Nghiên cứu tổng hợp altretamin bằng phản ứng đóng vòng n,n dimethycynamid

dimethylcyanamid là phương pháp tổng họp đơn giản, có thể dễ dàng triển khai áp dụng ở Việt Nam.Với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu quy trình sản xuất nguyên liệu làm thuốc ở Việt

ĐOÀN MINH SANG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ALTRETAMIN BẰNG PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG N,N-DIMETHYLCYANAMID

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ

Người hướng dẫn: TS Đinh Thị Thanh Hải

CN Bùi Thị Thanh Hà

HÀ N Ộ I-2011

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với TS Đinh Thị Thanh Hải và

CN Bùi Thị Thanh Hà những người thầy đã tận tuỵ hướng dẫn và giúp đỡ

tôi trong quá trình thực hiện khoá luận này

Tôi xin chân thành cám ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên thuộc bộ môn Hoá hữu cơ - Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ động viên tôi trong quá trình học tập tại bộ môn

Trong quá trình thực hiện khoá luận tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của cá nhân, đơn vị trong và ngoài trường, tôi xin chân thành cám ơn : ThS Đào Thị Nhung khoa Hoá - Trưòng đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà nội; TS Thành Thu Thuỷ Phòng khối phổ, Ths Đặng Vũ Lương phòng NMR - Viện Hoá học - Trung tâm Khoa học Tự nhiên và Công nghệ Quốc gia; TS T rần Việt Hùng Phòng Hóa lý viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ưofng - Bộ Y tế

Cuối cùng tôi xin chân thành cám ơn gia đình và bạn bè đã quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khoá luận này

Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2011

Đoàn Minh Sang

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỌTVG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17

3.1.1.1 Kết quả khảo sát ảnh hưỏoig của thời gian tiến hành phản ứng tới

3.1.1.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng tới phản ứng

’H -NMR : Proton nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ proton)

Bảng 1.1 Một số hóa chất sử dụng 17Bảng 3.1 Giá trị hiệu suất của phản ứng theo thời gian tiến hành phản ứng 21

Bảng 3.7 Số liệu phổ cộng hưởng từ proton (‘H-NMR) và phổ cộng hưỏrng

Bảng 3.8 Kết quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm altretamin tổng hợp

Bảng 3.9 Giá trị hiệu suất phản ứng và một số thông số của các dung môi

DANH MỤC CÁC BẢNG

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn sự liên quan giữa moment lưỡng cực của các

S ơ ĐỒ:

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ quy trình tổng hợp altretamin theo Peter Doman đã cải

Sơ đồ 3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid

ĐẶT VẤN ĐÈ

Trong thời đại ngày nay, nền công nghệ khoa học kỹ thuật ngày càng tiên tiến, hiện đại thì cuộc sống của con người cũng ngày càng phát triển Nhưng đi đôi với điều đó là sự ô nhiễm môi trường toàn cầu ảnh hưởng tới khí hậu trái đất và môi trưòng sống của nhân loại Ô nhiễm môi trường sống

và môi trường làm việc là một trong những nguyên nhân gây ra bệnh ung thư, một trong các căn bệnh nguy hiểm của thời đại Theo công bố của WHO, năm

2008[30] có hơn 12,6 triệu người mắc mới bệnh ung thư và hon 7,6 triệu

người bị tử vong vì căn bệnh này Nguyên nhân phổ biến nhất là tử vong do

ung thư phổi (1,4 triệu người, chiếm 18,2% số ca tử vong do ung thư) và ung

thư dạ dày (0,7 triệu người, chiếm 9,7% số ca tử vong do ung thư) Hằng năm, số bệnh nhân mắc ung thư gia tăng liên tục, ước đoán đến năm 2015 sẽ

có khoảng 9 triệu người chết do bệnh ung thư, con số này sẽ tăng lên là 11,4

triệu người năm 2030.

82.006 ca tử vong do ung thư chủ yếu là do ung thư gan (21.748 trường hơp, chiếm 26,5% số ca tử vong do ung thư) và ung thư phối (17.583 trường hợp, chiếm 21,4% số ca tử vong do ung thư) Các bệnh ung thư thưÒTig gặp có tỷ

lệ tử vong cao ở Việt Nam[l,5,30] là ung thư gan, ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú Hầu hết các loại thuốc điều trị ung thư đều phải nhập ngoại nên giá thành cao không phù hợp với điều kiện kinh tế của người bệnh

Altretamin là một trong rất nhiều thuốc chổng ung thư đó được nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng thành công và đưa vào sử dụng hiệu quả trong điều trị ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú trên thế giới Loại thuốc này hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư với các biệt dược như Hexastat (Pháp), Hexinawas (Tây Ban Nha), Altretamin (Mỹ), Hexalen (US

dimethylcyanamid là phương pháp tổng họp đơn giản, có thể dễ dàng triển khai áp dụng ở Việt Nam.

Với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu quy trình sản xuất

nguyên liệu làm thuốc ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài *‘Nghìên cứu

tổng hợp altretamìn bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid’*

với mục tiêu như sau;

Xây dựng được quy trĩnh tổng hợp alưetamỉn bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid và tổng hợp được altretamin đạt tiêu chuẩn dược điển

Mỹ USP 30 (2007).

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về altretamin (hexamethylmelamin)

Altretamin tên khoa học là A^,A^,A/^’,A^’, # ”,A'^”-Hexamethyl-[1,3,5]- triazin-2,4,6-triamin

Công thức cấu tạo

N Biệt dược: Hexastat (Pháp), Hexinawas

(Tây Ban Nha), Hexamethylmelamin, Hexalen

N SC - 13875

1.1.1 Tác dụng điều trị ung thư

Kaiser ,và cộng sự năm 1951 [15] Sau 25 năm, vào năm 1976, Sewa và cộng

sự [27] đó nghiên cứu tìm ra tác dụng sinh học của altretamin có tác dụng chủ yếu trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư phổi Đặc biệt altretamin được sử dụng điều trị ung thư buồng trứng tiến triển sau khi phương pháp trị liệu đầu tiên thất bại [14,16,22,23,25,26]

Altretamin với biệt dược Hexalen (US Bioscience) đó được côc quản lý Dược và thực phẩm Mỹ (PDA) cấp phép lưu hành đưa vào sử dụng trong điều trị ung thư vào ngày 26 tháng 12 năm 1990

Hexalen còng đó được cấp phép lưu hành tại Châu Âu từ ngày 5 tháng 7 năm 1995

các tế bào bình thưÒTig đều phải đi qua 4 pha của chu trình tế bào, bao gồm:

- Pha GI là pha hoạt động cơ năng của tế bào, tế bào trao đổi chất chuẩn

bị cho quá trình tổng hợp DNA ở pha G l, tế bào có 2n NST

- Pha G2 là pha chuẩn bị phân bào, còng gọi là tiền nguyên phân trong

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chu trình tế bào và vị trí tác động của Altretamin

Ngoài ra, tế bào còn có thể đi vào tình trạng nghỉ ngơi, gọi là pha GO, từ

không bị tác động của hóa chất Các tế bào này có thể quay trở lại chu trình tế bào theo một cơ chế chưa rõ

Tùy theo cơ chế tác động của từng loại hóa chất chữa ung thư mà thời điểm tác động của nó vào chu trình tế bào khác nhau Altretamin là một thuốc trong nhóm tác nhân chống ung thư Alkyl hóa [14], altretamin tác động vào pha GI sófm của chu trình tế bào[2,13,14,16,19

Ctf chế tác dụng kháng tế bào ung thv của altretamm

Từ các nghiên cứu của Ames và cộng sự (1981) [11], Jackson và Harley (1991) [17] và một số nghiên cứu khác [12,13,16,21^4], altretamin được xếp vào nhóm thuốc điều trị ung thư kìm tế bào nhóm all^l hóa.

Một số tài liệu đã công bố [11,12,13,16,19] cho rằng cơ chế tác dụng chống ung thư của altretamin có liên quan tới sự oxy hoá bởi enzym cytocrom

P450 cụ tìiể là cytocrom P450 3A4 {Hình /./)

Hình 1.1 Hình ảnh 3D của Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Hình 1.2 Hình ảnh 3D của một số Cytochrome P450 khác

Cơ chế quá trình hoạt hóa altretamin và tác dụng alkyl hóa DNA của tế bào ung thư [11,19,21 có thể được mô tả như sau:

- Tiếp theo là bước dehydrat hoá tạo ra ion methyleniminium, một tác nhân ái điện tử lon methyleniminium mang điện tích dương là tác nhân rất hoạt động có nhiệm vụ alkyl hoá DNA

Theo Garcia và cộng sự [16], ion methyleniminium tạo thành là chất trung gian có ái lực electrophil lớn đối với các trung tâm giàu điện tử trên phân tử DNA

Tác dụng trị liệu và gây độc tế bào của các tác nhân alkyl hoá chống ung thư liên quan trực tiếp và mật thiết tới việc alkyl hoá DNA Nguyên tử Nitơ ở

vị trí số 1 (N-1) và vị trí số 3 (N-3) của hợp phần Adenin, nguyên tử N ở vị trí số 7 (N-7) và nguyên tử o của hợp phần Guanin, nguyên tử N ở vị trí số 3

của họp phần Cytosin đều dễ dàng tạo liên kết với tác nhân electrophil (ion methy leniminium)

dụng của altretamin có thể được mô tả như sơ đồ 1.2 (trang 7)

Nghiên cứu của Jackson và cộng sự [17], và của Hopkins và cộng sự [16] cũng chỉ ra rằng cơ chế tác dụng của altretamin là do sự tạo thành liên kết cầu nối (cross-linking) liên kết cầu nối tạo thành bởi tác dụng của

formaldehyd được tạo ra bởi quá trình deformyl hoá của altretamin như sơ đồ

1.3 (trang 8) với các nguyên tử nitơ ở vị trí số 6 (N-6) của vòng purin trong họp phần deoxyadenosin

Stf do 1.2 So* do CO* che boat hóa altretam in va bien doi DNA

Sơ đồ 1.3 Cơ chế deformyl hóa và tạo liên kết cầu nối giữa 2 phân tử DNA

1.1.2 Chỉ định, dạng bào chế, liều dùng của altretamin

Chỉ định: Altretamin (hexamethylmelamin) được chỉ định cho điều trị các u ở phổi, buồng trứng và vú [1,7,16]

Dạng bào chế: Viên nang 50mg, lOOmg.

Liều dùng; liều hàng ngày, chia 3 - 5 lần, uống xa bữa ăn.

• u phổi: 150 - 250 mg/mVngày, đợt 5 ngày, nghỉ năm ngày lại

dùng đợt khác, phối hợp với thuốc kìm tế bào khác

• u buồng trứng: 150 - 250 mg/m^/ngày, trong 21 ngày/tháng.

Sau đây là một số phác đồ có sử dụng Altretamine để điều trị ung thư

1 Phác đồ CAP: (Chu kỳ 28 ngày)

2 Phác đồ Hexa - CAF: (Chu kỳ 28 ngày)

3 Phác đồ Hexalen: (Chu kỳ 28 ngày)

1.2 Các phưoTig pháp tổng họp altretamin

Dựa vào nguyên liệu đầu và cơ chế phản ứng của phản ứng tổng hợp tổng hợp cho thấy altretamin được tổng hợp chủ yếu theo 3 hướng sau:[10,15,20,28]

(Phương pháp của Peter Dornan).

• Đóng vòng trime hóa từ imidic ester.

• Thế C1 của cyanuric chlorid bằng dimethylamin (Phương pháp của

Donald Kaiser, phương pháp của Kaprỉl Arya và Anshu Dandia).

Hình 1.4 Sơ đồ các hướng tổng hợp altretamin

Dưới đây là một số phưong pháp thường được sử dụng để tổng hợp altretamin:

1.2.1 Phương pháp tổng hợp aỉtretamin của Donald w Kaiser

Quy trình tồng hợp aỉtretamìn của Donald w Kaiser

bố lần đầu tiên năm 1951 [15] đi từ nguyên liệu đầu là cyanuric clorid và dimethylamin với xúc tác là natri hydroxyd khan trong dung môi aceton

- Bước 1: Hoà tan 1 mol cyanuric clorid vào trong 800 ml dung môi

aceton, thêm 3,3 mol dimethylamin, rồi thêm vào 1 mol natri hydroxyd, đun hồi lưu ở 50^C trong 1 giờ c ấ t loại dung môi Phần cắn thô thu được thêmxylen, lắc đều rồi cất đẳng phí để loại hoàn toàn nước

- Bước 2 : Thêm vào hỗn hợp phản ứng 2 mol bột natri hydroxyd khan rồi đun nóng 3 giờ ở lOO^C Xử lý hỗn họp phản ứng, thu được sản phẩm thô Kết tinh lại bằng methanol, thu được sản phẩm kết tinh màu trắng Hiệu suất 37%

Các thông số chỉnh của phản ứng:

dimethylamin/NaOH là 1 : 3,3 : 3

• Hiệu suất: 37 %

• Sản phẩm kết tinh hình kim màu trắng

• Nhiệt độ nóng chảy là 172"c - 174°c

trong MeOH, EtOH lạnh nên có thể loại bằng cách kết tinh lại từ methanol hoặc ethanol

• Tiến hành phản ứng không qua giai đoạn cất quay loại dung môi aceton

và nước

• Xử lý hỗn hợp sau phản ứng bằng cách dùng dung môi hữu cơ chiết sản phẩm thô, rửa sản phẩm thô với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan

• Thay thế dung môi kết tinh MeOH bằng các dung môi EtOH

cyanuric chloridị

aceton bột NaOH khan

đun hoi lưu

kết tinh lại trong cồn tuyệt đối

70<-C

Sơ đô 1.6 Sơ đô quy trình tông hợp altretamin

theo Donald Kaiser đã cải tiến

Phương pháp này không sử dụng các dung môi có thể gây ô nhiễm môi trường nên được đánh giá là phưong pháp thân thiện với môi trường Ngoài

ra, do quy trình đơn giản, dễ tiến hành phù hợp với điều kiện ở Việt Nam nên

có tính khả thi cao khi thực hiện ở quy mô lớn

1.2.3 Phương pháp tổng hợp altretamỉn của Peter Dornan và cộng sự

Quy trình tống hợp altretamin:

• Bước 1: Hòa tan N,N-dimethylcyanamid và tris(dimethylamido)-

aluminium trong n-hexãĩì, khuấy ở nhiệt độ phòng, altretamin sẽ từ từ

tạo thành

• Bước 2: Xử lý hỗn hợp phản ứng và kết tinh lại từ ethanol, thu được

Quy trình này đơn giản, dễ thực hiện nên có tính khả thi cao khi triển

khai thực hiện ở quy mô lón ở Việt Nam Quy trình sử dụng dung môi n-

hexan nên ít độc hơn so với dung môi dicloromethan trong quy trình của Antonio Herrera[10]

Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng họp altretamin theo phương pháp của Peter Doman và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng

CHƯƠNG 2

ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

ĨRUỠNCỈ ĐH míOC H/

T H i;.' V^ịỆiKNqàv

SoĐKCB;

1

2.1.2 Thiết bị

• Cốc có mỏ các dung tích (500 - lOOOml); bình gạn có nút mài dung tích 500ml; bình ba cổ dung tích 250ml, 500ml sinh hàn hồi lưu; các ống nghiệm, pipet định mức, pipet Pasteur, phễu lọc hút chân không Büchner, máy khuấy từ gia nhiệt, tủ sấy Memmert, máy cất quay, cân điện tử ShimaDZU EL - 300

• Sắc ký lóp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silicagel Kieselgel 60

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (*H-NMR và ’^C-NMR) ghi trên máy Bruker - AV500 tại phòng Phân tích cấu trúc - Viện Hóa học (Viện Khoa học và công nghệ Việt Nam)

2.2 Nội dung thực nghiệm

• Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng đóng vòng N,N- dimethylcyanamid với xúc tác tris(dimethylamido)aluminium để xây dựng quy trình tổng hợp altretamin

• Kiểm nghiệm chất lượng altretamin tổng hợp được theo tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ USP 30 (2007)

2.3 Phương pháp thực nghiệm

- Áp dụng các phương pháp thực nghiệm trong Hóa học hữu cơ để tổng họp sản phẩm dự kiến

- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy

- Xác định cấu trúc hóa học của chất tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (‘H-NM Rvà ’^C-NMR)

- Kiểm nghiệm kiểm nghiệm altretamin tổng họp được theo tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ ƯSP30 (2007)

Dựa trên quy trình đã công bố của Peter Doman và cộng sự cùng một số

• Sơ đồ phản ứng

CH3 N

phòng Hỗn hợp đục dần và xuất hiện tủa trắng

Bước 2: Sau khi kết thúc phản ứng cất quay loại dung mội

Chiết lớp dung môi hữu cơ, rửa hai lần với dung dịch NaCl bão hòa, gạn

môi với AcOEt Tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại thu được sản phẩm

sự, thời gian của phản ứng đóng vòng trime hóa từ N,N-dimethylcyanamid

tôi tiến hành khảo sát phản ứng tổng họp với các mốc thời gian tiến hành phản ứng từ 12 - 28h Các thông số còn lại được cố định như sau:

- Tỷ lệ N,N-dimethylcyanamid/tris(dimethylamido)aluminium = 1:0,01

- Dung môi tiến hành phản ứng là «-hexan

- Nhiệt độ tiến hành phản ứng tổng hợp là nhiệt độ phòng

Quy trình cụ thể như sau:

Bước 1: Cân chính xác khoảng 7g N,N-dimethylcyanamid (~0,lmol) và0,47g tris(dimethylamido)aluminium (-0,001 mol), khuấy trộn trong 20ml

nhiệt độ phòng Hỗn họp đục dần và xuất hiện tủa trắng

Bước 2: Sau khi kết thúc phản ứng cất quay loại dung mội

Xử lý hỗn họp phản ứng: Hòa tan trong óOOml hỗn hợp dung môi AcOEtiHiO Chiết lóp dung môi hữu cơ, rửa hai lần với 50ml dung dịch

quay loại dung môi với AcOEt Tinh chế bằng phưong pháp kết tinh lại thu được sản phẩm

Với mỗi mốc thời gian, chúng tôi tiến hành 5 phản ứng khác nhau và lấy kết quả trung bình Từ đó, ta thu được kết quả hiệu suất phản ứng tổng hợp được thể hiện như bảng sau:

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của thòi gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản

ứng theo thòi gian tiến hành phản ứng

Thời gian (giờ)

Nhận xét: khi thời gian tiến hành phản ứng tổng họp tăng, hiệu suất phản ứng

tăng Tuy nhiên, sau khi thời gian tiến hành phản ứng tổng hợp vượt qua mốc 24h, thời gian tiến hành phản ứng tăng, hiệu suất tăng không đáng kể Thời gian tiến hành phản ứng tổng hợp thích hợp nhất là 24h

3.1.1.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng tới phản ửng tổng hợp alíretamin

Dung môi của phản ứng đóng vòng có ảnh hưởng đến nhất định đến hiệu suất của phản ứng Trong phản ứng đóng vòng, tùy thuộc vào bản chất của dung môi và cấu trúc của chất phản ứng sẽ có những tác động khác nhau đến hiệu suất của phản ứng đóng vòng

Sau khi có kết quả khảo sát ảnh hưỏfng của thời gian tiến hành phản ứng đến phản ứng tổng hợp, chúng ta cố định thời gian tiến hành phản ứng là 24h Đồng thời, để khảo sát ảnh hưởng của dung môi tiến hành phản ứng tới phản ứng tổng hợp, chúng ta cố định các yếu tố tỷ lệ N,N-dimethylcyanamid/tris-

phòng) để tiến hành phản ứng tổng hợp với các dung môi khác nhau

2 3

Theo một số tài liệu mà chúng tôi tham khảo được về phản ứng đóng

dụng là dicloromethan, tetrahydrofuran (THF), «-hexan, cyclohexan [10,28]

Chúng tôi tiến hành cụ thể như sau:

0,47g tris(dimethylamido)aluminium (-0,00 Imol), khuấy trộn trong 20ml dung môi (với dung môi lần lượt là dicloromethan, tricloromethan, tetraclorocarbon, «-hexan, cyclohexan) Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 24h ở nhiệt độ phòng Hỗn hợp đục dần và xuất hiện tủa trắng

Bước 2: Sau khi kết thúc phản ứng cất quay loại dung mội

Xử lý hỗn họp phản ứng: Hòa tan trong 600ml hỗn hợp dung môi

quay loại dung môi với AcOEt Tinh chế bằng phương pháp két tinh lại thu được sản phẩm

Với mỗi loại dung môi phản ứng, chúng tôi tiến hành 5 thí nghiệm khác nhau

và lấy kết quả trung bình Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp thu được ghi ở bảng 3.1

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào dung môi phản ứng

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hiệu suất phản ứng

theo dung môi phản ứng

Nhận xét: kết quả khảo sát ảnh hưỏng của dung môi phản ứng đến hiệu

suất của phản ứng đóng vòng tổng hợp altretamin cho thấy dung môi thích hợp cho phản ứng đóng vòng tổng hợp altretamin là «-hexan

3.1.1.3, Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol xúc tác tớí phản ứng tồng hợp altretamin

Tiếp theo, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưỏng của tỉ lệ mol xúc tác cho phản ứng tổng họp, cụ thể là tỉ lệ mol N,N-dimethylcyanamid/ tris(dimethylamido)aluminium, với các thông số khác của phản ứng tổng hợp được duy trì như sau:

- Nhiệt độ phản ứng: nhiệt độ phòng

- Dung môi phản ứng là /ì-Hexan

- Thời gian tiến hành phản ứng tổng hợp là 24 giờ

- Dung môi kết tinh lại dùng cồn tuyệt đối

tris(dimethylamìdo)-Hiêu suất '(%)

Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng

theo tỉ lệ moi các hợp phần tham gia phản ứng

Tì lệ

Nhận xét: từ kết quả khảo sát ảnh hưỏng của tỉ lệ xúc tác tris(dimethyl-

amido)aluminium đến hiệu suất phản ứng tổng hợp, chúng tôi nhận thấy với tỉ

lệ N,N-dimethylcyananiid/tris(dimethylamido)aluminium là 1:0,0125 cho hiệu suất của phản ứng tổng hợp là cao nhất (82%) Khi tăng tỉ lệ N,N- dimethylcyanamid/tris(dimethylamido)aluminium là 1:0,015, 1:0,0175 và