Tổng quan cơ chế bệnh sinh và một số nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu

Vì thế, với mong muốn được đóng góp một phần vào việc lựa chọn thuốc điều trị hợp lý cho bệnh nhân đau nửa đầu, bằng cách hệ thống hóa và cập nhật những nét mới về bệnh đau nửa đầu và cơ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ

CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ

ĐAU NỬA ĐẦU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ

CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ

ĐAU NỬA ĐẦU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Sau thời gian nỗ lực và cố gắng, thời điểm hoàn thành khóa luận là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn của mình tới những người đã dạy dỗ, chỉ bảo, hướng dẫn và dìu dắt tôi trong suốt thời gian qua

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất của mình tới:

PGS TS Đào Thị Vui – Bộ Môn Dược Lực ThS Trần Hồng Linh – Bộ Môn Dược Lực

Những người thầy đã hết lòng tạo mọi điều kiện, tận tình chỉ bảo và hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên trong

Bộ môn Dược lực cũng như các phòng ban khác trong nhà trường đã tạo điều kiện, giúp đỡ, khích lệ để tôi hoàn thành khóa luận của mình

Cho phép tôi được gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã động viên, ủng hộ tôi về mặt tinh thần để tôi giữ vững và có thêm sự nhiệt tình và say mê trong nghiên cứu khoa học

Cuối cùng, tôi cũng xin chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe để tiếp tục dìu dắt những thế hệ học trò mai sau

Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2015

Sinh viên

Nguyễn Thị Thu Thủy

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: PHƯƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Nguồn dữ liệu 3

1.2 Chiến lược tìm kiếm 3

1.2.1 Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan 3

1.2.2 Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống 5

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VÀ CƠ CHẾ BỆNH ĐAU NỬA ĐẦU 7

2.1 Bệnh đau nửa đầu 7

2.2 Các con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu 7

2.2.1 Hệ thần kinh sinh ba 7

2.2.2 Hệ thần kinh sinh ba mạch máu ngoại vi 8

2.2.3 Con đường truyền tin hướng trung ương của các dây hướng tâm sơ cấp màng não 9

2.2.4 Con đường truyền tin hướng lên từ các nơ-ron phức hợp TCC 10

2.2.5 Con đường hướng xuống điều biến đau nửa đầu 10

2.3 Cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu 13

2.3.1 Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu 13

2.3.2 Cơ chế và các giai đoạn bệnh đau nửa đầu 15

2.4 Các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu 22

2.4.1 Yếu tố hormon giới tính 22

2.4.2 Yếu tố di truyền 23

CHƯƠNG 3: TỔNG QUAN CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG VÀ CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU NỬA ĐẦU 25

3.1 Serotonin và các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin 25

3.1.1 Vai trò của serotonin và receptor serotonin 25

3.1.2 Các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin 26

3.2 Prostaglandin, nhóm thuốc NSAIDs và nhóm đối kháng receptor EP4 31

3.2.1 Vai trò của prostaglandin, receptor EP4 và COX 31

3.2.2 Các nhóm thuốc tác động đích enzym COX và receptor EP4 31

3.3 CGRP và nhóm thuốc đối kháng CGRP và receptor CGRP 33

3.3.1 Vai trò của CGRP và receptor CGRP 33

3.3.2 Các nhóm thuốc tác dụng đích CGRP và receptor CGRP 34

3.4 Receptor opioid và nhóm thuốc tác động thông qua điều biến receptor opioid 35

3.4.1 Vai trò của receptor opioid 35

3.4.2 Các nhóm thuốc tác động đích opioid và điều biến receptor opioid 36

3.5 Glutamat, GABA 39

3.5.1 Vai trò của glutamat và GABA 39

3.5.2 Các nhóm thuốc tác động đích GABA và glutamat 40

3.6 Dopamin và nhóm thuốc tác dụng đích receptor Dopamin D2 43

3.6.1 Vai trò của dopamin và receptor dopamin D2 43

3.6.2 Các thuốc tác động đích receptor Dopamin D2 43

3.7 Nitric oxide và nhóm thuốc ức chế enzym NOS 45

3.7.1 Vai trò của nitric oxide và NOS 45

3.7.2 Các nhóm thuốc tác động đích NO và enzym NOS 46

3.8 ` Các đích và các thuốc khác 46

3.8.1 Các đích khác 46

3.8.2 Các thuốc khác 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN VỀ SỰ LỰA CHỌN CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 50

4.1 Bàn luận về việc sử dụng các thuốc trong thực tế điều trị 50

4.1.1 Sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp 50

4.1.2 Sử dụng các nhóm thuốc trong dự phòng đau nửa đầu 56

4.1.3 Sử dụng thuốc ở các trường hợp đặc biệt 57

4.2 Bàn luận về các điều trị trong tương lai 60

4.3 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 65

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 66

5.1 Kết luận 66

5.2 Đề xuất 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

1 5-HIAA 5-hydroxy indol acetic acid

2 5-HT 5-hydroxytryptamine, serotonin

3 CGRP Peptid liên quan đến gen calcitonin

(calcitonin gen-related peptide)

4 CSD Hiện tượng ức chế lan rộng vỏ não

(Cortical spreading depression)

5 CTZ Trung tâm nôn

6 DRD2 Receptor dopamin D2

7 eNOS Enzym NOS nội mô

(Endothelial nitric oxide synthase)

8 FHM Đau nửa đầu liệt nửa người gia đình

(Familial hemiplegic migraine)

9 GABA Gamma amino butyric acid

10 GON Dây thần kinh chẩm lớn

(Greater occipial nerve)

11 GTN Glycerin trinitrat

12 iNOS Enzym NOS cảm ứng

(Inducible nitric oxide synthase)

(Neuronal nitric oxide synthase)

19 NO Nitric oxide

20 NOS Enzym tổng hợp nitric oxide

(Nitric oxide synthase)

21 NPY Neuropeptid Y

22 NSAIDs Thuốc giảm đau chống viêm không steroid

(Non-steroid anti-inflammatory drugs)

23 NTS Vùng nhân bó đơn độc

(nucleus tractus solitarius)

24 NGF Yếu tố phát triển thần kinh

(neuronal growth factor)

25 Nhân A11 Nhân A11 dopaminergic của vùng dưới đồi

33 SSN, SuS Nhân nước bọt trên

(Superior salivatory nucleus)

36 VIP Peptid ruột hoạt hóa mạch

(Vasoactive intestinal peptid)

37 VMH Vùng bụng giữa vùng dưới đồi

( Ventromedial hypothalamus)

38 Vỏ não Ins Võ não thùy đảo

39 VPM Nhân bụng sau giữa vùng đồi

(Ventroposteriormedial nucleus)

40 Vùng S1, S2 Vỏ não cảm giác

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Kết quả tìm kiếm trên đề mục y khoa MeSH với từ khóa

Bảng 1.2 Kết quả tìm kiếm pubmed khi kết hợp các từ khóa từ MeSH 4

Bảng 1.3 Kết quả tìm kiếm kết hợp từ khóa “migraine” và các từ khóa

Bảng 2.1 Tóm tắt lại hệ thống giải phẫu thần kinh trong đau nửa đầu 13

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Vị trí giải phẫu của hạch sinh ba và ba nhánh dây thần

kinh chính của dây thần kinh sinh ba 8

Hình 2.2 Con đường truyền tin hướng lên và hướng xuống của hệ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đau nửa đầu là một bệnh rối loạn thần kinh phổ biến, tỉ lệ mắc cao trên thế giới với 17% nữ và 8% nam ở Châu Âu mắc bệnh này Đau nửa đầu cũng được Tổ chức Y tế thế giới WHO xếp là một trong 20 bệnh gây khuyết tật vì trong cơn đau đầu trung bình đến nặng, bệnh nhân không những phải trải qua cảm giác đau đầu

mà còn phải trải qua rất nhiều triệu chứng đi kèm như: buồn nôn và nôn, dị giác, chứng sợ ánh sáng, sợ âm thanh, suy giảm tập trung và nhận thức, khiến cuộc sống

và công việc của bệnh nhân bị ảnh hưởng hết sức nặng nề, đặc biệt ở những bệnh nhân có tần số cơn đau nửa đầu cao

Ở các nước châu Âu, mỗi năm người ta phải tiêu tốn khoảng 27 tỉ euro cho bệnh đau nửa đầu, trong đó chỉ có 1.5 tỉ euro là chi phí chăm sóc sức khỏe trực tiếp; còn 25.5 tỉ euro là chi phí gián tiếp do giảm năng suất lao động xã hội Như vậy mặc dù tỉ lệ mắc bệnh và mức độ gây khuyết tật cao nhưng trên thực tế bệnh lại chưa được chẩn đoán và điều trị đầy đủ Có thể nói, đau nửa đầu là một vấn đề lớn của sức khỏe cộng đồng và cần được hết sức quan tâm [18], [54]

Những hiểu biết về cơ chế bệnh đã tiến bộ rất nhiều trong những năm cuối thể kỷ XX và đầu thế kỷ XXI với sự khám phá ra nhiều đích tác dụng rất hứa hẹn trong điều trị như: neuropeptid CGRP, receptor 5-HT1F, receptor glutamat, enzym NOS, receptor EP4, receptor orexin, kênh ASIC ; sự tham gia của các yếu tố di truyền và những rối loạn các vùng não bộ vô cùng phức tạp cũng đã được bước đầu tìm hiểu [58] Rất nhiều thuốc tác động vào các đích tác dụng mới này cũng đang được tiến hành trong các thử nghiệm lâm sàng với những kết quả rất khả quan và hứa hẹn sẽ mang tới những lựa chọn điều trị mới đặc hiệu hơn, tấn công đích chọn lọc hơn, hiệu quả lâm sàng cao, tác dụng phụ tối thiểu

Sự ra đời của nhóm thuốc đặc hiệu điều trị đau nửa đầu cấp – nhóm thuốc triptan với cơ chế chủ vận receptor 5-HT1B/1D đã mang lại một lựa chọn điều trị tuyệt vời cho bệnh nhân tuy nhiên phần lớn các thuốc hiện đang sử dụng trên lâm sàng lại là các thuốc không đặc hiệu như: nhóm giảm đau chống viêm không steroid

và các thuốc chống nôn trong điều trị cơn đau cấp và các thuốc chẹn kênh Ca2+,

thuốc chống động kinh, thuốc chẹn β-adrenergic, thuốc chống trầm cảm, thuốc chẹn

hệ renin-angiotensin-aldosteron cho điều trị phòng với tỉ lệ đáp ứng nhỏ hơn 50%

và gây rất nhiều tác dụng phụ [55], [71]

Đứng trước rất nhiều đích tác dụng và rất nhiều nhóm thuốc với những cơ chế tác động và tác dụng phụ khác nhau như vậy, làm thế nào để có thể lựa chọn một thuốc điều trị hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và phù hợp bệnh nhân nhất? Câu trả lời đó chính là phải dựa trên cơ sở hiểu biết bao quát về cả cơ chế bệnh, các đích tác dụng và cơ chế của từng nhóm thuốc điều trị Ở Việt Nam, hiện chưa có tài liệu tổng quan về cơ chế bệnh sinh và các nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu Vì thế, với mong muốn được đóng góp một phần vào việc lựa chọn thuốc điều trị hợp lý cho bệnh nhân đau nửa đầu, bằng cách hệ thống hóa và cập nhật những nét mới về bệnh đau nửa đầu và cơ chế đau nửa đầu, các đích tác dụng, các nhóm thuốc điều trị, từ

đó hướng tới mục đích cuối cùng đó là sử dụng thuốc điều trị đau nửa đầu hiệu quả

và an toàn; chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu và một số nhóm thuốc điều trị bệnh đau nửa đầu”, với mục tiêu:

1 Tổng quan về bệnh và cơ chế bệnh sinh của đau nửa đầu

2 Tổng quan về các đích tác dụng và một số nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu

CHƯƠNG 1: PHƯƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nguồn dữ liệu

- Tiến hành tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed bao gồm tất cả các tài liệu

có từ trước đến nay, không giới hạn thời gian để thu thập đầy đủ các thông tin về cơ chế bệnh sinh và các thuốc điều trị, google scholar, và 2 website hỗ trợ lấy bài báo full text đó là: www.libgen.org và www.sci-hub.com

- Các sách: Pharmacotherapy 9th, Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15th, Đau nửa đầu và đau đầu từng chuỗi – Vũ Quang Bích

- Thời gian tìm kiếm và đọc tài liệu: 1/11/2014 – 30/4/2015

1.2 Chiến lược tìm kiếm

1.2.1 Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan

Trước khi quyết định phương pháp và chiến lược thực hiện tổng quan là tổng quan truyền thống hay tổng quan hệ thống, chúng tôi bắt đầu tìm hiểu những nét cơ bản về bệnh với tài liệu Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15th

Chúng tôi nhận thấy: cơ chế bệnh sinh của bệnh này rất phức tạp với nhiều giả thuyết, chất dẫn truyền thần kinh, sự tham gia của các yếu tố thuộc về giới tính

và các yếu tố di truyền với nhiều kiểu đột biến phức tạp Các nhóm thuốc điều trị cấp và dự phòng đau nửa đầu thì rất đa dạng về số nhóm thuốc , trong đó mỗi nhóm thuốc có nhiều thuốc, đường dùng khác nhau và không phải thuốc nào trong các nhóm thuốc không đặc hiệu cho điều trị đau nửa đầu cũng đều hiệu quả

Sử dụng từ khóa ban đầu “migraine” , tìm kiếm thông qua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi thu được danh mục 33 từ đồng nghĩa (Bảng 1.1) Kết hợp các từ đồng nghĩa bằng toán tử OR, tiền hành tìm kiếm ở thư viện pubmed và lọc theo các tiêu chí: bài full-text, bài tổng quan (review), nghiên cứu trên người (human) thu được số lượng các kết quả từ hàng nghìn đến hàng chục nghìn (Bảng 1.2) Với kết quả này, thực vậy, khả năng thực hiện một tổng quan hệ thống với chất lượng cao trong thời gian ngắn gần như không thể

Bảng 1.1: Kết quả tìm kiếm trên đề mục y khoa MeSH với từ khóa “migraine”

Disorder, Migraine ; Disorders, Migraine ; Migraine Disorder ; Migraine ; Migraines ; Migraine Headache ; Headache, Migraine ; Headaches, Migraine ; Migraine Headaches ; Acute Confusional Migraine ; Acute Confusional ; Migraines ; Migraine, Acute Confusional ; Migraines, Acute Confusional ; Status Migrainosus ; Hemicrania Migraine ; Hemicrania Migraines ; Migraine, Hemicrania ; Migraines, Hemicrania ; Migraine Variant ; Migraine Variants ; Variant, Migraine ; Variants, Migraine ; Sick Headache ; Headache, Sick ; Headaches, Sick ; Sick Headaches ; Abdominal Migraine ; Abdominal Migraines ; Migraine, Abdominal ; Migraines, Abdominal ; Cervical Migraine Syndrome ; Cervical Migraine Syndromes ; Migraine Syndrome, Cervical ; Migraine Syndromes, Cervical

Bảng 1.2 : Kết quả tìm kiếm pubmed khi kết hợp các từ khóa “migraine”

lấy từ đề mục y khoa MeSH Không sử dụng chức năng limit 30789

Giới hạn nghiên cứu trên người 25989

Giới hạn các bài review 5758

Giới hạn các bài full-text 21279

Giới hạn các bài review và nghiên cứu trên người 5590

Giới hạn các bài nghiên cứu trên người và full-text 17849

Giới hạn các bài full-text và review 4184

Giới hạn các bài nghiên cứu trên người, full-text và review 4038

Nhìn nhận lại mục tiêu bài tổng quan đó là: tổng quan bệnh và cơ chế bệnh đau nửa đầu, tổng quan các đích tác dụng và một số nhóm thuốc điều trị bệnh đau nửa đầu – nghĩa là gần như bao quát toàn bộ các vấn đề liên quan đến bệnh tuy nhiên tập trung vào cơ chế bệnh sinh và các nhóm thuốc hơn là các thuốc cụ thể và

so sánh hiệu lực các thuốc; cũng như do giới hạn về thời gian và khả năng, thì chúng tôi quyết định tổng quan truyền thống

1.2.2 Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống

Chúng tôi tiếp tục tiếp cận với chương 45 của tài liệu Pharmacotherapy 9th để tiếp cận với cơ chế tổng quát bệnh, các liệu pháp điều trị mới nhất và lấy các từ khóa quan trọng

Bám sát mục tiêu bài tổng quan, chúng tôi tập trung vào hai vấn đề chính là

cơ chế và nhóm thuốc điều trị bệnh Với các từ khóa ban đầu là “pathophysiology”

và “ acute treatment”, “preventive treatment” chúng tôi tiếp tục tìm kiếm trong đề mục y khoa MeSH, kết hợp các từ đồng nghĩa với nhau bằng toán tử OR,dùng chức năng advance của pubmed để kết hợp các cụm từ khóa với nhau bằng toán tử AND, lọc kết quả theo review, full-text và human thu được tổng cộng khoảng 3500 kết quả (Bảng 1.3)

Bảng 1.3 : Kết quả tìm kiếm kết hợp từ khóa “migraine”

và các từ khóa quan trọng

Pathophysiology Physiopathology; Dysfuntion 1711

Acute treatment

Therapeutic; Therapeutics; Treatments;

Therapy; Therapies 827 Acute

therapy; Preventive measures

Với tổng số các kết quả tìm được như thế này; việc sàng lọc và đọc tất cả các tài liệu trong thời gian ngắn là không thể, vì thế chúng tôi quyết định thay đổi cách tiếp cận để có thể tiếp cận được những tài liệu bám sát vấn đề nhất trong khoảng thời gian ngắn nhất

Chúng tôi quay lại đọc tài liệu Pharmacotherapy 9, lựa chọn những tài liệu tham khảo của Pharmacotherapy 9 được trích dẫn trong các phần có liên quan đến các nhóm thuốc và các cơ chế cơ bản của bệnh Từ tài liệu này, tìm kiếm trên các cơ

sở dữ liệu: pubmed, google scholar, cơ sở www.libgen.org và www.sci-hub.com là hai cơ sở hỗ trợ lấy bài báo full text từ đó chúng tôi gần như thu được hầu hết các bài báo quan tâm

Từ các bài báo thu được, chúng tôi tiến hành đọc tóm tắt và bản đầy đủ của bài, phần thông tin nào chưa rõ tôi tiếp cận với những tài liệu tham khảo tương ứng được trích dẫn trong bài báo đó Chúng tôi tiến hành như vậy với mỗi cơ chế và mỗi nhóm thuốc tới khi thu thập đủ thông tin cơ bản

Tìm kiếm bổ sung: mặc dù tiếp cận với tài liệu Pharmacotherapy 9 là phiên

bản mới nhất tuy nhiên đây là nguồn thông tin thuốc cấp ba nên mặc dù xuất bản năm 2014 nhưng không thể tránh khỏi các sai số do xuất bản và tính cập nhật chưa cao Đồng thời tài liệu này chủ yếu chỉ đề cập đến cơ chế cơ bản và những nhóm thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng mà không đề cập đến các nhóm thuốc và các đích mới đang được phát triển cho điều trị Do vậy, để đảm bảo tổng quan truyền thống vừa bao quát được các vấn đề liên quan đến cơ chế bệnh và các nhóm thuốc điều trị bệnh từ trước đến nay đồng thời cập nhật các đích và các nhóm thuốc mới đang trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thì sau khi thu thập được những tài liệu cơ bản, chúng tôi tiếp tục chọn những vấn đề quan trọng, tìm từ khóa và tiếp tục tìm kiếm trên pubmed có giới hạn về thời gian từ năm 01.01.2013 đến năm 30.04.2015 để lấy được những tài liệu với tính cập nhật cao Với những tài liệu pubmed không hỗ trợ bản free full text, tôi tiếp tục tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu

www.libgen.org và www.sci-hub.com để lấy bản full text, tiến hành đọc bản abstract và bản đầy đủ, lựa chọn các bài báo phù hợp mục tiêu bài tổng quan và tiến hành tổng quan

Tất cả các tài liệu được trích dẫn bằng phần mềm trích dẫn EndNote X7

Đau nửa đầu chủ yếu được chia làm 2 loại là: đau nửa đầu có tiền triệu và đau nửa đầu không có tiền triệu [63] Vị trí và phân loại của đau nửa đầu trong hệ thống phân loại đau đầu của Hiệp hội đau đầu quốc tế (IHS) phiên bản 2, năm 2004 được trình bày trong phụ lục 1

Một số yếu tố có thể hoạt hóa cơn đau nửa đầu xảy ra ở các bệnh nhân đau nửa đầu như:

- Thức ăn và đồ uống: rượu, caffein, socola, thức ăn lên men hoặc dưa góp, mononatri glutamat (ví dụ: trong thức ăn Trung Quốc, muối biển và thức ăn nhanh), thức ăn có nitrat (ví dụ: thịt chế biến lại), saccharin/aspartam (ví dụ: ăn kiêng hoặc

ăn theo tôn giáo ), thức ăn có tyramin

- Yếu tố môi trường: ánh sáng chói, độ cao, âm thanh to, mùi nặng, khói thuốc, thay đổi thời tiết

- Yếu tố khác: ngủ quá ít hoặc quá nhiều, mệt, kinh nguyệt, thời kì mãn kinh, hoạt động tình dục, bỏ bữa, hoạt động thể lực mạnh, stress [2], [26], [55]

2.2 Các con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu

2.2.1 Hệ thần kinh sinh ba

Hệ thần kinh sinh ba gồm: các dây li tâm từ tủy sống tới mạch máu màng cứng; các mạch máu sọ và các dây hướng tâm từ những cấu trúc này tới nhân đuôi sinh ba (TNC) Đây là một trong các vùng quan trọng nhất về cả giải phẫu và chức năng trong cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu [6], [70]

Dây thần kinh sinh ba (dây V) là một dây thần kinh hỗn hợp gồm hai rễ: rễ cảm giác lớn và rễ vận động nhỏ chui ra ở mặt trước bên của cầu não Nguyên ủy của rễ cảm giác là các tế bào của hạch sinh ba Nhánh trung ương của các tế bào này

tạo nên rễ cảm giác, những nhánh ngoại vi tạo nên ba dây thần kinh: thần kinh thị giác, thần kinh hàm trên và thần kinh hàm dưới – do vậy còn gọi là dây tam thoa Nguyên ủy của rễ vận động là nhân vận động thần kinh sinh ba ở cầu não Rễ vận động đi theo thần kinh hàm dưới [3]

Ba nhánh của dây thần kinh này phân bố tới các receptor cảm thụ đau và nhiệt độ ở mặt, trán, mi mắt, mũi, lưỡi, răng, loa tai, mạch máu não (các nhánh phân

bố đến đây gọi là hệ thần kinh mạch máu), màng cứng và ở khu vực sau của đầu và

cổ [6]

Hình 2.1: Vị trí giải phẫu của hạch sinh ba và ba nhánh dây thần kinh chính [29]

2.2.2 Hệ thân kinh sinh ba mạch máu ngoại vi

Hệ thần kinh mạch ngoại vi gồm các dây hướng tâm sơ cấp màng não, các mạch chính chịu trách nhiệm cho điều tiết dòng máu và các mạch máu màng não nhạy cảm đau

Các dây hướng tâm sơ cấp bắt nguồn từ hạch sinh ba, phân bố đến hệ mạch nội sọ, màng não, các động mạch, xoang tĩnh mạch lớn ở não thông qua nhánh thị giác là chủ yếu và cũng phân bố thông qua nhánh hàm trên và nhánh hàm dưới nhưng với mức độ ít hơn Đây còn được gọi là các nơ-ron cấp 1 (first-order) trong con đường truyền tín hiệu đau của hệ thần kinh mạch Các nơ-ron này bao gồm các sợi trục không myelin hóa (sợi C) và sợi trục myelin hóa mỏng (sợi Aδ), khi được hoạt hóa sẽ giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như CGRP, chất P, neurokinin

A – các chất tham gia vào cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu [11], [50]

2.2.3 Con đường truyền tin hướng trung ương của các dây hướng tâm sơ cấp màng não

Các dây hướng tâm sơ cấp màng não tiếp tục truyền tín hiệu lên trung ương thông qua phức hợp sinh ba cổ (TCC) Các nơ-ron trong phức hợp này là các nơ-ron cấp 2 (second-order) trong hệ thống con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu Phức hợp này được tạo thành từ: sừng sau tủy cổ C1 và C2 của tủy sống cổ và nhân đuôi sinh ba (TNC) hay còn gọi là nhánh đuôi của nhân tủy sinh ba [54], [69], [70]

Phức hợp TCC không chỉ nhận tín hiệu từ khu vực màng não, mà còn nhận những tín hiệu từ vùng da hoặc cơ xung quanh vì thế góp phần lý giải hiện tượng dị giác vùng da đầu và da mặt trong đau nửa đầu [50]

Khu vực TNC trong phức hợp TCC cũng thông qua nhân nước bọt trên (SSN) ở cầu não, đi theo dây thần kinh đá nông lớn (dây số VII), qua hạch bướm vòm (SPG), rồi phân bố thần kinh phó giao cảm vào mạch máu màng não, xoang mũi và mắt Điều này cũng giải thích cho các triệu chứng thần kinh tự động như: nghẹt mũi, đỏ mũi, chảy nước mắt ở một số bệnh nhân trong đau nửa đầu [70]

Phức hợp TCC cũng kết nối với nhân bó đơn độc (NTS) vì thế góp phần gây triệu chứng nôn và buồn nôn trong đau nửa đầu [44]

Hình 2.2:Con đường truyền tin hướng lên và hướng xuống

của hệ thần kinh mạch [69]

2.2.4 Con đường truyền tin hướng lên từ các nơ-ron phức hợp TCC

Sự hoạt hóa các dây hướng tâm màng não dẫn tới hoạt hóa các nơ-ron cấp 2

ở phức hợp TCC, từ đó tiếp tục hoạt hóa và truyền tín hiệu hướng lên các khu vực thần kinh trung ương cao hơn, gồm: các nhân của thân não như nhân SSN; chất xám quanh kênh (PAG), nhân nêm (NCF), vùng RVM; một vài vùng nhân ở vùng dưới đồi và vùng nhân nhân đồi sau (Po), nhân VPM của vùng đồi

Các nhân vùng đồi sẽ tiếp tục sẽ truyền tin lên vỏ não: vùng VPM truyền chủ yếu tới vỏ não cảm giác sơ cấp và thứ cấp (S1, S2) và vỏ não thùy đảo (Ins) vì thế

có vai trò quan trọng trong nhận thức đau; vùng Po thì truyền chủ yếu lên vỏ não S2 non-trigeminal và các vùng vỏ não liên quan đến nghe, nhìn, vỏ não retrosplenial (liên quan đến kí ức), vùng ectorhinal (vỏ não liên quan tư duy), vùng vỏ não đỉnh vì thế có vai trò trong các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan và các thay đổi tạm thời trong trí nhớ, vận động, nhận thức trong cơn đau nửa đầu [69]

2.2.5 Con đường hướng xuống điều biến đau nửa đầu

Các vùng vlPAG, RVM ở thân não, vùng dưới đồi sau (PH), nhân A11 của vùng dưới đồi, vùng đồi; vùng S1 đối bên và vỏ não thủy đảo Ins là các vùng điều biến cảm thụ đau và điều biến các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu theo con đường điều biến hướng xuống [9], [69]

Hình 2.3: Con đường thần kinh tham gia vào đau nửa đầu [9]

2.2.5.1 Vùng thân não

Vùng thân não tiếp nối về mặt cấu trúc với tủy sống bao gồm: cầu não, hành tủy và não giữa; vùng này cũng kết nối với hệ sinh ba và các cấu trúc não trung gian tham gia vào xử lý đau như vùng đồi và vùng dưới đồi vì thế vùng này được coi như “trái tim” trong cơ chế sinh lý bệnh đau nửa đầu Trong đau nửa đầu vùng này

bị hoạt hóa và tham gia vào khởi đầu sớm của cơn đau [9], [50], [54], [70]

 Vùng SSN

Đây là vùng thuộc hành não bụng ngoài (RVM) ở cầu não, là trung tâm phản

xạ thần kinh tự động của hệ sinh ba Trong đau nửa đầu, sự hoạt hóa hệ thần kinh sinh ba ngoại vi dẫn tới hoạt hóa phức hợp TCC, gây ra phản xạ phó giao cảm tới

hệ mạch màng não thông qua con đường: phức hợp TCC – nhân nước bọt trên (SSN) – hạch bướm vòm miệng – hệ mạch màng não, tuyến nước mắt (Hình 2.3) Các nơ-ron ở phức hợp SSN sẽ giải phóng các chất dẫn truyền như: peptid ruột hoạt hóa mạch (VIP), PACAP, neuropeptid Y (NPY), acetylcholin và NOS vào khu vực

hệ mạch máu màng cứng làm tăng hoạt hóa hơn nữa các dây hướng tâm màng não, giải phóng vào khu vực tuyến nước mắt, mũi gây các triệu chứng thần kinh tự động trong pha đau đầu bao gồm: nghẹt mũi, chảy nước mũi, đỏ mắt, chảy nước mắt, [9]

 Vùng chất xám quanh cống (PAG) và vùng hành tủy bụng ngoài (RVM)

Con đường vlPAG – RVM – TCC kiểm soát quá trình đau ở sừng tủy sống

thông qua hoạt động ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC bởi các tế bào “on”, “off”

ở vùng RVM Các tế bào “on” tạo thuận lợi cho hoạt động cảm thụ đau và bị ức chế bởi opioid còn các tế bào “off” ức chế các hoạt động cảm thụ đau và bị hoạt hóa bởi opioid Trong đau nửa đầu, vùng vlPAG và RVM bị hoạt hóa vì thế thông qua điều biến hướng xuống theo con đường vlPAG – RVM – TCC sẽ khiến các tín hiệu cảm giác đau ở vùng TCC không còn bị ức chế nữa, tăng dẫn truyền cảm giác đau từ khu vực ngoại vi về trung ương Các cảm giác thông thường từ hệ thần kinh sinh ba lại được hiểu là bất thường ở khu vực trung ương, gây ra các triệu chứng điển hình trong đau nửa đầu [9], [54]

Vùng thân não còn điều biến các yếu tố cân bằng nội môi như ngủ và thức ăn nên sự rối loạn của chúng cũng tham gia vào kích hoạt khởi phát đau nửa đầu

Các tế bào “off” ở vùng RVM còn liên quan đến các triệu chứng đa niệu, đói

và ăn, muốn ngủ, tránh di chuyển trong cơn đau đầu [9], [54]

2.2.5.2 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi có vai trò kiểm soát nhịp nhịp sinh học và chu kì giấc ngủ vì thế có vai trò trong khởi đầu sớm của cơn đau đầu và liên quan đến những triệu chứng báo hiệu như: rối loạn giấc ngủ, thay đổi tâm trạng, đói, khát và đi tiểu [11], [50]

Vùng nhân bụng giữa của vùng dưới đồi (VMH) biểu hiện receptor của các peptid chán ăn: cholecystokinin, vì thế khi vùng VMH bị rối loạn trong đau nửa đầu

sẽ dẫn tới sự thay đổi cảm giác thèm ăn trong đau nửa đầu Bệnh nhân bị chán ăn

đôi khi lại thèm ăn [11]

Vùng dưới đồi còn điều biến cảm thụ đau hệ sinh ba – mạch máu ở khu vực TCC thông qua tín hiệu orexin và somatostatin và thông qua vùng nhân A11 dopaminergic Orexin và somatostatin có vai trò ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC Nhân A11 cũng ức chế cảm thụ đau vùng TCC thông qua việc giải phóng dopamin Rối loạn vùng dưới đồi cũng như các nơ-ron điều biến ở nhân A11 trong đau nửa đầu dẫn tới việc tạo thuận lợi cho hoạt động cảm thụ đau ở TCC, làm làm thấp đi ngưỡng hoạt hóa hệ thần kinh mạch và gia tăng đáp ứng hoặc khuếch đại

đáp ứng với kích thích bên ngoài [11], [50]

2.2.5.3 Vùng đồi

Vùng đồi là trung tâm chính cho xử lý tín hiệu cảm thụ đau đầu Tín hiệu theo con đường truyền: dây hướng tâm sơ cấp màng não – phức hợp TCC - vùng VPM và Po sẽ truyền đau đến phía đối bên cơ thể và truyền dị giác tới những khu vực toàn thân [9]

2.2.5.4 Vỏ não

Vỏ não cảm giác đối bên và vỏ não thùy đảo Ins cũng điều biến hướng xuống trực tiếp với phức hợp TCC Các rối loạn trong sự cân bằng kích thích/ức chế của

vỏ não và hiện tượng CSD cũng ảnh hưởng tới khu vực TCC và sự kích hoạt hệ thần kinh mạch trong đau nửa đầu [50]

Bảng tóm tắt vai trò điều biến đau và các triệu chứng bởi các vùng trong đau nửa đầu được trình bày ở Phụ Lục 2

Bảng 2.1: Tóm tắt lại con đường truyền đau trong đau nửa đầu [11]

giác, vận động, nhận thức, tư duy ở vỏ não

2.3 Cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu

2.3.1 Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu

Trước đây, rất nhiều giả thuyết được đưa ra nhằm lý giải cho những quan sát trong đau nửa đầu như: thuyết mạch máu, thuyết thần kinh và thuyết hóa sinh Thuyết mạch máu cho rằng các tiền triệu là do co mạch trong sọ còn đau đầu kéo dài là do giãn mạch ngoài sọ và phù nề quanh mạch thứ phát [1], [2] Tuy nhiên, sự giảm lưu lượng máu không đủ để gây tiền triệu, sự tăng lưu lượng máu không gây đau, giãn mạch không đủ để giải thích phù cục bộ và hiện tượng tăng nhạy cảm ở bệnh nhân, hơn nữa đau nửa đầu cũng có thể được gây ra mà không được kèm theo bất kỳ thay đổi mạch máu nào Do vậy, có khả năng sự thay đổi mạch máu chỉ là một hậu quả của một cơ chế cơ bản nào đó [1], [2] và cũng từ đó thuyết thần kinh ra đời Thuyết thần kinh thì cho rằng đau nửa đầu là do những rối loạn có nguồn gốc thân não [1] Ngoài ra còn có thuyết serotonin, thuyết này thì rất nhấn mạnh vai trò

của chất dẫn truyền serotonin trên cơ sở phát hiện nồng độ serotonin tăng trước cơn, giảm rõ rệt trong cơn đồng thời cùng với sự tăng 5-HIAA (5-hydroxy indol acetic acid) – chất chuyển hóa của serotonin trong nước tiểu trong cơn đau Vì thế theo giả thuyết này: khởi đầu cơn serotonin tăng giải phóng từ tiểu cầu dưới tác động của yếu tố giải phóng serotonin, lưu hành trong máu làm rối loạn chức năng

dạ dày ruột, co động mạch trong sọ, sau đó serotonin giảm do bị chuyển hóa bởi enzym MAO và tăng tiết vào nước tiểu dưới dạng 5-HIAA; serotonin giảm làm giãn động mạch sọ thứ phát do mất trương lực thành mạch Việc mạch máu giãn, phù nề, viêm vô khuẩn quanh mạch khiến thụ cảm đau bị mẫn cảm từ đó gây ra cơn đau nửa đầu [1], [66]

Tuy nhiên hiện nay, các thuyết này đã được tổng hợp thành “Thuyết thần

kinh sinh ba mạch máu” (Thuyết phản xạ tam thao – mạch máu) Theo thuyết này,

đau đầu trong đau nửa đầu là do sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa các dây hướng tâm sơ cấp màng não Sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa này sẽ dẫn tới sự hoạt hóa tiếp theo các nơ-ron sinh ba cấp hai ở phức hợp TCC và nơ-ron sinh ba cấp ba ở các nhân đặc hiệu vùng đồi cũng như hoạt hóa các vùng khác nhau ở thân não Kết nối giữa các vùng này là kết nối hai chiều và tất cả sự hoạt hóa, nhạy cảm hóa này dẫn tới triệu chứng đau đầu và các triệu chứng khác trong đau nửa đầu như: dị giác da đầu và da mặt, dị giác toàn thân, tăng nhạy cảm giác quan Thuyết đã kết hợp và lý giải đầy

đủ các quan sát trong các thuyết trên như: tiền triệu bản chất là kết quả của hiện tượng ức chế lan rộng vỏ não (CSD) [23], sự giãn mạch ngoài sọ là do CGRP giải phóng từ dây hướng tâm sơ cấp màng não cũng như chất truyền tin NO [18], [52],

sự hoạt hóa và nhạy cảm hệ sinh ba ngoại vi cùng với các rối loạn chức năng điều biến thân não gây đau đầu [9], sự nhạy cảm hóa trung ương gây dị giác và tăng nhạy cảm giác quan [50]

Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu là thuyết được công nhận rộng rãi hiện nay và cũng là nền tảng cho phát triển các thuốc mới điều trị đau nửa đầu

2.3.2 Cơ chế và các giai đoạn bệnh đau nửa đầu

2.3.2.1 Rối loạn điều biến vùng thân não, vùng dưới đồi và triệu chứng báo hiệu

Trong đau nửa đầu: vùng vlPAG và RVM ở vùng thân não và nhân A11 bị rối loạn, tất cả đều dẫn tới giảm tác động ức chế cảm thụ đau vì thế gây tăng cảm thụ đau ở TCC, hoạt hóa hệ sinh ba, hoạt hóa các cấu trúc thân não và não trung gian liên quan [9], [54]

Các tế bào “on” và “off” cũng điều biến các quá trình liên quan đến ngủ và thức ăn vì thế khi các tế bào này rối loạn các yếu tố như: rượu, thức ăn, bỏ bữa, ngủ thất thường; một số tác nhân hoạt hóa đau nửa đầu bên ngoài và stress lại trở thành những tác nhân kích hoạt đau nửa đầu Rối loạn nhân A11 làm dopamin tiết ra giảm, từ đó gây kích thích receptor dopamin tiền synap trung ương gây ra các triệu chứng ngáp và ngủ gà, uể oải lơ mơ [8], [9], [11], [15]

Như vậy, các triệu chứng trong pha báo hiệu bao gồm: ngáp, ngủ gà, uể oải,

lơ mơ, mệt mỏi trầm cảm hoặc dễ kích thích cáu gắt, rối loạn giấc ngủ, chán ăn hay thèm ăn [1], [9], [21] Những triệu chứng này xảy ra ở 80% bệnh nhân vào ngày trước cơn hoặc trước cơn vài giờ, căn cứ vào những triệu chứng này bệnh nhân có thể dự đoán được cơn sắp đến [1] Một số thuốc dùng ở giai đoạn này cũng có thể ngăn cơn đau đầu xảy ra như metochlopramid hay domperidon

2.3.2.2 Ức chế lan rộng vỏ não (CSD) và tiền triệu

Dưới tác động của các yếu tố hoạt hóa nội sinh và ngoại sinh; sự rối loạn điều biến của các nhân vùng thân não và vùng dưới đồi đặc biệt là rối loạn cân bằng kích thích/ức chế ở vỏ não thì hiện tượng CSD xảy ra CSD là một làn sóng khử cực mạnh thần kinh và thần kinh đệm; bắt đầu ở thùy thị giác lan truyền theo vỏ não về phía trước với tốc độ 2 – 6mm/phút và sau đó là sự ức chế kéo dài hoạt động các nơ-ron (Hình 2.4, 2.5) [35], [39], [60] Khi sự khử cực xảy ra, nồng độ ion Ca2+

nội bào tăng, và dòng Ca2+ lan rộng ở các tế bào thần kinh và thần kinh đệm dẫn tới lan truyền khử cực mạnh mẽ ở nơ-ron thần kinh và tế bào thần kinh đệm từ đó ảnh hưởng hoạt động các mạch máu Sự lan truyền tín hiệu khử cực này khiến nitric oxid (NO), acid arachidonic, H+ và K+, glutamat giải phóng ra ngoại bào K+ và

glutamat là hai chất đầu tiên làm khử cực và tiếp tục làm tăng khử cực hơn nữa các nơ-ron xung quanh để tạo thuận lợi cho dẫn truyền [32], [35] CSD xảy ra cũng khiến hoạt hóa matrix metalloproteinases (MMPs) - một enzym có chức năng thoái hoá tất cả các protein nền ngoại bào từ đó ảnh hưởng đến tính thấm hàng rào máu não [23]

Sự ức chế thần kinh kéo dài sau sự khử cực mạnh và sự giảm lưu lượng máu lan rộng theo mọi hướng qua các vùng chức năng vỏ não liên quan đến thị giác, vận động, ngôn ngữ và các vùng vỏ não khác gây nên các triệu chứng tiền triệu về thị giác, cảm giác và vận động, ngôn ngữ ở 30% bệnh nhân [23], [32], [60], [64] Đây

là các triệu chứng tạm thời, thường kéo dài từ 5 – 20 phút, ít khi quá 60 phút và hoàn toàn mất đi khi bắt đầu pha đau đầu [1], [26] Các rối loạn thị giác xảy ra ở 80% bệnh nhân đau nửa đầu có tiền triệu Ám điểm lấp lánh là rối loạn hay gặp nhất, đây là một vệt tối có vân sáng có viền, ngoằn ngèo; chưa ảnh hưởng đến thị lực nhưng khi các ám điểm lấp lánh mất đi, để lại khoảng trống, làm cụt thị trường, bệnh nhân không nhìn thấy phần thị trường nơi có ám điểm nữa được gọi là mù ám điểm Ám điểm có thể biến đổi từ cơn này sang cơn khác, lúc ở nửa thị trường, lúc

ở phần dưới thị trường và đây là các triệu chứng có ý nghĩa trong chẩn đoán bệnh Hiếm hơn đó là hiện tượng tối thị trường - cảm giác nhìn qua một hình mờ, thị lực biểu hiện thành đám sương mù, nhiều nơi lỗ chỗ không đều Bệnh nhân cũng hiếm khi trải qua cảm giác thấy các vật biến dạng [1] Các rối loạn về cảm giác và vận động xảy ra ở 70% bệnh nhân có tiền triệu thị giác, đó là các dị cảm kiểu kiến bò, tê cóng, hiếm hơn là mất cảm giác hoàn toàn ở bàn tay, lan lên khuỷu rồi tới mồm hoặc từ mồm lan dần xuống tay, ở một bên cơ thể [1] Các rối loạn ngôn ngữ như quên từ, loạn từ, bịa tiếng, có thể câm hoặc mất ngôn ngữ hiếm khi xảy ra và lành tính tuy nhiên cũng gây lo lắng không kém cho bệnh nhân [1], [26] Do đặc tính các làn sóng CSD lan qua các vùng chức năng khiến các rối loạn thị giác chưa hoàn toàn mất đi thì rối loạn cảm giác và rối loạn ngôn ngữ đã xuất hiện [1], [26]

Hình 2.4: Các quá trình xảy ra

trong CSD [54]

Hình 2.5: Sự lan truyền của

hiện tượng CSD [34]

2.3.2.3 Hoạt hóa hệ thần kinh sinh ba mạch máu và đau đầu

Dưới sự ảnh hưởng tính thấm hàng rào máu não bởi MMP, những phân tử được giải phóng trong CSD bao gồm: K+, H+, acid arachidonic, NO và ATP khuếch tán với bề mặt vỏ não - nơi tiếp xúc với khu vực màng não Tại đây, chúng sẽ gắn

và hoạt hóa thụ thể đau ở màng mềm và màng cứng; hoạt hóa các dây thần kinh sinh ba phân bố vào màng não khiến các dây thần kinh này giải phóng chất dẫn truyền CGRP, chất P và neurokinin A (NKA) [28], [54] CGRP là một peptid giãn mạch mạnh nhất, được giải phóng từ dây hướng tâm tới màng não nên gây giãn mạch máu màng não CGRP cũng hoạt hóa eNOS ở mạch máu nội mô thúc đẩy tăng sinh NO NO có nguồn gốc từ eNOS này cùng các NO sinh ra bởi các nơ-ron thần kinh khuếch tán từ khu vực vỏ não và các dạng ion hóa của nó: NO., NO+, NO- đều góp phần vào hiện tượng giãn mạch cùng CGRP [30], [39], [57] Ngoài

ra, NO cũng tương tác với tế bào hình sao xung quanh và các tiểu thần kinh đệm, hoạt hóa iNOS, tiếp tục khuếch đại sản xuất và giải phóng NO, tiếp tục tương tác với CGRP trong hiện tượng viêm thần kinh [14]

Sự hoạt hóa mất hạt tế bào mast màng cứng ở khu vực các nơ-ron cảm giác

và mạch máu màng cứng bởi CGRP cùng với hiện tượng thoát mạch protein huyết tương gây ra bởi chất P đều đóng góp vào phản ứng viêm thần kinh Khi tế bào mast

bị hoạt hóa, các chất hoạt hóa thần kinh và hoạt hóa mạch được giải phóng như

bradykinin, histamin, prostaglandin, yếu tố TNF-α, yếu tố phát triển nội mô mạch máu và serotonin CGRP cũng được giải phóng ở trong hạch sinh ba, từ đó tác động đến các tế bào thần kinh đệm xung quanh; làm tăng giải phóng cytokin tiền viêm như TNF-anpha và IL-6 và cả CGRP nữa Cytokin hoạt hóa phiên mã gen CGRP làm tăng tổng hợp CGRP [39], [57]

Có thể nói tất cả các yếu tố này, bao gồm: môi trường pH thấp, các yếu tố hoạt hóa thần kinh và hoạt hóa mạch giải phóng từ tế bào mast màng cứng, CGRP, chất P, NO, các cytokin tiền viêm đều tham gia vào vòng feedback dương tính để hoạt hóa hơn nữa sự tổng hợp và giải phóng CGRP cùng các chất khác, gây viêm vô trùng, liên tục hoạt hóa các dây hướng tâm sơ cấp, gây nhạy cảm hóa ngoại vi [39]

Các dây hướng tâm sơ cấp bị hoạt hóa sẽ dẫn tới truyền tín hiệu về phức hợp TCC – các nơ-ron cấp hai và truyền tiếp lên các trung tâm cao hơn nữa là vùng đồi

và vỏ não; tạo cảm giác đau đầu nhưng chỉ là cảm giác đau đầu đơn thuần, chưa phải đau đầu đặc trưng của đau nửa đầu Ngoài ra, thông qua kết nối giữa vùng TCC với SSN, phản xạ dây V-phó giao cảm xảy ra, các sợi phó giao cảm mạch máu màng cứng phóng thích acetylcholin, NO và VIP nên trên lâm sàng bệnh nhân có thể co đồng tử, mắt đỏ, nghẹt mũi hay chảy nước mũi, chảy nước mắt đi kèm đau đầu [54] Ngoài ra, do các các nơ-ron TCC cũng có mối liên hệ với trung tâm nôn

và buồn nôn ở thân não đó là nhân bó đơn độc (nucleus tractus solitarus: NTS) nên khi các nơ-ron TCC bị hoạt hóa thì các nơ-ron ở NTS cũng bị hoạt hóa gây buồn nôn và nôn [44] Các triệu chứng nôn và buồn nôn còn do ở giai đoạn này nồng độ dopamin tăng dần lên và tác động lên các receptor D2 sau synap [8], [15]

2.3.2.4 Nhạy cảm hóa ngoại biên và đau nửa đầu đặc trưng

Nếu đau đầu không được kiểm soát trong 10 – 20 phút sau khi khởi phát thì hiện tượng nhạy cảm ngoại vi xảy ra, đặc trưng bằng việc các nơ-ron cấp 1 ở hạch sinh ba tăng nhạy cảm với những áp lực thay đổi trong sọ

NO và H+ khuếch tán từ khu vực vỏ não tới khu vực màng não, CGRP và chất P giải phóng từ dây hướng tâm sơ cấp màng não; bradykinin, histamin, serotonin, prostaglandin giải phóng từ sự mất hạt tế bào mast màng cứng, các

cytokin (interleukin 1,6,8) và yếu tố hoạt tử mô TNF-α giải phóng ở khu vực thần kinh đệm của hạch sinh ba - tất cả đều tham gia hoạt hóa và nhạy cảm hóa các thụ cảm đau màng não gây hiện tượng nhạy cảm ngoại biên Khi hiện tượng này xảy ra, tại khu vực viêm thần kinh đầu tiên: các kích thích cơ học hay nhiệt độ không độc hại cũng có thể khiến các nơ-ron cảm thụ đau hướng tâm sơ cấp này đáp ứng do ngưỡng hoạt hóa của các nơ-ron giảm; với các kích thích độc hại trên ngưỡng thì các nơ-ron này cho mức độ đáp ứng mạnh mẽ hơn; hoặc ngay cả khi không có các kích thích từ bên ngoài thì các nơ-ron cũng tăng mức độ hoạt động tự nhiên [16], [56] Ở trạng thái không đau nửa đầu, sự dao động trong áp lực nội sọ liên quan đến

sự thay đổi nhịp mạch thông thường ( 4- 10mmHg) cũng như trong việc uốn cong người hay ho (4 – 25mmHg) thì không hề gây ra trạng thái đáp ứng nào cả, do các nơ-ron cảm thụ đau không bị hoạt hóa và nhạy cảm hóa Tuy nhiên trong đau nửa đầu, trên nền rối loạn tính điều biến cảm thụ đau ở TCC bởi vlPAG, RVM, nhân A11 dopaminergic và sự nhạy cảm hóa ngoại vi khiến các nơ-ron cảm thụ đau đáp ứng mạnh mẽ dù với những kích thích thông thường Sự thay đổi nhịp mạch và áp lực sọ thông thường cũng khiến bệnh nhân cảm thấy rất đau đớn, vì thế gây ra triệu chứng đau đầu rất đặc trưng cho đau nửa đầu [56]

80% - 90% bệnh nhân bị đau đầu Khởi đầu thường đau đầu một bên ở vùng thái dương hoặc vùng chẩm rồi lan ra vùng trán, ổ mắt cùng bên và sau đầu Đau đầu cũng có thể lan tỏa ra hai bên và lại trở về vị trí đau ban đầu ở cuối cơn Đôi khi đau đầu đồng thời cả hai bên rồi lan ra sau gáy và xuống hai vai, thường đau nửa đầu sẽ nặng hơn ở một phía đầu Đau đầu tăng dần, đạt cường độ đỉnh trong vài phút đến vài giờ, đau nhói theo nhịp mạch đập, kéo dài từ 4 đến 72h Bệnh nhân thấy đau dữ đội, đau như búa bổ, cảm giác như đầu bị bung ra, đau theo nhịp mạch đập, đau nặng hơn bởi các hoạt động thông thường như ho, cong người, hắt hơi khiến bệnh nhân không muốn di chuyển và phải ngồi yên khi đang đau đầu Bệnh nhân còn cảm thấy khó chịu, mệt mỏi, lo âu, suy giảm tập trung, suy giảm nhận thức tạm thời [1], [19], [26], [44], [56]

2.3.2.5 Nhạy cảm trung ương và triệu chứng dị giác, tăng nhạy cảm giác quan

Nếu đau đầu không được kết thúc trong 60 – 120 phút thì hiện tượng nhạy cảm trung ương xảy ra, đặc trưng bằng việc các nơ-ron cấp 2 ở nhân tủy sinh ba của phức hợp TCC không còn phụ thuộc với những tín hiệu cảm giác từ các nơ-ron cấp

1 nữa mà trở nên độc lập với những tín hiệu cảm giác này, gia tăng tính hưng phấn, tăng sức bền synap, khuếch đại khu vực cảm thụ đau của chúng ra xa bên ngoài khu vực tổn thương hoặc viêm ban đầu [56] Các nơ-ron WDR (wide dynamic range) ở nhân đuôi sinh ba TNC của phức hợp TCC có vai trò quan trọng trong cơ chế này Các nơ-ron này bình thường nhận tín hiệu từ các sợi C ở hạch sinh ba và từ sợi A-β

- tín hiệu từ sợi này không gây đau Trong đau nửa đầu, do rối loạn các vùng thân não nên các tín hiệu cảm thụ đau ở TCC không bị ức chế nữa, đồng thời sự hoạt hóa

và nhạy cảm hóa dây hướng tâm sơ cấp khiến tăng tín hiệu từ sợi C tới các nơ-ron

WDR Các nơ-ron WDR ở phức hợp TCC trở nên gia tăng đáp ứng với các tín hiệu thông thường từ sợi A-β Dưới ảnh hưởng của CGRP, các nơ-ron này tăng tính hưng phấn, hạ thấp ngưỡng đau, tăng khuếch đại tín hiệu đau vì thế ngay cả những tín hiệu từ những khu vực nằm ngoài khu vực viêm ban đầu như vùng da đầu và da mặt cũng khiến các nơ-ron TCC đáp ứng mạnh mẽ và gây đau [9], [16], [56], [57], [61], [69]

Trên lâm sàng, sau 1 – 2h khởi phát đau đầu, 79% bệnh nhân bị dị giác da đầu ở cùng bên với bên đau đầu Đó là cảm giác rất dễ bị kích thích và cảm thấy đau ngay cả với những hoạt động thông thường như: chải đầu, cạo râu, hít không khí lạnh, đeo kính, đeo khuyên tai, đeo len mắt hay vòng cổ Tới 4h nếu điều trị không triệt để thì dị giác thường sẽ lan ra tới những vùng da đối bên và cả hai tay – đây là hiện tượng dị giác toàn thân do có sự tham gia của các nơ-ron cấp 3 vùng đồi – vùng có vai trò lan dị giác đến các vùng da đối bên (Hình 2.6, 2.7, 2.8) [9], [11], [16], [56]

Nhạy cảm hóa các nơ-ron cấp 1, cấp 2, cấp 3 cuối cùng sẽ kết thúc ở khu vực

vỏ não tương ứng bao gồm: vỏ não vận động, vỏ não thính giác, vỏ não khứu giác,

vỏ não thị giác, vỏ não Insula, vỏ não vị giác, CGRP với vai trò dẫn truyền tín

hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa tới vỏ não cũng tham gia vào hiện tượng tăng nhạy cảm của các giác quan – nghĩa là các tín hiệu ánh sáng, âm thanh, khứu giác, vị giác thông thường lại bị cơ thể nhận diện là các tín hiệu đau Vì thế bệnh nhân cảm thấy đau đầu tăng lên bởi ánh sáng, mùi thuốc lá, các tiếng động Bệnh nhân muốn ngồi một mình, tránh ánh sáng, tiếng động, tìm nơi yên tĩnh nằm chờ cơn kết thúc

Sự kích thích giác quan quá mức này cũng có thể dẫn đến rối loạn vị giác và khứu giác [1], [39], [50], [57]

Hình 2.6: Nhạy cảm nơ-ron cấp một gây đau đầu kiểu mạch đập [50]

Hình 2.7: Nhạy cảm nơ-ron cấp hai gây dị giác da đầu và mặt [50]

Hình 2.8: Nhạy cảm nơ-ron cấp ba gây dị giác toàn thân [50]

Sau pha đau đầu diễn ra khoảng 4 – 72h thì các vùng não bộ hồi phục, bệnh nhân trải qua các triệu chứng của pha giảm cơn và hồi phục như: mệt mỏi, khó chịu, đôi khi tỉnh táo bất thường; thay đổi tâm trạng, suy giảm tập trung Bệnh nhân cũng có thể đái nhiều [1]

Ở pha kết thúc của đau nửa đầu, mức dopamin giảm dần về bình thường, gây mệt mỏi và ngủ gà ; tuy nhiên một số trường hợp có thể tăng nên dẫn tới trạng thái phởn phơ, đa niệu [8], [9], [11], [15]

Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh được trình bày trong phụ lục 2

2.4 Các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu

2.4.1 Yếu tố hormon giới tính

Đau nửa đầu xảy ra nhiều hơn ở nữ giới trường thành hơn nam giới trưởng thành ( 17% và 8%) trong khi tương tự ở trẻ nhỏ nam và trẻ nhỏ nữ Đau nửa đầu cũng có liên quan đến chu kì kinh nguyệt ở nữ giới Những điều này cho thấy vai trò của hormon sinh dục trong đau nửa đầu

Hormon sinh dục điều biến tính nhạy cảm với CSD vì thế quyết định tỉ lệ đau nửa đầu khác nhau giữa hai giới Tỉ lệ các cơn đau có mối liên quan với nồng

độ estrogen tuần hoàn, sự rụng trứng, sự mang thai và với một số thuốc tránh thai đường uống Ngược lại, ở thời kỳ mãn kinh mức độ cơn đau đầu và tần số giảm có

thể liên quan đến mức estrogen giảm [32], [44] Estrogen có thể gây ra tăng kích

thích vỏ não và các khu vực dưới vỏ não, làm tăng tính hưng phấn vỏ não, thay đổi cân bằng kích thích/ức chế, hoạt hóa NOS tăng sản xuất NO, thúc đẩy CSD xảy ra

và hoạt hóa hệ thần kinh mạch Ở nữ, nồng độ NO lưu thông cao hơn nam và dao động trong chu kỳ kinh nguyệt, điều này cũng giải thích tại sao đau nửa đầu gia

tăng ở phụ nữ sau bắt đầu có kinh nguyệt và giảm sau mãn kinh [32], [44] Tuy

nhiên, đau nửa đầu thời kì kinh nguyệt thì thường xảy ra khi sự giảm dần estrogen hơn là khi mức estrogen cao Đó là do không chỉ estrogen giảm mà progesteron cũng giảm tới một giới hạn thậm trí mạnh hơn Ngược lại thì progesteron gây tác dụng ức chế bằng việc tăng thời gian mở của receptor GABAA [32], [44]

Testosteron làm giảm cả tần số và mức độ nặng cơn đau đầu, có lẽ do ức chế CSD thông qua cơ chế phụ thuộc receptor androgen Điều này cũng giải thích cho việc các liệu pháp anti-drogen thì làm tăng đau nửa đầu ở một số bệnh nhân [32]

2.4.2 Yếu tố di truyền

Đau nửa đầu là bệnh di truyền đa gen phức tạp, tỉ lệ ước tính tới 50% nhưng các hiểu biết về di truyền liên quan đau nửa đầu hiện nay chủ yếu là về dạng đột biến đơn gen hiếm gây nên FHM ( đau nửa đầu liệt nửa người gia đình) [50], [70]

Các gen mã hóa cho các kênh ion hoặc kênh dẫn truyền trong ba dạng FHM bao gồm FHM1, FHM2, FHM3 bị đột biến dẫn tới tăng giải phóng glutamat ở FHM1 ; giảm loại bỏ K+ và glutamat từ khe synap trong FHM2 ; tăng quá cao nồng

độ K+

ngoại bào trong FHM khiến bệnh nhân nhạy cảm hơn với các cơn đau nửa đầu [11], [54], [60], [70]

 FHM1: gây ra bởi đột biến mất chức năng ở gen CACNA1A – gen mã hóa

cho tiểu đơn vị tạo lỗ của kênh canci cổng điện thế Cav2.1 (loại P/Q) có ở tất cả các vùng tham gia vào đau nửa đầu Đột biến khiến tăng chức năng kênh Ca2+, tăng mở kênh và hoạt hóa kênh ở điện thế thấp hơn, tăng giải phóng chất dẫn truyền kích thích glutamat và tăng K+ ngoại bào Sự tăng mở kênh Ca2+, tăng K+

ngoại bào và tăng glutamat làm biến đổi cân bằng kích thích/ức chế của vỏ não; tạo trạng thái tăng kích thích kéo dài; giảm ngưỡng CSD; thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền

[35], [61], [69], [70]

 FHM2: gây bởi đột biến mất chức năng ở gen ATP1A2 – gen mã hóa tiểu

đơn vị α2 của bơm Na+

/K+ - ATPase ở tế bào hình sao ở người trưởng thành Các kênh này đồng phân bố và cặp đôi chức năng với kênh vận chuyển glutamat ở synap glutamatergic thần kinh đệm nên kênh này có vai trò loại bỏ glutamat từ khu vực synap Các kênh này cũng đồng phân bố với chất trao đổi Na+

/Ca2+ cho thấy vai trò trong điều biến nồng độ Ca2+ nội bào Đột biến FHM2 gây ra sự mất hoặc giảm hoạt động Na+/K+ - ATPase ở tế bào hình sao Điều này dẫn tới giảm loại glutamat và

K+ ra khỏi synap bởi tế bào hình sao, tăng nồng độ glutamat synap, tăng K+ từ đó

làm biến đổi cân bằng kích thích/ức chế của vỏ não; vỏ não tăng kích thích kéo dài;

giảm ngưỡng CSD; thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền [32], [35], [69], [70]

 FHM3: gây bởi đột biến tăng chức năng ở gen SCNA1A – gen mã hóa cho

tiểu đơn vị tạo lỗ của kênh Na+ phụ thuộc điện thế: Nav1.1 Các kênh này giữ vai trò quan trọng trong duy trì tần số hoạt động cao Đột biến tăng chức năng kênh Na+cổng điện thế, dẫn tới tăng giải phóng glutamat, biến đổi cân bằng kích thích/ức

chế, giảm ngưỡng CSD, thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền [35], [69], [70]

Hình 2.9: Tác động của các đột biến trong FHM [34]

CHƯƠNG 3: TỔNG QUAN CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG VÀ

CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU NỬA ĐẦU 3.1 Serotonin và các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin

3.1.1 Vai trò của serotonin và receptor serotonin

Serotonin tác động trên 5 phân nhóm receptor từ 5-HT1 đến 5-HT7, trong đó receptor 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F của phân nhóm 5-HT1; receptor 5-HT2A và 5-HT2C của phân nhóm receptor 5-HT2 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh và các nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu Vai trò của serotonin cũng đã được khẳng định qua những phát hiện trong giả thuyết serotonin [1]

Phân bố và vai trò của các receptor này là [46], [49], [66], [67]:

+ Receptor 5-HT1B: có ở trên cơ trơn mạch máu màng não và các mạch máu

khác Hoạt hóa receptor 5-HT1B gây co mạch máu màng cứng, các mạch máu não, mạch vành

+ Receptor 5-HT1D: có ở hạch sinh ba, các sợi hướng tâm sơ cấp màng não và

các dây thần kinh hướng trung ương về phức hợp TCC Hoạt hóa receptor 5-HT1D

ở ngoại vi gây ức chế các dây hướng tâm sơ cấp màng não, từ đó ức chế giải phóng các peptid co mạch; ở trung ương gây ức chế dẫn truyền tín hiệu đau từ các mạch máu màng não đến khu vực thần kinh cao hơn

+ Receptor 5-HT1F: có ở các nơ-ron glutamatergic ở hạch sinh ba và phức hợp

TCC Hoạt hóa receptor 5-HT1F làm ức chế hoạt động thần kinh ở các nơ-ron này Nhóm thuốc chủ vận 5-HT1F không có tác dụng co mạch và chủ yếu tác động lên thần kinh do đó rất hứa hẹn điều trị vì chúng sẽ có thể sử dụng được cho những bệnh nhân bị chống chỉ định với triptan do các bệnh lý tim mạch mắc kèm [46], [47], [60], [68]

+ Receptor 5-HT2C: hiểu biết về receptor này còn hạn chế Đối kháng receptor

này gây co mạch, ức chế viêm thần kinh, điều chỉnh chức năng nội tiết thần kinh [48]

Từ hoạt động của serotonin và các receptor 5-HT có thể thấy các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F hoặc đối kháng 5-HT2 sẽ cho hiệu quả trong điều trị đau nửa đầu

Các ergot alkaloid, ergotamin và dihydroergotamin – các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D, ức chế α-adrenergic và tác động trên nhiều loại receptor khác nữa đã được sử dụng từ rất lâu trong điều trị đau nửa đầu Tuy nhiên đặc tính co mạch mạnh, sinh khả dụng thấp và dung nạp kém cũng như các tác dụng phụ khiến

các thuốc này bị giới hạn trong điều trị [24], [60], [70]

Triptan đã ra đời nhằm chủ vận 5-HT1B/1D chọn lọc hơn Đây là những thuốc trị đau nửa đầu cấp mạnh, đặc tính chọn lọc hơn và dược động học thích hợp, với nhiều dạng dược dụng như viên nén, viên rã trong miệng, dạng xịt mũi, đặt trực tràng, tiêm dưới da, Tuy triptan rất hiệu quả và sử dụng rộng rãi cho tới nay nhưng tác dụng phụ trên mạch máu não và mạch vành đã làm giới hạn việc sử dụng của chúng do gây khó chịu ở vùng ngực cho bệnh nhân và chống chỉ định trên các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch [7], [60], [71]

Trên cơ sở nghi ngờ về việc tác động co mạch do chủ vận 5-HT1B liệu có cần thiết cho điều trị hay không ; trong khi tác động co mạch của thuốc còn qua trung gian ức chế giải phóng CGRP – một neuropeptid giãn mạch mạnh ; nên các nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D và nhóm chủ vận 5-HT1F (các ditans) cũng đang được nghiên cứu và kiểm tra tính hiệu quả, an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng [7], [67]

3.1.2 Các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin

3.1.2.1 Các chất chủ vận receptor 5-HT không chọn lọc

 Các thuốc: ergot alkaloid của nấm cựa gà Claviceps Purpurea – một loại

nấm kí sinh trên ngũ cốc – thường được gọi là “ergots”, ergotamin và dihydroergotamin (DHE) [4], [33]

 Cơ chế:

Các chất này đều chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F nên gây co mạch máu trực tiếp, ức chế sự giải phóng các neuropeptid từ dây hướng tâm sơ cấp, ức chế cảm thụ

đau ở hạch sinh ba và phức hợp TCC; ức chế và đảo ngược được nhạy cảm trung ương [4], [11], [24]

Ngoài ra, các thuốc còn có đặc tính vừa đối kháng vừa chủ vận từng phần trên receptor α-adrenergic nên gây co mạch: ở liều điều trị, chúng gây co mạch ngoại vi nhất là khi mạch ở trạng thái giãn và cũng chủ vận dopaminergic nên gây

ra triệu chứng buồn nôn, nôn khi sử dụng

 Hiệu quả lâm sàng:

Với những tác dụng này, các thuốc giúp ức chế viêm thần kinh và giãn mạch, ngăn hoạt hóa và nhạy cảm hóa các nơ-ron cấp 1, cấp 2 vì thế điều trị được đau đầu

và cả các triệu chứng dị giác, tăng nhạy cảm giác quan

Điều trị được dị giác do đảo ngược được nhạy cảm trung ương là một ưu điểm của DHE so với triptan dùng ở giai đoạn muộn Tuy nhiên do tác dụng phụ buồn nôn, nôn và co mạch mạnh nên DHE trên lâm sàng thường sử dụng khi triptan, NSAIDs hay sự kết hợp hai thuốc này không hiệu quả nữa [19], [71]

 Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy; rối loạn cảm giác và vận động như ảo giác, giật cơ, tê đầu chi Liều cao gây co mạch mạnh, kéo dài làm thiếu máu cục bộ, tắc mạch ngoại vi, hoại tử [4]

 Chống chỉ định: bệnh mạch ngoại vi, tuần hoàn kém, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, đau thắt ngực (tiền sử bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ), bệnh gan, thận và nhiễm trùng nặng DHE không dùng khi có thai, cho con bú; không nên có thai khi đang điều trị bằng DHE do gây co tử cung [4]

Triptan bên cạnh những tác động trên mạch máu, còn có những tác động quan trọng hơn đó là ức chế sự giải phóng các neuropeptid hoạt hóa mạch như CGRP, chất P, neurokinin A từ các dây hướng tâm sơ cấp tới màng cứng thông qua receptor 5-HT1D, gây ức chế giãn mạch, ức chế viêm thần kinh, ức chế hoạt hóa và nhạy cảm hóa thụ cảm đau ngoại vi từ đó giảm đau đầu hiệu quả Đặc tính co mạch của triptan hiện nay được cho là thông qua trung gian ức chế giải phóng CGRP bên cạnh tác động trực tiếp trên receptor 5-HT1B [7], [11], [30], [66]

Ngoài ra, trên thần kinh trung ương các triptan còn tác động thông qua receptor 5-HT1D gây ức chế giải phóng chất dẫn truyền từ nơ-ron sinh ba bị hoạt hóa ở khu vực vlPAG và RVM Điều này dẫn tới ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC thông qua con đường vlPAG- RVM – TCC Các triptan cũng ức chế truyền tín hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa giữa các các nơ-ron cấp 1 và nơ-ron cấp 2 ở phức hợp TCC tuy nhiên không làm đảo ngược được hiện tượng nhạy cảm hóa ở TCC một khi nhạy cảm hóa đã xảy ra Điều này giải thích cho khi dị giác đã phát triển hoàn toàn, thì triptan không còn điều trị được dị giác nữa mà chỉ có tác dụng giảm đau [7], [9]

Tác dụng chống đau nửa đầu của nhóm triptan còn do điều biến con đường truyền tín hiệu phụ thuộc NO, thu dọn NO trong não, và hoạt động chuyển hóa tế bào phụ thuộc Na+ [66]

 Hiệu quả lâm sàng:

Triptan điều trị hiệu quả đau đầu cấp, các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan và dị giác ở giai đoạn sớm So với các ergotamin hay DHE thì triptan không những không gây nôn và buồn nôn mà ngược lại còn làm giảm được các triệu chứng này do tác động lên trung tâm nôn ở nhân bó đơn độc

Triptan còn hiệu quả trong phòng đau nửa đầu liên quan chu kì kinh nguyệt như: frovatriptan, naratriptan và zolmitriptan [7], [26], [66]

 Các tác dụng phụ phổ biến: triệu chứng khó chịu ở ngực, mệt mỏi, cảm giác khác thường ở ngoại biên [33]

 Chống chỉ định:các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch như: tăng huyết áp

không được điều trị, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, hội chứng Raynaud; phụ nữ có thai và cho con bú, tuổi dưới 18 (trừ sumatriptan xịt mũi), tuổi lớn hơn

65, suy thận hoặc suy gan nặng [33], [61], [66]

 Hiệu quả lâm sàng:

Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ với chất chủ vận 5-HT1D là PNU-142633 không cho thấy được hiệu quả Các tác dụng phụ do chủ vận 5-HT1D ở trung ương cũng khiến việc tìm hiệu hoàn chỉnh đầy đủ về nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D này sẽ

bị gián đoạn [7], [46]

3.1.2.4 Nhóm thuốc chủ vận receptor 5-HT1F (các ditans)

 Các thuốc: LY-334070, lasmiditan (COL-44 ; LY573144)

 Cơ chế:

Chủ vận receptor 5-HT1F ở thần kinh trung ương, đặc tính chọn lọc cao, từ

đó ức chế sự thoát mạch protein huyết tương hệ sinh ba, ức chế cảm thụ đau và dẫn truyền đau ở TCC lên những trung tâm cao hơn, không có tác dụng co mạch [49], [60], [67]

 Hiệu quả lâm sàng

Các thuốc đều cho thấy hiệu quả điều trị, dung nạp tốt trong thử nghiệm pha

II Tuy không có những tác dụng phụ khó chịu ở ngực do co mạch trực tiếp như các triptan ; nhưng lại có các tác dụng phụ ở thần kinh trung ương với mức độ từ trung bình đến nặng bao gồm: hoa mắt chóng mặt mệt mỏi ngủ gà, cảm giác khác thường