Đánh giá việc sử dụng tobramycin tại khoa điều trị tích cực bệnh viện bạch mai thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh

Hiện nay chế độ liều một lần/ngày đang được áp dụng rộng rãi với nhóm aminoglycosid vì tận dụng được đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và hiệu quả sau kháng sinh kéo dài của nhóm

B ộ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược HÀ NỘI• •

THÁI HOÀI THU

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG TOBRAMYCIN

TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH • • c ự c • BỆNH VIỆN BẠCH MAI• • •

THÔNG QUA THEO DÕI NỔNG ĐỘ THUỐC

TRONG HUYẾT THANH

(Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2001-2006)

Người hướng dẫn

Nơi thực hiện

Thời gian thực hiện

: Th.s Nguyễn Thị Hồng Thuỷ Th.s Nguyễn Thị Liên Hưotig : 1 Bộ môn dược lâm sàng

2 Bệnh viện Bạch Mai : 12/2005-5/2006

M ề i e ả m t í n

'Jởnq, Q'huẬ- t^ưểnự khởa n)ượ^ bênh tùỀn (Baeh JHai ơà- Çỵk,.s^

ừ^ưồng, đjại ttạe^ ^ượe 'JƠ C L Qlỡi đã tận, tình hM Ể Ở nụ^ dẫềt Ũ ỈL ạiứfb tời t^ưnjg Anốt íịÂiÁ trìềih ttụhiên eứtL O ỈL hjßän, thành khùú luận, tßt

nqhiejfL

Çỵèi ỉin ehƠM thành eảm Ờ *1 :

Çỵ& QlgẮiựÃrt -QJ ul (Bijth — tpưốnụ khtUL ^ÌỀUL tềU lieh ítựA

HDS^.^DCl QlạtUẬỈtt Çỵhi 'ĩơưiổnụ ~ ir4jCỒ*tg kJtJúu 'Jĩ&ú íin h

^ùnạ tơàiL thỉ, eúít ạiáũ- iiiy búe AẬf dưđe ụ, tá.f ến í% ồ^ eầ4'ig, nhăn tùỀếL Uhjỡ€L ^ìềÂL trí tíeh eựe, kfuM '3ƠŨÂ iin h ữà Uhú€L H)ưđít bềnh úiỀrt ^ a eh M a l đjci đỏng, ạép, ụ kiỂn.^ ànụ hặ ÚÁ giújfL đẽ^ lị i ivíí Iilíỉễu h'fittti quá trình níịliìèn eứu.

^ẮiJõl éềtạ khứÁ luân, tût nạhiỀp eỉuL lỗi AỀ khẫttạ thỉ, hjûiitt

thỊMh next thiỂu u¿ đệnạ- lùền,, giúp đ3 euẨL ạia đinh úà- bạtt bề tơi

(ĩ>ậjít biêtf têi fềUiJấ*L bủụ, iẲ lồng, b iâ ờn đềÌL nạưồi Im thăn ụẲiL đã

luồềL ấ i%ền tồi Ố IqbO - đĩều kiên, lết nhất eho^ tơt SẨ Ắ iốt thài ạieưL hjỢ 4t tập, tại tềtưèttg,.

'dơíí Q lệi, nụàụ, 16 thánụ 5 ttãm 2006

Six Çfhài 'Jởài Çfhu

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin 3

1.1.1 Cấu trúc hoá học 3

1.1.2 Đặc điểm dược động học 4

1.1.3 Đặc điểm dược lực học 6

1.1.4 Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 9

1.2 Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid 12

1.2.1 Sơ lược về giám sát điều trị .12

1.2.2 Giám sát điều trị với nhóm aminosid 13

1.3 Một số hướng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm aminosid hiện n a y 16

PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17

2.1 Đối tượng nghiên c ứ u 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu 17

2.2.1 Thu thập thông tin về bệnh nhân 17

2.2.2 Lấy mẫu tobramycin huyết thanh 17

2.2.3 Định lượng Tobramycin 18

2.2.4 Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu 18

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN 20

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên c ứ u 20

3.2 Đặc điểm sử dụng tobramycin 25

3.3 Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycin 26

3.4 Kết quả định lượng nồng độ Tobramycin huyết th an h 30

3.4.1 Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh ở 29 bệnh nhân 30

3.4.2 Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh nhân 31

3.5 Phân tích môt số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết th a n h 33

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40

4.1 Kết lu ậ n 40

4.1.1 Về chỉ định dùng tobramycin 40

4.1.2 Vê liều dùng ban đầu của tobramycin 40

4.1.3 Về nồng độ đỉnh và đáy tobramycm huyết thanh định lượng được 40

4.1.4 Về một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 41

4.2 Đề x u ấ t 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

AUC Area under the curve

(diện tích dưới đường cong)

Cpeak Peak concentration

(nồng độ đỉnh)

ĐTTC Điêu trị tích cực

FPIA Fluroescence polar immnunoassay

(kỹ thuật phân tích miễn dịch phân cực huỳnh quang) MIC Minimal inhibitory concentration

(nồng độ ức chế tối thiểu)

PAE Post antibiotic effect

(hiệu quả sau kháng sinh)

PD Pharmacodynamics

(dược lực học)

PK Pharmacokinetics

(dược động học)TDM Theurapeutic drug monitoring

(giám sát thuốc trong điều trị)

ĐẶT VẤN ĐỂ

Tobramycin là một trong những kháng sinh nhổm aminoglycosid được

sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gram (-) Tuy nhiên, việc sử dụng tobramycin gặp nhiều hạn chế bởi những độc tính tiềm tàng của nó, trước hết là độc tính trên thận và tai Hiện nay chế độ liều một lần/ngày đang được áp dụng rộng rãi với nhóm aminoglycosid vì tận dụng được đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và hiệu quả sau kháng sinh kéo dài của nhóm thuốc này [8],[10] Liều tobramycin cần phải được cụ thể hoá cho từng bệnh nhân và được hiệu chỉnh thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu để giảm thiểu được độc tính và phát huy tối đa tác dụng

Đối với bệnh nhân ở các đơn vị Điều trị tích cực, việc chỉ định liều đúng và giám sát nồng độ thuốc có vai trò đặc biệt quan trọng vì các thông số dược động học của nhóm aminoglycosid biến đổi rất nhiều, Thể tích phân bố tăng và thời gian bán thải kéo dài sẽ dẫn đến nồng độ đỉnh dưới khoảng điều trị tối ưu và nồng độ đáy tăng cao [26],[40] Chậm chễ trong việc đạt nồng độ tối ưu là nguyên nhân làm tăng tính đề kháng của vi khuẩn, đáp ứng chậm với thuốc, và thất bại trong điều trị

ở các nước phát triển, giám sát điều trị là yêu cầu bắt buộc đối với nhóm kháng sinh aminosid và được thực hiện khá phổ biến trong các cơ sở điều trị ở Việt Nam, do những thiếu thốn về mặt kinh phí và thiếu nhân lực nên việc kiểm soát nồng độ thuốc trong máu của các thuốc có giới hạn điều trị hẹp vẫn chưa được tiến hành tại các cơ sở điều trị Các nghiên cứu liên quan đến định lượng nồng độ thuốc trong máu trên lâm sàng đã công bố hầu như mới chỉ tiến hành đối với các glycosid trợ tim

Việc định lượng nồng độ thuốc aminosid trong máu sẽ giúp các bác sỹ nhìn nhận lại cách sử dụng nhóm thuốc này trên lâm sàng, tìm ra cách hiệu chỉnh liều phù hợp và nhận thức được tầm quan trọng của kiểm soát nồng độ thuốc trong máu đối với các kháng sinh aminosid nói riêng và các thuốc có giới hạn điều trị hẹp nói chung.

Xuất phát từ mong muốn trên, chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá việc sử dụng Tobramycin tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh” với 3 mục tiêu sau:

1 Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycỉn được sử dụng trên thực tế.

2 Khảo sát nồng độ đĩnh và nồng độ đáy của tobramycỉn trong huyết thanh bệnh nhân và so sánh với yêu cầu của lý thuyết.

3 Phân tích một sô' yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết

thanh.

P H Ầ N l TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin [19],[29],[38]

Aminoglycosid, gọi tắt là aminosid là nhóm kháng sinh đã được sử dụng gần 60 năm nay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn ưa khí gram âm gây ra [38] Streptomycin là kháng sinh đầu tiên trong nhóm này được phân lập

từ chủng Actinomycetes năm 1943 bỏi nhà sinh vật học người Mỹ Waksman Tiếp sau đó lần lượt các aminosid khác ra đời: neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1963), tobramycin, sisomicin và một số kháng sinh bán tổng hợp như amikacin, neltimicin (thập kỷ 70)

Tobramycin là kháng sinh được phân lập từ chủng Streptomycetes

tenebrius và có những đặc điểm về dược động học, dược lực học giống với các

kháng sinh khác trong nhóm đặc biệt là gentamycin [19]

1.1.1 Cấu trúc hoá học

Các aminosid có cấu trúc heterosid gồm 2 phần: phần đưcmg amin và phần genin Phần genin là polyalcol đóng vòng (aminocyclitol) trong đó 2 nhóm hydroxy (OH) đã được thay bằng các nhóm amin hoặc guatidin Các aminocyclitol có thể là streptidin (streptomycin) hoặc 2-deoxystreptamin (các aminosid khác) Cấu trúc hoá học của tobramycin như sau [27]:

Aminosid được hấp thu rất nhanh qua đường tiêm bắp và truyền tĩnh mạnh Giống như các aminosid khác, với tobramycin, sau khi tiêm bắp 30-90 phút, hoặc sau 30 phút từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 30 phút, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu [19] ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt bệnh nhân bị shock, khả năng hấp thu thuốc tại vị trí tiêm có thể giảm.

♦♦♦ Phân bố

Do bản chất phân cực mạnh nên các aminosid không có trong hầu hết các tế bào trừ tế bào ống thận và tai trong Thuốc phân bố rộng rãi vào các dịch của cơ thể (dịch ngoại bào) gồm dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, hoạt dịch và dịch trong áp xe Thể tích phân bố (Vd) trung bình ở người bình thường là 0,26 L/kg (dao động từ 0,2-0,3 L/kg) [9], [14] Thông số này có thể thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì, phụ nữ có thai, bệnh nhân cổ chướng,

xơ nang và bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực

Ngoài gentamicn liên kết với protein huyết tương 35%, tobramycin và các aminosid khác đều liến kết với protein huyết tương rất ít (<10%)[14], [19]

<♦ Chuyển hoá

Aminosid không được chuyển hoá trong cơ thể

❖ Thải trừ

trong 24 giờ đầu Thời gian bán thải của tobramycin ởngười bình thường là 2 đến 3 giờ và có thể dao động từ 5 đến 70 giờ với bệnh nhân suy thận [4],[29] Tobramycin thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 10-20 ngày do một phần nhỏ liều dùng tích luỹ trong cơ thể Đối với bệnh nhân lọc máu, thuốc được thải trừ rất nhanh và phụ thuộc vào một số yếu tố như thời gian và tốc độ lọc máu.

1.1.2.2 Sự biến đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân ở khoa điều trị tích cực.

So với người bình thường, ở bệnh nhân tại đơn vị điều trị tích cực (ĐTTC), thể tích phân bố (Vd) tăng (0,4 so với 0,26 L/kg), mức độ thải trừ (CL) giảm, thời gian bán thải (ti/2) tăng (2-12 giờ so với 2-3 giờ) ngay cả ờ

bệnh nhân có chức năng thận bình thường [40] Như vậy, sự biến đổi các thông số dược động học làm nồng độ đỉnh của thuốc trong máu giảm từ 1,5 đến 2 lẩn còn nồng độ đáy tăng lên, so với người bình thường sử dụng cùng một liều giống nhau

Nguyên nhân tăng Vd: Vì aminosid phân bố chủ yếu ờdịch ngoại bào nên bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng thể tích dịch ngoại bào đều làm tăng

Vd ở bệnh nhân ởkhoa ĐTTC, thể tích dịch ngoại bào tăng nhiều do nhiều nguyên nhân như truyền các dịch thay thế, bồi phụ thể tích, cổ chướng hoặc thẩm tách, viêm tuỵ mạn tính, tăng tính thấm thành mạch do nhiễm khuẩn hoặc thiếu albumin

Nguyên nhân giảm CL: Aminosid thải trừ chủ yếu qua thận nhờ quá trình lọc cầu thận nên sự giảm mức lọc cầu thận sẽ làm giảm khả năng thải trừ

aminosid đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận mạn tính, Đối với bệnh nhân ồ

khoa ĐTTC, độ thanh thải aminosid không liên quan tuyến tính vói độ thanh thải của creatinin do có nhiều yếu tố can thiệp như tình trạng huyết động, truyền dịch, sốt, ít vận động (trạng thái nằm lâu ngày), thuốc sử dùng kèm làm thay đổi

CL của aminosid (như dopamin), quá trình lọc máu và thẩm tách máu

1.1.3 Đặc điểm dược lực học

1.1.3.1 Phổ tác dụng

Aminosid có tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn ưa khí Gram (-) như

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Morganella spp., Salmonella spp., Shigella spp và p.aeruginosa Các vi khuẩn này đặc biệt là các trực khuẩn mủ xanh đã kháng

nhiều với Streptomycin, neomycin, và kanamicin Chúng nhạy cảm hơn với amikacin, gentamicin và tobramycin [38]

Aminosid cũng có tác dụng với một số ít vi khuẩn Gram (+) như

Staphylococcus aureus, và Staphylococcus epidermidis, có tác dụng yếu với

các liên cầu Ngoài ra, aminosid còn có tác dụng với một số Actinomyces, và

Mycoplasma.

Tobramycin có hoạt phổ tác dụng tương tự như gentamicin, nhưng đặc điểm quan trọng nhất của tobramycin là có hoạt tính với phần lớn các chủng

Pseudomonas aeruginosa, hoạt tính này có thể gấp 2-4 lần gentamicin [3] ở

Việt Nam, tobramycin có tác dụng tốt với s.typhi (100%), s.flexer (95%),

Proteus spp (98%) [4] Tuy nhiên theo nghiên cứu về tình hình kháng thuốc tại

khoa điều tn tích cực bệnh viện Bạch Mai, các vi khuẩn đã tăng đề kháng với

tobramycin: p.aeruginosa đề kháng 61,5 %, A baumannii đề kháng 62% [7].

1.1.3.2 Cơ chế tác dụng

Sau khi thấm được qua lớp vỏ tế bào vi khuẩn nhờ hệ thống vận chuyển phụ thuộc oxy, các aminosid gắn vào các tiểu đơn vị 30S của ribosom gây biến dạng ribosom dẫn đến đọc sai mã ở tiểu đơn vị 30S nên trình tự sắp xếp các acid amin không đúng Kết quả là tạo ra các protein của tế bào vi khuẩn không có hoạt tính và làm vi khuẩn bị tiêu diệt Do cơ chế vận chuyển phụ

1.1.33 Hoạt tính diệt khuẩn

Không giống như các beta-lactam có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian (time-dependent), các aminosid có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (concentration-dependent) Điều này có nghĩa là khi ta tăng nồng

độ lên thì tỉ lệ vi khuẩn bị diệt cũng tăng lên Với mức nồng độ cao, hầu hết các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn Lúc này thời gian tiếp xúc của

vi khuẩn với thuốc không còn quan trọng với quá trình diệt khuẩn và khả năng làm sạch vi khuẩn chỉ phụ thuộc vào nồng độ thuốc [6],[24]

Khái niệm hoạt tính phụ thuộc nồng độ đã có từ những năm 70, với nghiên cứu của Nonne và cộng sự (1974) về việc sử dụng hiệu quả gentamicin trong nhiễm khuẩn huyết [24] Hiện nay, hoạt tính phụ thuộc vào nồng độ của aminosid đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo trên động vật [24] Người ta đã xác định được nồng độ đỉnh (Cpeak) cần thiết để aminosid có tác dụng diệt khuẩn tối ưu là gấp 10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [8],[10],[14],[24],[38]

Các kết quả nghiên cứu lâm sàng gần đây còn cho thấy nồng độ đỉnh cao của aminosid liên quan đến kết quả điều trị ngày càng cao và giảm khả năng kháng thuốc trong các trường hợp viêm phổi và các bệnh nhiễm trùng khác do vi khuẩn Gram âm [24],[38]

Hiệu quả sau kháng sinh (PAE) là tác dụng kìm hãm tiếp tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi vi khuẩn chỉ còn tiếp xúc rất ít với thuốc Điều đó giải thích tại sao hoạt tính diệt khuẩn vẫn được duy trì sau khi nồng độ thuốc trong huyết tương tụt xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC Các aminosid có hiệu quả sau kháng sinh với cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) Tuy nhiên thời gian PAE là khác nhau (dao động từ 0,5 đến 7,5 giờ)[24],[38]

và phụ thuộc lớn vào điều kiện nghiên cứu (vi khuẩn, thời gian tiếp xúc với thuốc) Các nghiên cứu in vitro cho thấy PAE của aminosid đối với

Pseudomonas aeruginosa là từ 1-3 giờ và đối với Enterobacteriaceae là từ 0.9-

2 giờ [28] Cũng giống như hoạt tính diệt khuẩn, PAE sẽ kéo dài hơn khi tăng nồng độ

Khái niệm về PAE ủng hộ chế độ liều cao nhưng giãn cách đối với aminosid Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc không được quá dài vì có nguy cơ vi khuẩn sẽ phát triển trở lại

1.13.5 Tác dụng không mong muốn

♦♦♦ Độc tính trên thận:

Các báo cáo gần đây đã công bố độc tính với thận dao động từ 1,7 đến 58% tổng số bệnh nhân điều trị bằng aminosid [14] Sau khi được lọc ở cầu thận, thuốc được giữ lại trong tế bào biểu mô ống lượn gần bằng cách gắn vào

các phân tử phospholipid Thuốc và phospholipid tích luỹ ở trong lysosome

cho tới khi các lysosome này bị quá tải, vỡ ra giải phóng các enzym và aminosid với nồng độ cao gây rối loạn chức năng và cấu trúc tế bào Tổn thương biểu hiện là suy thận không thiểu niệu và được phục hồi sau khi ngừng thuốc Phần lớn là tăng nhẹ nồng độ creatinin trong huyết tương (từ 0,5 lên 2 mg/dl) [9],[19] Như vậy, độc tính với thận là do tích luỹ thuốc ở ống thận Mức độ tổn thương tỉ lệ với độ tích luỹ thuốc

Gác yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc cho thận khi sử dụng aminosid có thể chia làm 2 nhóm [22]:

• Các yếu tố liên quan đến người bệnh: lưu lượng máu đến thận giảm (mất

dịch, shock nhiễm khuẩn), bệnh nhân suy thận trước khi điều trị, người cao tuổi

• Các yếu tố liên quan đến thuốc: nồng độ đỉnh và nông độ đáy cao, tổng

liều cao, thời gian điều trị kéo dài, dùng kèm các thuốc gây độc cho thận (thuốc chống viêm không steroid, Amphotericin B, Cisplatin, Cyclosporin, Vancomycin)

❖ Độc tính với thính giác:

Khoảng 2-10% [14] tổng số bệnh nhân sử dụng aminosid có biểu hiện

độc tính với thính giác như ù tai, chóng mặt, giảm thính lực, điếc Sự tích luỹ aminosid ở tai gây tổn thương và phá huỷ các tế bào ốc tai và tiền đình, hai loại tế bào nhạy cảm cao với độc tính của aminosid Tổn thương có thể phục hồi nếu được phát hiện sớm, nhưng phần lófn là không hồi phục Vì rất khó đo lường độc tính của thuốc đối với tai trên lâm sàng nên có rất ít nghiên cứu tỉ

mỉ về mối liên quan giữa liều lượng và độc tính đối với tai

Các yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc cho tai là thời gian điều trị, nồng độ đỉnh và đáy cao, sử dụng kèm các thuốc lợi niệu, tình trạng bệnh lý đã có tổn thương với tai, người cao tuổi hoặc bệnh nhân đã sử dụng aminosid trước đó

❖ ức chế thần kinh cơ:

Aminosid gây ra các cấp độ liệt thần kinh cơ khác nhau, trong đó neomycin là tác nhân gây liệt cơ mạnh nhất Tác dụng này thường xuất hiện khi sử dụng aminosid cho bệnh nhân yếu cơ và hạ calci huyết , bệnh nhân dùng thuốc gây mê hoặc các tác nhân gây liệt cơ khác

❖ Các độc tính khác: một số tác dụng trên thần kinh trung ương, dị ứng ít gặp

1.1.4 Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

1.1.4.1 Các thông số PK/PD

Mô hình PK/PD là một khái niệm toán học kết nối dược động học (DĐH) với dược lực học (DLH) của thuốc, mô tả khoảng thời gian mà thuốc phát huy tác dụng dược lý với liều cho trước[17],[42] Mô hình này giúp xác định một chế độ liều phù hợp và chính xác Với các thuốc kháng sinh, một chế

độ liều tối ưu sẽ tác động lớn đến hiệu quả điều trị, giảm tình trạng kháng thuốc cũng như tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân

Tiếp cận PK/PD phổ biến nhất cho các thuốc kháng khuẩn là dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của PK) và nồng độ ức chế tối thiểu MIC (giá trị đầu vào của PD) Việc gắn các thông số DĐH với nồng

độ MIC cho ta 3 chỉ số cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là [7],[17]:

• T >MIC: thời gian nồng độ thuốc kháng sinh duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC

• Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc kháng sinh và MIC

• AUC 0-24 /MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ và MIC

Hình 12 Các thông SỐPKỈPD

Với aminosid, để xây dựng một chế độ liều tối ưu cần tối đa hoá nồng

độ, bởi vì nồng độ càng cao thì mức độ diệt khuẩn càng nhanh và mạnh (concentration-dependent) Do đó, Cpeak/MIC là chỉ số dự đoán tốt nhất hiệu quả của thuốc Các nghiên cứu cho thấy rằng, aminosid làm sạch khuẩn tốt nhất khi tỉ số Cpeak/MIC đạt 8-10 [14],[38]

I.I.4.2 C hế độ dùng một lần Ingày [8],[16],[28]

Các thông số PD/PK cho phép các nhà lâm sàng thiết kế được một chế

độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân và từng loại tác nhân gây bệnh Qiế độ liều

1 lần/ ngày với aminosid chính là giải pháp thích hợp nhất để tối ưu hoá tỉ số Cpeak/MIC và hiệu quả diệt khuẩn Vì khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc

có thể là 24,36 hay 48 giờ tuỳ theo chức năng thận của bệnh nhân, nên chế độ

liều này còn được gọi là chế độ liều dãn cách [9],[21].

So với chế độ nhiều lần/ngày, chế độ 1 lần/ngày vừa tận dụng được hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ do đạt nồng độ đỉnh cao, vừa tránh được độc tính của thuốc do nồng độ đáy thấp và khoảng thời gian không thuốc dài trong máu

Hình 1.3 Sự biến đổi nồng độ thuốc tobramycin theo thời gian

Cho đến nay, đã có khoảng 30 nghiên cứu lâm sàng so sánh chế độ 1 lần/ngày và chế độ nhiều lần/ngày Kết quả cho thấy, chế độ 1 lần có hiệu quả tương tự như chế độ nhiều lần nhưng độc tính trên thận ít hơn Ngoài ra nó còn giảm khả năng kháng thuốc và tiết kiệm chi phí điều trị cho bệnh nhân Sở dĩ dùng liều cao ngay mà không làm tăng độc tính là do khả năng bão hoà thu nhận aminosid của mô Các nghiên cứu cho thấy liều 5 mg/kg cân nặng vái

gentamicin, tobramycin đã đủ bão hoà thu nhận thuốc ở mô, do vậy khi dùng

liều cao hơn cũng không làm tăng tích luỹ thuốc [24]

Tuy nhiên, chế độ 1 lần/ ngày không được khuyên dùng cho phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh, bệnh nhân bỏng trên 20% diện tích bề mặt da, bệnh nhân cổ chướng, bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có yêu cầu thẩm tách, phác đồ

11

phối hợp liều thấp trong điều trị viêm màng trong tim [8], [24].

1.2 Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid

1.2.1 Sơ lược về giám sát điều trị [14],[20]

❖ Định nghĩa:

Giám sát thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring) là việc sử dụng nồng độ thuốc đo được trong máu để xác định chế độ liều tối ưu cho bệnh nhân và kiểm soát độc tính của thuốc [20]

♦♦♦ Tầm quan trọng:

TDM có một vai trò rất quan trọng trên thực hành lâm sàng Áp dụng của nó đối với việc tối ưu hoá liệu pháp điều trị cho từng bệnh nhân được xem như là một công cụ hỗ trợ các nhà lâm sàng theo dõi và đánh giá hiệu quả của thuốc

Bởi vì có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu nên khi giám sát điều trị cần phải xem xét đến các yếu tố sau: tuổi

và cân nặng bệnh nhân, đường dùng thuốc, hấp thu, phân bố, thải trừ, liều dùng, các thuốc dùng kèm, các bệnh lý đi kèm, sự tuân thủ của bệnh nhân đối với chế độ liều, phương pháp định lượng nồng độ thuốc

❖ Các thuốc cần được theo dõi TDM

Với một số thuốc có đáp ứng lâm sàng được xác định rõ ràng, biến đổi giữa các cá thể và trong một cá thể tương đối ít, khoảng điều trị rộng, độc tính thấp thì ít khi cần đến TDM Khi đó tuỳ tác dụng của thuốc, bác sĩ có thể sử dụng các chỉ số khác để theo dõi như huyết áp, nhiệt độ, glucose huyết

Với các thuốc có ít tương quan giữa liều lượng và đáp ứng lâm sàng, thông số dược động học biến đổi nhiều, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao, thì hiệu quả điều trị tối ưu yêu cầu phải cá thể hoá liều dùng dựa vào nồng độ thuốc đo được trong máu TDM thật sự có ý nghĩa khi tồn tại mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng dược lý mong muốn

Các nhóm thuốc hay được giám sát điều trị: thuốc tim mạch (digoxin,

quinidin), thuốc kháng sinh (aminosid, vancomycin, cloramphenicol), thuốc chống động kinh (phenobarbital, phenytoin), thuốc giãn phế quản (theophyllin), thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin), thuốc chống ung thư (methotrexat), thuốc tâm thần (lithium, desipramin, imipramin) [9].

1.2.2 Giám sát điều trị với nhóm aminosid

<♦ Tại sao phải giám sát điều trị [35]:

Aminosid là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp, trong đó nồng độ điều trị rất gần với nồng độ gây độc Độc tính với thận và tai là hai tác dụng không mong muốn nguy hiểm nhất hay gặp trên lâm sàng Việc giám sát điều trị sẽ giúp các nhà lâm sàng hiệu chỉnh liều và đảm bảo nồng độ thực nằm trong khoảng điều trị mong muốn

❖ Các hướng dẫn giám sát điều trị với nhóm aminosid hiện nay [8],[30]

^ Với chế độ nhiều lần/ngày:

Phương pháp giám sát điều trị với chế độ dùng aminosid nhiều lần/ngày

là giám sát nồng độ đỉnh và đáy Liều đầu tiên được tính toán dựa vào chức năng thận (CLcr) và đặc điểm của bệnh nhân Sau đó, nồng độ đỉnh được lấy

30 phút kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 30 phút hoặc ngay sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 1 giờ và nồng độ đáy được lấy ngay trước khi tiêm liều tiếp theo Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy và creatinin huyết thanh được

đo 3-5 ngày một lần, hoặc nhiều hcfn nếu chức năng thận của bệnh nhân không ổn định Nồng độ đỉnh và đáy yêu cầu với gentamycin, tobramycin và neltimicin tương ứng là 4-10 i^g/mL và < 2 ịig/mL Với amikacin là 15-30

|j,g/mL và < 10 |Lig/mL [14]

> Với chế độ 1 lần/ngày:

Phương pháp giám sát nồng độ đỉnh và đáy : nồng độ đỉnh và nồng độ

đáy được lấy vào các thời điểm giống như chế độ nhiều lần/ngày nhưng yêu cầu về nồng độ đỉnh và đáy khác nhau Nồng độ đỉnh và đáy yêu cầu với gentamicin, tobramycin và neltimicin tương ứng là 16-24 |Lig/mL và <

13

lịug/mL Với amikacin là 55-65 |ag/mL và <1 |ag/mL [14] Nhiều ý kiến cho rằng, phương pháp này không còn phù hợp với chế độ 1 lần/ngày nhưng một

số cơ sở điều trị vẫn sử dụng phương pháp này [8]

Phương pháp Hartford nomogram của Nicolau và cộng sự: liều đề nghị

là 7 mg/kg/24h (với gentamicin, tobramycin) và thay đổi khoảng cách đưa thuốc dựa trên nồng độ thuốc đo được Thuốc được truyền tĩnh mạch trong 1 giờ và 1 mẫu máu được lấy trong khoảng từ 6 giờ đến 14 giờ Điểm nồng độ trong đồ thị nồng độ - thời gian rơi vào khoảng thời gian nào (24, 36 hay 48 giờ) thì khoảng cách đưa thuốc sẽ tương ứng như vậy,

Phương pháp AUC tối ưu của Begg và cộng sự: liều ban đầu từ 3-7

mg/kg/24h (với gentamicin, tobramycin) và 16-30 mg/kg/24h (với amikacin) dựa trên CLcr và tình trạng bệnh của bệnh nhân Thuốc được truyền tĩnh mạch trong 30 phút và 2 mẫu máu được lấy: mẫu 1 lấy vào 1 giờ, mẫu 2 được lấy trong khoảng 6 đến 22 giờ kể từ khi bắt đầu truyền Từ đó tính AUC và hiệu chỉnh liều dựa vào tỉ số giữa AUC tối ưu và AUC đo được với khoảng cách đưa thuốc được giữ nguyên (24h)

❖ Phương pháp định lượng nồng độ aminosid

Hiện nay có 3 phương pháp hay được sử dụng để định luợng các aminosid; phương pháp miễn dịch enzym (EMIT), phương pháp miễn dịch huỳnh quang (FPIA) và phương pháp sắc khí lỏng hiệu năng cao (HPLC) Trong đó, phương pháp FPIA được sử dụng nhiều nhất do giá tiền tương đối

rẻ, hiệu suất cao, có thể tự động trong các labo thường quy tuy nhiên độ nhạy cảm không cao bằng phương pháp HPLG [21],[41]

<♦ Sơ lược về hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford [18]

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford là sáng kiến của Jay pSanford, vào cuối những năm 60 ông là giáo sư y học, trưởng khoa nhiễm khuẩn của trường đại học y tây nam Texas Hướng dẫn này được cập nhật hằng năm và là cuốn tài liệu tham khảo bỏ túi của các bác sỹ sử dụng tại hơn

100 quốc gia Nội dung chính của hướng dẫn gồm: cách lựa chọn kháng sinh

và phác đồ phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm nấm và virus , đặc điểm của từng loại thuốc kháng sinh, cách tính liều và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận, tương tác thuốc Các nội dung đều được trình bày rõ ràng dưới các bảng biểu để dễ tra cứu

Tại khoa điều trị tích cực, nơi chúng tôi tiến hành nghiên cứu về liều lượng và nồng độ thuốc tobramycin, hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford được tất cả các bác sỹ trong khoa sử dụng Đó là lý do chúng tôi lấy hướng dẫn này làm căn cứ và tiêu chuẩn để đánh giá cách sử dụng tobramycin

> Khoảng điều trị tối mi của tobramycin

Chế độ liều Liều dùng Nồng độ đỉnh

mong muốn

Nồng độ đáy mong muốnnhiều lần / ngày 2 mg/kg sau đó 1,7

mg/kg mỗi 8 giờ

4-10 |0.g/mL 1-2 |xg/mL

1 lần / ngày 5.1-7 mg/kg mỗi 24 giờ 16-24 |ag/mL < 1 i^g/mL

Tuỳ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, loại vi khuẩn gây bệnh và tính kháng của nó mà lựa chọn nồng độ đỉnh phù hợp trong khoảng điều trị tối ưu Với các vị trí nhiễm khuẩn khó thấm thuốc kháng sinh hoặc vi khuẩn đề

kháng cao {Pseudomonas aeruginosa), nồng độ đỉnh thường cao hơn [14].

> Cách tính liều và hiệu chỉnh liều tobramycin theo chức năng thận

• Liều nhiều lần / ngày:

15

1.3 Một sô hưứng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm aminosid hiện nay

Các nghiến cứu liên quan đến nồng độ aminosid trong máu chủ yếu tập trung vào mối quan hệ giữa nồng độ thuốc, tác dụng dược lý mong muốn và độc tính Từ đó để đưa ra các hướng dẫn về liều dùng và nồng độ thuốc đặc biệt

là khi chế độ liều 1 lần/ngày được đưa vào áp dụng trên lâm sàng Hướng nghiên cứu hiện nay là tiếp tục chứng minh ưu điểm của chế độ 1 lần /ngày bằng cách so sánh vói chế độ nhiều lần và mở rộng đối tượng nghiên cứu sang các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác như khoa nhi, bệnh nhân suy thận [9],[14], [38]

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn thử nghiệm và áp dụng các cách đo nồng độ khác nhau để đơn giản hoá việc giám sát nồng độ với nhóm aminosid Nghiên cứu của Reimann IR và cộng sự, trên 32 bệnh nhân ở khoa điều trị tích cực có chỉ định dùng tobramycin về việc sử dụng 1 mẫu máu (3h hoặc 8h sau khi truyền) để ước tính nồng độ đỉnh và đáy [33]

PHẦN 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cưú toàn bộ bệnh nhân nằm tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai có chỉ định dùng tobramycin từ tháng 12/2005 đến tháng 3/2006

• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Các bệnh nhân được lựa chọn là đối tượng nghiên cứu phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau:

- được chỉ định dùng tobramycin

- được lấy máu theo đúng protocol nghiên cứu

• Tiêu chuẩn loại trừ:

- các bệnh nhân có tiến hành lọc máu ngoài thận và lọc màng bụng trước khi dùng tobramycin liều thứ 2

- các bệnh nhân không được làm xét nghiệm chức năng thận (creatinin huyết thanh) trước khi sử dụng tobramycin

Với tiêu chuẩn lựa chọn như trên, tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 29 người

2.2 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu.

2.2.1 Thu thập thông tin về bệnh nhân

Thông tin về bệnh nhân được thu thập theo phiếu thu thập bệnh án gồm tuổi, giới, cân nặng, chẩn đoán, điều trị, chức năng thận

2.2.2 Lấy mẫu tobramycin huyết thanh

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định tobramycin truyền tĩnh mạch trong 60 phút

• Lịch lấy mẫu máu:

17

Mỗi bệnh nhân được lấy 2 mẫu máu để đo nồng độ đỉnh và đáy tobramycin

- Mẫu máu đo nồng độ đỉnh được lấy ngay sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 60 phút (1 giờ kể từ khi bắt đầu truyền)

- Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy ngay trước khi dùng liều thứ 2

• Xử lý mẫu máu:

- Mẫu máu (3ml máu tĩnh mạch) sau khi lấy được cho vào ống nghiệm thường (không có chất chống đông), để đông tự nhiên, ly tâm tách huyết thanh trong vòng 15 phút

- Huyết thanh được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã

hoá và bảo quản trong tủ lạnh -2Ồ°C cho đến khi định lượng

2.2.3 Định lượng Tobramycin

- Các mẫu máu được định lượng cùng một lúc sau khi đã lấy đủ bệnh nhân

- Sử dụng máy Axsym và kit định lượng tobramycin của hãng Abbott để định lượng tobramycin huyết thanh theo phương pháp FPIA (phân tích miễn dịch phân cực huỳnh quang)

- Bảo quản và định lượng tại khoa hoá sinh bệnh viện Bạch Mai

2.2.4 Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Công thức tính hệ số thanh thải creatinin của Cockcroff và Gault

2.2Â.2 Các công thức tính các thông số dược động học từ nồng dộ tobramycin:

Các thông số dược động học của bệnh nhân được tính toán dựa vàonồng độ đỉnh và đáy đo được theo các công thức sau [9]:

ke: hằng số tốc độ thải trừ (1/giờ) cp: nồng độ đỉnh (|Lig/mL)

tl/2: thời gian bán thải (giờ) Q ỊỊổng độ đáy (|ag/mL)

V; thể tích phân bố (lít) ỵ^ truyền (mg/giờ)=liều (mg)/t’t’; thời gian truyền (giờ)

Tp, Tt; khoảng thời gian kể từ khi bắt đầu truyền đến khi lấy mẫu đo nồng độ đỉnh và nồng độ đáy (giờ)

2.2.5 Đánh giá việc sử dụng Tobramycin

- căn cứ vào liều dùng

- căn cứ vào cách dùng

- căn cứ vào mục tiêu điều trị

- căn cứ vào xét nghiệm vi khuẩn

- căn cứ vào nồng độ đỉnh và đáy đo được

ở đây chúng tôi sử dụng hướng dẫn điều trị của Sanford làm tiêu chuẩn

để đánh giá Đây là hướng dẫn hiện đang được các bác sỹ ở khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai sử dụng

2.3 Phưoiig pháp xử lý sô liệu

Kết quả nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 12.0

19

PHẦN 3

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

3.1.1 Tuổi và giới của các bệnh nhân trong nghiên cứu

Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1: Tuổi và giới của bệnh nhân

và nữ không có ý nghĩa thống kê

Về độ tuổi gặp trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân từ 46-60 là cao nhất (44,8%) sau đó đến các bệnh nhân từ 61 tuổi trở lên (41,4%) Tỉ lệ này phù hợp với độ tuổi chung của các bệnh nhân tại khoa ĐTTC Tỉ lệ các bệnh nhân

nhỏ hơn 30 tuổi chiếm 13,7%.

3.1.2 Phân bô bệnh nhân theo hệ sô thanh thải creatinin (CLc

CLcr là một thông số đánh giá chức năng thận quan trọng giúp các bác

sỹ hiệu chỉnh liều đối với nhóm aminosid vì đây là nhóm thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính và gây độc với thận

Chúng tôi tính CLcr của tất cả bệnh nhân theo công thức của Cockroft

và Gault và phân nhóm bệnh nhân theo khoảng Clcr dùng để hiệu chỉnh liều tobramycin cho bệnh nhân suy thận theo hưófng dẫn của Sanford về chế độ liều 1 lần/ngày Phân bố bệnh nhân theo Clcr như sau:

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin