Tổng quan về hóa sinh bệnh lý và xu hướng điều trị một số bệnh tự miễn thường gặp

ĐẬT VẤN ĐẺBệnh tự miễn là tên gọi chung của các bệnh, trong đó hệ miễn dịch phản ứng với các kháng nguyên của cơ thể và gây ra tình trạng bệnh lý.. Các tế bào thực bào ngoài tể bào B là

B ộ Y T É

ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc íỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc

NGUYÊN THỊ HUYÈN TRÂM

TỔNG QUAN VÈ HÓA SINH BỆNH LÝ

VÀ XU HƯỚNG ĐIÈU TRỊ

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002-2005)

Ngưòi hướng dẫn : Ths Đào Thị Mai Anh Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa Sinh

Trường Đai hoc Dươc Hà Nôi “ • • • • Thòi gian thực hiện : 9/2006 - 5/2007

[ ' Ĩ H Ị ị ^ Ệ N :

-HÀ NỘI, THÁNG 5- 2007

& 9

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ ìồnạ biết ơn ôằu 6ắc ãền Thỡ Đào Thị Mai Anh, n^ười thẩy

âầ luôn theo s á t và tậ n tình hướng dẫn ỔITI tron ^ 6uổt ữỊ^uá trình thực hiện luận văn này

Em xỉn chân thành cảm ơn ỗự âọnạ v'\ềr\, hướn^ dẫn và đóng ^óp ý kiên của PG5 T5 9àỡ Kim Chi tron ^ thời ^ỉan C[ua

Em cũng xin cảm ơn GS.T5 Nguyễn Xuân Thắn^ cùn^ các thẩy cơ ^iáo tron ^ bộ môn Hỡá ỗinh trường 9ại học Dược Hà Nội đã ^iúp đố và tạ o điều kiện thuận lợi cho ổtn tron ^ suốt ũ[uá trình học tậ p cũn^ như làm khoá luận tạ i

I Ạ Ạ

bộ môn

Em xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòn^ 9ào tạ o và các phòn^ ban, bộ mổn

tạ i trường Đại học Dược Hà Nội (đã luôn tạ o điếu kiện chơ em tron^ ổuôt nhữn^ năm học vừa ớ[ua

Cuối cùn^, em muốn gởi lời cảm ơn ¿lến gia đình và bạn bề, nhữri0 n^ười đã luôn ảộv\ạ viên ^iúp đỡ em trong ỗuốt í^uá trình học tập, làm khoá luận cmơị

như trong cuộc ốÔng,

Hà Nội, thán^ 5 năm 20 0 7

Nguyễn Thị Huyển Trâm

MỤC LỤC

Trang

Lời cảm ơn i

Mục lục ii

Danh mục hình - bảng V Danh mục chữ viết tắt vi

ĐẶT VẤN ĐÈ 1

PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG VỀ MIỄN DỊCH 1.1 Khái niệm 2

1.2 Thành phàn của hệ miễn dịch 2

1.2.1 Thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên 2

1.2.2 Thành phần của hệ miễn dịch thu được 3

1.3 Đáp ứng miễn dịch 4

1.3.1 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên 4

1.3.2 Đáp ứng miễn dịch thu được 4

1.4 Dung nạp miễn dịch 6

1.4.1 Định nghĩa 6

1.4.2 Dung nạp trung tâm 6

1.4.3 Dung nạp ngoại vi 7

PHẦN II TỔNG QUAN VÈ BỆNH T ự MIỄN 2.1 Đại cương về bệnh tự miễn 13

2.1.1 Khái niệm bệnh tự miễn 13

2.1.2 Dịch tễ bệnh tự miễn 13

2.1.3 Phân loại bệnh tự miễn 14

2.2 Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn 15

2.2.1 Nhiễm khuẩn 15

2.2.2 Gen trong bệnh tự miễn 18

2.2.3 Giới tính 22

2.2.4 Sự bất thường của apoptosis 23

2.2.5 Sự mất hoặc giảm chức năng của các tế bào Treg 25

2.2.6 Sự mất khả năng phân biệt kháng nguyên bên ngoài và tự kháng nguyên của TLR-9 26

2.2.7 Hóa chất và các loại thuốc 27

2.2.8 Tuổi tác 28

2.2.9 Các yếu tố môi trưòng khác 29

2.3 Bệnh sinh của bệnh tự miễn 29

2.3.1 Bệnh tự miễn gây ra bởi tự kháng thể 29

2.3.2 Bệnh tự miễn gây ra do các phức hợp miễn dịch 31

2.3.3 Bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể “xúc tác” (catalytic autoantibodies hay abzymes) 31

2.3.4 Bệnh tự miễn gây ra bởi các tế bào T 32

2.4 Chẩn đoán và tiên lượng bệnh tự miễn 32

2.4.1 Các biomarker trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh tự miễn 33

2.4.2 Các kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh dùng phát hiện tự KT trong máu 39

2.4.3 Các kỹ thuật sinh thiết, kỹ thuật sinh học 41

2.5 Điều trị bệnh tự miễn 42

2.5.1 Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch và chống viêm 42

2.5.2 Tăng cường sự loại bỏ tự kháng thể 45

2.5.3 Điều trị bằng các chất kháng cytokine hoặc các cytokine chống viêm 45

2.5.4 Loại bỏ hoặc ức chế tế bào B tự phản ứng 48

2.5.5 Các phương pháp điều trị tác động lên tế bào T và sự trình diện kháng nguyên 50

2.5.6 Kích thích điều hòa đáp ứng miễn dịch 53

2.5.7 Ghép tế bào gốc tạo máu 56

2.5.8 Liệu pháp gen trong điều trị tự miễn 58

jjj

PHẦN III BÀN LUẬN 3.1 về nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn 60 3.2 về chẩn đoán bệnh tự miễn 61 3.3 về điều trị bệnh tự miễn 62

PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

trong điều trị bệnh tự miễn PL-4

IV

DANH MỤC HÌNH VÀ BẢNG

Hình 6 Vai trò của các tế bào tua trong dung nạp và hoạt hóa tế bào T 11Hình 7 Tần suất của các loại alen HLA ở nhóm bị TID và nhóm không

Hình 9 Cơ chế hoạt hóa đại thực bào của một số thuốc 28Hình 10 Cơ chế bệnh sinh của các tự kháng thể trong bệnh tự miễn 30Hình 11 TNFa, các receptor và các chất đối kháng tương ứng 46Hình 12 Các phân tử đồng kích thích và cơ chế của CTLA-4Ig 52

Bảng 1 Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được 2Bảng 2 Các tác nhân về nhiễm khuẩn và tự KN có vai trò trong bệnh 16

tự miễnBảng 3 Sự liên quan giữa các loại gen MHC với nguy cơ phát sinh 18

bệnh tự miễn

Bảng 4 Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn 20

Bảng 6 Một số bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể 31Bảng 7 Một số tự KT có giá trị trong dự đoán trước sự phát triển của 33

bệnh tự miễn

Bảng 8 Chẩn đoán phân biệt những nguyên nhân gây xuất huyết phế 34

nang dựa vào các tự kháng thể

Bảng 9 Tỷ lệ test Rf dương tính trong các bệnh thấp và bệnh khác 36Bảng 10 Các thuốc ức chế tổng hợp mới purine và pyrimydine 44Bảng 11 Các thuốc ức chế miễn dịch khác, cơ chế và ứng dụng trong 44

điều trị

Bảng 12 Bệnh tự miễn và receptor của chemokine đích điều trị 47Bảng 13 Một số bệnh tự miễn trên động vật và các kháng nguyên 55

đường uống được sử dụng trong điều trị

Bảng 14 Số lượng các ca bệnh tự miễn được ghép tế bào gốc 57

DANH MỤC CHỮ VIÉT TÂT

Antibody dependent cell-mediated Độc tế bào phụ thuộc kháng thể cytotoxicity

Autoimmune Regulator gene Antigen presenting cell Autoimmune thyroid diseases

Cluster of différenciation Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4

Dendritic cell

Experimental allergic encephalomyelitis Fas ligand

Fc ReceptorFood and Drug Administration

Human Leukocyte AntigenHematopoietic stem cellHematopoietic stem celltransplantation

Hashimoto's diseaseIntercellular adhension molecule-1Interferon

InterleukineInterleukine- ReceptorInduced Regulatory T cell

Gen điều hòa tự miễn

Tế bào trinh diện kháng nguyên Bệnh tự miễn tuyến giáp

Bạch cầu trung tính Cụm biệt hóa

Tế bào tua gaiĐại thực bàoĐáp ứng miễn dịchViêm não tủy dị ứng thí nghiệm

Phối tử của Fas Receptor của phần Fc

Cơ quan quản lý Duợc

và thực phẩm Hoa Kỳ Kháng nguyên bạch cầu nguời

Tế bào gốc tạo máu Ghép tế bào gốc tạo máu

Viêm tuyến giáp Hashimoto Phân tử kết dính tế bào 1

Receptor của interleukin

Tế bào T điều hòa cảm ứng Kháng nguyên

Kháng thể

vi

LFA-1 Leukocyte function-associated Kháng nguyên liên quan

MHC Major Histocompatibility Complex Phức hợp hòa họp tổ chức

«Treg Natural regulatory T cell Tế bào T điều hòa tự nhiên

SLE Systemic lupus erythematosus Lupus ban đỏ hệ thống

Tế bào NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên

TGFß Transforming Growth Factor (3

vii

ĐẬT VẤN ĐẺ

Bệnh tự miễn là tên gọi chung của các bệnh, trong đó hệ miễn dịch phản ứng với các kháng nguyên của cơ thể và gây ra tình trạng bệnh lý Hiện nay có khoảng 80 bệnh được xếp vào danh sách bệnh tự miễn và số lượng bệnh ngày càng gia tăng Khoảng 5-7% dân số thế giới mắc bệnh tự miễn [50] Tại Mỹ, bệnh tự miễn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên [23] Tỷ lệ mắc bệnh

tự miễn trên thế giới có xu hướng tăng trong những năm gần đây

Do chưa xác định được nguyên nhân và cơ chế nên phương pháp điều trị chủ yếu hiện nay vẫn là sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch để hạn chế đáp ứng của hệ miễn dịch với cơ thể Tuy nhiên, đây không phải là một phương pháp điều trị hiệu quả lại có nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng Vì vậy, trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã không ngừng nghiên cứu để tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế bệnh, từ đó, nghiên cứu và phát triển các hướng điều trị mới, hiệu quả hơn, ít tác dụng không mong muốn hơn

ở Việt Nam hiện nay, chúng ta vẫn chưa có những số liệu thống kê chính thức

về dịch tễ bệnh tự miễn Tuy nhiên, Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng chung của thế giới Tỷ lệ mắc đái tháo đường (trong đó có đái tháo đường type I) tăng mạnh trong những năm gần đây [2] số lượng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống vào điều trị tại bệnh viện Bạch Mai tăng rõ rệt [3] Hiện nay, phương pháp điều trị bệnh chủ yếu vẫn dựa vào corticoid và các thuốc chữa triệu chứng Chúng ta vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về các bệnh tự miễn, nguyên nhân, cơ chế

và xu hướng điều trị mới trên thế giới

Xuất phát từ tầm quan trọng và mức độ ảnh hưởng của bệnh tự miễn, chúng tôi

thực hiện khóa luận: “Tổng quan về Hóa sinh bệnh lý và xu hướng điều trị một

số bệnh tự miễn thường gặp” với mong muốn đạt được những mục tiêu sau:

1 Tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn

2 Tìm hiểu các phương pháp điều trị bệnh tự miễn đang được sử dụng và thử nghiệm

PHÀN I: ĐẠI CƯƠNG VÈ MIỄN DỊCH1.1 Khái niệm [1], [5], [6]

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các kháng nguyên (KN) xâm nhập vào cơ thể Hệ miễn dịch là hệ thống của cơ thể bao gồm toàn bộ các tế bào và phân tử chịu trách nhiệm bảo vệ cơ thể khỏi các KN bên ngoài Đáp ứng miễn dịch (ĐƯMD) là các phản ứng của hệ miễn dịch, qua đó, hệ miễn dịch thực hiện được chức năng của mình

Hệ miễn dịch trong cơ thể được chia làm 2 loại: Miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được Đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra rất sớm, ngay sau khi KN xâm nhập vào cơ thể Trong khi đó, đáp ứng miễn dịch thu được xảy ra muộn hơn, có hiệu quả cao hon trong việc loại trừ KN khỏi cơ thể Bảng 1 so sánh hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được:

Bảng 1 Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được

Tính chât Miên dịch tự nhiên Miên dích thu đươc

Có Rất đa dạng

1.2 Thành phần của hệ miễn dịch

1.2,1 Thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên [1], [5], [6]

> Các tế bào

• Đại thực bào (ĐTB) là các tế bào thực bào kích thước lớn, có chức năng tiếp

cận, nuốt và tiêu hủy KN

• Tế bào diệt tự nhiên (NK - Natural killer) là tế bào lympho có khả năng tiêu diệt không đặc hiệu tế bào u và tế bào nhiễm virus nhờ tiết perforin

• Các tế bào bạch cầu trung tính (BCTT), ái kiềm, ái toan tham gia vào phản ứng viêm thông qua việc tiết các chất trung gian hóa học

> Các phân tử

• Bổ thể là một hệ thống các protein trong huyết tương, tham gia vào phản ứng

viêm trong miễn dịch tự nhiên Ngoài ra, bổ thể còn góp phần gây ly giải tế bào bằng con đường gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (KT)

• Các cytokine của hệ miễn dịch tự nhiên bao gồm: TNF, IL-1, các chemokine, IL-12, IFN-a, IFN-p Chúng là những phân tử tham gia tạo ra đáp ứng miễn dịch

tự nhiên và điều hòa các đáp ứng này

• Các protein pha cấp, protein phản ứng c tham gia vào phản ứng viêm không đặc hiệu

1.2.2 Thành phần của hệ miễn dịch thu được [1], [5], [6]

> Các tế bào

• Tế bào lympho: là tế bào duy nhất trong cơ thể có thể nhận diện và phân biệt được các quyết định KN khác nhau Có 2 loại tế bào lympho là tế bào T và tế bào B

o Tể bào T: là những tế bào lympho được sinh ra ở tủy xương nhưng trưởng thành ở tuyến ức Các tế bào T chia làm 2 nhóm chính: TcD4+ hay còn gọi

là các tế bào T trợ giúp có nhiệm vụ: kích thích tế bào B sản xuất KT hoặc hoạt hóa chức năng của ĐTB nhờ sự tiết cytokine Nhóm thứ 2 là các tế bào TcD8+ có nhiệm vụ phân hủy các tế bào u, tế bào nhiễm virus, hoặc các mảnh ghép

o Tế bào B: là những tế bào lympho sinh ra và trưởng thành ở tủy xưong Các tế bào B có nhiệm vụ sản xuất KT để loại trừ KN

• Các tế bào trình diện KN (Antigen presenting cell - APC): là những tế bào

có thể xử lý các KN protein thành các mảnh peptid nhỏ rồi trình diện lên các tế bào

T tương ứng Các APC (tế bào B, tế bào mono, tế bào tua gai (Dendritic cell - DC)

và ĐTB) bộc lộ phân tử MHC lóp II trên bề mặt màng tế bào Các tế bào thực bào (ngoài tể bào B) là thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên, đồng thời là một mắt xích quan trọng trong việc hoạt hóa hệ miễn dịch thu được

> Các phân tử

• Cytokine là các phân tử hiệu ứng của hệ miễn dịch thu được, tham gia tạo đáp ứng miễn dịch thu được và điều hòa các đáp ứng này Cytokine của hệ miễn dịch thu được gồm có: IL-2,11-4, IL-5, IFN-y, TGpp

• Các KT dịch thể có tác dụng trung hòa KN; opsonin hóa tế bào và kích thích thực bào; hoạt hóa bổ thể theo con đưòng đặc hiệu, từ đó kích thích thực bào và phân giải KN

1.3 Đáp ứng miễn dịch

1.3.1 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên [1], [5]

Khi KN vừa xâm nhập vào cơ thể, hệ miễn dịch tự nhiên sẽ lập tức phản ứng lại

để ngăn KN phát tán trong cơ thể và tiêu diệt những KN yếu Cơ chế của đáp ứng miễn dịch tự nhiên là thực bào và tạo ra các phản ứng viêm thông qua hệ thống phân tử gồm cytokine, các protein viêm và bổ thể Đáp ứng miễn dịch tự nhiên là một khâu quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thu được: xử lý và trình diện KN, kích thích tế bào B sản xuất KT thông qua các phức họp KN-bổ thể, kích thích sự bộc lộ các phân tử đồng kích thích và tiết các cytokine hoạt hóa miễn dịch thu được

1.3.2 Đáp ứng miễn dịch thu được [5], [6], [50]

> Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là cơ chế để chống lại các vi sinh vật nội bào (được tiêu hóa hoặc nhiễm vào tế bào) Đáp ứng này thực hiện thông qua tế bào T Có 2 loại đáp ứng miễn dịch tế bào: đáp ứng miễn dịch tế bào thông qua

• Trình diện KN bởi các APC, thông qua các phân tử MHC (MHC lóp II đối với tế bào Tcd4+, MHC lớp I đối với các tế bào T cD8+) với sự có mặt các phân tử đồng kích thích (CD28/B7, LFA-1/ICAM-1, VLA-4A^CAM-1)

• Hoạt hóa tế bào T bởi các cytokine do chính tế bào T tiết ra (IL-2) hoặc do các tế bào khác (như ĐTB) sản xuất

• Các tế bào T tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào T hiệu ứng:

o Khi các vi sinh vật cảm ứng ĐTB, DC tiết IL-12 Dưới tác dụng của IL-

12, tế bào T cd 4+ sẽ biệt hóa thành tế bào Thi Ngược lại, khi các vi sinh vật không cảm ứng các APC sản xuất IL-12 (khi APC là các tế bào B), các tế bào

tế bào

Th2-o Các tế bàTh2-o T c d8+ biệt hóa thành các tế bào T cD8+ hiệu ứng

• Các tế bào hiệu ứng thực hiện chức năng:

o Tế bào Thi (Tcd4+) tiết ra IFNy hoạt hóa ĐTB và gây viêm

o Tế bào Th2 (Tcd4+) tiết các cytokine IL-4, IL-10 và IL-13 kích thích tế bào

B sản xuất K T và ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào thông qua Thj

o Tế bào Tcd 8 + tiết các perforine gây độc tế bào bị nhiễm khuẩn

lỉhận <liện Kll Hoạt hoit ĩằm} sình domj Bíẹt fìò.i Ciiirc náiụj

Hoạt hóa DTB

tè ĩ)áo 6 vá cãc

tẽ bao khãc

Tiéu díẹt ĩé báo đich nhiem Nhuan hoạt hôa 0TB

TB TCD8 fri nhô

Hỉnh 1 Đáp ứng miễn dịch qua trang gian tế bào

(Nguồn; Abbas et al (2004), [6])

> Đáp ứng miễn dịch dịch thể [5], [6J

Đáp ứng miễn dịch dịch tliể là cơ chế để chống lại những vi sinh vật ngoài tế bào

và độc tố của chúng ĐƯMD này thực hiện thông qua KT sản xuất bởi tế bào B Có

2 cách đáp ứng của tế bào B ứng với 2 loại KN phụ thuộc tuyến ức (protein) và KN không phụ thuộc tuyến ức:

• KN protein sẽ gắn với phân tử Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và được thu vào nội bào, xử lý, sau đó trình diện lên tể bào T Tế bào T sẽ tiết cytokine kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B thành các tế bào sản xuất KT Một số tế bào B đã hoạt hóa đi vào quá trình chuyển lớp, tức là chuyển sang sản xuất các KT IgG, IgA hoặc IgE Một số khác ỉại đi vào các trung tâm lympho, hình thành các trung tâm mầm ở đây, do có sự tăng sinh và siêu đột biến vùng gen mã hóa cho

KT, sẽ có nhiều tế bào B sản xuất KT có ái lực khác nhau với KN Các tế bào B sản xuất KT với ái lực cao với KN sẽ được lựa chọn để sống sót, do đó, ái lực của KT sinh ra sẽ tăng lên Một số tế bào B sản xuất Ig ái lực cao sẽ trở thành tế bào B nhớ

• Với các KN không phụ thuộc tuyến ức như vỏ polysaccharides vi khuẩn; Các

KN này cũng gắn với các Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và kích thích tế bào B sản xuất KT Các này hầu như không kích thích chuyển lớp KT sang IgG và không

có sự tăng ái lực trong quá trinh sản xuất KT

Nhận diện Hoạt hóa TB B

Dung nạp miễn dịch gồm 2 loại; Dung nạp trung tâm và dung nạp ngoại vi

1.4.2 Dung nạp trung tâm [5], [7], [46], [49], [50]

Dung nạp trung tâm được tạo ra bởi sự loại bỏ các tế bào T hoặc B tự phản ứng

ở các cơ quan lympho trung tâm

> Dung nạp trung tâm của tể bào T f7J, [46]y [49], [50]

Sự dung nạp tế bào T xảy ra tại tuyến ức Trong tuyến ức, các tế bào biểu mô và APC khác bộc lộ một lượng lớn các phức hợp peptid nội sinh-MHC Những tế bào

T chưa trưởng thành di chuyển từ tủy xương đến tuyến ức và bắt đầu bộc lộ các receptor nhận biết các peptid nói trên Những tế bào T có receptor gắn các phức hợp

trên với ái lực đủ lớn sẽ tiếp tục phát triển Những tế bào T có receptor với ái lực quá yếu sẽ bị tiêu diệt Đây chính là quá trình chọn lọc dương tính Sau đó, các tế bào T tiếp tục đi vào quá ừình chọn lọc âm tính, trong đó, những tế bào T có receptor ái lực cao với các tự KN cũng sẽ chết Trong cả hai quá trình, các tế bào T

bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis (chết tế bào theo chương trình)

Sau quá trình chọn lọc ở tuyến ức, một phần lớn các tế bào T tự phản ứng sẽ bị loại bỏ [49], Đây là một cơ chế hiệu quả để duy trì sự dung nạp miễn dịch trong cơ thể

> Dung nạp trung tâm của tể bào B [5], [49J

Tại tủy xương, những tế bào B chưa trưởng thành nhận biết KN với ái lực cao hoặc là sẽ bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis hoặc là sẽ bị sắp xếp lại receptor của chúng (receptor editing) Sự thay đổi này cho phép các tế bào B tự phản ứng trở thành các tế bào B thông thường

1.4.3 Dung nạp ngoại vi

Dung nạp trung tâm chỉ có thể loại bỏ được các tế bào lympho phản ứng với KN được ừình diện ở các cơ quan lympho ứung tâm Còn các tế bào lympho phản ứng với KN không xuất hiện ở các cơ quan lympho trung tâm sẽ tiếp tục phát triển và thoát ra ngoại vi Ngoài ra, ừong một số trường hợp, các tế bào T phản ứng với các

tự KN được trình diện trong tuyến ức vẫn có ứìể ừưởng thành và thoát ra ngoại vi

Ví dụ, ta có thể tìm thấy các tế bào T đặc hiệu cho insulin hoặc myelin kiềm ở những người không mắc đái tháo đường type ĩ (TID) hoặc xơ cứng lan tỏa (MS) [49], Vì thế, hiện tượng dung nạp ngoại vi là cần thiết để duy trì tình trạng dung nạp chung cho toàn cơ tìiể Trong khi cơ chế hóa sinh của hiện tượng dung nạp tế bào B

ở ngoại vi vẫn chưa được ỉàm rõ thì người ta đã xác định được cơ chế hóa sinh của hiện tượng dung nạp tế bào T ở ngoại vi Cơ chể này bao gồm:

Kliõiiẹ ho.'^r hoa

Hình 4 Dung nạp ngoại vi của tế bào T

(Nguồn: Kamradt T et al (2001), [49])

> Sự bỏ qua dọng (clonal ignorance) Ị4J, [5], [49]: Ịà hiện tượng các tế bàọ T

không tạo ra ĐƯMD với một KN ữong những điều kiện nhất định, nhưng sau đó vẫn cỏ khả năng tạo ra ĐƯMD khi tiếp xúc đầy đủ với KN Sự bỏ qua dòng xảy ra khi:

• Nồng độ tự KN được trình diện thấp hơn ngưỡng cần thiết để cảm ứng sự hoạt hóa các tế bào T

• KN bị tách biệt về mặt giải phẫu ra khỏi tế bào T (hệ thần kinh trung ương, mắt, tinh hoàn)

> Sự bất ứng dòng (anergy) [4Ị, /5/, /7/, [46], [49]: là hiện tượng mất khả năng

tạo ra ĐƯMD của tế bào T khi tiếp xúc với KN Các tế bào T đã bị bất ứng này

8

không thể tạo được ĐƯMD ừong những lần trình diện KN bình thường sau đó (ngay cả khi có mặt các phân tử đồng kích thích) [4] Cơ chế hóa sinh của hiện tượng bất ứng vẫn chưa rõ ràng Người ta thấy rằng, những tế bào T này không có khả năng sản xuất IL-2, yếu tố kích thích tăng trưởng của chúng Sự bất ứng dòng xảy ra khi;

• KN được trình diện ở nồng độ đủ hoạt hóa tế bào T nhưng thiếu các phân tử đồng kích thích Ta biết rằng tế bào T chỉ được hoạt hóa hoàn chỉnh khi có mặt đầy

đủ 2 tín hiệu; Một từ KN và một từ các phân tử đồng kích thích (chủ yếu là các phân tử B7-1 và B7-2) Các APC ở các mô lympho ngoại vi thường xuyên ở trạng thái nghỉ, bộc lộ rất ít hoặc không bộc lộ phân tử đồng kích thích nào Do đó, các tế bào T đặc hiệu cho tự KN trình diện bởi các APC này sẽ bị bất ứng

• KN được trình diện cho những tế bào T bộc lộ receptor CTLA-4 (CD152) Phân tử này gắn với phân tử đồng kích thích tương ứng trên các APC và ức chế sự hoạt hóa của tế bào T

• Tế bào Tcd4+ đặc hiệu cho KN peptid gắn với dạng đột biến của KN này, trong đó, vùng acid amin gắn với TCR bị thay đổi, tế bào sẽ bị bất ứng Trong

trường hợp này, các KN vẫn được trình diện cùng với các phân tử đồng kích thích

nhưng ĐƯMD không xảy ra Dựa vào cơ chế này, người ta có thể ngăn chặn các bệnh tự miễn nếu đã biết rõ tự KN gây bệnh Cơ chế dung nạp tế bào T bởi KN đột biến vẫn chưa được làm rõ

> Sự loại bỏ dòng f4J, [5], [49]: xảy ra khi

• Thiếu các yếu tổ tăng trưởng để kích thích hoàn toàn được tế bào T

• Có hiện tưọng chết tế bào do cảm ứng hoạt hóa: Các tế bào T bị kích thích lại với KN trong một thời gian dài sẽ bị chết bởi apoptosis Quá trình này diễn ra như sau: Khi tế bào TcD4+ được kích thích kéo dài, phân tử FasL sẽ được bộc lộ trên bề mặt tế bào T và gắn với Fas trên bề mặt của cùng tế bào ấy Sự gắn Fas và FasL sẽ hoạt hóa một chuỗi các cystein protease nội bào (caspase 8) và cuối cùng làm tế bào chết đi Đây là cơ chế loại bỏ tế bào T đặc hiệu cho các tự KN ngoại vi vì các KN này thưòng tồn tại với lượng rất lớn và bộc lộ thường xuyên với các tế bào T

> Sự ức chế bởi các tế bào Tđiều hòa (Treg) [I1J, [24], [34], [46], [52], [54]

Các tế bào T có vai trò quan ữọng trong việc điều hòa ĐƯMD Có thể chia các

tế bào Treg làm ba nhóm (hình 5) [11 ], [24], [52]:

Tcd84€D25+- sở dĩ được gọi như vậy bởi vì các tế bào này là những tế bào Treg đặc

hiệu cho một KN, được tạo ra ở tuyến ức để ức chế các tế bào T hiệu ứng (TcD4+ hoặc Tcd8+) đặc hiệu với các KN đó Trong quá trình chọn lọc âm tính, mặc dù có ái lực cao hoặc trung bình với tự KN, các tế bào này vẫn thoát khỏi apoptosis nhờ khả năng sản xuất ra các phân tử (có thể là receptor của TNF cảm ứng bởi glucocorticoid - GITR) bảo vệ chúng khỏi cái chết tế bào theo chương trình [54], Các tế bào này làm giảm ĐƯMD thông qua cơ chế tiếp xúc trực tiếp giữa 2 tế bào với nhau Các phân tử CTLA-4 và TGF-p trên bề mặt tế bào TcD4+cD25+ gắn với các phối tử hoặc receptor của chúng trên bề mặt các tế bào TcD25- tưonig ứng, làm giảm bộc lộ chuỗi IL-2Ra trên các tế bào TcD25- và do đó, làm chúng bị ức chế [52],

[ 5 4 ], Một số tác giả khác còn cho rằng các tế bào TcD4+cD25+ còn có khả năng làm giảm bộc lộ các phân tử đồng kích thích (CD80, CD86) trên bề mặt các APC

Hình 5 Các loại tế bào điều hòa miễn dịch

(Nguồn; Lan RY et al (2005), [52])

10

• Nhổm tể bào Treg cảm ứng (iTreg): nhóm tế bào này điều hòa ĐƯMD thông

qua sự tiết çàç cytokine như: IL-10 và TGF-ß, Các cytokine này ức chế khả năng tăng sinh và sản xuất cytokine của các tế bào T Nhóm này bao gồm:

o Các tế bào Tcd4+ tiết ra TGF-ß hòa tan; Ths: ức chế hoạt hóa Thi

o Các tế bào Tcd4+ tiết IL-10; Tj.j Các tế bào này ức chế ĐTB bộc lộ các phân tử đồng kích thích và tiết IL-12, TNF và IFNy, do đó, ức chế sự tăng sinh

và hoạt hóa của các tế bào

Thi-Các tế bào Treg này được tạo ra khi sự trình diện KN được thực hiện bởi các APC chưa trưởng thành Quá trình này diễn ra như sau: ở trạng thái bình thường khi không có nhiễm khuẩn, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận các KN hòa tan hoặc các tế bào chết theo chương trình Các DC này vẫn tiếp tục tồn tại ở ừạng tìiái chưa trưỏmg tíìành và di chuyển đến hạch lympho ở hạch lympho, chúng trình diện KN cho các tế bào TcD4+ nguyên thủy và những tế bào T này sẽ biệt hóa thành các tế bào ỉTreg Các tế bào Treg này sau đó tác động lên các DC để đảm bảo rằng chúng sẽ tiếp tục tồn tại ở dạng chưa trưởng thành Khi viêm nhiễm xảy ra, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận KN, trở nên trưởng thành

và di chuyển vào các hạch lympho, kích thích tế bào T nguyên thủy biến đổi thành tế bào T hiệu ứng và tạo ra ĐƯMD Lúc này, các tế bào Treg tạo ra trước

đó sẽ điều hòa đáp ứng của các tế bào T hiệu ứng (hình 6),

Mồ ngoẠi

TB chết 'th«o CT

DC citjrà

thiii

p e cbjra thkrủi

* Hdwzh h/inplK«

lữĩliòityi

Hình 6 Vai trò của các DC trong dung nạp và hoạt hóa tế bào T

(Nguồn: Bacchetta R et al (2005), [11])

n

Các tế bào khác [34], [46], [52]

o Các tế bào T c d8+: được phân chia làm 3 loại;

Tế bào T c d8+ type 1: ức chế ĐƯMD thông qua sự điều hòa âm tính các phân tử đồng kích thích trên DC

^ Tế bào T c d8+ type 2: ức chế sự tăng sinh của các tế bào TcD4+ nhờ tiết cytokine (IL-6, IFN-y)

A xế bào Tcd8+ type 3: hoạt động phụ thuộc IL-10

o Các tế bào NK sản xuất IL-10 và TGF-p

o Các tế bào Tyô

o Các tế bào T mang aaTCR

o Các tế bào T đặc trưng cho các antiidiotype,

o Các tế bào Thi và Th2 đã hoạt hóa (điều hòa chéo giữa Thi và Tha)

12

PHÀN II: TÓNG QUAN VÈ BỆNH T ự MIỄN

2.1 Đại cương về bệnh tự miễn

2.1.1 Khái niệm bệnh tự miễn [1], [4], [5]

Ta biết rằng ĐƯMD đa phần chỉ xảy ra với các KN lạ xâm nhập vào cơ thể Tuy nhiên, trong một số trường họp, ĐƯMD được khởi phát bởi những KN từ chính các

mô của cơ thể Những đáp ứng này được gọi là hiện tưọng tự miễn Trong đáp ứng

tự miễn, người ta cũng tìm thấy các KT hoặc các tế bào T phản ứng với các tự KN.Hiện tượng tự miễn có thể xảy ra trong một cơ thể bình thưòng mà không gây ra bất cứ một rối loạn bệnh lý nào Song nếu phản ứng tự miễn gây ra những tổn thương bệnh lý trong cơ thể thì được gọi là bệnh tự miễn hoặc rối loạn tự miễn

Như vậy, bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý gây ra bởi các đáp ứng miễn dịch bất thường chống lại các tự KN, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng của các tế bào, mô, cơ quan trong cơ thể [1], [4], [5],

2.1.2 Dịch tễ bệnh tự miễn

> Tình hình mắc bệnh và dịch tễ bệnh trên thế giới

Bệnh tự miễn ảnh hưởng đến khoảng 5-7% dân số thế giới [50] Tại Mỹ, ít nhất 3% dân số mắc một bệnh tự miễn Đây cũng chính là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên tại Mỹ [23] Các bệnh tự miễn có

tỷ lệ mắc cao nhất bao gồm: viêm khóp dạng thấp (RA - Rheumatoid Arthritis), lupus ban đỏ hệ thống (SLE - Systemic Lupus erythematosus), xơ cứng lan tỏa (MS

- Multiple Sclerosis), đái tháo đường type I (TID - Type 1 diabetes), bệnh tự miễn tuyến giáp (ATD - Autoimmune thyroid diseases) Các bệnh này chiếm tới 50% các bệnh tự miễn ở người [76]

Tỷ lệ mắc của một số bệnh tự miễn như TID, MS, viêm ruột tự miễn có xu hướng tăng khá nhanh trong thế kỷ qua Ví dụ, ở các nước phương Tây, cuối thế kỷ

19, tỷ lệ mắc TID là 0,04/1000 Các nghiên cứu ở Anh vào những năm 1946, 1958,

1970 cho thấy tỷ lệ mắc TID ở trẻ dưới 11 tuổi đã tăng từ 0,1 lên 0,6 và cuối cùng

là 1,3/1000 trẻ em Tỷ lệ mắc MS theo một nghiên cứu ở Đức tăng gấp đôi trong vòng 15 năm Ngược lại, tỷ lệ mắc RA lại có xu hưófng giảm trong suốt 40 năm qua [96]

13

Tỷ lệ mắc thay đổi theo từng bệnh, từng dân tộc và từng khu vực Tỷ lệ mắc TID và MS giảm dần khi đi từ cực vào xích đạo Nguyên nhân của hiện tượng này

có thể là do ở những khu vực nóng, cơ thể tiếp xúc nhiều hơn với các tác nhân nhiễm khuẩn, hệ miễn dịch phát triển và kèm theo đó là sự phát triển của các tế bào điều hòa miễn dịch Đây cũng là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ các bệnh tự miễn trên toàn cầu trong những năm gần đây, do điều kiện vệ sinh, y tế ngày càng nâng cao,

cơ thể ít tiếp xúc với các tác nhân nhiễm khuẩn hơn, các tế bào điều hòa ít được tạo

ra hơn [13], [96] Tuy vậy, RA lại không có đặc điểm phân bố này

ở những dân tộc khác nhau, tỷ lệ mắc bệnh tự miễn cũng khác nhau Chẳng hạn,

ở Mỹ, tỷ lệ mắc SLE ở người da đen cao hơn các nhóm người khác, bệnh ở những người này phát triển sớm hơn và trầm trọng hơn [23]

Bệnh tự miễn xuất hiện chủ yếu ở nữ ít nhất 85% số bệnh nhân ATD, xơ cứng

hệ thống, SLE và hội chứng Sjögren (SS - Sjogren’s Syndrome) là nữ Một số bệnh

có thể xảy ra ở tất cả mọi lứa tuổi, một sổ lại xảy ra ở độ tuổi trẻ em và thiếu niên (như TID); một số xảy ra ở tuổi trung niên (nhược cơ gravis (MG - Myasthenia gravis), MS); một số lại xảy ra ở người có tuổi (RA, viêm mạch nguyên phát) [23]

> Tinh hình mắc bệnh tại Việt Nam

ở Việt Nam hiện nay vẫn chưa có những số liệu thống kê chính thức về dịch tễ bệnh tự miễn Tuy nhiên, Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hưóng chung của thế giới Tỷ lệ mắc đái tháo đường trong đó có TID tăng mạnh trong những năm gần đây [2] Số lượng bệnh nhân SLE vào điều trị tại bệnh viện Bạch Mai cũng tăng rõ rệt [3]

2.1.3 Phân loại bệnh tự miễn

Bệnh tự miễn có thể được phân loại dựa trên đặc điểm lâm sàng hoặc dựa trên mối liên quan với MHC

> Dựa vào đặc điểm lâm sàng

Bệnh tự miễn được phân loại thành 2 nhóm [28], [44]:

thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn, thiếu máu ác tính,

MG, Pemphigus, MS, bệnh Addison, bệnh bạch biến là bệnh trong đó đáp ứng tự

14

miễn xảy ra với một cơ quan hoặc một tuyến nhất định, do đó, những triệu chứng của bệnh chỉ giới hạn trong phạm vi cơ quan đó.

• Bệnh tự miễn hệ thốngnhư RA, SLE, ss, hội chứng kháng phospholipid là bệnh trong đó đáp ứng tự miễn xảy ra với nhiều KN mà KN đó có mặt ở nhiều cơ quan và mô khác nhau Vì thế, những tổn thương và triệu chứng bệnh biểu hiện ở nhiều cơ quan trong cơ thể

> Dựa vào mối liên quan với MHC

Bệnh tự miễn cũng được chia làm 2 nhóm [98]:

• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp II: gồm các bệnh tự miễn cơ quan và hệ

thống như SLE, RA, ss, TID, ATD, MG, thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn

• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp I: Bệnh viêm khớp đốt sống liên quan

đến HLA-B27 (viêm cột sống dính khóp, hội chứng Reiter ), bệnh vảy nến thông thường (liên quan đến HLA-B13, B16, B17)

2.2 Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn

Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn vẫn chưa rõ ràng và thống nhất cho tất

cả các bệnh Mọi yếu tố làm mất dung nạp miễn dịch đều dẫn đến tình trạng tự miễn

và trong nhiều trưòng họp, gây ra bệnh tự miễn Các yếu tố về gen, tuổi tác, nhiễm khuẩn, thuốc, môi trường, đã được chứng minh là có liên quan đến nguyên nhân khởi phát bệnh tự miễn Chúng không tác động riêng lẻ mà tưoTig tác với nhau một cách phức tạp theo nhiều cơ chế khác nhau, làm thay đổi tình trạng dung nạp của cơ thể và gây ra bệnh tự miễn

2.2.1 Nhiễm khuẩn

Một số loại vi khuẩn, virus được cho là có khả năng làm khởi phát một số bệnh

tự miễn như MS, TID, RA Các tác nhân nhiễm khuẩn gây khởi phát tình trạng tự miễn thông qua các cơ chế dưới đây:

> Giống nhau về phân tử (Molecular Mimỉcty) [4], f5J, [8], [28], [44], [97]

Một số KN virus, vi khuẩn có các epitope tương tự như epitope của các tự KN ĐƯMD chống lại các tác nhân nhiễm khuẩn đó vì thế cũng chống lại các KN của cơ thể, tạo ra đáp ứng tự miễn Khi virus, vi khuẩn bị loại trừ, đáp ứng tự miễn vẫn tiếp

15

tục xảy ra vì tự KN luôn tồn tại trong cơ thể Một số tác nhân nhiễm khuẩn và các tự

KN tương ứng có vai trò trong một số bệnh tự miễn được liệt kê trong bảng sau:

Bảng 2 Các tác nhân nhiễm khuẩn và tự KN có vai trò trong một số bệnh tự miễn Bệnh tự miên TựKN Vi khuân hoặc virus Tê bào tham gia

phản ứng chéo

Bệnh Graves Receptor Thyrotropin Yersinia enterocolitica Tê bào B GAD65; Glutamate decarboxylase, một enzyme có nhiều trong tế bào 3 đảo tụy Coxsackie virus P2-C: Enzyme liên quan đến sự tái bản của Coxsackie virus B

(Nguồn: Albert LJ et al (1999), [8])

> Mở rộng epitope [4], [5], [44], [78]

Mỗi một KN protein có một hoặc vài epitope Các epitope này được nhận ra bởi

hệ miễn dịch Tế bào T nhận biết các epitope này sẽ bị loại bỏ ở tuyến ức, bị ức chế, bất ứng, hoặc bị loại trừ ở ngoại vi nhờ hiện tượng dung nạp Do đó, hiện tượng tự miễn không xảy ra Tuy nhiên, trong phân tử KN vẫn có những epitope tiềm ẩn khác, vì một lý do nào đó, không được nhận diện bởi hệ miễn dịch Vì thế, tế bào T nhận biết các epitope này vẫn tồn tại trong cơ thể Trong một số điều kiện đặc biệt, chẳng hạn sự thay đổi trong quá trình xử lý và trình diện KN, các epitope đó được bộc lộ và trình diện cho các tế bào T tương ứng [4] Cơ chế làm bộc lộ các epitope

ẩn này vẫn chưa được biết rõ Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng, nhiễm khuẩn có liên quan đến việc mở rộng ĐƯMD với các epitope mới này Như vậy, từ một epitope ban đầu, ĐƯMD được mở rộng thành ĐƯMD chống lại các epitope mới

trên cùng một KN hoặc trên các KN khác Đây là hiện tượng mở rộng epitope [4],

[44] Ví dụ về sự mở rộng epitope trong bệnh tự miễn được nhắc đến nhiều nhất trong bệnh MS

Một trong những cơ chế tạo ra quyết định KN (epitope) mới có thể diễn ra như sau: Bình thường các tự KN (AAg) sẽ có các peptid antiAAg tương ứng được mã hóa trên chuỗi DNA bổ sung Hệ gen con người tồn tại khoảng 1600 cặp peptid AAg/antiAAg Ví dụ: gen mã hóa glutamat dehydrogenase có một gen bổ sung mã hóa protein sốc nhiệt HSP-70 Gen mã hóa proteinase 3 (PR3) có gen bổ sung mã hóa peptid bổ sung với PR3 (cPR3) Các peptid antiAAg có thể được tạo thành ngay trong cơ thể hoặc vào cơ thể từ môi trường bên ngoài (thông qua sự nhiễm các loại

vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Rossriver vims ).

16

Thông thường, cơ thể rất ít khi tạo ra các peptid antiAAg Chỉ trong điều kiện đặc biệt (nhiễm khuẩn, stress oxy hóa, sốc nhiệt ), các peptid antiAAg mới xuất hiện trong cơ thể và tạo ra ĐƯMD chổng lại nó Trong cơ thể xuất hiện KT kháng peptid antiAAg Ta biết rằng đáp ứng điều hòa miễn dịch luôn xảy ra trong cơ thể bằng cách tạo ra các KT antiidiotype kháng lại KN trước đó KT antiidiotype của peptid antiAAg (KT antiidiotype 1) sẽ có cấu trúc tương tự peptid AAg (tự KN) Đến lưọft mình, KT antidiotype 1 sẽ cảm ứng, tạo ra KT antiidiotype 2 KT antiidiotype 2 này cũng sẽ kháng lại cả peptid Ag (tự KN) Như vậy, tự KN sẽ tham gia vào ĐƯMD và tạo ra hiện tượng tự miễn [78].

> Hoạt hóa đa dòng các tế bào lympho [4], [5], [6], [28], [44], [97]

Các siêu KN có nguồn gốc từ vi sinh vật có thể hoạt hóa một lưọng lớn tế bào T,

kể cả những tế bào T không đặc hiệu với vi sinh vật đó Chúng gắn với phân tử MHC ở ngoài vị trí gắn với KN thông thường và gắn với TCR ở vị trí vp Liên kết này làm tăng cường hoạt động của các APC và tế bào T, tế bào B trong đó có các tế bào T và B tự phản ứng Các loại vi sinh vật có thể sản sinh ra các siêu KN gồm có

Barr virus.

Một số sản phẩm của vi khuẩn, virus như vi khuẩn Gram âm, cytomegalovirus

và Epstein-Barr virus có khả năng hoạt hóa đa dòng các tế bào B bộc lộ IgM mà không cần sự trợ giúp của các tế bào T tương ứng Các tế bào B tự phản ứng cũng

có thể được hoạt hóa thông qua cơ chế này [4]

> Kích thích phản ứng viêm [4], f5J, [44], [78], [97]

Nhiễm khuẩn kích thích các phản ứng viêm thông qua việc kích thích các tế bàomiễn dịch tiết ra các cytokine gây viêm Trong phản ứng viêm, các phân tử đồng kích thích được tăng cường bộc lộ, các APC cũng được tăng cưòfng hoạt động, ngưỡng kích thích của tế bào T giảm xuống do đó làm mất dung nạp ngoại vi (mất tính bất ứng, ức chế)

Phản ứng viêm còn có thể làm tổn thưong mô và hoại tử tại chỗ Nhờ đó, các tự

KN vốn cách biệt về mặt giải phẫu được giải phóng và trình diện lên các tế bào T tự phản ứng tưofng ứng, gây ra hiện tượng tự miễn (do mất cơ chế bỏ qua dòĩ^Ịìrửa

KL.1

2.2.2 Gen trong bệnh tự miễn

Bệnh tự miễn có tính chất gia đình Khả năng bị bệnh là rất cao đối với những người trong các gia đình có bệnh sử tự miễn Khi một cặp sinh đôi cùng trứng có một người đã bị SLE thì khả năng mắc SLE của người kia là 63%, trong khi tỉ lệ này chỉ chiếm khoảng 10% đối với các cặp sinh đôi khác trứng [4] Nhiều bằng chứng đã chứng minh rằng gen là một nhân tố quan trọng làm khởi phát bệnh tự miễn Gen trong bệnh tự miễn được chia làm 2 nhóm: Nhóm gen mã hóa MHC và nhóm gen không mã hóa MHC

> Gen mã hóa MHC [4], [5], [44]

Nhiều bệnh tự miễn ở người được phát hiện thấy có liên quan với một số loại gen HLA được chỉ ra trong bảng 3 Những người mang các loại gen MHC này có nguy cơ bị bệnh tự miễn cao hơn nhiều so với các cá thể khác không mang gen [44]

Bảng 3 Sự liên quan giữa các loại gen MHC vói nguy cơ phát sinh bệnh tự miễn

Bệnh tự miên HLA alen Nguy CO’

Đái tháo đường type 1

Tất nhiên, những cá thể mang gen nguy cơ chưa chắc đã mắc bệnh Ngược lại, những cá thể không mang gen nguy cơ vẫn có thể mắc bệnh, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh

là rất thấp Hình 7 cho ta thấy rõ điều này

1 8

(2,5%)

Nhóm khỏe mạnh Nhóm bị TID Hình 7 Tần suất của các loại alen HLA ở nhóm bị đái tháo đường và nhóm không bị bệnh

(Nguồn: Janeway c (2004), [44])

Những alen HLA này liên kết với nhau trên cùng một NST và được di truyền cùng nhau qua các thế hệ và hầu như không hoặc rất ít thay đổi Hiện tượng nói trên được gọi là hiện tượng mất cân bằng liên kết (linkage disequilibrium) Biểu hiện một bệnh có thể liên quan đến alen này, nhưng thực chất, lại do alen khác liên kết chặt chẽ với alen này gây ra Ví dụ, bệnh đái ửiáo đường có liên quan đến alen HLA-DR3/DR4, nhưng thực chất là do alen HLA-DQP liên kết với 2 alen trên gây

ra [5], [44],

Cơ chế về sự liên quan giữa bệnh tự miễn với các gen HLA vẫn chưa được tìm hiểu kỹ Tuy nhiên, ta biết rằng sự liên kết giữa các phân tử HLA và các tự KN quyết định quá trình chọn lọc âm tính của tế bào T trong tuyến ức Có thể là sự trình diện KN trong tuyến ức của phân tử MHC mã hóa bởi các gen nguy cơ không đủ hiệu lực để gây loại bỏ dòng tế bào T tự phản ứng Do đó, các tế bào T tự phản ứng vẫn tiếp tục phát triển và thoát ra ngoại vi, dẫn đến dung nạp tmng tâm bị phá vỡ, và trong một sổ điều kiện nhất định, bệnh tự miễn xảy ra

> Gen không mã hóa MHC Ị44], [74], [76], [78]

Cợ chế củạ những gẹn nàv trọng việc khởi phát bệnh tự miễn rất khác nhạụ Có rất nhiều gen được xác định là có vai trò trong bệnh tự miễn ở mô hình động vật và

cả ở người Một số gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn được trình bày trong bảng 4

19

Bảng 4 Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn

Vj trí trên NST Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn _

lpl3.2 PTPN22 :Protein tyrosine phosphatase, non receptor type 22

;Yeu tố 2 liên quan đến receptor TNF(TNF Receptor-Associated Factor 2)

2ql2 ILIRN ;Chat chẹn receptor của IL-1.

2ql3-q21 ILIA-ILIB :Interleukine la, interleukine ip.

2q37.3 PDCDl •Cliet tế bào theo chưong trình 1 (programmed cell death 1)

5q31-q33 IL12

6p21.3 TNF : Yếu tố hoại tử u.

7q35-q36 N0S3 : Nitric oxide synthetase 3.

10qll.2-q.21 MBL2 ; Lectine gắn với mannose (mannose binding lectin (protein C) 2)

1 Iq22.2 IL18

12ql2-ql4 VDR : Receptor của vitamin D.

12q24.1 INFy : Interferon Ỵ.

N0S1 : Nitric oxide synthetase 2.

16 p ll-p l2 IL4R : Receptor của lnterleukine-4.

1 7 q ll-q l2 N0S2A : Nitric oxyde synthetase.

19ql3.1ql3.2 MAC : Glycoprotein liên kết với myelin (myelin - associated glycoprotein)

APOE : Apolipoprotein E.

21q22.3 AIRE ; Gen điều hòa tự miễn (Autoimmune Regulator gene)

(Nguồn: Serrano NC (2006), [76])

• Gen mã hóa AIRE [44], [74], [78]

Gen AIRE nằm trên NST21q22.3, mã hóa cho protein AIRE, một phân tử có vai trò quan trọng trong miễn dịch AIRE giúp bộc lộ các KN đặc hiệu mô trên bề mặt các tế bào vùng tủy hoặc các bạch cầu đơn nhân tại tuyến ức AIRE bằng một cách nào đó, điều hòa sự bộc lộ trong tuyến ức các gen mã hóa cho các protein ngoại vi Những peptid đặc hiệu cho mô này được trình diện với các tế bào lympho đang phát triển và làm các tế bào đó chết đi trong quá trình chọn lọc âm tính Khi không có mặt AIRE, các KN ngoại vi không được bộc lộ ở tuyến ức, các tế bào lympho tự phản ứng không bị loại bỏ trong quá trình chọn lọc âm tính, và do đó, phá vỡ cơ chế dung nạp trung tâm Gen AIRE hoạt động phụ thuộc vào “liều lượng”, nghĩa là chỉ cần một sự thay đổi rất nhỏ chức năng của gen đã có thể dẫn đến sự giảm bộc lộ protein trong tuyến ức, làm một số dòng tế bào T tự phản ứng thoát ra ngoại vi [74] Như vậy, gen AIRE có vai trò quan trọng trong quá trình chọn lọc âm tính ở tuyến

ức, góp phần duy trì sự tự dung nạp của cơ thể Những biến đổi dù nhỏ trong chức năng của gen này sẽ dẫn đến sự hình thành các dòng tế bào T tự phản ứng

20

Người ta đã xác định được 40 đột biến gen AIRE có liên quan đến bệnh tự miễn APECED (bệnh tự miễn bất thường về các tuyến nội tiết, nhiễm nấm candidas và suy nhược ngoại bì) hay còn được gọi là hội chứng tự miễn đa hạch type 1 (A P S l).

• Gen mã hóa CTLA-4 [76]

CTLA-4 là một trong những yếu tố điều hòa của tế bào T, giúp làm giảm bớt ĐƯMD và tạo ra hiện tượng bất ứng Nhiều biến thể của gen này đã được tìm ra Một số biến thể làm giảm sự bộc lộ các phân tử CTLA-4 trên tế bào T, do đó, không điều hòa được ĐƯMD, không duy trì được sự dung nạp ngoại vi

Gen mã hóa CTLA-4 có liên quan đến tính nhạy cảm với một số bệnh tự miễn,

và có thể dùng để tiên lượng nhiều bệnh như: SLE, MS, RA, TID

• Gen [54], [76]

Gen này mã hóa cho một yếu tố sao chép có ở tế bào TcD4+cD25+- Đây là một yếu

tố quan trọng trong sự phát triển của các tế bào TcD4+cD25+ [54] ở người, đột biến

gen F0Xp3 sẽ làm giảm chức năng của tế bào TcD4+cD25+và gây ra một hội chứng tự miễn liên quan đến NST X Hội chứng này có các biểu hiện sau: xuất hiện bệnh ở nhiều tuyến nội tiết, bệnh đường ruột, tổn thương da giống eczema, nhược giáp, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu [76]

• Protein tyrosine phosphatase (PTPN22) [76]

PTPN22 là gen mã hóa cho enzyme Lyp (lymphoid tyrosine phosphatase) Enzyme này có vai trò ức chế sự hoạt hóa các tế bào T Lyp là một phân tử quan trọng trong sự điều hòa tín hiệu của các TCR ở các tế bào T nhớ hoặc tế bào T hiệu ứng Gen này đã được chứng minh là có vai trò trong một số bệnh tự miễn (ở các bệnh nhân Colombia) như: RA, SLE, ss tiên phát và TID

• Các gen quy định sản xuất cytokine và các receptor của chúng [76]

Gen mã hóa TNF-a là gen được nghiên cứu nhiều nhất và là một trong những nhân tố quyết định tính nhạy cảm của một cá thể với một số bệnh tự miễn như; RA, SLE và ss tiên phát

• Gen mã hóa các thành phần bổ thể [44], [76]

Bổ thể có vai trò quan trọng trong việc loại trừ các KN hoặc các mảnh tế bào chết theo chương trình ra khỏi cơ thể Nếu việc loại trừ các KN không đủ hiệu lực thì các KN, phức hợp miễn dịch sẽ tiếp tục tồn tại trong cơ thể, làm trầm trọng thêm

21

phản ứng viêm, làm tăng bộc lộ các phân tử đồng kích thích, tăng bộc lộ các tự KN;

từ đó sẽ hoạt hóa các tế bào tự phản ứng, phá vỡ dung nạp ngoại vi và tạo ra phản ứng tự miễn Sự bất thường ở các gen mã hóa cho các thành phần bổ thể như Clq, C2, C4 dẫn đến bệnh tương tự như SLE ở người

2.2.3 Giới tính [4], [38], [43], [44], [45]

Giới tính có ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của một cá thể với bệnh tự miễn Người ta thấy rằng, nữ giới có tỉ lệ mắc bệnh tự miễn cao hofĩi và bệnh diễn biến nặng hơn nam giới Bệnh tự miễn thường xảy ra trong độ tuổi sinh đẻ và thay đổi theo từng giai đoạn của cơ thể Ví dụ, SLE nặng lên trong giai đoạn mang thai và giảm đi sau khi sinh Ngược lại, triệu chứng của RA, MS lại được cải thiện tronggiai đoạn có mang và diễn biến nặng trở lại sau khi sinh [4], [45] Tỷ lệ nữ/nam mắc bệnh trong một số bệnh tự miễn được trình bày trong bảng 5;

Bảng 5 Tỉ lệ nữ/nam trong một số bệnh tự miễn Bênh tư miễn Tỉ lệ (Nữ/nam)

Viêm tuyên giáp Hashimoto 50;1

Kháng thê kháng phospholipid 9:1

Xơ gan tăc mật nguyên phát 9:1

Viêm gan hoạt động mãn tính 8:1

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn 2:1

(Nguồn: Gleichert N et al (2007), [38])

Các hormon sinh dục, chủ yếu là estrogen, progesteron và androgen có vai trò quan trọng trong việc quyết định tính nhạy cảm của nữ đối với bệnh tự miễn

> Vai trò của estrogen [45]

Vai trò của estrogen trong việc khởi phát bệnh tự miễn vẫn chưa được chứng minh, tuy nhiên, người ta thấy rằng, đa số bệnh xảy ra ở nữ và sau tuổi dậy thì Mức

độ tiến triển của bệnh tự miễn thay đổi trong các giai đoạn thai kỳ hoặc mãn kinh Estrogen có xu hướng làm Đ Ư M D xảy ra theo hướng hoạt hóa Thi Có lẽ vì thế, tỉ lệ

22

nữ mắc bệnh tự miễn cao hơn nam giới Ngoài ra, estrogen có thể làm thay đổi sự phát triển của tế bào B, dẫn đến sự sống sót, tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào B

tự phản ứng

> Vai trò của progesteron [45]

Progesteron làm phản ứng miễn dịch xảy ra theo hướng hoạt hóa Th2- Vì thế, có

lẽ đó cũng là một trong những nguyên nhân làm trầm trọng thêm một số bệnh tự miễn (như SLE) xảy ra theo hướng này, và ngược lại, giúp cải thiện triệu chứng trong các bệnh tự miễn xảy ra theo hướng hoạt hóa Thi (MS, RA) Do đó, progesteron có thể được ứng dụng trong điều trị các bệnh tự miễn xảy ra do hoạt hóa Thi.

> Vai trò của testosteron [45]

Người ta đã chứng minh testosteron có vai trò bảo vệ trong bệnh RA ở bệnh nhân RA có tình trạng thiếu hụt testosteron và bệnh sẽ được cải thiện khi được điều trị thêm testosteron Vai trò của testosteron trong các bệnh tự miễn khác vẫn chưa được tìm hiểu

Ngoài vai trò của hormon, gần đây, người ta còn đề cập đến vai trò của nhiễm sắc thể (NST) X đơn bội (monosomy X), các vi thể lai (microchimerism) và khả năng gây bệnh của các yếu tố này Người ta đã tìm thấy trong máu ngoại vi của những bệnh nhân bị bệnh tự miễn các tế bào bạch cầu có NST X đơn bội tăng một cách bất thường Cơ chế gây bệnh của các đơn nhiễm sắc X này vẫn chưa được làm

rõ [43] Các vi thể lai (thường gặp nhất là các tế bào của mẹ trong bào thai, hoặc các

tế bào của thai nhi trong cơ thể mẹ) cũng có vai trò làm khởi phát một số bệnh tự miễn như; SLE, ATD, s s và viêm gan ứ mật nguyên phát ở những người mẹ và con

có hệ gen nhạy cảm [38]

2.2.4 Sự bất thường của apoptosis [5], [14], [35], [49], [55], [62], [68]

Apoptosis là một cơ chế chủ yếu giúp duy trì tình trạng cân bằng của cơ thể Nó đóng vai trò quan trọng trong hiện tượng dung nạp cả ở trung tâm và ngoại vi Tại các mô lympho trung tâm, các tế bào bị loại bỏ trong quá trình chọn lọc dưoTig tính

và âm tính đều bị loại trừ bằng con đường apoptosis ở ngoại vi, hiện tượng chết tế bào do cảm ứng cũng được thực hiện thông qua apoptosis [49] Cơ chế của apoptosis được trình bày trong hình 8

23

Hình 8 Cơ chế hóa sinh của hiện tưựng apoptosis thông qua liên kết

của Fas và FasL: FasL gắn với Fas và làm trimer hóa Fas Sự thay đổi của Fas iàm FADD gắn vàỡ FAS và biến đổi procaspase 8 thành caspase 8 hoạt hóa Caspase 8 sẽ hoạt hóa trực tiếp caspase

3 hoặc thông qua caspase 9 Sự hoạt hóa caspase 3 sẽ phân cắt ICAD, là một chất

ứọ chế họạt tính ọủa ÇAD fDNase họạt hóa nhờ caspase), cho phép CAD phân cắt DNA và tạo ra hiện tượng apoptosis Fas và FasL có thể có mặt trên cùng một

tế bào hoặc trên 2 tế bào khác nhau

(Nguồn: Bidère N et al (2006), [14])

Sự sai lệch trong con đường apoptosis có thể do gen quy định, hoậc có thể gây ra bởi các yếu tố bên ngoài (sừess oxy hóa ) Những bất thường trong cơ chế apoptosis, quan trọng nhất iả bất thường trong liên kết giữa CD95 (Fas) và CD95L (FasL), được coi là một cơ chế quan trọng của sự mất dung nạp miễn dịch với tự

KN và của hiện tượng tự miễn Người ta thấy rằng, những chủng chuột đột biến trong gen Fas hoặc FasL sẽ phát triển bệnh tự miễn tương tự như SLE ở người, ở người, những đột biến tự phát tại gen Fas cũng đã được xác định Những người mang gen đột biến này sẽ bị mắc một bệnh mạn tính là hội chứng Canale-Smith Đây là hội chứng tăng sinh lympho tự miễn

Những bất thường trong cơ chế apoptosis do Fas và FasL còn là nguyên nhân gây ra sự chết tế bào bất tìiường trong các bệnh tự miễn cơ quan như TID, viêm tuyến giáp Hashimoto, MS, SS và RA [35], [73]

> Đái tháo đường type I [73Ị

TID là một bệnh tự miễn mạn tính đậc trưng bởi sự phá hủy các tế bào ß đảo tụy

do tế bào T gây ra Các tế bào ß này có thể bị phá hủy bởi 2 cơ chế:

24

• Các tế bào T hiệu ứng giải phóng các hạt chứa perforin vào các tế bào đích

Cơ chế này cần có sự liên kết TCR-MHC

• Cơ chế làm chết tế bào theo chương trình thông qua Fas và FasL Cơ chế này không cần sự tiếp xúc giữa TCR của tế bào T đặc hiệu cho tự KN và MHC của tế bào đích Người ta chứng minh được rằng các tế bào TcD4+cD95L+ là nguyên nhân gây ra sự phá hủy các tế bào ß đảo tụy bộc lộ phân tử CD95 trong bệnh TID Trong suốt quá trình bệnh, các ĐTB thâm nhiễm vào tuyến tụy và tiết IL-lß, làm hoạt hóa

sự sản xuất NO của tế bào ß NO có tác dụng tăng cưòfng bộc lộ các phân tử CD95 trên tế bào ß và làm các tế bào này bị chết theo con đường apoptosis

> Viêm tuyến giáp Hashimoto [73]

Viêm tuyến giáp Hashimoto (HT) là một bệnh tự miễn được đặc trưng bởi sự phá hủy các tế bào biểu mô tuyến giáp và giảm sản xuất hormon Bình thường, các

tế bào tuyến giáp bộc lộ phân tử CD95L và chỉ một số rất ít các tế bào tuyến giáp bộc lộ CD95 Vì vậy, trong tuyến giáp bình thường, chỉ một lượng rất nhỏ các tế bào chết theo chương trình Nhưng ngược lại, ở những bệnh nhân HT, số lưọng các

tế bào tuyến giáp bộc lộ CD95 tăng lên rất nhiều, làm tăng số lượng các tế bào tuyến giáp bị chết bởi apoptosis và làm giảm sản xuất hormon

Bên cạnh cơ chế chết tế bào theo chương trình, việc loại bỏ các mảnh tế bào chết theo chưong trình cũng rất quan trọng Những bất thường trong cơ chế này cũng có thể phá vỡ dung nạp ngoại vi và dẫn đến hiện tượng tự miễn Sự thiếu hụt các thành phần bổ thể như Clq, C3 làm giảm khả năng loại bỏ các mảnh tể bào apoptosis và gây ra bệnh tự miễn tương tự Lupus ban đỏ [55], [68] Loại bỏ gen MGF-E8 (Milk fat globule-EGF Factor 8), một phân tử quan trọng làm tăng quá trình thực bào các mảnh tế bào apoptosis của ĐTB, cũng dẫn đến hiện tượng tự miễn [62]

2.2.5 Sự mất hoặc giảm chửc năng của các tế bào Treg [4], [28], [52], [78]

Các tế bào Treg có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì tình trạng dung nạp của cơ thể Sự giảm hoặc mất chức năng của các tế bào Treg đã được xác định là nguyên nhân gây ra một số bệnh tự miễn ở người Người ta đã tìm thấy mối liên quan giữa một số bệnh tự miễn và sự bất thường trong chức năng của các tế bào

Treg.

25

> Bệnh xơ cứng lan tỏa (MS) [28]

Không có sự khác biệt về số lượng của các tế bào «Treg giữa những bệnh nhân

MS với những người khỏe mạnh Tuy nhiên, các tế bào Treg ở bệnh nhân MS làm giảm đáng kể khả năng ức chế sự tăng sinh của các tế bào T hiệu ứng và sự sản xuất cytokine

> Viêm khớp dạng thấp (RA) [28]

Số lượng các tế bào TcD4+cD25+ và khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào T hiệu ứng của chúng không khác nhau giữa bệnh nhân RA và những người khỏe mạnh Người ta thấy rằng, các tế bào Treg ở bệnh nhân RA bị mất khả năng ức chế sự sản xuất TNFa, IFN-y và giảm sản xuất IL-10, do đó, mất khả năng điều hòa đáp ứng miễn dịch Đây có thể là nguyên nhân gây ra hiện tượng tự miễn trong bệnh này

> Nhược cơ Gravỉs (MG) [28]

Không có sự khác biệt giữa số lượng của các tế bào TcD4+cD25+ của bệnh nhân

MG và người bình thưòng Các tế bào TcD4+cD25+từ bệnh nhân MG mất khả năng ức chế sự tăng sinh của các tế bào TcD4+cD25-

> TID, SLE, hội chứng tăng sinh lympho tự miễn [28]

Số lượng các tế bào TcD4+cD25+ ở những bệnh nhân này giảm so với người bình thường

2.2.6 Sự mất khả năng phân biệt KN bên ngoài và tự KN của TLR-9 [44], [61], [78]

Trong những năm vừa qua, vai trò của các TLR (receptor giống thụ thể toll của ruồi giấm - Toll-like receptor) đối với bệnh tự miễn, đặc biệt là TLR-9, được chú ý

và nghiên cửu rất nhiều TLR là các receptor của hệ miễn dịch bẩm sinh, nhận biết các sản phẩm của vi sinh vật và tạo ra ĐƯMD chống lại các vi sinh vật TLR-9 nhận diện các chuỗi CpG không được methyl hóa trong DNA của vi sinh vật TLR-

9 có ở các DC và các tế bào B Sự liên kết của TLR-9 với các chuỗi CpG không methyl hóa làm hoạt hóa các tế bào Thi thông qua sự cảm ứng sản xuất IL-2, làm tăng cường bộc lộ các phân tử đồng kích thích trên bề mặt các APC và kích thích các tế bào B sản xuất KT chống lại DNA của vi sinh vật [61]

Bình thường, DNA ở người và các động vật có vú khác được methyl hóa Chỉ một lượng nhỏ các chuỗi CpG không được methyl hóa, nhưng không đủ để hoạt

26

hóa TLR-9 ở những bệnh nhân và động vật bị bệnh tự miễn, người ta quan sát thấy

sự methyl hóa DNA trong các tế bào bị giảm sút rõ rệt [61] Các chuỗi CpG chưa được methyl hóa xuất hiện nhiều sẽ gắn với TLR-9, hoạt hóa các tế bào B tự phản ứng (các tế bào B phản ứng với tự KN với ái lực cao đã bị loại trừ ttong quá trình phát triển ở tủy xương, các tế bào tự phản ứng có ái lực thấp với tự KN có thể thoát

ra ngoại vi và bị ức chế bởi cơ chế dung nạp ngoại vi) Các tế bào B tự phản ứng khi được hoạt hóa sẽ sản xuất các tự KT chống lại DNA của bản thân Có lẽ do cơ chế này mà trong đa số các bệnh tự miễn hệ thống, các tự KN chủ yếu đều là các tự KN chống lại DNA của tế bào

Một số tác nhân như thuốc, hóa chất, stress, sự loại bỏ các mảnh tế bào chết không hiệu quả có thể làm tăng nồng độ các DNA không được methyl hóa dẫn đến

sự sản xuất KT chống lại DNA của bản thân và bệnh tự miễn

2.2.7 Hóa chất và các loại thuốc [4], [57], [60], [93]

Một số loại thuốc và hóa chất đã được chứng minh là có thể gây ra bệnh tự miễn như: Procainamid, Penicillamine, Hydralazine, iod, vàng hoặc thủy ngân Cơ chế gây bệnh của các tác nhân này vẫn chưa được khẳng định chắc chắn Một thuốc có thể gây ra hiện tượng tự miễn thông qua nhiều cơ chế Người ta đưa ra các giả thuyết sau:

> Thuốc hoặc chất chuyển hóa đóng vai trò như một hapten, gắn với protein của

cơ thể và tạo ra ĐƯMD Trong quá trình xử lý và trình diện KN, có thể xảy ra sự giống nhau về phân tử hoặc mở rộng epitope, tạo ra đáp ứng tự miễn, chống lại tự

KN Ví dụ cho trường hợp này là acid tienilic Acid tienilic gắn với enzyme CytP450 2C9 và tạo thành một KN khởi phát ĐƯMD KT tạo ra trong ĐƯMD không phải là KT chống lại acid tienilic mà là tự KT chống lại enzyme trên, gây ra tình trạng nhiễm độc gan

> Thuốc hoặc hóa chất không gây ra ĐƯMD mà thay vào đó, làm thay đổi sự hoạt động của tế bào như làm tổn thưong hoặc gây stress cho tế bào

• Một số thuốc có thể bị oxy hóa thành các chất chuyển hóa hoạt động bởỉ các bạch cầu đơn nhân nhờ hoạt tính của HOCl Sự tạo thành các chất chuyển hóa hoạt động này có thể hoạt hóa các bạch cầu nói trên thành các ĐTB hoặc những loại

27

APC khác Sự hoạt hóa các APC có thể dẫn đến tình trạng tự miễn Penicillamin, procainamid, hvdralazin, sulfamethoxazole và minoxvcline là những thuốc cảm ứng hiện tượng tự miễn theo cơ chế này.

• Một số thuốc có thể ức chế sự methyl hóa DNA 5-azacytadine, một chất ức chế methyl hóa DNA có thể gây ra bệnh tưcmg tự Lupus ở chuột Các thuốc procainamid, hydralazin cũng có tác dụng ức chế methyl hóa DNA

• Một số ứiuốc làm giảm khả năng dung nạp miễn dịch của cơ thể và do đó làm xuất hiện các dòng tế bào tự phản ứng Ví dụ, tiêm chất chuyển hóa hoạt động của procainamid trực tiếp vào tuvến ức của chuột làm giảm hiện tượng dung nạp ở tuyến ức Một số thuốc cảm ứng các phân tử đồng kíeh thích cũng làm mất dung nạp ngoại vi và gây hiện tượng tự miễn

H 3 C,^.CH 3 H,Gj^CH 3 V

OH

O O Q o C N H y loiỊ <iỊìỉỉỊOỊỊe Jioat tỵ ílì

ÓH ỏ HƠ^ Õ ô minocycline

HOpC CH,)—rcH.,

2 8

lẽ đó là một trong những nguyên nhân làm bệnh tự miễn ít khi xuất hiện trong những giai đoạn sớm của cuộc đời.

2.2.9 Các yếu tố môi trường khác [4], [57], [60]

Các yếu tố môi trường khác như ánh sáng, tia uv, các stress oxy hóa có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn Các gốc oxy hóa hoạt tính là những chất hoạt hóa sản xuất các cytokine tiền viêm và các phân tử HLA type I, II, các receptor IL-2R ở những bệnh nhân SLE, RA, người ta thấy có sự suy giảm các chất chống oxy hóa Sử dụng các chất chống oxy hóa như Vitamin A, E, c có tác dụng cải thiện và hạn chế tiến triển bệnh Hiện nay có những đề xuất cho rằng sử dụng chất chống oxy hóa ở những cá thể mang gen nhạy cảm với bệnh tự miễn có thể ngăn cản được sự khởi phát của bệnh

2.3 Bệnh sinh của bệnh tự miễn

Bệnh sinh của tổn thương bệnh tự miễn có thể gây ra bởi các tự KT hoặc các tế bào T tự phản ứng Ngoài ra, những bất thường trong hiện tượng apoptosis cũng là nguyên nhân gây ra những tổn thương bệnh lý trong một số bệnh tự miễn như đã nói ở trên

2.3.1 Bệnh tự miễn gây ra bởi tự KT [5], [6], [37], [44]

Tự kháng thể chống lại KN trên bề mặt tế bào hoặc các KN đặc hiệu cho mô gây

ra hiện tượng bệnh lý thông qua 3 cơ chế chính [5], [6]:

> Phản ứng viêm và tổn thương mô do hấp dẫn bổ thể và các tế bào viêm (BCTT, ĐTB) (A)

> Opsonin hóa và thực bào (B)

> Làm thay đổi chức năng của tế bào hoặc tổ chức do sự gắn KT lên các receptor hoặc các phân tử có chức năng sinh học (C)

29

Phản ùng vicm cío bò thề vã FcR gãy la

Hoạt hóa BÒTT Cảc sản

\ ^ pham bó thể irCÌCSa C3a)

Hoột hóá bô Ihc

iT B b iề u m ó

ỉ tuyển giáp

KT c h ö n g lại ACh-R

AcetylchoTine

(ÂCh)

ACh receptor

J

Hormon tuyén giáp

KT Hich thich recepfor mã

khòng cần sự cỏ mặt của

honitìon

KT ửc ché gán chàt dàn tfuy«n thẩn kình lẻn receptor

Hinh 10 Cơ chế bệnh sinh của các tự KT trong bệnh tụ- miễn

TSH: Hormon kích tìiich tuyến giáp TSH-R; Receptor của hormon TSH.

(Nguồn; Abbas et al (2004), [6])

30

Một số bệnh tự miễn gây ra bởi KT đặc hiệu cho tế bào hoặc mô được tóm tắt trong bảng 6:

Bảng 6 Một số bệnh tự miễn gây ra bỏi các tự KT

lâm sàng Thiêu máu tan

tiểu cầu tư miễn Protein màng tiểu cầu

Opsonin hóa và thực bào các tế bào tiểu cầu Chảy máuHội chứng

Goodpasture

Protein không collagen hóa ở màng mềm tiểu cầu thận hoặc phế nang Viêm do bổ thể và FcR

Viêm thận, xuất huyết phổi Bệnh Graves Receptor của TSH

KT kích thích receptor

TSH mà không cần sự có măt của hormon

Cưòng giáp Nhược cơ

Gravis Receptor của acetylcholine

KT ức chê găn Ach, làm giảm số lưọng receptor

Nhược cơ, phân hủy cơ (Nguồn: Abbas et al (2000), [5])

2.3.2 Bệnh tự miễn gây ra do các phức hợp miễn dịch [5], [44]

Tổn thương bệnh trong bệnh tự miễn có thể xảy ra theo cơ chế: Tự KT gắn với

tự KN tạo thành các phức họp miễn dịch Do tự KN luôn tồn tại và không thể bị loại trừ khỏi cơ thể nên các phức hợp miễn dịch liên tục được tạo thành Các phức họp này lưu hành trong máu khắp cơ thể và lắng đọng ở một số cơ quan Các phức hợp miễn dịch sẽ hoạt hóa bổ thể, BCTT và ĐTB, gây ra phản ứng viêm và tổn thương

cơ quan nơi phức hợp miễn dịch này lắng đọng

SLE là bệnh tự miễn đặc trưng bởi sự sản xuất các tự KT kháng DNA, kháng nhân Các tự KT này gắn với tự KN, lưu hành trong máu và lắng đọng ở thận, khóp

và mạch máu nhỏ, gây ra phản ứng viêm và tổn thương các mô đích: viêm thận, viêm khóp và viêm mạch

2.3.3 Bệnh tự miễn gây ra bỏi các tự KT “xúc tác” (catalytic autoantibodies hay abzymes) [37]

Trong những năm gần đây, người ta còn tìm ra một nhóm KT mới, ngoài khả năng loại bỏ KN như các KT thông thường, chúng còn có khả năng phân hủy trực tiếp các KN hoặc các tế bào mang KN, gọi là các KT “xúc tác” hoặc các abzyme Các tự KT abzyme này là những yếu tố bệnh sinh quan trọng trong các hội chứng tự miễn Sự tăng nồng độ và hoạt tính các tự KT này trong huyết thanh người bệnh

31

tương ứng với sự phát triển của bệnh, mức độ trầm trọng của bệnh Hai loại quan trọng của nhóm KT này là KT phân hủy protein và KT thủy phân DNA.

> Các tự KTphân hủy protein (protabzytne)

Sự phân hủy trực tiếp các tự KN bởi các tự KT abzyme đã được chứng minh trong nhiều bệnh tự miễn như TID, bệnh viêm cơ tim tự miễn, bệnh MS:

• Trong TID người ta phát hiện thấy tự KT chống lại thyroglobulin (TG) có khả năng phân hủy protein này

• Trong bệnh viêm cơ tim tự miễn, tự KT có thể phân hủy cơ tim Hoạt tính và nồng độ của tự KT này có liên quan trực tiếp đến mức độ bệnh

• Trong MS: tự KT kháng lại MBP (myelin binding protein - protein gắn myelin) cũng có khả năng phân hủy trực tiếp protein này Những tự KT protabzyme này có liên quan chặt chẽ với mức độ demyeline hóa

> Các tự KT thủy phân DNA (DNA-abzytne)

Các tự KT DNA-abzyme xuất hiện rất phổ biến trong các bệnh tự miễn như SLE hoặc RA Ngoài ra, các tự KT này còn được tìm thấy trong một số bệnh tự miễn khác như xơ cứng bì hệ thống, MS, viêm cơ tim tự miễn

Các DNA-abzyme gây độc tế bào bằng hai cơ chế sau:

• Các DNA-abzyme đi vào trong tế bào, gây độc tế bào đích trực tiếp nhờ hoạt tính phân hủy DNA của phần Fab trên tự KT, từ đó, hệ gen của các tế bào đích bị phá hủy

• Hoạt hóa apoptosis do ái lực cao của liên kết giữa DNA-abzyme và các receptor trên màng tế bào

2.3.4 Bệnh tự miễn gây ra bỏi các tế bào T [5], [6], [44]

Một số bệnh tự miễn gây ra do các tế bào Thi và T cD8+ tự phản ứng Cả hai loại

tế bào này tiết những cytokine hoạt hóa ĐTB và gây ra phản ứng viêm

Trong các bệnh tự miễn như TID, viêm tuyến giáp Hashimoto, RA, MS, các tế bào T có đóng góp vào bệnh sinh của tổn thưong bệnh

2.4 Chẩn đoán và tiên ỉượng bệnh tự miễn

Hiện nay, chẩn đoán và phân loại bệnh tự miễn chủ yếu dựa trên kết quả khám lâm sàng, các test hóa sinh truyền thống và chẩn đoán hình ảnh dựa trên đặc điểm từng bệnh Các xét nghiệm hóa sinh về các biomarker của bệnh tự miễn có vai trò

32