Khảo sát tình hình sử dụng ciprofloxacin tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

Với hoạt tính mạnh, phổ tác dụng rộng, tương đối ít tác dụng không mong muốn, ciprofloxacin được chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng do v

LỜI C AM ƠN

Với lòng kính trọng và biết om sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn :

P G S -T S N guyễn G ia B ình, Khoa H iều Sức Tích Cực-bệnh viện

Em cũng gử i lời cảm ơn chân thành nhất tới:

- B an giảm hiệu, phòng đào tạo trưÒTig Đại Học Dược H à Nội

- Các thầy cô trong bộ m ôn Dược lâm sàng

- Các bác sĩ và cán bộ khoa Đ iều Trị Tích Cực cùng các cán bộ Phòng Lưu Trữ Bệnh Án bệnh viện B ạch M ai

Đ ã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành khóaluận

N hân dịp này em cũng xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học Dược H à Nội đã giúp đỡ động viên, cổ vũ em trong suốt quá trình học tập

và hoàn thành khóa luận

H à Nội, ngày 12 thảng 5 năm 2011

Sinh viên

Đoàn Lệ Thúy

ĐẶT VẤN ĐÈ 1

CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 2

1.1 Đại cương về ciprofloxacin 2

1.1.1 Nguồn góc, lịch sử ra đ ờ i 2

1.1.2 Công thức hóa học 2

1.1.3 Dược động h ọ c 2

1.1.4 Cơ chế tác dụng 4

1.1.5 Phổ tác dụ n g 4

1.1.6 Chỉ đ ịn h 4

1.1.7 Chống chỉ định 5

1.1.8 Tác dụng không mong m u ố n 5

1.1.9 Cách dùng, liều dùng 6

1.1.10 Vấn đề phối hợp kháng sinh 10

1.1.11 Tương tác thuốc 10

1.1.12 Tình hình kháng thuốc 11

1.2 Mối liên quan giữa các thông số PK và PD của ciprofloxacin 13

CHƯOỈNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯOnVG PHÁP NGHIÊN c ứ u 15

2.1 Đối tượng nghiên cứ u 15

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa ch ọ n 15

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15

2.2 Phương pháp nghiên cứ u 15

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứ u 16

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 16

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 18

3.1 KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u 18

3.1.1 Đặc điểm của bệnh n h â n 18

M ỤC LỤC

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh n h â n 18

3.1.1.2 Đặc điểm chức năng th ận 19

3.1.1.3 Đặc điểm bệnh mắc k èm 20

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn 21

3.1.2.1 Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn 21

3.1.2.2 Bệnh nhiễm k h u ẩ n 21

3.1.2.3 Kết quả xét nghiệm vi khuẩn 22

3.1.2.4 Các vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 23

3.1.2.5 Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân 25

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc 25

3.1.3.1 Chỉ định điều t r ị 25

3.1.3.2 Phối hợp kháng sinh 26

3.1.3.3 Thay đổi phác đồ theo kháng sinh đồ 28

3.1.3.4 Đưcmg dùng 29

3.1.3.5 Liều dùng - chế độ liều 30

3.1.4 Hiệu quả điều trị tổng t h ể 33

3.1.5 Thuốc dùng cùng 34

3.1.6 ADE ghi nhận trong bệnh án 35

3.2 BÀN L U Ậ N 35

3.2.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên c ứ u 35

3.2.2 Chỉ định điều t r ị 37

3.2.2.1 Chỉ định điều trị trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn 37

3.2.2.2 Chỉ định ciprofloxacin trong trường hợp xét nghiệm vi khuẩn dương tính 39

3.2.2.3 Chỉ định trong trường hợp có dấu hiệu nhiễm k h u ẩn 39

3.2.2.4 Chỉ định trong trường hợp không có dấu hiệu nhiễm k huẩn 40

3.2.3 Liều dùng và chế độ liều 40

KÉT LUÂN VÀ ĐÈ XUÁT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

E coli: Escherichia coli

p aeruginỉsa: Pseudomanas aeruginosa

K pneumoniae : Klebsiela pneumoniae

A baumannii: Acinetobacter baumannỉỉ

s aureus: Staphylococcus aureus

Clcr ( Clearance- creatinin): Độ thanh thải creatinin

A ư c :(Area Under the concentration -tim e Curve): Diện tích dưới đường cong MIC ( Minimum Inhibitory Concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu

Tl/2 ( Half life ): Thời gian bán thải

MDMR ( Modification o f Diet in Rani Disease ) : Thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận

CG III: Cephalosporin thế hệ III

Bảng J.J Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhãn được ghi trong bệnh

18 Bảng 3.16: Phù hợp vê liêu dùng ở những bệnh nhân cân hiệu

ĐẶT VẤN ĐỀ•

Tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung và nhóm Fluoroquinolon nói riêng đang ngày càng gia tăng dẫn đến yêu cầu phải sử dụng nhóm thuốc này hợp lý theo các nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Ciprofloxacin là một kháng sinh thế hệ hai trong nhóm fluoroquinolon được sử dụng từ năm 1981 tới nay Với hoạt tính mạnh, phổ tác dụng rộng, tương đối ít tác dụng không mong muốn, ciprofloxacin được chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm gây ra [1] Tuy nhiên hiện nay với việc sử dụng phổ biến cùng với mức liều thấp đã hạn chế rất nhiều hiệu quả của kháng sinh này trên lâm sàng [47], [51] Mức liều thấp hơn liều khuyến cáo là nguyên nhân lớn dẫn tới thất bại trong điều trị và làm gia tằng khả năng kháng thuốc của các vi khuẩn [26]

Ciprofloxacin đang được sử dụng trong những chỉ định nào?, mức liều bao nhiêu ? trong điều trị cho các bệnh nhân nặng tại một bệnh viện đầu nghành đang là câu hỏi được quan tâm

Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài: “ Khảo sát tĩnh hĩnh sử dụng

ciprofloxacin tại khoa Hồi Sức Tích Cực- Bệnh Viên Bạch M ai” Với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu cùng đặc điểm bệnh nhiễmkhuẩn

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng ciprofloxacin trên những bệnh nhân này

CHƯƠNG 1 : TỒNG QUAN

1 ĐẠI CƯƠNG VÈ CIPROFLOXACIN

1.1.1 NGUỒN GỐC, LỊCH s ử RA ĐỜI

Ciprofloxacin là kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp, thuộc nhóm Quinolon thế

hệ II [3] Acid Nalidixic là quinolone đầu tiên được phát hiện vào năm 1960, được phân lập như một tạp chất trong sản xuất quinine và chủ yếu được dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu Sau đó vào những năm 1980 Ciprofloxacin cùng với Ofloxacin đã xuất hiện trên thị trường, thuốc có tác dụng diệt khuẩn toàn thân với tác dụng nhanh và mạnh hơn do khả năng xâm nhập vào tế bào vi khuẩn cao hoTi Gần đây những quinolon mới được phát triến như levoíloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin [18]

1.1.2 CÔNG THỨC HÓA HỌC

Ciprofloxacin cũng như các quinolone khác được bắt nguồn từ quinine, được gắn với F ở vị trí 6, và gốc piperazinyl-1 ở vị trí thứ 7 Dạng dùng là muối hydroclorid khan hay gậm nước hoặc muối lactat dễ tan hơn, thường dùng pha tiêm

OHL

[3], [49]

1.1.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường tiêu hóa Khi có thức ăn hấp thu thuốc bị chậm lại nhưng không bị ảnh hưởng một cách đáng kể [3], [6], [49] Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay caxi sẽ làm giảm hấp thu của thuốc, làm giảm nồng độ trong huyết thanh và nước tiểu Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyêt đối là 70-80% [17], [49], [53]

Ciprofloxacin liên kết với protein huyết tương 20-40% Thể tích phân bố của ciprofloxacin rất lớn ( 2 - 3 lít/kg thể trọng) do đó lọc máu hay thẩm tách màng bụng chỉ rút đi được một lượng nhỏ thuốc [6] Thuốc được phân bố rộng khắp và có nồng độ cao ở những nơi bị nhiễm khuẩn (các dịch cơ thể, các mô) Nồng độ trong mô thường cao hon nồng độ trong huyết thanh, đặc biệt là ở các nhu mô, cơ, mật và tuyến tiền liệt [35] ,[49], [53], [49], thử nghiệm lâm sàng cũng chứng tỏ thuốc cũng là một lựa chọn rất hữu ích cho những trường hợp nhiễm trùng đường mật [50] Nồng độ trong dịch bạch huyết và dịch ngoại bào cũng gần bằng nồng độ trong huyết thanh Nồng độ thuốc trong nước bọt, nước mũi, đờm, dịch 0 bụng, da, sụn và xương tuy có thấp hon, nhưng vẫn ở mức độ thích hợp Nếu màng não bình thường, thì nồng độ thuốc trong dịch não tủy chỉ bằng 10% nồng độ trong huyết tương, nhưng khi màng não bị viêm, thì thuốc thấm qua nhiều hơn Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ.

Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 đến 5 giờ ở người bệnh có chức năng thận bình thường, thuốc ít có dấu hiệu tích lũy [35], [49] Thời gian này kéo dài hơn ở người bệnh bị suy thận và ở người cao tuổi [6], [49] Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận trừ suy thận nặng Có ít thông tin về ảnh hưởng của suy gan Thời gian bán thải của ciprofloxacin đã được báo cáo là kéo dài hoTi ở bênh nhân xơ gan nặng Trừ một số trường hợp ngoại lệ, hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng dược động học của ciprofloxacin không bị ảnh hưởng bởi chứng xơ nang [6], [49]

Ciprofloxacin thải trừ chủ yểu qua nước tiểu Các đường đào thải khác là chuyển hóa qua gan, bài xuất qua mật, và thải qua niêm mạc vào trong lòng ruột (đây là cơ chế đào thải bù trừ ở người bệnh bị suy thận nặng) có thể chiếm tới một phần ba lượng thải trừ[49] Khoảng 40 - 50% liều uống đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ iọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận [6], [49] 15% dưới dạng chất chuyển hóa [49] Khoảng 75% liều tiêm tĩnh mạch đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 15% theo phân [6] Có ít nhất 4 chất chuyển hóa có hóa tính: desethyleneciprofloxacin, sulfociprofloxacin, oxociprofloxacin và N-formylciprofloxacin [40], Trong đó

Oxociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu và sulfociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua phân Chỉ một lượng nhỏ thuốc được loại bỏ khi lọc máu hoặc lọc phúc mạc [49].

có tác dụng đối với hầu hết các vi khuẩn gram âm hiếu khí, bao gồm cả

Enterobacterỉaceae và Peudomonas aeruginosa Ciprofloxacin cũng có tác dụng chống

lại nhiều vi khuẩn Gram (+) hiếu khí, kể cả vi khuẩn sinh penicillinase, tụ cầu kháng

methicillin, mặc dù đã có nhiều chủng Streptococcus kháng thuốc [17], [49], Ciprofloxacin có ít tác dụng trên liên cầu {Streptococci) tương tự ofloxacin và

levoíloxacin Thuốc có tác dụng tốt trên các chủng Gram (-) tốt hơn trên các chủng

Gram (+) [17], [49] Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả Bacteroides fragilis và

Clostridium difficile đã kháng với ciprofloxacin, mặc dù một số chủng Clostridium

khác có thể nhạy cảm [49] Thuốc cũng có tác dụng in vitro đối với Chlamydia,

Mycoplasma, Rickettsia, Plasmodium, Mycobacterium [49] Ciprofloxacin đã từng

được sử dụng để điều trị Mycobacterium tuberculosis nhưng thuốc đã được thay thế

bởi các fluoroquinolon khác có hiệu quả hơn [49] Ciprofloxacin không có tác dụng chống nấm [17]

1.1.6 CHỈ ĐỊNH

Ciprofloxacin được chỉ định trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm, bao gồm: viêm đường tiết niệu trên và dưới, viêm tuyến tiền liệt, viêm xương tủy, viêm ruột vi khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nặng mắc trong bệnh viện [5], [6], [17], [26],

[49] Bệnh than, viêm dạ dày ruột, bệnh lậu, viêm vùng chậu, nhiễm trùng hô hấp đưới, sốt thương hàn và phó thương hàn, nhiễm trùng da và cấu trúc da, nhiễm trùng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch [17], [49] Đợt cấp của sơ nang, nhiễm trùng tai mũi họng, nhiễm trùng do chấy rận Thuốc cũng dùng để dự phòng não mô cầu và nhiễm trùng phẫu thuật [49].

1.1.8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Nói chung, ciprofloxacin dung nạp tốt Tác dụng không mong muốn của thuốc chủ yếu là lên dạ dày-ruột, thần kinh trung ưofng và da [6], [49]

Rối loạn tiêu hóa thường gắp nhất bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng

và khó tiêu Viêm đại tràng màng giả, viêm tụy, và chứng khó nuốt là các tác dụng hiếm gặp [6], [49], [53],

Nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất ngủ và bất an là tác dụng phổ biển nhất trên thần kinh trung ương Những tác dụng khác bao gồm run, buồn ngủ, ác mộng, rối loạn thị giác và cảm giác khác, ảo giác, phản ứng tâm thần, trầm cảm, co giật, và tăng áp lực nội sọ [49], [53]

Ngoài việc phát ban và ngứa, các phản ứng quá mẫn khác ảnh hưởng đến da bao gồm, sốc phản vệ, viêm mạch, ban đỏ đa hình, hội chứng Stevens-Johnson, và hoại tử biểu bì gây độc [6], [49] Ciprofloxacin làm tăng tính nhạy cảm với ánh sáng hơn với một số fluoroquinolon khác như lomefloxacin và Sparfloxacin [49],

Tác dụng không mong muốn trên thận bao gồm tăng tạm thời creatinine huyết thanh hoặc ure máu, suy thận cấp thứ phát và viêm thận kẽ hiếm khi xảy ra [49], Tác

dụng trên gan bao gồm tăng men gan, vàng da và viêm gan Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu đa nhân, thiếu máu, giảm tiểu cầu là các tác dụng không mong muốn trên máu Trên tim mạch tác dụng không mong muốn bao gồm nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phù nề, ngất, bốc hoả và vã mồ hôi [6], [49]

1.1.9 CÁCH DÙNG VÀ LIỀU DÙNG

1.1.9.1 Cách dùng và các dạng bào chế

Ciprofloxacin được sử dụng đường uống ở dạng hydroclorid hoặc dạng base, sử dụng đường truyền tĩnh mạch ở dạng lactat và trong các chế phẩm thuốc nhỏ mắt, mũi, tai ở dạng hydroclorid [49]

Trong giới hạn khóa luận này chỉ trình bày về dạng sử dụng ciprofloxacin đường uống và truyền tĩnh mạch

Ciprofloxacin đường uống có hai dạng là viên thường và viên tác dụng kéo dài Viên tác dụng kéo dài chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đưòfng tiết niệu nhất định Các chế phẩm tác dụng kéo dài không sử dụng thay thế cho nhau và cũng không được sử dụng thay thế cho các dạng ciprofloxacin uống khác (viên nén thông thường, hỗn dịch uống) [17], [49]

Ciprofloxacin truyền IV thường dùng cho bệnh nhân không dung nạp, không dùng được đường uống và cho các bệnh nhân khi đường tĩnh mạch có ưu thế hơn về mặt lâm sàng Bệnh nhân điều trị ban đầu với ciprofloxacin có thể được chuyển sang ciprofloxacin uống (viên nén thông thưòfng, hỗn dịch uống) khi triệu chứng lâm sàng thích hợp [17]

Trước khi truyền IV, chế phẩm ciprofloxacin lactat chứa 10 mg/ml phải được pha loãng với một dung dịch pha tiêm thích hợp để tạo thành dung dịch có nồng độ 1-2

mg/ml Ngoài ra ciprofloxacin lactate có thể được pha sẵn thành dung dịch 2mg/ml trong dung dịch dextrose 5 % Thời gian truyền IV của ciprofloxacin có thể là 30 phút hoặc 60 phút [49], Tuy nhiên thời gian truyền 60 phút được khuyến cáo rộng rãi hon [6], [17], [49]

Mức liều truyền tĩnh mạch 400 mg X 3 lần/ ngày được xem là mức liều cao và khuyến cáo trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn xương khófp, viêm màng não và nhiễm khuẩn thần kinh trung ưong [17], nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da, viêm phổi bệnh viện và phối hợp với piperacillin trong điều trị nhiễm theo kinh nghiệm ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính [17], [49].

Thời gian điều trị ciprofloxacin tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng nhẹ của bệnh và cần được xác định tùy theo đáp ứng lâm sàng và vi sinh vật của người bệnh Với đa số nhiễm khuẩn, việc điều trị cần tiếp tục ít nhất 48 giờ sau khi người bệnh không còn triệu chứng Thời gian điều trị thường là 1-2 tuần, nhưng với các nhiễm khuẩn nặng hoặc có biến chứng, có thể phải điều trị dài ngày hơn [6]

Dưới đây trình bày một số hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin đối với các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp:

Bảng 1.1: Hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin

Liêu lượng cho 24h (mg)Tên Bệnh DFAC AHFS Dược Thư Việt Nam

uông tiêm uông tiêm uông Tiêm

NK hô hâp nhẹ, vừa 500x2 400x2 500x2 400x2

400x2dưới nặng 750x2 400x3 750x2 400x3

Ghi chú : DRAC- Drug fact and comparisons

AHFS - AHFS drug information NTBV- Nhiễm trùng bệnh viện SGMD- Suy giảm miễm dịch TKTW- Thần kinh trung ương

Liều dùne ở bênh nhân suy thân

Các tài liệu đều khuyến cáo giảm liều ở bệnh nhân suy thận [6], [17], [49], [53] Mức độ điều chỉnh tùy vào mức độ suy thận và vị trí, mức độ nhiễm khuẩn [17], Liều của ciprofloxacin có thể giảm bằng cách giảm tổng liều hàng ngày và/hoặc bằng cách tăng khoảng liều [49] Tuy nhiên một số nhà lâm sàng khuyến cáo nên giảm liều một lần, không nên giảm khoảng cách đưa liều để đảm bảo nồng độ thuốc > MIC [17]

Điều chỉnh liều ciprofloxacin trên bệnh nhân suy thận có thể dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh [6], tốc độ lọc cầu thận (GFR) [27], [21], tuy nhiên đa số khuyến cáo giảm liều theo độ thanh thải creatinin (Clcr) [6], [17], [49], [53]

Dưới đây trình bày một số phương pháp điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận

+ Theo dược thư quốc gia Việt Nam [6]

Trong trường hợp suy thận, nếu dùng liều thấp thì không cần giảm liều, nếu dùng liều cao thì thì phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinin, hoặc nồng độ creatinin huyết thanh

Bảng 1.2: Hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo thư quốc gia Việt Nam

Độ thanh thải creatỉnỉn

31 - 60 ( Creatinin huyết thanh: 120 -

170 micromol/lít)

Liêu > 750mg X 2(uông ), hoặc >

400mg X 3 ( tĩnh mạch) nên giảm xuống

tĩnh mạch)

+ Theo Martỉndal [49]

Tại Anh: Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào độ thanh thải creatinin và cách điều chỉnh tương tự như dược thư quốc gia Việt Nam

Tại Mỹ : liều được khuyến cáo như sau :

- Clcr 30-50 ml/phút: 500 mg mỗi 12 giờ hoặc liều tiêm tĩnh mạch thông thường

- Clcr 5-29 ml/phút: 500 mg mỗi 18 giờ hoặc lên đến 400 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 18 đến 24 giờ [49]

+ Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận [27]

Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào chỉ số GFR, gợi ý điều chỉnh liều lượng như sau:

- GFR 10- 50ml/ p h ú t: Dùng 50-75 % liều thông thường

- GFR < lOml/ phút : Dùng 50 % liều thông thường.

1.10 VÁN ĐÈ PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Mục đích của việc phối hợp kháng sinh là tăng tác dụng trên các chủng đề kháng mạnh, giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo những chủng vi khuẩn đề kháng và nới rộng phổ tác dụng của kháng sinh [4],

Theo nguyên tắc phối hợp của Jawetz, ciprofloxacin thuộc nhóm kháng sinh diệt khuẩn khi phối hợp với các nhóm kháng sinh diệt khuẩn khác bao gồm: p iactam, aminosid, polypeptid, vancomycin, imidazol sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức Khi phối hợp với các nhóm kháng sinh kìm khuẩn bao gồm: Tetacyclin, chloramphenicol, marcrolid, lincomycin, sulfamid sẽ có tác dụng đối kháng [1]

Ciprofloxacin có thể được kết hợp cùng với một số nhóm kháng sinh như carbarpenem, cephalosporin, aminoglycosid, vancomycin, imidazol, tùy vào vị trí cũng như mức độ nhiễm khuẩn [17]

Những thử nghiệm lâm sàng trong 20 năm cũng cho thấy hiệu quả của sự kết họfp của ciprofloxacin với metronidazol đối với hầu hết bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng [26] Nghiên cứu sự kết hợp của ciprofloxacin với metronidazol trong điều trị viêm ruột thừa cấp tính không những đem lại an toàn và hiệu quả mà còn giảm thời gian và chi phí điều trị [36]

Sự kết hợp của ceftriaxone với ciprofloxacin đã được chứng minh là hiệu quả hơn sự kết hợp của ceftazidime với Amikacin trong điều trị sốt giảm bạch cầu [38]

Thử nghiệm in vitro cũng chứng minh hiệu quả kết hợp l-(l-naphthylmethyl)- piperazine và ciprofloxacin để giảm tính kháng thuốc của tụ cầu [36], kết hợp này cũng

làm giảm MIC của ciprofloaxacin đối với E colỉ và K pneumoniae [23].

1.11 TUƠNG TÁC THUỐC

Tương tác của ciprofloxacin với các thuốc khác chủ yếu khi dùng đường uống Dưới đây là một số tương tác cụ thể :

Fluoroquinolon, trong đó có ciprofloxacin, được biết là ức chế cytochrome P450 isoenzym CYP1A2 và có thể làm tăng nồng độ của các thuốc dùng cùng, chẳng hạn như clozapin, theophyllin, ropinirol, và tizanidin, là những thuốc được chuyển hóa bởi isoenzyme này, vì vậy cần được sử dụng thận trọng [49].

Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay canxi sẽ làm giảm hấp thu của ciprofloxacin đường uống, kết quả giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh và nước tiểu của thuốc Nồng độ trong huyết thanh ciprofloxacin thường bị giảm 14-50%, nhưng có thể được giảm đến 90% Không nên uống đồng thời ciprofloxacin với các thuốc chống toan, nếu dùng cần phải uống ít nhất trước 2 giờ hoặc sau 6 giờ sau khi uống thuốc chống toan [6], [17]

Tăng thoáng qua creatinine huyết thanh có thể xảy ra khi ciprofloxacin được dùng cùng ra với cyclosporin vì vậy cần theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh, uống đồng thời ciprofloxacin với theophylin có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết thanh, gây ra tác dụng phụ của theophylin, do đó cần kiểm tra nồng độ và giảm liều theophylin nếu buộc phải dùng hai loại thuốc [6], [17], [49]

Đồng thời sử dụng corticosteroid và ciprofloxacin làm tăng nguy cơ rối loạn gân nặng (như viêm gân, đứt dây chằng), đặc biệt là ở những bệnh nhân lão khoa trên 60 tuổi [17], Với các thuốc chống viêm không steroid cũng làm tăng tác dụng phụ của ciprofloxacin [6]

1.12 TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC

Trong thử nghiệm in vitro, các chủng kháng ciprofloxacin bởi sự gia tăng nồng

độ thuốc bao gồm: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

aureus, và Enterococcus faecalis Tuy nhiên kháng thuốc do đột biến tự nhiên hiếm khi

xảy ra [17],

Trong quá trình điều trị cũng như các công trình nghiên cứu về kháng sinh nói chung đã chỉ ra tình trạng kháng ciprofloxacin ngày càng phổ biến

Trên thế siới : Nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ Ps Aeruginosa kháng

ciprofloxacin ngày càng tăng và có những báo cáo công bố tỷ lệ kháng đến 90% [22], [25], [39], [43] Tình trạng baumanniỉ kháng ciprofloxacin cũng được báo cáo với tỷ

lệ trên 80% [20], [45], [48], [19] s aureus (bao gồm cả chủng kháng oxacilin) kháng

với ciprofloxacin và các fluoroquinolones khác đã được báo cáo với tần số ngày càng tăng và tốc độ tương đối nhanh [17], nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ kháng

ciprofloxacin tại bệnh viện đến 90% [14], [20], [42] Salmonella kháng fluoroquinolones phổ biến ở Án Độ và Đông Nam Á [17] K pneumoniae kháng thuốc cũng đã được báo cáo, [33], [15] Tỷ lệ E.colỉ kháng thuốc ngày càng gia tăng [34], [16], [41], [15] Tại 17 quốc gia châu Âu theo nghiên cứu từ năm 2006-2008 tỷ lệ N

gonorrhoeae kháng ciprofloxacin là 52% [24] Và theo hưcmg dẫn của trung tâm kiểm

soát và ngừa bệnh Mỹ (CDC) điều trị bệnh lây qua đường tình dục đến năm 2006 fluoroquinolones không còn được đề nghị cho điều trị nhiễm lậu cầu [13]

- Tại viện Mắt TW theo Phạm Thu Lan và cộng sự mức độ kháng ciprofloxacin

của 5 vi khuẩn thưòng gặp của năm 2006 như sau: Staphylococus aureus kháng A \,l% \

Staphylococi cloagualase kháng 50%; Acinetobacter spp kháng 29,5%; p aeruginosa

- Tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai theo thống kê của Hồ Thị Hạnh

từ tháng 06/2006-12/2007 tình hình kháng ciprofloxacin của một số chủng vi khuẩn

như sau; A baumanỉỉ kháng 80%; p aeruginosa kháng 66,67%; K pneumonia kháng

72,73% [7]

- Theo nghiên cứu của Hồ Thị Mai tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai, Viện

Bỏng quốc gia và bệnh viện Việt Đức từ tháng 10/2006- 05/2008 tỷ lệ NTBV do p

aeruginosa kháng ciprofloxacin là Al,2)%, riêng tại Bạch Mai (bệnh phẩm lấy từ đường

hô hấp dưới) tỷ lệ kháng là 65,9% [8]

Tình trạng kháng chéo có thể xảy ra giữa ciprofloxacin với các floroquinolone khác và thường không xảy ra với các nhóm kháng sinh khác Tuy nhiên, cũng rất hiếm

các chủng Enterobacteriaceae và Ps aeruginosa kháng với ciprofloxacin cũng kháng

với aminoglycoside, P-lactam, chloramphenicol, trimethoprim và tetracycline [17],

1.2 DƯỢC ĐỘNG HỌC (PK) VÀ DƯỢC L ự c HỌC (PD) CỦA

CIPROFLOXACIN.

Chỉ số PK/PD của kháng sinh là chỉ số dự báo hiệu quả diệt khuẩn và độc tính của kháng sinh, chỉ số này được tính dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của dược lực học) Việc gắn các thông số dược động học với MIC cho ba chỉ số PK/PD cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là:

- T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC

- Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của KS và MIC

- AƯC0.24/MIC: Tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong 24 giờ và MIC [52], [56]

CIP là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon - nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng

độ đo đó hai chỉ số PK/PD tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC và AUC0.24/MIC Trong đó chỉ số AUC0.24/MIC được ghi nhận có tương quan chặt chẽ

hơn với hiệu quả điều trị của các fluoroquinolon và được dùng làm chỉ số chính trong

dự báo tác dụng diệt khuẩn của nhóm này.Tuy nhiên với giá trị cpeak càng cao nồng

độ thuốc tự do trong máu càng cao, tốc độ diệt khuẩn càng lófn Ngoài liên quan tới hiệu quả diệt khuẩn, hai chỉ số PK/PD của ciprofloxacin còn được sử dụng để hạn chế kháng thuốc của vi khuẩn dựa vào ngưỡng giới hạn của hai chỉ số này [52], [57]

Mỗi loại vi khuẩn có ngưỡng chỉ số Cpeak/MIC và AUC0.24/MIC dự báo hiệu quả khác nhau [52], [57] Do không ưu tiên trên các chủng Gram (+) nên ciprofloxacin thường được nhiên cứu PK/PD trên các chủng Gram (-) Với một số vi khuẩn Gram

âm, ngưỡng giá trị AUC0-24/MIC >125 và Cpeak/MIC từ 8-10 được nhiều nghiên cứu lựa chọn để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn của CIP [30], [44] ,[51] Tuy nhiên trên nhiễm nặng đã có đề xuất giá trị AUC0-24/MIC cần phải đạt giá trị tối thiểu là 250 [55]

Để đạt được các giá trị ngưỡng của chỉ số AUC0-24/MIC và Cpeak/MIC, giải pháp tăng liều CIP được nhiều nghiên cứu khuyến cáo [51],[58],[55]

Chỉ số PK/PD của CIP ngoài sử dụng như công cụ dự báo hiệu quả điều trị còn

là chỉ số quan trọng trong hạn chế sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn Giá trị Cpeak/MIC trong khoảng từ 8-12 cũng ngăn chặn sự gia tăng kháng thuốc của vi khuẩn [51], [54],

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai bằng kháng sinh ciprofloxacin trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 31/12/2010, lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhăn

- Bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh ciprofloxacin.

- Thời gian sử dụng ciprofloxacin nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 31/12/2010

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân sử dụng ciprofloxacin 1 ngày do Test mũi đầu dương tính với

ciprofloxacin được ghi trong bệnh án

- Với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như trên, tổng số bệnh án trong nghiên cứu là

97 bệnh án

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kể nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang Thiết kế nghiên cứu theo qui trình sau:

- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

+ Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn

+ Bệnh nhiễm khuẩn

+ Kết quả xét nghiêm vi khuẩn

+ Các vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

+ Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân

+ Tương tác với ciprofloxacin

- Hiệu quả điều trị tổng thể

- ADE ghi nhận trong bệnh án

eGFR (Nam) = 186,3 X X

eGFR (Nữ) = 186,3 X X X 0,742

Trong đó:

eGFR: Tốc độ lọc cầu thận ước tính (ml/phút)

S: Nồng độ creatinin huyết thanh (fxmol/L)

T: Tuổi (năm)

Chức năng thận của bệnh nhân được phân loại theo tiêu chuẩn của hiệp hội thận quốc gia Mỹ Chức năng thận bình thường khi eGFR > 90 (ml/phút), suy thận nhẹ khi eGFR từ 60- < 90 (ml/phút), suy thận vừ khi eGFR từ 30 - < 90 (ml/phút), suy thận nhẹ nặng khi GFR từ 15 - < 30(ml/phút), suy thận rất nặng (bệnh thận giai đoạn cuối) khi eGFR <15(ml/phút)

2.23.2 Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận

Bệnh nhân được hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh theo Dược Thư quốc gia Việt Nam [6]

Độ thanh thải creatỉnin

31 - 60 ( Creatinin huyết thanh; 120 -

170 micromol/lít)

Liêu > 750mg X 2(uông ), hoặc

> 400mg X 3 ( tĩnh mạch) nên giảm xuống còn: 500mg X 2 (uống) hoặc 400mg X 2 (tĩnh mạch)

< 30 ( Creatinin huyết thanh: > 175

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 3.1 KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Khảo sát một số đặc điểm chung của bệnh nhân như tuổi, giới tính, thời gian điều trị chúng tôi thu được kết quả như trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Sự phân bo bệnh nhãn theo nhóm tuổi, giới và thời gian điều trị

>80 14 14,4

Tuổi TB (năm) 57,6 ± 18,6

Thời gian điêu trị TB (ngày) (khoảng dao động) 13.3 ± 4 ,8 (2-111)

Thời gian dùng KS TB (ngày) (khoảng dao động) 10,9 ± 12,8(1-97)

Thời gian dùng ciprofloxacin (ngày) (khoảng dao

động) 5,3 ± 3 ,9 (1-20)

Nhân xét:

Trong nhóm BN nghiên cứu có 63,9% là nam và 36,1% là nữ, với tỷ lệ nam/nữ

là 1,77 Bệnh nhân thuộc mức tuổi 60-79 là nhiều nhất chiếm 32,0%, tiếp theo là nhóm

1 ngày, nhiều nhất là 20 ngày Thời gian sử dụng ciprofloxacin 2 ngày chiếm tỷ lệ nhiều nhất chiếm 21,6%, tiếp theo là 3 ngày, chiếm 16,5% Các bệnh nhân dùng ít ngày có thể do dị ứng KS, do thay đổi khi có kết quả KSĐ nhưng hầu hết các trường hợp chúng tôi không ghi nhận đươc lý do thay đổi.

bố bệnh nhân theo chức năng thận

Bảng 3.2 Phân bổ bệnh nhân theo chức năng thận.

Mức độ suy thận

eGFR(ml/phút) Số BN Tỷ lệ %

CN thận bình thưòng > 90 34 35,1Suy thận nhẹ 60- < 90 22 22,7Suy thận vừa 30- < 60 15 15,5Suy thận nặng 1 5 -< 3 0 16 16,5Suy thận rất nặng < 15 10 10,2

Nhân xét:

Đánh giá chức năng thận theo chỉ tiêu của Hiệp hội thận quốc gia Mỹ [26] thì chỉ có 35,1% bệnh nhân có chức năng thận bình thưòng, bệnh nhân suy thận nhẹ chiếm 22,7 %, suy thận vừa chiếm 15,5% Có 16,5% bệnh nhân suy thận nặng và 10,2% bệnh nhân suy thận rất nặng

3.1.1.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm

Bệnh mắc kèm là những bệnh ghi trong bệnh án ngoài ngoài bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân Khảo sát bệnh mắc kèm của bệnh nhân chúng tôi thu được kết quả sau:

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhăn theo số bệnh mắc kèm

Sô bệnh măc kèm Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Bệnh mắc kèm ở khoa tương đối nhiều loại bệnh Trong số đó chiếm tỷ lệ hơn hẳn là các bệnh tim mạch (21,6%), tiêu hóa (17,5%), thận (15,5%), nội tiết (13,4%)

Các loại bệnh khác chiếm tỷ lệ thấp và như: ung thư, thần kinh, rối loạn chuyển hóa (gut, rối loan lipid máu) Những bệnh mắc kèm này làm nặng nề thêm tình trạng bệnh lý của bệnh nhân và làm cho việc điều trị khó khăn hơn

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

3.I.2.I Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn

Có 73 bệnh nhân (75,3%) trong số 97 bệnh nhân khảo sát có yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn, mỗi yếu tố nguy cơ có thể được xuất hiện một hoặc nhiều lần trên từng bệnh nhân, ở đây chúng tôi tính theo sổ lưọt bệnh nhân có yếu tố nguy cơ

Bảng 3.4 Một sổ yếu tổ nguy cơ gây nhiễm khuẩn

Yếu tố nguy cơ Sô lượt BN Tỷ lệ%

số thủ thuật khác được sử dụng với số lượng ít như sinh khiết, dẫn lưu 0 apxe Hầu hết các bệnh nhân được sử dụng trên một thủ thuật ( từ 2 đến 4 thủ thuật chiếm 71,8%) Giảm bạch cầu trung tính, can thiệp ngoại khoa cũng là yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn ở khoa nhưng chiếm tỷ lệ thấp, chỉ có 13,8% số lượt bệnh nhân có nguy cơ gây nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu trung tính và 4,6% số lượt bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn do can thiệp ngoại khoa

3.I.2.2 Bệnh nhiễm khuẩn

Chúng tôi khảo sát các chẩn đoán nhiễm khuẩn của bệnh nhân được ghi trong bệnh án Trong số 97 bệnh án khảo sát, có 68 bệnh nhân (70,1%) mắc bệnh nhiễm khuẩn theo chuẩn đoán của bác sỹ số còn lại hoặc là có dấu hiệu nhiễm khuẩn (27/97-

27,8%) hoặc là không rõ lý do dùng thuốc do thiếu thông tin từ bệnh án (2/97- 2,1%)

Trong số 68 bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn, có 4 bệnh nhân mắc 2 nhiễm khuẩn cùng lúc, nên ở đây chúng tôi khảo sát phân bó bệnh nhiễm khuẩn theo số lượt bệnh nhân mắc bệnh Kết quả được trình bày ở bảng 3.5

Bảng 3.5 Bệnh nhiêm khuấn của bệnh nhân được ghi trong bệnh án

Bệnh nhiêm khuân Sô BN Tỷ lệ %

3.I.2.3 Kết quả xét nghiêm vi khuẩn

Khảo sát kết quả xét nghiệm vi khuẩn của các bệnh nhân ghi trong bệnh án, chúng tôi thu được kết quả như trong bảng 3.6

Trong số 97 bệnh nhân, có 17 (17,5%) bệnh nhân không được làm xét nghiệm

vi khuẩn và 80 bệnh nhân (82,5%) được tiến hành xét nghiệm tìm vi khuẩn Trong đó

48 trường hợp có kết quả xét nghiệm âm tính chiếm 60% và 40% có kết quả dương tính

3.I.2.4 Các vỉ khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Khảo sát kết quả xét nghiệm ở 32 bệnh nhân có kết quả dương tính, chúng tôi thu được kết quả phân lập vi khuẩn mô tả trong bảng 3.7

Nhân xét :

Tất cả 46 lượt phát hiện vi khuẩn đều được làm kháng sinh đồ với ciprofloxacin Kết quả cho thấy hầu hết các vi khuẩn phân lập được là vi khuẩn vi khuẩn Gram(-), có

đến 35/46 lượt chiếm tỷ lệ 76,1%, trong đó nhiều nhất lầA baumanii 12/46 lượt mắc,

4/46 lượt

Có 17/46 mẫu vi khuẩn còn nhạy cảm với ciprofloxacin, chiếm 37% và 26/46

lượt vi khuẩn kháng ciprofloxacin, chiếm tỷ lệ 56,5%, trong đó A baumanỉỉ nằm trong phổ tác dụng của ciprofloxacin đã kháng 12/12 trường hợp, K pneumoniae kháng 4/6

trường hợp, s aureus kháng 2/4 trường hợp và p aerugỉnisa kháng 1/3 trường hợp

Tuy nhiên với số lượng bệnh án khảo sát ít thì những con số này chỉ mang tính chất tham khảo, cần có những số liệu khảo sát lón hơn, không chỉ ở khoa mà trên qui mô toàn bệnh viện để định hướng tốt hơn cho việc sử dụng kháng sinh

3.1.2.5 Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân

Khảo sát 32 trường hợp dương tính chúng tôi thu được kết quả số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân mô tả trong bảng 3.8

Bảng 3.8 So vi khuẩn trên một bệnh nhân

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc

3.I.3.I Chỉ định điều trị

Một phác đồ mới theo qui ước của đề tài là phác đồ có thay đổi kháng sinh trong phác đồ Như vậy ở mỗi bệnh nhân có thể có hơn một phác đồ sử dụng ciprofloxacin Khảo sát vị trí ciprofloxacin thu được kết quả như bảng 3.9

Bảng 3.9 Vị trí ciprofloxacin trong phối hợp

Vị trí Ciprofloxacin trong phối hợp Số lươt BN Tỷ lệ %

Lựa chọn ban đầu 75 68,2