Bước đầu đánh giá tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh tại viện sức khỏe tâm thần bệnh viện bạch mai

Cho đến nay tại Việt Nam đã có một số đề tài tổng quan nhưng chưa có nghiên cứu thực nghiệm nào đánh giá đầy đủ về tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của các thuốc an thần kinh.. T

NGUYỄN THỊ LINH CHI

B ư ớ c ĐẦU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN TRÊN

DỤNG THUÓC AN THẦN MNH t ạ i VIỆN SỨC KHOẺ TÂM THẦN- BỆNH

1 Viện Sức khỏe tâm thần-BV Bạch Mai

2 Bộ môn Dược Lâm Sàng- Trưòng Đại học Dược Hà Nội

HÀ N Ộ I - 2011 t r u ồ n g đ h Đ ư ợ c h à n ộ i

tới TS.BS Nguyễn Văn Tuấn- Giảng viên trưòng Đại học Y Hà Nội, trưỏng phòng

Khám và điều trị ngoại trú, Viện Sức khỏe tâm thần-Bệnh viện Bạch Mai và

ThS.DS Phạm Thị Thúy Fff«-giảng viên bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học

Dược Hà Nội, với kiến thức, kinh nghiệm và sự nhiệt tình đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu Tôi đã học hỏi được rất nhiều ở Thầy cô phong cách làm việc, phương pháp nghiên cứu khoa học cũng như các kỹ năng giao tiếp trên lâm sàng cũng như trong cuộc sống

Tôi cũng xin cảm ơn tập thể các bác sĩ điều trị, y tá, cán bộ công nhân viên, các bệnh nhân và người nhà tại viện Sức khỏe tâm thần- bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện, hợp tác và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin thể hiện lòng biết ơn và kính trọng tới các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lâm sàng cũng như các thầy cô giáo của trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã trang bị cho tôi những kiến thức chuyên ngành cũng như sự chỉ bảo, giúp

đỡ tận tình tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ và những người thân trong gia đình, bạn bè và các anh chị khoá trước của tôi đã giúp đỡ và động viên tôi rất nhiều trong cuộc sống và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2011

Sinh viên Nguyễn Thị Linh Chi

Nội dung Trang

ĐẶT VẤN ĐÈ 1

Chương l.TỎNG QUAN 3

1.1.Tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của các an thần 3 kinh

1.1.1.Tăng cân 3

1.1.2 Tăng đường huyết và kháng insulin 6

1.1.3 Tăng lipid huyết 9

1.2 Đánh giá, theo dõi TDKMM trên chuyển hóa

1.2.1 Một số hướng dẫn chung 10

1.2.2.Theo dõi và đánh giá TDKMM gây tăng cân của thuốc ATK 13

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến TDKMM trên chuyển hóa của 14 thuốc ATK

1.3.1 Thuốc ATK 15

1.3.2.Tuổi và giới tính 16

1.3.3 Chủng tộc 16

1.3.4 Thói quen sinh hoạt 16

C H Ư Ơ N G 2 Đ Ó I T Ư Ợ N G V À P H Ư Ơ N G P H Á P N G H I Ê N c ứ u ^ ^ 2.1.ĐỐÌ tượng nghiên cứu 18

2.2.Phu’ơng pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 18

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 18

2.2.3 Một số phương pháp đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 20

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 22

C H Ư Ơ N G 3 K É T Q U Ả N G H I Ê N c ứ u 2 3

3.1.2 Đặc điểm chẩn đoán hiện tại và tiền sử của bệnh nhân và gia đình 24

3.1.3 Thuốc ATK và liều dùng 25

3.1.4 Thuốc dùng kèm 27

3.2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến TDKMM gây tăng cân 29 của ATK

3.2.1.Cảm giác thèm ăn, ngon miệng 29

3.2.2.Năng lượng đưa vào 30

3.2.3.Chế độ ngủ và vận động 31

3.3 Tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa 32

3.3.1 Đánh giá TDKMM gây tăng cân của ATK 32

3.3.2 Chỉ số khối cơ thể BMI 36

3.3.3 Đánh giá TDKMM gây béo phì trung tâm của thuốc ATK trong 38 thời gian nghiên cứu thông qua chỉ số eo mông ( WHR)

3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến TDKMM gây tăng cân của ATK 41

3.4.1 Ảnh hưởng của thuốc ATK được chỉ định 41

3.4.2 Tuổi 42

3.4.3.Giới tính 43

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 44

4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và nghề nghiệp của B N 44

4.1.2 Đặc điểm chẩn đoán hiện tại và tiền sử của bệnh nhân và gia đình 44 4.1.3 Thuốc ATK và liều dùng 45

4.1.4 Thuốc dùng kèm 46

4 2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưỏng đến TDKMM gây tăng cân 47 của ATK

4.2.1 Cảm giác thèm ăn, ngon miệng 47

4.2.2.Năng lượng đưa vào 47

4.3.1 Đánh giá TDKMM gây tăng cân của ATK 484.3.2 Chỉ số khối cơ thể BMI 504.3.3 Đánh giá TDKMM gây béo phì trung tâm của thuốc ATK trong 50thời gian nghiên cứu thông qua chỉ số eo mông ( WHR)

4.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến TDKMM gây tăng cân của ATK 51

4.4.1 Ảnh hưởng của thuốc ATK được chỉ định 5 14.4.2 Tuổi 524.4.3.GÌỚĨ tính 53

C H Ư Ơ N G 5 K É T L U Ậ N V À Đ È X U Ấ T 5 4

5.1 Kết luận 54 5.2 Đề xuất 55

5-HT: Serotonin

ADA-APA: (Hiệp hội đái tháo đường- Hiệp hội tâm thần Mỹ (American

Diabetes Association- American Psychological Association) ApoA5: Apolipoprotein A-V

ApoC3: Apolipoprotein C-III

ATK: An thần kinh

B M I: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BMR : Mức chuyển hoá cơ bản (Basal Metabolic Rate)

BN: Bệnh nhân

ĐTĐ: Đái tháo đưòng

HCCH; Hội chứng chuyển hoá

TTPL: Tâm thần phân liệt

WHR: Chỉ số eo mông (Waist Hip Ratio)

Bảng 12.Hướng dẫn theo dõi TDKMM trên chuyển hoá của thuốc ATK 12

của ADA-APA

Bảng 13.Phân loại cân nặng theo BMI của người lớn của WHO 2009 13

Bảng 3.1.Phần bố độ tuổi, giới tỉnh và nghề nghiệp của BN 23

Bảng 3.2.Tiền sử của bệnh nhân và gia đình 24

Bảng 3.3 Mức đường huyết và lipid huyết tại thời điểm bắt đầu dùng 25 thuốc của bệnh nhân nghiên cím

Bảng 3.4 Các thuốc ATK được sử dụng trong nghiên cứu 26

Bảng 1.5.Liều điều trị của các thuốc ATK 27

Bảng 3.6 Các thuốc dùng kèm trong nghiên cứ u 28

Bảng 2>.l.Cảm giác thèm ăn, ngon miệng 29

Bảng 3.^.Đảnh giá cân bằng năng lượng của nhóm bệnh nhân 30

Bảng 3.9.Năng lượng đưa vào theo thời gian điều trị 31

Bảng 3.10 Chế độ ngủ của nhóm BN nghiên cứu 31

Bảng 3.11 Chế độ vận động của nhóm BN nghiên cứu 32

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân tăng cân sau 4 tuần 32

Bảng 3.13 Mức độ tăng cân sau 4 tuần sử dụngATK 33

Bảng 3.14 Xu hướng tăng cân qua từng tuần theo dõi 35

Bảng 3.15 Chi số BMI qua 4 tuần điều trị 36

Bảng 3.16.Xu hướng tăng BMIqua từng tuần theo dõi 37

Bảng 3.\l.C hỉ sổ eo/mông sau 4 tuần 38

Bảng 3.18 Chỉ số WHR qua 4 tuần điều trị 39

Bảng 3.19 Mức độ tăng WHR sau 4 tuần điều trị 40

Bảng 3.20 Anh hưởng của loại ATK đến TDKMMgây tăng cân 41

Bảng 3.21 Anh hưởng của A TK dừng phối họp đến TDKMMgây tăng cân 42 Bảng 3.22 Anh hưởng của giới tính đến TDKMMgây tăng căn của ATK 43

Hình 1.1 Thuốc ATK không điển hình gây ra tăng cân và tăng sự kháng 7

insulin

Sơ đồ 2.1; Sơ đồ nghiên cíni 19

Hình 3.1 Mức tăng cân tương đổi sau 4 tuần điều trị 34

Hình 3.2.Mức tăng cân tuyệt đổi sau 4 tuần điều trị 34

Hình 3.3 Mô tả cân nặng và mức tăng cân trung bình của từng tuần điều 35 trị

Hình 3A.BMI qua 4 tuần điều trị 37

Hình 3.5.Đánh giá chỉ số WHR qua 4 tuần điều trị 39

Hình 3.6.Đánh giá xu hướng tăng WHR qua 4 tuần điều trị 40

Hình 3.7.Moi tương quan giữa tuổi và mức tăng cân 43

Hiện nay trên thế giới cũng như ở Việt Nam, tỷ lệ mắc các bệnh về tâm thần

có xu hưÓTig ngày càng gia tăng Trong đó tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực

là những bệnh tâm thần nặng được điều trị bằng các thuốc an thần kinh Ngoài ra ATK cũng là một thuốc đầu tay được chỉ định cho nhiều rối loạn tâm thần khác Thuốc ATK là có tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp, đặc biệt ở các ATK thế hệ 1 gây ảnh hưởng nhiều đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân Với các ATK thế

hệ 2, các tác dụng phụ trên ngoại tháp đã giảm hẳn, nhưng lại xuất hiện một nguy

cơ bệnh tật mới do tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của các thuốc này gây ra Mặc dù hiện nay đã có những khuyến cáo về nguy cơ cao của tác dụng không mong muốn này nhưng việc theo dõi các tác dụng phụ trên chuyển hóa của các ATK chưa được quan tâm đúng mức ở một số bệnh viện tâm thần, các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị được làm xét nghiệm thường quy trong đó có các xét nghiệm về đường huyết và lipid huyết, đồng thời có đo chỉ số BMI Tuy nhiên sau

đó, trong quá trình điều trị bằng thuốc an thần kinh, việc giám sát hoặc theo dõi lại định kỳ các thông số về chuyển hóa trên chưa được thực hiện

Cho đến nay tại Việt Nam đã có một số đề tài tổng quan nhưng chưa có nghiên cứu thực nghiệm nào đánh giá đầy đủ về tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của các thuốc an thần kinh Xuất phát từ thực tế đó,cần thiết phải có các nghiên

cứu thực nghiệm đế theo dõi, khẳng định, đánh giá mức độ, nguy cơ của các

TDKMM trên, đồng thời làm cơ sở để có thể đưa ra các biện pháp nhằm hạn chế các TDKMM này

Do hạn chế về mặt thời gian thực hiện trong khuôn khổ của một khóa luận tốt nghiệp Dược sỳ đại học nên chúng tôi không theo dõi và đánh giá một cách đầy đủ

và toàn diện các tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa, đặc biệt là các chỉ số

xét nghiệm cận lâm sàng Do vậy, chúng tôi xin đề xuất đề tài '"Bước đầu đánh giá

tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa trên bệnh nhăn sử dụng thuốc an

1 Bước đầu đánh giá tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của các an thần kinh thông qua các thông sổ lâm sàng là cân nặng, BMI, vòng eo, chỉ số vòng mông và chỉ số eo/mông.

2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng không mong muốn trên tăng cân của thuốc an thần kinh

Từ đó góp phần giúp bác sĩ và bệnh nhân có thể kiểm soát các tác dụng không mong muốn cũng như sử dụng an toàn hơn các thuốc an thần kinh

TDKMM trên chuyển hóa của thuốc ATK biểu hiện bằng 3 nhóm triệu chứng/bệnh lý lâm sàng: tăng cân, tăng đường huyết và rối loạn lipid huyết.

1.1.1.Tăng cân

1.1.1.1 Cơ chế gây tăng cân của các A TK

Trọng lượng cơ thể được điểu chỉnh chặt chẽ bởi một hệ thống phức tạp liên quan đến vỏ não, hệ thống limbic, vùng dưới đồi và ống tiêu hóa Sự tiến triển của của vấn đề tăng cân ở những bệnh nhân tâm thần là kết quả của sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường, bản thân bệnh tâm thần và thuốc an thần kinh mà họ dùng Thuốc an thần kinh đã được chứng minh là kích thích sự thèm

ăn cho bệnh nhân dù cơ chế liên quan đến các thụ thể chưa thực sự rõ ràng [14],

Cơ chế gây tăng cân của các thuốc ATK chưa được thống nhất nhưng đã có một

số giả thiết nhất định như sau:

Ba mươi sáu đa hình đơn nucleotide và lặp lại cùng một biến số, kéo dài trong 5 gen mã hóa thụ thể dopamin (DRD1-DRD5) được phân tích Kết quả đã cho thấy

1 mối liên quan có ý nghĩa giữa các đoạn DRD2 rs 1079598, 3 DRD2 SPNs: rs

6277, rs 1079598, rs 1800497 và sự tăng cân Các gen khác chủ yếu là không ảnh hưởng [25],

Một giả thiết khác khá phổ biến về cơ chế di truyền gây tăng cân của các ATK liên quan đến gen mã hóa thụ thể serotonin 2C (5HT2C) là HTR2C Thụ thể 5HT2C được cho rằng có liên quan đến những thay đổi trong thói quen ăn uống cũng như gây tăng cân Mặt khác các thuốc an thần kinh có nguy cơ cao

- Vai trò của các thụ thể.

Ái lực của các thuốc an thần kinh khác nhau với các thụ thể là khác nhau,

do đó khả năng gây tăng cân của các an thần kinh cũng khác nhau

Các thụ thể được cho là có ảnh hưỏng đến khả năng gây tăng cân của thuốc an thần kinh là 5-HT2C, H l, H3, a2 và B3-adrenergic Với cơ chế tác dụng đối kháng trên thụ thể 5-HT2C là nguyên nhân gây ra sự kích thích thèm ăn và dẫn đến tăng cân trên bệnh nhân dùng thuốc [40]

Các thụ thể histamin cũng có vai trò quan trọng trong tác dụng gây tăng cân của an thần kinh Hai thụ thể được tập trung nghiên cứu là HI và H3 Thụ thể

HI đã được nghiên cứu khá nhiều trước đây Olanzapin và clozapin có ái lực cao với thụ thể H I, đó là lý do dẫn đến nguy cơ gây tăng cân cao ở hai thuốc này Ngoài ra điều trị bằng olanzapin làm giảm biểu hiện gen của thụ thể HI ở vùng dưới đồi gây tăng cảm giác thèm ăn, tăng sự ngon miệng và cản trở hoạt động gây chán ăn của leptin [17] Gần đây, ngoài HI ra thì thụ thể H3 cũng rất được quan tâm với vai trò trong vấn đề kiểm soát cảm giác đói, từ đó ảnh hưởng đến vấn đề lượng thức ăn đưa vào [1 1]

Các thụ thể adrenergic, gồm có a2 và B3-adrenergic với vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng cho cơ thể được chứng minh có liên quan đến cơ chế gây tăng cân của các ATK Khi được kích hoạt, hệ thống adrenergic sẽ làm tăng quá trình phân giải glycogen ở gan và cơ, tăng tân tạo glucose ở gan và tăng phân giải lipid ở mô mỡ Sự đối kháng của ATK trên a2-adrenergic gây tăng cân được giải thích bằng cơ chế tự điều hòa ngược trong đó sự giải phóng noradrenalin được quy định bởi thụ thể a2-adrenergic trên sợi trục tiền synap Khi thụ thể này được kích hoạt sẽ ức chế giải phóng noradrenalin và ngược lại Một thụ thế adrenergic nữa là 153-adrenergic, có sẵn trên tế bào mỡ và tế bào B- đảo tụy Một số ATK không điển hình đối kháng trên thụ thể 133-adrenergic và từ

đó phá vỡ cân bằng năng lượng nội môi [40],

trong các nghiên cứu về vấn đề tăng cân trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh.

Các nhà nghiên cứu cho rằng, các ATK tương tác với hệ thống phức tạp dẫn truyền thần kinh, các peptid thần kinh và các hệ thống điều tiết thần kinh khác trong hệ thần kinh trung ương liên quan đến vùng dưới đồi và bán cầu não, nơi mạng lưới các peptid trung gian của leptin và ghrelin hoạt động và gây rối loạn cân bằng năng lượng, thay đổi nội tiết và kiểm soát cân nặng

Leptin và ghrelin có tác dụng trái ngược nhau trên hiện tượng đói và chán

ăn cũng như sự ngon miệng của bệnh nhân Leptin gây giảm cân bằng cách giảm

sự ngon miệng và tăng tiêu hao năng lưọng thông qua cơ chế kích thích thần kinh giao cảm và tăng sinh nhiệt Sự kháng leptin khi dùng các ATK là một trong những nguyên nhân gây tăng cân trên các bệnh nhân này [35], [40]

Adiponectin là peptid có nguồn gốc từ tế bào mỡ với vai trò làm giảm nồng độ acid béo tự do và tăng sự nhạy cảm của insulin Sự giảm nồng độ của adiponectin được cho là có liên quan đến tăng cân và hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân dùng thuốc ATK Nồng độ adiponectin giảm khi điều trị bằng các thuốc khác nhau cũng khác nhau và có sự tương quan với nguy cơ gây tăng cân của các thuốc (clozapin > olanzapin > risperidon) [5]

1.1.1.2 Biểu hiện lâm sàng, nguy cơ bệnh tật và các yếu tổ ảnh hưởng đến tăng cãn trên B N sử dụng A TK

Tăng cân là tác dụng phụ của hầu hết các thuốc an thần kinh và xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân, mức độ tăng cân ở trẻ em lớn hơn người lớn [9], Nhiều nghiên cứu đã khẳng định 2 thuốc gây tăng cân nhiều nhất là olanzapin và Clozapin [26], [31], [42], Tăng cân với olanzapin không phụ thuộc liều nhưng phụ thuộc vào tuổi và giới tính [15], Bên cạnh đó còn có các thuốc khác hay được dùng trên lâm sàng cũng gây tăng cân nhiều như chlorpromazin, risperidon

Một số thuốc có nguy cơ tăng cân thấp hơn như amisulprid, quetiapin, haloperidol.

Vấn đề vị trí tích lũy mỡ đổi với bệnh nhân béo phì do sử dụng ATK cũng rất được quan tâm Một số nghiên cứu đã nhận định ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc ATK đều có tỷ lệ mỡ bụng cao (béo bụng hay béo phì trung tâm) Hiện tượng này có thể gia tăng nguy cơ đái tháo đường do tăng kháng insulin [46], Béo phì đã được công nhận là yếu tố nguy cơ cao của bệnh tim mạch Tuy nhiên không chỉ khối lưọTig mà sự phân bố mỡ cũng rất quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ này Sự lắng đọng mô mỡ ở nội tạng được đánh giá bằng chu vi vòng eo là yếu tố nguy cơ tim mạch cao của vấn đề rối loạn chuyển hóa [30] Béo bụng được chứng minh là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với thiếu máu cục bộ Để đánh giá mức độ béo phì trung tâm, hiện nay hay sử đụng nhất là chỉ số eo/mông WHR, và chỉ số này được cho là có ý nghĩa đánh giá nguy cơ tim mạch chính xác hơn BMI [37]

Như vậy, tăng cân là yếu tố nguy cơ dẫn đến rất nhiều biến chứng và bệnh tật, đặc biệt trên tim mạch và các bệnh chuyển hóa Do vậy kiểm soát cân nặng của các bệnh nhân có sử dụng thuốc an thần kinh là hết sức cần thiết

1.1.2 Tăng đường huyết và kháng insulin

1.1.2.1 Cơ chế gãy tăng đường huyết trên bệnh nhân sử dụng A TK

Nguyên nhân của tình trạng tăng đường huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc ATK là do sự kháng insulin, ở bệnh nhân đái tháo đưÒTtig, sự kháng insulin dẫn đến tăng nồng độ glucose trong máu và để điều hòa lại nồng độ glucose, quá trình tiết insulin của tế bào 15-đảo tụy tăng lên, dần đạt mức tối đa từ đó dần làm gia tăng sụr thiếu hụt insulin Thêm vào đó, sự gia tăng ổn định nồng độ glucose trong máu lại làm tăng sự kháng insulin, dẫn đến rối loạn chức năng của tế bào 13- đảo tụy tạo một vòng tuần hoàn bệnh lý mô tả ở hình 1.1 Bệnh béo phì được cho

là nguy cơ lớn của quá trình này

Nồng độ msiilin m.iu

\

í

Hoạt (lộng cũn tế báci beta đno tuv (/

Sụ thiéulmt iuKidiu

I =Tăiig

ỊỊ = Cịiãm

V

Hình 1.1 Thuốc A TK không điển hình gây ra tăng cân và tăng sự kháng insulin.

Bệnh đái tháo đường trên bệnh nhân sử dụng ATK có thể được giải thích thông qua những cơ chế sau:

- Vai trò của các thụ thể

Theo một số nghiên cứu, các thuốc ATK thế hệ 2 có tác dụng đối kháng trên thụ thể 5-HT2 và từ đó làm giảm tính nhạy cảm của insulin Cho đến nay, olanzapin và clozapin vẫn là hai thuốc có iiên quan cao nhất đến bệnh đái tháo đường do ATK gây ra Và không những riêng các ATK mà đối với các thuốc khác có tác dụng đổi kháng trên 5-HT2 đều có nguy cơ gây đái tháo đưòoig Ngược lại, một số thuốc chống trầm cảm được nghiên cứu như fluoxetin với cơ chế kích thích 5-HT2c và gây giảm cân, thuốc này có khả năng cải thiện độ nhạy cảm của insulin thông qua cơ chế gây giảm cân và kích thích sự tổng hợp glycogen tại các mô cơ xương [1 2]

Nguy cơ đái tìiáo đường typ 2 trên bệnh nhân dùng ATK cũng được chứng minh có liên quan đến thụ thể muscarinic M3 Ái lực với thụ thể M3 của ATK được xem như một yếu tổ dự báo tốt nhất xu hướng gây ĐTĐ typ 2 [38]

- Sự kháng insulỉn

Thuốc ATK ảnh hưởng trực tiếp đến sự giải phóng insulin của tế bào beta đảo tụy Một số nghiên cứu cho rằng đái tháo đưÒTig trong trường họfp này là do tăng kháng insulin Nghiên cứu trên những bệnh nhân sử dụng olanzapin và clozapin cho thấy có hiện tưọng tăng giải phóng insulin và kích thích giai đoạn kháng insulin [1 0]

Cũng có nghiên cứu cho rằng các ATK gây ra hiện tượng giảm dung nạp glucose, tăng tiết insulin độc lập với hiện tưọfng tăng cân (mức độ gây tăng đưÒTig huyết của clozapin>quetiapin>haloperidol) Tuy nhiên, ở nồng độ được nghiên cứu tiến hành trên chuột (haloperidol 0.25 mg/kg, quetiapin 10 mg/kg,

bào cơ và tế bào mỡ cũng như độ nhạy cảm của insulin Sự tăng nồng độ glucose sau tăng pyruvat và glycerol là do tăng nồng độ đường trong gan Tăng glucose trong gan sẽ làm tăng giải phóng insulin tương tự như hiện tượng kháng insulin Theo nghiên cứu này, sự rối loạn glucose khi sử dụng ATK không phải trực tiếp

do giảm tính nhạy cảm của insulin mà thông qua sự tăng tiết glucagon dẫn đến kích thích gan sản xuất glucose [39]

LL2.2.Biểu hiện lăm sàng, nguy cơ bệnh tật và các yếu tỏ ảnh hưởng đến TDKMMgây tăng đường huyết trên BN sử dụng A TK

Đã có khá nhiều nghiên cứu về đái tháo đường trên bệnh nhân sử dụng ATK Đối với các bệnh nhân tâm thần nặng, bản thân người bệnh đã có nguy cơ đái tháo đường lớn hơn so với người bình thường [13] Với bệnh nhân tâm thần phân liệt, tỷ lệ đái tháo đường và béo phì gấp từ 1,5 - 2 lần so với dân số chung Với các bệnh nhân có các rối loạn tâm thần khác, cụ thể là rối loạn lưỡng cực và trầm cảm, tỷ lệ đái tháo đường cũng cao hơn khoảng 3 lần [40], Hơn nữa khi dùng thuốc an thần kinh thì nguy cơ này càng tăng lên rõ rệt Đánh giá tác dụng không mong muốn trên chỉ số đường huyết của các bệnh nhân tâm thần phân liệt

có dùng thuốc an thần kinh và so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh không dùng thuốc, tương đồng về tuổi và cân nặng cho thấy tất cả các bệnh nhân sử dụns

Đái tháo đường trên bệnh nhân sử dụng ATK đang là một vấn đề cần được cảnh báo sớm Cũng như tăng cân, đái tháo đường có liên quan đến rất nhiều nguy cơ bệnh tật nghiêm trọng Các biến chứng của đái tháo đường có thể dẫn đến tử vong nếu không được kiểm soát và có biện pháp ngăn chặn kịp thời Biến chứng trên mạch máu lớn là biến chứng nguy hiểm nhất và là nguyên nhân tử vong chính, thưòng gặp ở đái tháo đường typ 2 với các bệnh xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp Các biến chứng mạch máu nhỏ trên mắt, thận, thần kinh và các biến chứng nhiễm khuẩn, hoại tử chi, tổn thương khóp cũng rất nguy hiểm [2],

1.1.3.Tăng lipid huyết

1.1.3.1 Cơ chế gãy tăng lipid huyết của cácATK

Mức độ gây tăng lipid máu của các ATK khác nhau là khác nhau Một nghiên cứu tổng quan tiến hành trên 6 thuốc ATK thế hệ 2 hiện đang được dùng phổ biến trên lâm sàng cho thấy risperidon, ziprasidon, aripirazoi ít có nguy cơ tăng lipid máu trong khi quetiapin, olanzapin, clozapin có nguy cơ tương đối cao Nguyên nhân có thể của tăng lipid máu khi bệnh nhân dùng thuốc ATK bao gồm tăng cân, thay đổi chế độ ăn uống và không dung nạp glucose [19]

Tuy vậy, cơ chế gây tăng lipid máu của thuốc ATK chưa rõ ràng và hiện

có rất ít nghiên cứu giải thích Tác dụng không mong muốn gây tăng lipid máu của thuốc ATK được chứng minh có liên quan đến hai gen mã hóa các protein liên quan đển chuyển hóa lipid là ApoC3 và ApoA5 Nghiên cứu vai trò của các gen này trên 189 bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực sử dụng 3 thuốc ATK thế hệ 2 là olanzapin, Clozapin, risperidon và các thuốc ATK thế hệ 1 cho thấy ApoC3 có liên quan đến việc giảm nhẹ nồng độ lipid máu trên cả nồng

độ Cholesterol và triglycerid, đặc biệt với olanzapin và clozapin ApoA5-1131 SPN có liên quan đến nồng độ Cholesterol cao hơn trên những bệnh nhân sử dụng ATK thế hệ 1 và thấp hơn ở các bệnh nhân sử dụng ATK thế hệ 2 [32

1.1.3.2.Biểu hiện lâm sàng, nguy cơ bệnh tật và các yếu tề ảnh hưởng đến

TDKMMgây rối ỉoạn lìpìd huyết trên B N s ử dụng ATK

Cùng với TDKMM của thuốc ATK về tăng cân, tăng đường huyết thì rối loạn lipid huyết là một TDKMM đang rất được quan tâm nghiên cửu hiện nay Với lối sống và chế độ ăn chưa được kiểm soát thì nguy cơ rối loạn lipid máu và hậu quả trên tim mạch của nó là rất cao đối với các bệnh nhân sử dụng thuốc ATK [9]

Liên quan giữa tăng lipid máu và tăng cân hiện đang là vấn đề gây tranh cãi và chưa thực sự rõ ràng Sự tăng lipid máu có thể có liên quan hoặc độc lập với tác dụng phụ gây tăng cân của thuốc ATK Một nghiên cứu cắt ngang có đối chứng trên 242 bệnh nhân được chia thành 3 nhóm dùng Clozapin, olanzapin, dùng các an thần kinh khác và nhóm còn lại không dùng thuốc Kết quả cho thấy, mặc dù có chỉ số cân nặng của các đối tượng nghiên cứu là tương đương nhau nhưng hai nhóm điều trị bàng Clozapin và olanzapin có tỷ lệ cao hơn đáng kể rối loạn lipid máu so với nhóm không dùng thuốc Nhóm bệnh nhân điều trị bằng các ATK khác có mức tăng lipid trung gian Điều này rất quan trọng trong việc đánh giá cũng như tìm biện pháp hạn chế tác dụng phụ gây rối loạn lipid huyết trong quá trình điều trị bằng các thuốc ATK [7]

Rối loạn lipid máu là tác dụng không mong muốn có tiến triển chậm nhất

so với tăng cân và tăng đường huyết nhưng lại là yểu tố nguy cơ trực tiếp nguy hiểm nhất đến bệnh tim mạch Do đó cần phải có sự theo dõi và kiểm soát chặt chẽ ngay từ đầu và cũng cần được đánh giá lại định kỳ

1.2 Đánh giá, theo dõi TDKMM trên chuyển hóa

1.2.1 Một số hướng dẫn chung

Tỷ lệ tử vong vì các bệnh tim mạch ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực cao hơn mức dân số chung vì bản thân bệnh, lối sống của bệnh nhân và tác dụng phụ trên chuyển hóa của thuốc ATK, đặc biệt là các ATK thế hệ 2 Các biện pháp dùng thuốc cũng như không dùng thuốc, bao gồm các liệu pháp về nhận thức hành vi, tập thể dục và chế độ ăn uống đã được chứng

minh có hiệu quả trong việc làm giảm các vấn đề của hội chứng chuyển hóa Mặc

dù được biết là có tỷ lệ cao gây ra hội chứng chuyển hóa nhưng các thuốc như olanzapin vẫn được dùng rất phổ biến vì lợi ích điều trị và kinh tế Do vậy việc theo dõi đánh giá thường xuyên các tác dụng không mong muốn này là hết sức cần thiết [31], [28],

Đe đánh giá TDKMM trên chuyển hoá của các ATK, một số tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH đã được áp dụng, trong đó tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO là phổ biến nhất Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO 1999), các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hoá bao gồm:

Bảng ì.Tiêu chuẩn chan đoán hội chứng chuyển hoá theo WHO 1999

Kháng ỉnsulỉn được xác định băng một trong các chỉ tiêu sau:

1 Đái tháo đường typ 2

2 Giảm glucose máu lúc đói ( Impaired fasting glucose)

3 Giảm dung nạp glucose máu ( Impaired glucose tolerance)

4 Hâp thu glucose dưới điếm tứ phân vị thấp nhất so với nền dân số chung theo điều tradưới điều kiện tăng tiết insulin và mức đường huyết bình thường (ở những bệnh nhân cómức glucose lúc đói bình thường < 1 1 0 mg/dl)

Kêt họp với 2 trong sô các chỉ tiêu sau đây:

5 Tôc độ albumin bài tiêt

qua nước tiểu

> 2 0 mg/phút

hoặc tỷ lệ albumin/creatinin > 30 mg/g

Hướng dẫn theo theo dõi và đánh giá tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa của thuốc ATK của Bamett và cộng sự nhằm hạn chế các nguy cơ một cách khá tổng quát Theo hướng dẫn này, các bệnh nhân điều trị bằng các thuốc ATK cần phải được theo dõi một cách hệ thống các TDKMM ngay từ lúc bắt đầu điều trị Tất cả những vấn đề liên quan đến các TDKMM trên chuyển hóa đều cần được theo dõi, đó là tiền sử bệnh nhân và gia đình, lối sống, chế độ ăn uống sinh hoạt Các thông số hóa sinh cần được kiểm tra ngay trước lúc dùng thuốc và được theo dõi định kỳ Cân nặng được đo lại mỗi 4 tuần, đường huyết

đo lại ở tuần thứ 4, 8, 12 và định kỳ mỗi 6 tháng, lipid huyết được đo lại ở tuần

1 2 hoặc định kỳ mỗi 6 tháng [6],

Theo hưóng dẫn đồng thuận của Hiệp hội đái tháo đưòng Mỹ- Hiệp hội tâm thần Mỹ (ADA-APA), các TDKMM trên chuyển hóa của các ATK nên được kiểm soát như sau:

Bảng 1.2.Hướng dẫn theo dõi TDKMMtrên chuyển hoá của ATK của ADA-APA

Ban đầu

Sau 4 tuần

Sau 8 tuần

Sau 12 tuần

Mỗi 3 tháng

Hàng năm

Mỗi 5 năm

Như vậy, với những TDKMM trên chuyển hóa nghiêm trọng như trên, cần thiết phải có một liệu trình theo dõi, đánh giá để từ đó có các biện pháp hạn chế

và định hưóng điều trị cho các TDKMM này

1.2.2.Theo dõi và đánh giá TDKMM gây tăng cân của thuốc ATK

Các thông số đánh giá mức độ gây tăng cân của ATK bao gồm có chỉ số khối cơ thể (Body mass index-BMI) và chỉ số eo mông (Waist-Hip ratio-WHR)

- Chi số khối cơ thể ( BMI)

BMI = Cân nặng/ chiều cao“ (kg/m^ )

BMI ỉà chỉ số thông dụng nhất dùng để phân loại tình trạng cân nặng Theo WHO, phân loại cân nặng theo BMI được đánh giá như sau:

Bảng 13 Phân loại quốc tế cân nặng theo BMI của người lớn của WHO 2009

Phân loại BMI (kg/m" )

Các giói hạn chính Các giói hạn bô sung Dưới mức trung bình <18,50 <18,50

Tiên béo phì 25,00-29,99 25,00-27,49

27,50-29,99Béo phì > 30,00 > 30,00

Béo phì độ 1 30,00-34,99 30,00-32,49

32,50-34,99Béo phì độ 2 35,00-39,99 35,00-37,49

37,50-39,99Béo phì độ 3 > 40,00 > 40,00

- Chỉ số tỷ lệ vòng eo vòng mông

WHR= vòng eo/ vòng mông

Tỷ lệ vòng eo/ vòng mông (WHR) là chỉ số được rất nhiều nghiên cứu hiện nay sử dụng để đánh giá tình trạng béo phì và nguy cơ trên các bệnh tim mạch WHR cho thấy rõ ràng hoTi sự phân bố mỡ ở các mô nội tạng vùng bụng là yếu tố nguy cơ cao của các bệnh tim mạch Chỉ số này được cho là có khả năng đánh giá chính xác hơn so với BMI [37] Theo tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của WHO (1999), tỷ lệ eo/mông có nguy cơ cao là từ 0,9 trở lên đối với nam và 0,85 trở lên đối với nữ

Tăng cân là TDKMM rõ ràng và sớm nhất trong số 3 tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa đang được nghiên cứu Tăng cân xảy ra ngay từ tuần điều trị đầu tiên và trong vòng 4 tuần đầu điều trị đã cho thấy sự thay đổi cân nặng rõ ràng có ý nghĩa thống kê [2 1], cần đánh giá và theo dõi ngay từ lúc bắt đầu điều trị để giúp bệnh nhân sớm có các biện pháp hạn chế TDKMM này

Theo các hướng dẫn theo dõi chung TDKMM trên chuyển hoá của BN dùng thuốc ATK, cân nặng và các chỉ số liên quan có thể được đánh giá lại sau mỗi 4 tuần (theo hướng dẫn của ADA-APA-Bảng 1.3)

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến TDKMM trên chuyển hóa của thuốc ATK

Loại thuốc ATK được cho là yếu tố quan trọng nhất và được nghiên cứu nhiều nhất khi đánh giá TDKMM trên chuyển hoá của nhóm thuốc này Ngoài ra

Đã có một số nghiên cứu sàng lọc đánh giá TDKMM trên chuyển hoá của

BN sử dụng ATK, trong đó các yếu tố ảnh hưởng được đưa vào phân tích như độ tuổi, giới tính, sắc tộc, tiền sử BN và gia đình, thói quen hút thuốc và các chỉ tiêu đánh giá HCCH Các yếu tố này được cho là có mối liên quan đáng kể đến HCCH khi sử dụng phân tích hồi quy [8] Tuy nhiên trong hầu hết các nghiên cứu, các yếu tố này đều được sàng lọc và kiểm soát nên rất ít khi được đưa ra phân tích

Nghiên cứu đánh giá TDKMM của ATK trên vấn đề đường huyết của BN

sử dụng thuốc ATK của Newcomer cũng cho thấy tất cả các BN sử dụng thuốc ATK đều có nồng độ glucose cao hơn nhóm chứng không dùng thuốc Tuy nhiên mức độ gây tăng đường huyết giữa các thuốc có sự khác nhau Olanzapin là thuốc gây tăng đường huyết nhiều nhất, tiếp đến là Clozapin, sau đó là risperidol

và cuối cùng là nhóm các thuốc ATK thế hệ 1 [27]

Trên vấn đề gây tăng lipid huyết, hai thuốc clozapin và olanzapin cũng được cho là có nguy cơ cao nhất Trong một nghiên cứu so sánh về mức độ gây TDKMM trên chuyển hoá của 2 nhóm thuốc ATK được cho là có nguy cơ cao (gồm olanzapin và clozapin) và nhóm được cho là có nguy cơ thấp (gồm risperidon, quetiapin, amisulprid, ziprasidon), kết quả cho thấy BN dùng olanzapin và clozapin có mức tăng lipid cao hơn đáng kể trên cả nồng độ cholesterol tổng, triglycerid và LDL-cholesterol so với các thuốc còn lại [42],Một nghiên cứu cắt ngang có đối chứng trên 242 bệnh nhân được chia thành 3 nhóm dùng Clozapin, olanzapin, dùng các an thần kinh khác và nhóm còn lại kliông dùng thuốc cũng cho kết quả tương tự [7]

Tóm lại, loại thuốc ATK là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến TDKMM trên chuyển hoá ở BN dùng thuốc, trong đó clozapin và olanzapin là hai thuốc gắn với nguy cơ cao nhất gây HCCH.

1.3.2.Tuổi và giói tính

Một số nghiên cứu đã khẳng định rằng, trẻ em là đối tưọng có mức độ gặp TDKMM trên chuyển hoá, đặc biệt là tăng cân, nhanh và nhiều hơn so với người lớn Tuy nhiên, các dữ liệu về ảnh hưởng của ATK lên quá trình phát triển ở trẻ còn rất hạn chế [9] Mặc dù khái niệm “hội chứng chuyển hoá” không áp dụng trên trẻ em vì các tiêu chí chưa được thiết lập, tuy nhiên có thể khẳng định rằng trẻ em là lứa tuổi có nguy cơ tăng cân cao hơn đáng kể so với người lớn khi sử dụng thuốc ATK, đặc biệt trẻ tuổi càng nhỏ càng có nguy cơ cao Chưa có dữ liệu về nguy cơ phát triển đái tháo đường và rối loạn lipid máu ở trẻ em [29]

Khi phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố đến vấn đề tăng cân với olanzapin cho thấy tần suất và mức độ gây tăng cân của olanzapin phụ thuộc vào tuổi và giới tính Phụ nữ trên 40 được đánh giá có nguy cơ tăng cân cao hơn so với phụ nữ dưới 40 và nam giới [15]

Đa số các nghiên cứu dịch tễ về TDKMM trên chuyển hoá của ATK cho thấy tỷ lệ BN nữ gặp TDKMM cao hơn so với nam giới [10], [16]

1.3.3 Chủng tộc

Nghiên cứu trên người Mỹ cũng như một số quốc gia châu Âu khác đều cho thây người da đen được cho là có nguy cơ gặp TDKMM trên chuyển hoá cao hơn là người da trắng [23] Đa số các nghiên cứu tiến hành tại các nước phát triển (Mỹ, Canada ) và cho thấy một tỷ lệ cao BN tiến triển HCCH Các nghiên cứu tiến hành ở các nước châu Á còn hạn chế Tuy nhiên so sánh kết quả của một số nghiên cứu cho thấy dường như ở người châu Á có tỷ lệ tiến triển thành HCCH thấp hơn người châu Ẩu [16], [43],

1.3.4 Thói quen sinh hoạt

Thói quen sinh hoạt bao gồm các chế độ nghỉ ngơi, vận động, dinh dưỡng

là những thói quen cần được kiểm soát nhằm hạn chế TDKMM trên chuyển hoá khi BN sử dụng thuốc ATK

Một chương trình giáo dục lối sống lành mạnh dành cho các BN tâm thần mạn tính tiến hành trên 275 BN trong vòng 1 năm đã cho thấy một mối tương quan đáng kể giữa thay đổi lối sống cũng như chế độ dinh dưỡng và giảm cân Các BN bị đái tháo đường cũng được quan sát thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống

kê mức đường huyết cũng như lipid huyết, số BN đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH giảm từ 69 xuống còn 53 sau quá trình theo dõi [20]

Nghiên cứu về sự liên quan giữa hội chứng chuyển hoá và hoạt động thể chất trên BN tâm thần phân liệt sử dụng thuốc ATK bằng thử nghiệm đi bộ 6

phút (6MWT) cho thấy các BN đã bị HCCH có hiệu suất vận động giảm so với các BN chưa bị HCCH, đồng thời kết quả quan sát cũng cho thấy nhóm BN HCCH cũng ít tham gia các hoạt động thể thao và vận động cơ thể trong thời gian nghỉ Hai nhóm BN tương đồng về độ tuổi, giới tính, liều ATK, triệu chứng tiêu cực và hành vi hút thuốc lá [43]

TRUỒNG ĐH DưỢC HÀ NỘĨ

THưViỆiSẫ

Ngày ìháng "năm

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU

2.1.Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh được điều trị tại Viện Sức khỏe tâm thần Bệnh viện Bạch Mai

Tiêu chuân lira chon:

- Bệnh nhân lần đầu tiên được điều trị bằng thuốc an thần kinh

- Bệnh nhân bỏ thuốc hơn 6 tháng và bắt đầu được cho dùng lại

Tiêu chuẩn loai trừ:

- Bệnh nhân bỏ thuốc trong quá trình theo dõi (1 tháng).

Bệnh nhân không được theo dõi đánh giá tác dụng không mong muốn hoặc theo dõi không đầy đủ

2.2.Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát tiến cứu dọc trên bệnh nhân được chỉ định dùng ATK Bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh theo chỉ định của bác sĩ điều trị, không có sự can thiệp về thuốc và liều

2.2.1.Phương pháp chọn mẫu

- Cỡ mẫu nghiên cứu: Chúng tôi lấy toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn như đã mô tả

ở phần 2.1 từ tháng 2/2011 đến 4/2011

- Phương pháp lấy mẫu: Lấy bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn ở trên, thu thập

thông tin bệnh nhân và thu thập thông tin về chế độ ăn, ngủ, vận động của bệnh nhân bằng phiếu theo dõi bệnh nhân

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

- Sơ đô nghiên cứu

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cthí

Quy trình nghiên cứu:

Bước 1 Lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn Trong quá trình loại trừ theo tiêu

chuẩn loại trừ

Bước 2\ Đo các thông số đánh giá trước khi bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc.

+ Thu thập thông tin bệnh nhân theo phiếu Lưu ý các nội dung về tiền sử, triệu chứng lâm sàng, thuốc được chỉ định, liều dùng, cách dùng Thu thập thông tin

cụ thể chế độ ăn uống, ngủ, vận động của bệnh nhân bằng phiếu theo dõi hàng ngày

+ Đo các chỉ số cân nặng, BMI, vòng eo, vòng mông: Đo bàng cân đồng hồ và thước dây

Đo tại các thời điểm cố định trong ngày: sáng từ 9h-10h30, chiều từ 2h-4h

Bước 3: Thu thập chế độ ăn, ngủ, vận động của bệnh nhân trong 5 ngày liên tiếp kể

từ khi bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc, đánh giá lại sau mỗi tuần điều trị

Bước 4: Đo các thông số đánh giá TDKMM trên chuyển hóa định kỳ.

- Sau 1 tuần, 2 tuần, 3 tuần, 4 tuần điều trị:

+ Lấy thông tin về: Triệu chứng lâm sàng và tiến triển của bệnh, tình trạng sinh hoạt của bệnh nhân (chế độ ăn, ngủ, vận động), các thay đổi (nếu có) về thuốc, liều dùng và lý do thay đổi

+ Đo lại các chỉ số cân nặng, BMI, vòng eo, vòng mông

Với các bệnh nhân đang nội trú: Chúng tôi trực tiếp đến cân, đo cho bệnh nhân theo lịch trình

Với các bệnh nhân ngoại trú: Chúng tôi gọi điện hẹn bệnh nhân giờ cân đo và thông báo kết quả qua điện thoại

Bước 5: So sánh sự biến đổi của các thông số trên bằng các xử lý thống kê thích

hợp Đánh giá mức độ nguy cơ dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán được mô tả trong mục 1 2 chương 1

2.2.3 Một số phương pháp đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

- Đánh giá thông số cân nặng và chỉ số eo/mông:

Chênh lệch cân nặng (kg) Chênh lệch WHRTăng Tăng từ 0,5 kg trở lên Tăng từ 0,01 trở lên

Giảm Giảm từ 0,5 kg trở lên Giảm từ 0,01 trở lên

Không đôi Tăng hoặc giảm <0,5 kg Tăng hoặc giảm <0,01+ Đánh giá qua các mức tăng cân tương đôi là 7% và 12%

+ Đánh giá qua các mức tăng cân tuyệt đối là 0,5-1 kg, 1-2 kg, 2-4 kg, > 4 kg

- Phân tích các yểu tổ sinh hoạt ảnh hưởng đến thay đổi cân nặng của bệnh nhân:

% năng lượng dư thừa, số giờ ngủ, thời gian vận động và loại vận động

• Năng lượng đưa vào và năng lượng dư thừa hàng ngày

- Tính BMR (Basal metabolic rate- Mức chuyển hoá cơ bản)

Nữ: BMR = 655 + (9,6 X cân nặng theo kg ) + (1,8 X chiều cao theo cm ) - (4,7 tuổi theo năm )

Nam: BMR = 66 + (13,7 X cân nặng theo kg ) + (5 X chiều cao theo cm ) - (6,8 X tuổi theo năm )

- Tính năng luợng cần thiết cho một ngày:

Theo công thức tính của Harrỉs Benedict, dựa vào BMR và chế độ vận động hàng ngày

+ ít vận động (không vận động hoặc vận động ít): Năng lượng= BMR X 1.2 + Vận động nhẹ (tập thể dục hoặc thể thao nhẹ nhàng 1-3 ngày/ tuần): Năng lượng= BM Rx 1,375

+ Vận động trung bình (thể dục thể thao cường độ trung bình 3-5 ngày/ tuần); Năng lượng= BMR X 1,55

+ Vận động nhiều (thể dục thể thao cường độ mạnh 6-7 ngày/ tuần): Năng lượng= BMR X 1,725

+ Vận động rất nhiều (vận động mạnh và vận động gắng sức): Năng luợng= BMRx 1,9

- Tính năng lượng đưa vào hàng ngày trung bình;

+ Điều tra chế độ ăn hằng ngày trong 5 ngày liên tiếp của bệnh nhân (kể cả lượng dịch truyền dinh dưỡng)

+ Quy đổi thức ăn ra calo theo Bảng thành phần dinh dưỡng thực phẩm Việt

N am [l]

+ Lấy giá trị trung bình của 5 ngày

+ Bệnh nhân được tính là thừa hay thiểu năng lượng khi chênh lệch giữa năng lượng trung bình đưa vào và năng lượng cần thiết cho một ngày 100 Kcal trở lên

• Tiến triển đặc điểm ăn uống của bệnh nhân: Dựa vào kết quả điều tra chế

độ ăn hàng ngày và cảm giác thèm ăn của bệnh nhân (So sánh lượng calo đưa vào trung bình với lượng calo đưa vào trong ngày đầu tiên, sự thay đổi được tính khi chênh lệch 100 Kcal trở lên)

• Thời gian ngủ

• Thời gian vận động

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cửu

2.2.4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp

- Chẩn đoán bệnh lý tâm thần và tiền sử các bệnh chuyển hóa của bệnh nhân

và gia đình

- Thuốc an thần kinh: hoạt chất, liều lượng

- Thuốc dùng kèm

2.2Á.2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến cân nặng BN.

- Cảm giác thèm ăn, ngon miệng

- Năng lượng đưa vào

- Chế độ ngủ và vận động

2.2.4.3 Các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân

- Cân nặng của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu

Các giá trị trung bình được biểu diễn dạng M ± SD

So sánh hai giá trị trung bình trước và sau dùng thuốc bằng test T bắt cặp (paired sample t-test), hai tỷ lệ có tần số không dưới 5 bằng test Xét mối tương quan hai biến liên tục bằng hệ số Pearsons Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

+ So sánh hai tỷ lệ có tần số nhỏ hơn 5 bằng test Fisher chính xác

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN cứu

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tổng số BN thu vào nghiên cứu của chúng tôi là 74 BN

3.1.1.Đặc điểm tuổi, giới tính và nghề nghiệp của BN

Đặc điểm về tuổi, giới tính và nghề nghiệp của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Phân bố độ tuổi, giới tính và nghề nghiệp của BN

Học sinh-Sinh viên 14 18,9

Tự do 34 45,9

Nhận x é t

- Tuổi của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu dao động rộng từ 10-71 tuổi

Độ tuổi chiếm đa số trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu là từ 19-45 (68,9%)

Độ tuổi trên 60 chiếm tỷ lệ thấp nhất

- Tỷ lệ bệnh nhân nam cao hơn gần 1,5 lần so với bệnh nhân nữ

- Thành phần nghề nghiệp tự do chiếm đa số trong nhóm bệnh nhân thu nhận vào mẫu nghiên cứu (45,9%), tiếp theo là viên chức (20,3%) và học sinh sinh viên (18,9%)

3.1.2 Đặc điểm chẩn đoán hiện tại và tiền sử của bệnh nhân và gia đình

3.1.2 l.Bệnh tâm thần và bệnh chuyên hoá

Đặc điểm về tiền sử bệnh của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2: Tiền sử của bệnh nhân và gia đình

Bệnh nhân (n=74) Tiên sử gia đình (n=74)

Đái tháo đường 0 0 1 1,2

Bệnh tuyên giáp 1 1,2 0 0

Nhận xét:

- Tỷ lệ các bệnh TTPL, RLCXLC, LT chiếm tỷ lệ lớn trong mẫu (75,7%) Như vậy nhìn chung ATK vẫn là thuốc được chỉ định chủ yếu trên các bệnh này Đồng thời ATK cũng được sử dụng điều trị trong các bệnh trầm cảm nặng.

- Tỷ lệ tiền sử bệnh nhân và tiền sử gia đình mắc bệnh chuyển hoá trong mẫu nghiên cứu là rất thấp (2,4% và 1,2%)

3.1.2.2 Đánh giá mức đường huyết và lipid huyết tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc

Trong số 74 BN đưa vào mẫu có 63 BN (85,1%) được chỉ định xét nghiệm hoá sinh trước khi sử dụng thuốc ATK Kết quả xét nghiệm được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Mức đường huyết và lipid huyết tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc của

bệnh nhân nghiên cihi

Kêt quả XN Sô BN (n=63) Tỷ lệ %

Tăng đường huyêt 1 1,6

Tăng lipid huyêt 12 19,1

Tông BN 13 20,7

Nhân xéí: Trong số 63 BN có kết quả đưòng huyết và lipid huyết trước điều trị có

19,1% bệnh nhân có tăng lipid huyết và 1.6% bệnh nhân có tăng đường huyết Tỷ lệ

BN có nguy cơ mắc HCCH trong số các BN có kết quả cận lâm sàng cũng khá cao (20,7%)

3.1.3 Thuốc ATK và liều dùng

3.1.3.1 Các thuốc ATK đirợc dùng trong quá trình điều trị

Tần suất và tỷ lệ các thuốc ATK được trình bày trong bảng 3.5 ở đây, do có

BN được chỉ định dùng lớn hơn 1 thuốc ATK, do vậy chúng tôi tính tỷ lệ dựa vào

số lượt dùng của từng thuốc trên tổng sổ lượt dùng Các BN cấp tính ban đầu được chỉ định haloperidol trong 1 ngày và được chuyển sang dùng thuốc ATK thế hệ 2 khác nên trong các kết quả tiếp theo liên quan đến số lượt dùng thuốc chúng tôi tính theo kết quả sau khi thay thuốc

Bảng 3.4 Các thuôc ATK được sử dụng trong nghiên cứu

Thuốc ATK Ban đâu (n=74) Thay thuôc (n=74)

Sô lượt BN Tỷ lệ % Sô lượt BN Tỷ lệ %

01anzapin 20 25,6 24 30,0Sulpirid 17 21,8 18 22,5Amisulprid 4 5,1 5 6,3Quetiapin 3 3,8 4 5,0Tông 58 74,4 69 86,2

Nhân xét:

- ATK thế hệ 2 dùng nhiều gấp 3 lần ở thời điểm ban đầu và hon 6 lần sau khi

thay thuốc so với ATK thế hệ 1

- ATK thế hệ 1 được dùng phổ biến là haloperidol, ngoài ra tại Viện SKTT- Bệnh viện Bạch Mai còn sử dụng chlopromazin nhưng trong nghiên cứu của chúng tôi không thu nhận được BN nào sử dụng thuốc này Thuốc ATK thế

hệ 2 được dùng nhiều nhất là olanzapin (30%), tiếp đến là risperidon và suỉpirid (22,5%)

3.1.3.2 Liều điều trị

Khoảng liều điều trị 24h của BN được trình bày ở bảng 3.5 ở đây chúng tôi thống kê khoảng liều dựa vào liều thấp nhất và liều cao nhất được chỉ định trên toàn bộ mẫu BN

Bảng 3.5.Liều điều trị của các thuốc ATK

Thuôc Liêu điêu trị 24h (mg)

Nhận x é t Liêu các thuôc ATK được sử dụng đêu năm trong liêu khuyên cáo,

không vượt liều tối đa 24h, ngoại trừ olanzapin (30mg/ ngày vượt liều tối đa khuyến cáo là 20mg/ngày) Trong mẫu của chúng tôi có 3 BN dùng liều olanzapin là 30mg/ngày

3.1.4 Thuốc dùng kèm

Các thuốc dùng kèm của BN được trình bày ở bảng 3.6 dưới đây

Bảng 3.6 Các thuốc dùng kèm trong nghiên cứu

Thuôc Lượt BN (n=74) Tỷ lệ %

Nhóm thuôc tác dụng trên thân kinh trung ương

Sertralin 13 17,6Amitriptylin 1 1,4Paroxetin 1 1,4

Nhóm thuôc bô, vitamin

Tăng cường tuân hoàn

và chuyển hoá não

Giloba 2 2 , 8

Cholin alfoscerat 24 32,4Cytoflavin 6 8 , 1