm máy tính dựng lên hỉnh ảnh, chính vì

vậy bệnh nhân sẽ bị nhiễm xạ tia X rất nhiều (Gấp nhiều lần so với chụp XQ tim phổi thông thường ) Chụp hàng loạt rất rõ và chính xác theo chiều ngang cơ thể ở mọi góc

độ khác nhau, hình khối ba chiều của các cơ quan trong cơ thể và tránh được sự chồng

chất các hình ảnh, nó phát hiện được các khối u xấp xỉ 1cm, ở tất cả các cơ quan trong

cơ thể kể cả các cơ quan nằm sâu khó với tới như: thận, tụy tạng [21]

Ch ụp cộng hưởng từ: MRI (Magnetic Resonance Imaging) là một kỹ thuật kết

hợp chẩn đoán tạo ra hình ảnh giải phẫu của cơ thể nhờ sử dụng từ trường hạt nhân và sóng radio, là một thiết bị nhạy cảm và đa năng giúp ta thấy hỉnh ảnh các lớp cắt của các bộ phận cơ thể từ nhiều góc độ trong khoảng một thời gian ngắn, giúp ta phân biệt được một số tổn thương tùy theo mức độ cộng hưởng từ trường của hạt nhân Kỹ thuật này mở ra khả năng hoàn toàn mới để nghiên cứu về sinh học của khối u và giám sát

về phương diện hóa sinh hiệu quả điều trị ung thư

Ch ụp cộng hưởng qua kháng thể đơn dòng

Nguyên lý: Gắn đồng vị phóng xạ vào kháng thể đơn dòng, khi tiêm kháng thể đơn dòng vào cơ thể, kháng thể này sẽ tìm đến kháng nguyên đặc hiệu để kết hợp, phát

hiện đồng vị phóng xạ này bằng máy đo gamma, qua đó ta biết được vị trí khối u, kích thước khối u Phương pháp này phát hiện khối u, di căn còn rất nhỏ Tuy nhiên phương pháp này còn phức tạp và tốn kém, còn ít được áp dụng vào thực tế [21]

Xác định chất chỉ điểm sinh học: Các chất này thường do tế bào UT tổng hợp ra,

không có hoặc lượng rất thấp ở tế bào lành, thường dùng để chẩn đoán UT và theo dõi trong điều trị UT, hiện nay mới phát hiện được rất ít chất, ví dụ kháng nguyên αFP (alpha-fetoprotein ) trong UT gan; CEA ( CarciniEmbryonic Antigen) UT ống tiêu hóa, UT vú Mới đây một số chất chỉ điểm sinh học mới tìm ra trong đó CA-125 (Cancer Antigen -125) để chẩn đoán ung thư buồng trứng vì 80% phụ nữ bị bệnh này

có chất đó ở mức độ cao [21]

N ội soi: Là một phương pháp quan trọng trong chẩn đoán ung thư Nhờ có những

phương tiện quang học mà có thể nhìn thấy, chụp ảnh những tổn thương tiền ung thư

và lấy đi để làm xét nghiệm mô bệnh học [21]

Ch ẩn đoán tế bào: Sinh thiết lấy tế bào và làm tiêu bản soi kính hiển vi điện tử để

phát hiện tế bào UT Nói chung tế bào bong đảm nhận vai trò hàng đầu trong phát hiện

bệnh hàng loạt, còn tế bào học qua chọc hút bằng kim nhỏ chủ yếu áp dụng khi tế bào

ọc bong không tiếp cận được tổn thương Xét nghiệm huyết học cũng là một dạng

chẩn đoán tế bào nhưng là chẩn đoán tế bào máu trong ung thư hệ tạo máu, huyết đồ cho phép xác định bệnh bạch cầu và cả các ung thư di căn ồ ạt, nhưng một số trường

hợp tủy đồ có giá trị hơn huyết đồ ví dụ như bệnh Hodgkin, u lympho ác không Hodgkin [21]

Ch ẩn đoán mô bệnh học

Sinh thiết lấy mô, nhuộm và quan sát hình ảnh trên kính hiển vi điện tử để đánh giá mức độ tổn thương mô xung quanh Đây là phương pháp quan trọng nhất, không bao giờ thầy thuốc chỉ dừng lại ở chỗ xác định có khả năng ung thư, mà phải xác định được loại ung thư ( typ vi thể hay typ mô học ) vì việc điều trị, nhất là điếu trị hóa chất

và tia xạ hoàn toàn phụ thuộc vào kết quả này [21]

Thực tế phương pháp nào cũng có âm tính, dương tính giả, cần kết hợp nhiều phương pháp, có phương pháp bắt buộc phải làm, cần đi từ lâm sàng, từ đơn giản đến

phức tạp [7] [21]

2.9 K hả năng phòng bệnh và chữa bệnh

Do ung thư là một căn bệnh phát triển trong môt thời gian tương đối dài kể từ khi

khởi phát từ một tế bào ban đầu, nên việc phòng và chữa trị bệnh là hoàn toàn có thể Tuy nhiên, khi căn bệnh ở giai đoạn di căn thì việc chữa trị trở lên rất khó khăn và tỷ

lệ tử vong là rất cao Vì thế việc phòng hay chữa trị bệnh được thực hiện càng sớm càng tốt [2],[4],[38]

Việc chữa trị bệnh ung thư có thể sử dụng liệu pháp sinh học (miễn dịch), hóa trị,

xạ trị, phẫu thuật hay kết hợp các liệu pháp này

2.9.1 Liệu pháp sinh học (liệu pháp miễn dịch ) [19]

Là phương thức điều trị sử dụng các thuốc và các phương pháp khác nhau nhờ

những hiểu biết về sinh học của hệ miễn dịch, bản chất tế bào u và mối quan hệ giữa chúng Điều trị biến đổi đáp ứng sinh học là sử dụng các thuốc hoặc các biện pháp sinh

học tự nhiên làm thay đổi sự tương tác qua lại giữa vật chủ và khối u, gây nên tác dụng

chống u

Cơ chế tác dụng của thuốc: Cũng như các biện pháp khác là rất đa dạng nhưng có thể

gộp lại theo 2 cách:

− Trực tiếp tác dụng lên khối u, tác động vào quá trình phát triển và chuyển dạng

hoặc khả năng di căn của tế bào

− Gián tiếp bằng cách kích hoạt các tế bào trong hệ miễn dịch, các tế bào đó sẽ phát huy tác dụng chống u

Điều trị sinh học có thể được sủ dụng đơn thuần hoặc phối hợp với phẫu thuật, tia

xạ và hóa chất Đây là lĩnh vực tuy còn mới mẻ nhưng đã có nhiều tiến bộ Với kĩ thuật về di truyền học như tái tổ hợp DNA và lai ghép đã cho ra một số lượng lớn các thuốc Bên cạnh một số thuốc đã được áp dụng rộng rãi hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng, hiện nay còn nhiều thuốc đang được nghiên cứu [33]

M ục đích của liệu pháp sinh học là [14],[38]

- Giám sát, ngăn chặn hoặc chấm dứt các phản ứng sinh hóa cho phép TBUT phát triển

- Làm cho TBUT có thể được nhận dạng, nhờ đó hệ miễn dịch nhận đúng và tiêu

Các cytokine: Đây là các protein quan trọng trong hệ tạo máu và hệ lympho Bao

gồm các thuốc sau: Interferon alpha(INF- α) tác dụng tốt trong bệnh bạch cầu tủy

mạn, u tủy xương, u lympho tế bào T ở da [33]

Y ếu tố tăng trưởng hệ tạo máu: Erythropoietin, yếu tố kích thích dòng bạch cầu

hạt (G-CSF), yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt đại thực bào (GM-CSF),

interleukin-3, yếu tố kích thích dòng đại thực bào, thrombopoietin

Các kháng th ể đơn dòng: Là biện pháp miễn dịch thụ động Các kháng thể gắn với

các kháng nguyên bề mặt tế bào u, có thể phá hủy tế bào u qua một số cơ chế bao gồm

hoạt hóa bổ thể và gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể Hơn nữa các kháng thể này được dùng trong việc chuyên chở các đồng vị phóng xạ, các chất độc hoặc thuốc để tiêu diệt tế bào u Với phương pháp này có thể làm tăng phân phối thuốc đến khối u trong khi giảm được tiếp xúc với toàn thân [33]

Các ch ất chống tăng sinh mạch: Một số thuốc hoặc các tác nhân khác có khả năng

ệp cản trở quá trình tạo mạch máu mới trong khối u Một số chất tác động vào

quá trình sản xuất hoặc gắn yếu tố tăng sinh nguyên bào sợi căn bản (BFGF) hoặc yếu

tố tăng sinh phát sinh từ nội mạch máu (VEGF) là hai polypeptide sinh mạch quan

trọng INF-α các chất đồng dạng của kháng sinh fumagillin và yếu tố tiểu cầu 4 đang được nghiên cứu theo hướng này Hai thứ thuốc được quần chúng Mỹ biết đến nhiều

nhất là Endostatin và angiostatin [33]

2.9.2 Liệu pháp hóa trị

Là liệu pháp sử dụng hóa chất có khả năng tiêu diệt hoặc ngăn chặn sự phát triển

của TBUT Các hóa chất được sử dụng tùy theo các loại ung thư khác nhau và theo

liều lượng khác nhau Cho đến nay, liệu pháp hóa trị được xem là hiệu quả, tuy nhiên

liệu pháp này thường đi kèm với nhiều tác dụng phụ như nôn mửa, rụng tóc, giảm lượng hồng cầu, gây chảy máu [13], [20], [22,23]

Được dùng khi ung thư đã lan ra ngoài vị trí ban đầu hoặc khi có di căn ở nhiều địa điểm Phương pháp sẽ hữu hiệu, nếu ung thư nhạy cảm với hóa chất, u còn nhỏ, khi bệnh nhân khỏe mạnh, có sức chịu đựng với tác dụng ngoại ý của thuốc Có nhiều

loại hóa chất khác nhau, mỗi hóa chất có tác dụng riêng biệt với từng loại ung thư,

bằng cách làm ngưng sự phân chia và sinh sản của tế bào UT, dẫn đến tế bào tan vỡ, u bướu sẽ teo lại

Phương pháp này áp dụng cho tất cả các loại ung thư, vì hóa chất có thể phân tán khắp

cơ thể để tiêu diệt tế bào UT ở các nơi mà các phương pháp khác không thể giải quyết được ( như xạ trị hoặc phẫu thuật đòi hỏi khối ung thư phải thu gọn) Thuốc có thể

uống nhưng đa số truyền qua tĩnh mạch Tác dụng phụ thường thấy là ói mửa, rụng tóc, mệt mỏi, dễ nhiễm trùng, thiếu máu, hoặc chảy máu không cầm được [7],[20], [50]

2.9.3 Liệu pháp xạ trị

Là liệu pháp sử dụng nguồn năng lượng cao từ tia X, tia γ, neutron và các nguồn phóng xạ khác để tiêu diệt TBUT và các khối u Liệu pháp này sử dụng máy chiếu phóng xạ được chuyển vào cơ thể ở vị trí gần khối u Ngoài ra liệu pháp này còn sử

dụng các chất đồng vị phóng xạ gắn với các kháng thể đơn dòng để tăng cường tính

hiệu quả và đặc hiệu, tránh làm tổn thương các tế bào lành khác trong quá trình điều trị

Mục đích xạ trị là để tiêu diệt tế bào ung thư và làm teo khối u bằng các làn sóng

hoặc phân tử như proton, electron, rơngen-ray, gamma-ray Có hai cách xạ trị

- Đưa hẳn vào u ung thư: Sau khi mổ thì tia xạ chứa trong vật đựng được bác sĩ đặt ngay ở nơi mổ

- Dùng máy để hướng xạ vào u bướu và tế bào xung quanh, có tác dụng tiêu diệt

hữu hiệu trên tế bào UT đang tăng trưởng nhanh hơn là tế bào thường

Tia xạ được đưa và cơ thể với phân lượng rất nhỏ trong vòng ba hoặc bốn tuần để có tác dụng mạnh lên tế bào UT và hạn chế ảnh hưởng lên tế bào lành Tác dụng phụ thường là mệt mỏi, thay đổi trên da, ăn mất ngon [7],[50]

2.9.4 Liệu pháp phẫu thuật

Là sử dụng phẫu thuật để cắt bỏ khối tế bào bệnh Liệu pháp này đem lại hiểu quả

chữa trị nếu đây là giai đoạn đầu của bệnh, khối u vẫn còn khu trú tại chỗ Trong trường hợp bệnh đã di căn thì liệu pháp này không hiệu quả, cần kết hợp với các liệu pháp khác để điều trị tích cực triệt để [20],[2]

2.9.5 Liệu pháp hóa học phòng chống ung thư

Khác với mục đích của liệu pháp hóa trị liệu nhằm mục đích tiêu diệt TBUT để

ngăn ngừa sự tiến triển của căn bệnh, liệu pháp hóa học phòng chống ung thư nhằm ngăn chặn bệnh hình thành và phát triển [38], [244], [264]

Các nhóm hoạt chất phòng chống ung thư hoạt động theo 2 phương thức:

- Phòng chống hoặc ngăn chặn những đột biến gen có khả năng dẫn tới ung thư [38]

- Phòng chống hoặc ngăn chặn quá trình tăng sinh liên tục của tế bào liên quan đến hình thành khối u [38]

Phòng chống ung thư cho cộng đồng nói chung và nói riêng cho những trường

hợp nguy cơ măc ung thư cao như phải làm việc và thường xuyên tiếp xúc với hóa

chất độc hại, phóng xạ…là một vấn đề được các nhà khoa học quan tâm [4,156], [244], [264]

Hiện nay, viện nghiên cứu ung thư của Hoa Kỳ (NCI) đã đưa hóa học phòng

chống ung thư thành một trong những vấn đề được ưu tiên hàng đầu với các chất có

tiềm năng đang được tích cực nghiên cứu

2.9.6 Điều trị nội tiết [19]

Điều trị nội tiết đóng vai trò quan trọng trong chiến lược điều trị một số loại ung thư, đặc biệt là các ung thư đặc trưng liên quan đến giới Với những ưu điểm: đơn

giản, dễ thực hiện, giá thành không cao, tác dụng phụ thấp hoặc không đáng kể so với các phương pháp khác

Nguyên lý điều trị nội tiết trong ung thư

- Loại bỏ các hoocmon trực tiếp kích thích khối u phát triển

- Ngăn chặn sự sản xuất hoặc tiết ra các yếu tố dinh dưỡng có tác dụng kích thích

trực tiếp khối u phát triển Các yếu tố này có thể được tạo ra bởi: chính tế bào u, các tế bào ở ngay xung quanh, các tuyến nội tiết ở xa

Sau khi được điều trị nội tiết, khối u có thể thoái hóa hoặc bệnh nhân có thể giảm triệu chứng một thời gian Sự phát triển lại của khối u là không tránh khỏi

Các b ệnh ung thư được điều trị nội tiết hiện nay: Ung thư vú sử dụng thuốc

DES, Tamoxifen Ung thư tiền liệt tuyến dùng cyproterone, flutamide, chất chủ vận

tổng hợp GnRH Ung thư nội mạc tử cung sử dụng medroxy progesterone và megestral acetate Ung thư vú nam dùng tamoxifen Ung thư thận sử dụng progestin

hoặc androgen Các ung thư hệ tạo máu sử dụng các corticosteroid

2.9.7 Thay thế tế bào đầu nguồn[19]

Công nghệ hiện nay đã cho phép nhận biết ở mức độ phân tử và tìm tất cả các tế bào thường và tế bào ác tính có trong tủy hoặc trong máu ngoại vi Vấn đề nổi cộm ở đây là dùng tế bào đầu nguồn ở tủy hay máu ngoại vi và sự thâm nhiễm tế bào ác tính vào tủy hoặc máu có khả năng làm tái phát bệnh

Các phương pháp:

- Ghép tủy dị gen trong điều trị bệnh bạch cầu hoặc hội chứng suy tủy như thiếu máu bất sản hoặc thiếu máu vùng Địa Trung Hải Chỉ chị em sinh đôi hoặc anh chị em

ruột giống nhau về kháng nguyên bạch cầu người HLA là những người cho tủy tốt

- Ghép tủy tự thân có thể thực hiện được ở hầu hết các bệnh nhân, vấn đề nổi trội

là ô nhiễm các tế bào ác tính trong tủy Các bệnh nhân ung thư vú có tế bào u trong tủy ngay ở giai đoạn sớm, bệnh nhân u lympho ác tính và ung thư phổi

- Các tế bào gốc ngoại vi: Ghép tủy xương, các cytokine tạo máu

2.9.8 Các liệu pháp hiện đại khác [33]

Liệu pháp gen (hay sửa chữa những gen hư hại): Các gen đè nén ung thư bị hư hại thì mất khả năng bình thường, thả lỏng các oncogen hoạt động Các nhà khoa học hi

vọng có thể điều chỉnh bằng cách gây nhiễm các tế bào ung thư với các gen lành mạnh

đè nén ung thư Áp dụng trên ung thư vú, buồng trứng và phổi

Dùng tia lade để điều trị ung thư là dùng ánh sáng cường độ cao để giết tế bào ung thư Làm giảm bớt các triệu chứng của ung thư như xuất huyết…

Yếu tố kháng di căn

Liệu pháp nhắm trúng đích, ức chế sự sinh ung thư

B THUỐC CHỮA UNG THƯ

3.1 THU ỐC TÂN DƯỢC

3.1.1 Thuốc điều trị ung thư

Phân loại và cơ chế tác dụng [7], [13], [20], [19] Hiện nay có khoảng 200 loại thuốc

chống ung thư được sử dụng trên lâm sàng

Căn cứ vào hình thái tác động có thể chia ra các loại [21]:

Nhóm alkyl hoá

Cơ chế tác dụng: Là những thuốc tổng hợp tác dụng lên pha G1 và M trong chu kì

phân bào nhờ quá trình gắn với đôi base nito của AND, tạo liên kết chéo giữa hai sợi

của AND làm AND không mở xoắn để sao chép nhân đôi được Các thuốc này alkyl hóa cả các phân tử ARN, cả các protein ở ribozom, nên làm rối loạn chức năng của các màng khác nhau ở trong tế bào

Các thu ốc :

− Dẫn xuất dicloethylamin: Gồm Cyclophosphamid, Bendamustin, Clorambucil, Melphalan…

− Dẫn xuất ethylenimin: Triaziquon, Imiphos, Thiophosphamid…

− Dẫn xuất nitrozoure: Belustin, Carmustin, Streptozocin…

− Dẫn xuất Platin (3 thế hệ ): Cisplatin, Carboplatin (ít độc hơn cisplatin thế hệ 1 trên thần kinh, thận, trung tâm nôn, nhưng độc hơn trên tủy xương), Ormapaltin (có

hoạt tính với UT đã kháng với platin thế hệ 1, thế hệ 2, ít độc hơn trên thận và có thể dùng đường uống )

Nhóm thu ốc chống chuyển hoá:

Cơ chế tác dụng: Có cấu trúc tương tự chất chuyển hoá (là chất cần thiết cho sự

tạo thành acid nucleic như acid folic, purin, pyrimidin) nên cạnh trạnh với chất chuyển hoá, ngăn chặn việc tạo thành acid nucleic

Các thu ốc: 5-fluouracil, Mercaptopurin, Methotrexat…

Nhóm thu ốc chống phân chia tế bào:

Cơ chế tác dụng: Có tác dụng ngăn cản gián phân ở kì giữa và ức chế tổng hợp

ARN vận chuyển do acetyl hóa ARN này

Các thu ốc: Alcaloid dừa cạn như Vincristin, Vinblastin hoặc Pedophyllin,

etoposid…

Nhóm kháng sinh ch ống UT (kháng u ):

Cơ chế tác dụng: Xen vào giữa AND hoặc làm đứt gãy AND, ngăn cản sự tổng

hợp sinh học trong tế bào

Các thu ốc: Anthracyclin, Mytomycin, Actinomycin…

Các thu ốc taxan:

Cơ chế tác dụng: Làm đông cứng các vi quản nội bào, ức chế phân rẽ mạng lưới vi

ống, do đó ức chế sự gián phân tế bào Không có tác dụng ức chế sự tổng hợp AND, ARN hoặc protein của tế bào

Các thu ốc: Taxol, Taxotere, Paclitaxel…

Các enzyme (men):

Cơ chế tác dụng: Phân huỷ các acid amin, do vậy tế bào không có nguyên liệu để

tổng hợp AND và ARN, nên tế bào không phân chia và phát triển được

Các thu ốc: L-Asparaginase sẽ phân hủy L-asparagin, làm hạn chế sự xâm nhập

asparagin vào tế bào ung thư để tạo thành AND và ARN

Các hormone ( n ội tiết tố) và kháng hormone ( kháng nội tiết)

Cơ chế tác dụng: Rối loạn nội tiết tố có thể gây ung thư như

− Nội tiết tố nam androgen tăng cao có thể gây UT tiền liệt tuyến

− Nội tiết tố nữ estrogen tăng cao có thể gây UT vú

− Sử dụng nội tiết tố và kháng nội tiết để cân bằng hàm lượng nội tiết trong cơ

thể, có tác dụng điều trị UT

− Ngoài ra một số UT không liên quan đến nội tiết tố, nhưng sử dụng nội tiết tố

vẫn có hiệu quả, ví dụ như: Ung thư bạch cầu dùng cortico-steroid

Các thu ốc nội tiết tố:

− Estrogen ( điều trị ung thư tuyến tiền liệt )

− Progesteron ( điều trị ung thư vú, nội mạc tử cung )

− Androgen ( điều trị UT vú)

− Thyroxin ( điều trị ung thư tuyến giáp )

− Cortico-steroid ( điều trị ung thư bạch cầu, u lympho không Hodgkin)

− Các thuốc kháng nội tố:

• Thuốc kháng estrogen ( điều trị ung thư vú ): Tamoxifen, Taremifen, Megestrol

• Thuốc chặn men aromatase: Ngăn chuyển hoá androgen thành estrogen ( điều

trị ung thư): Aminoglutethimid, Letrozol, Vorosol

Thu ốc kích thích miễn dịch:

Các s ản phẩm sinh học kích thích miễn dịch:

− Các hormone tuyến ức: Là sản phẩm tuyến ức tác động lên tế bào lympho T, tăng cường khả năng miễn dịch, hồi phục rối loạn miễn dịch Thuốc: Thymosin, Thymopoietin, Thymulin

− Các lymphokin: Là sản phẩm của lympho bào hoạt hoá có tác dụng điều hoà tế bào miễn dịch Thuốc: Interleukin 2

− Các interferon: Là sản phẩm của nhiều loại tế bào như: bạch cầu, tế bào sợi non, lympho bào T hoạt hoá Chúng có khả năng ức chế sự phân chia của TBUT (và cả tế bào thường), tăng cường miễn dịch

− Các sản phẩm từ bạch cầu: Tăng cường miễn dịch không đặc hiệu Thuốc: yếu

Để tăng cường tác dụng, người ta còn gắn lên kháng thể đơn clon các độc tố như abrin, ricin, hoặc đồng vị phóng xạ hoặc thuốc chống ung thư để chúng được tập trung tác dụng vào TBUT, do đó tế bào lành không bị ảnh hưởng Đây là hướng nhiều triển

vọng

Các ch ất kích thích miễn dịch nguồn gốc hoá chất:

− Levamisol (nguyên là thuốc chống giun sán) có khả năng kích thích miễn dịch

− Muramyl dipeptid (MDP) (murabutid) có khả năng làm đáp ứng miễn dịch tế bào và thể dịch

− Azimexon và Cramexon: Kích thích miễn dịch tế bào và thể dịch không độc

− Maleic anhydride: Kích thích sinh Interferon kích thích đại thức bào, độc nhẹ

− Phenyl-pyrimidinol: Kích thích sinh Interferon, hoạt hoá đại thực bào, không độc

Thu ốc phòng ngừa UT

− Các retinoid: Bao gồm các hợp chất tự nhiên và tổng hợp có tác dụng tương tự như vitamin A được chú trọng nhiều

− Các thuốc chống viêm không steroid như Aspirin…

− Các chất ức chế có chọn lọc đối với COX-2 (khi nồng đô COX-2 tăng thì khả năng UT hoá tăng, vì vậy dùng chất ức chế COX-2 đang được chú trọng nghiên cứu ) Celecoxib là một trong những chất ức chế COX-2 có hiệu quả

− Các thuốc tác dụng kiểu Hormon như: Ramoxifen, Raloxifen…

− Vitamine và betacaroten đang được tiếp tục nghiên cứu trên quy mô thực nghiệm và dịch tễ

− Thực phẩm chứa nhiều vitamin chống oxy hoá

3.1.2 Sự kháng thuốc của tế bào ung thư [21]

Các tế bào UT có thể kháng lại thuốc chữa UT cũng như vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh, sát khuẩn Sự kháng này theo cơ chế sau:

− Làm giảm sự thâm nhâp của thuốc vào các tổ chức UT

− Làm giảm sự tích lũy của thuốc do tăng thải trừ thuốc khỏi tế bào ung thư

− Làm giảm hoạt tính của thuốc do làm biến đổi các phân tử thuốc

− Làm biến đổi các protein mục tiêu và các yếu tố cần thiết để làm giảm tác dụng

của thuốc lên tế bào ung thư

− Làm tăng tổng hợp protein để vẫn đảm bảo cho việc phân chia tế bào mặc dù bị thuốc tác dụng

− Sự đột biến của tế bào ung thư

Sự kháng thuốc có thể đặc hiệu do một loại thuốc nhất định nhưng các tế bào ung thư cũng có hiện tượng kháng thuốc chéo Hiện tượng này gọi là kháng đa thuốc ví dụ như: Một dòng tế bào ung thư đã kháng alkaloid dừa cạn thì cũng kháng cả anthracyclin

3.1.3 Thuốc phối hợp để làm giảm độc tính của thuốc chữa ung thư

Độc tính của các thuốc chữa UT [13], [20], [49]

Các thuốc chữa ung thư có tác dụng ngăn cản sự phân chia tế bào ung thư, nhưng đồng thời cũng gây độc tế bào lành Đặc biệt là tác hại trên tuỷ xương, trên các tế bào sinh sản, trên các niêm mạc, da, sự phát triển của da, bào thai, trên khả năng miễn

dịch

Độc tính của thuốc chữa ung thư giảm khi dùng tại chỗ đối với các dạng UT ở bên ngoài Để giảm độc, người ta đưa thuốc vào trong các liposom hoặc các chất mang, thuốc sẽ tập trung nhiều vào các TBUT, còn các tế bào khác liều thuốc giảm nên độc tính sẽ giảm Một số thuốc bản thân nó không tác dụng chữa UT, nhưng khi phối hợp

với thuốc chữa ung thư nó sẽ làm tăng tác dụng chữa UT và làm giảm tác dụng độc thuốc chữa ung thư

Nguyên t ắc điều trị hóa chất trong ung thư [13], [20], [49]

− Chỉ được chỉ định dùng hoá chất khi chẩn đoán ung thư xác định bằng giải phẫu

− Có nhiều dòng tế bào ung thư chỉ nhạy cảm với một loại thuốc, do đó cần kết

hợp nhiều thuốc chữa ung thư với nhau

− Các thuốc phối hợp để làm giảm độc tính: Calcifolinat, uromilexan

Chú ý khi ph ối hợp thuốc:

Nên phối hợp thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau trên tế bào ung thư

− Không phối hợp thuốc có độc tính giống nhau, sẽ làm độc tính nặng thêm

− Liều dùng phối hợp, mỗi thuốc nên thấp hơn liều dùng một thuốc riêng lẻ

− Phối hợp thuốc để làm giảm tính kháng thuốc, tăng tác dụng điều trị và giảm độc tính của thuốc

− Dựa vào cơ chế gây độc và mức độ gây độc của từng loại thuốc để có thể phối

hợp thuốc cho thích hợp Ví dụ khi dùng Methotrexat liều cao cần dùng acid folic có tác dụng đối kháng để làm giảm độc tính

Li ều dùng: Liều dùng và cách dùng thuốc phải tuỳ thuộc vào từng loại ung thư và

dược động học, dược lực học của mỗi thuốc Dùng liều cao thời kì đầu thường tác

dụng tốt hơn, không được tự hạ thấp liều hay hoãn thời gian quy định (trừ khi tình

trạng bệnh nhân không cho phép, bạch cầu hạ thấp …)

Đường dùng thuốc:

− Đường uống: Thông dụng và an toàn nhất

− Tiêm tĩnh mạch: Áp dụng khi dùng đường uống không hiệu quả, hoặc muốn có tác dụng nhanh

− Đưa thuốc vào các hốc cơ thể, nhỏ giọt hoặc bơm vào các xoang

− Tiêm vào não tuỷ: Nếu cần thuốc tập trung ở tổ chức não, mà bản thân thuốc không qua được hàng rào máu não

− Tiêm thẳng vào khối u, đưa thuốc vào nơi cần có tác dụng

khối u ác tính với lý do bờ của khối u này nham nhở và cứng như đá ví dụ: Nhũ nham

là ung thư vú, phế nham là ung thư phổi…

Nguyên nh ân, cơ chế bệnh sinh: Nguyên nhân dẫn đến các chứng bệnh này chủ yếu

là do nguyên nhân bên trong (nội nhân ) dẫn đến Những rối loạn thất tình làm ảnh

hưởng đến hoạt động cơ năng của những tạng phủ, khí huyết ứ trệ, không vận hành được vừa làm khí huyết trong kinh mạch vận hành không thông, gây thũng lựu và các

khối nham Đồng thời còn có sự tham gia của các yếu tố ngoại nhân như độc tà từ bên ngoài xâm nhập vào kinh lạc và tạng phủ cũng đưa đến khí huyết ứ trệ và đàm khí uất

kết mà phát ra loại bệnh này Tác nhân gây bệnh: Bao gồm độc tà, thường chủ yếu là Dương tà, Hỏa tà, nhiệt tà…

Tr ị pháp: Theo quan niệm Đông y Âm dương cân bằng thì khỏe mạnh, mất cân bằng

thì sinh bệnh Chữa bệnh là lặp lại cân bằng âm dương Đối với bệnh ung thư cũng không ngoại trừ quy tắc đó Mặt khác phải quan tâm đến tương quan giữa tác nhân gây

bệnh (tà khí) và sức chống đỡ của cơ thể (chính khí)

- V ề hàn nhiệt: Tác nhân gây bệnh ung thư phần lớn thuộc dương tà, hỏa tà, nhiệt

tà, hỏa độc, nhiệt độc gây nhiệt chứng và đặc điểm của tế bào ung thư về hình thái, sinh thái, sinh hóa…đều biểu hiện dương thịnh dương thắng nhiệt chứng Và trên thực

tế lâm sàng bằng chứng tứ chẩn cũng thấy phần lớn triệu chứng trên bệnh nhân ung thư thuộc nhiệt Mặt khác trên lâm sàng Tây y bằng phương pháp chụp nhiệt người ta