Phân tích các biến cố bất lợi của một số phác đồ điều trị lơxêmi cấp dòng tủy

NH ỮNG CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU ADE : Adverse Drug Event Biến cố bất lợi của thuốc ADR : Adverse drug reaction tác dụng không mong muốn của thuốc APL : Acute promyelocytic leukemia Lơxêmi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

L ời cảm ơn !

V ới lòng biết ơn sâu sắc, lời đầu tiên tôi xin được cảm ơn tới

PGS.TS Đào Thị Vui và PGS.TS.Nguyễn Hà Thanh là những thầy cô đã

tận tình dạy dỗ, hướng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn

GS.TS.Hoàng Th ị Kim Huyền – Nguyên Trưởng bộ môn Dược lâm sàng

trường Đại học Dược Hà Nội

TS Nguy ễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại

học Dược Hà Nội

Cùng toàn thể các thầy cô trong Ban Giám hiệu, phòng Sau Đại học, bộ môn Dược lý, Dược lâm sàng và các thầy cô đã dạy dỗ, truyền đạt cho tôi những

kiến thức quý báu trong suốt những năm học ở trường

Tôi cũng xin trân trọng cám ơn

Ban Lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Tổ chức cán bộ và toàn thể các khoa phòng trong Viện Huyết học – Truyền máu trung ương đã tạo cho tôi được học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn này

Cuối cùng lời cảm ơn đặc biệt nhất xin gửi tới gia đình tôi, tới những người thân yêu nhất và các bạn bè, đồng nghiệp đã dành cho tôi sự động viên, chia xẻ quý báu trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Học viên

Tô Xuân Thành

M ỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ……… ……… 1

Chương 1 TỔNG QUAN……… … 3

1.1 Ph ản ứng bất lợi của thuốc (ADR) và biến cố bất lợi của thuốc (ADE)………

3 1.1.1 Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR)……… 3

1.1.2 Biến cố bất lợi của thuốc (ADE)……… … 4

1.2 Đại cương về Lơ xê mi cấp……….… 4

1.2.1 Khái niệm về lơxêmi cấp……….… 4

1.2.2 Dịch tễ học bệnh Lơxêmi cấp, Lơxêmi cấp dòng tủy……… …… 5

1.2.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của lơxêmi cấp……… ……… 6

1.2.4 Triệu chứng lâm sàng……… 7

1.2.5 Xét nghiệm……… … 7

1.2.6 Phân loại Lơxêmi cấp dòng tủy……… … 9

1.2.7 Chẩn đoán……… 11

1.2.8 Điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy(AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)….… 12

1.2.9 Điều trị Lơxêmi cấp tiền tủy bào(APL)……… …… 13

1.2.10 Điều trị hỗ trợ……….….… 14

1.3 Các bi ến cố bất lợi (ADE) của thuốc điều trị ung thư……… 14

1.3.1 ADE trên hệ tạo máu……… … 15

1.3.2 ADE trên hệ tiêu hóa……… … 17

1.3.3 ADE trên da, tóc……… 18

1.3.4 ADE trên tim……… ……… 19

1.3.5 ADE trên đường hô hấp……… … 19

1.3.6 ADE trên gan……….…… 19

1.3.7 ADE trên thận……….… 19

1.3.8 ADE trên hệ thần kinh……….… 20 1.3.9 ADE của một số thuốc trong các phác đồ điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy 20

1.4 Hướng dẫn xử trí một số ADE thường gặp khi sử dụng thuốc điều

tr ị ung thư

24

1.4.1 Trên hệ tạo máu ……… 24

1.4.2 Trên hệ tiêu hóa……… 24

1.4.3 Trên hệ tim mạch……… … 26

1.4.4.Trên gan……… 26

1.4.5.Tác dụng không mong muốn khác……… ……… 26

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……….… 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu……….…… 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn……….… … 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ……….… … 28

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu……… … 28

2.2 Phương pháp nghiên cửu……… ………… 28

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu……… …… 28

2.2.2 Cách thức thu thập số liệu……….… 28

2.3 Các ch ỉ tiêu nghiên cứu……… ……….… 29

2.3.1 Phân tích các biến cố bất lợi của các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy……….……

29 2.3.2 Phân tích việc xử trí các biến cố bất lợi ……… 29

2.4 X ử lý số liệu ……… … 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……… 31

3.1 Bi ến cố bất lợi của các phác đồ ……… …… 31

3.1.1 ADE của các phác đồ biểu hiện qua kết quả xét nghiệm……… 31

3.1.2 Các biến cố bất lợi biểu hiện trên lâm sàng……… … 36

3.2 Phân tích vi ệc xử trí các biến cố bất lợi của các phác đồ ……… 43

3.2.1 Xử trí biến cố bất lợi biểu hiện trên kết quả xét nghiệm……… 43

3.2.2 Xử trí các biến cố bất lợi biểu hiện trên lâm sàng……… 45

Chương 4: BÀN LUẬN ……… ………… … 52

4.1 Các bi ến cố bất lợi của các phác đồ……… 52

4.1.1 Biến cố bất lợi biểu hiện trên kết quả xét nghiệm……… 52

4.1.2 Biến cố bất lợi biểu hiện trên lâm sàng……… 56

4.2 Phân tích vi ệc xử trí các tác biến cố bất lợi của các phác đồ điều trị

Lơxêmi cấp dòng tủy………

61 4.2.1 Trên hệ tạo máu……… 61

4.2.2 Trên gan……… 62

4.2.3 Trên thận ……… 62

4.2.4 Trên đường tiêu hóa……… 63

4.2.5 Trên tim mạch……… 64

4.2.6.Trên hệ thần kinh……… 65

4.2.7 Trên đường hô hấp……… 65

K ẾT LUẬN……… ……… 66

KIẾN NGHỊ……… 68 TÀI LI ỆU THAM KHẢO

PH Ụ LỤC 1

PH Ụ LỤC 2

PH Ụ LỤC 3

PHỤ LỤC 4

NH ỮNG CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU

ADE : Adverse Drug Event (Biến cố bất lợi của thuốc)

ADR : Adverse drug reaction (tác dụng không mong muốn của thuốc) APL : Acute promyelocytic leukemia (Lơxêmi cấp tiền tủy bào) AML : Acute myelogenous leukemia (Lơxêmi cấp dòng tủy)

NST : Nhiễm sắc thể

PAS : periodic acid-Schiff

CD : Cluster of differentiation – cụm biệt hóa

MDS : Hội chứng rối loạn sinh tủy

MPD : hội chứng tăng sinh tủy

Phác đồ "3+7" : Phác đồ có: Daunorubicin và Cytarabin

Phác đồ “ADE” : Phác đồ có: Daunorubicin, Cytarabin, Etoposide

ATRA : All trans tretinoic acid

AL : Acute Leukemia (Lơxêmi cấp)

FLAG : phác đồ có: Fludarabin , Cytarabin ,

FLAG - IDA : Phác đồ có: Fludarabin, Cytarabin, Filgrastim ,Idarubicin FAB : French - American - Britis

LXM : Lơxêmi

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

DIC : Hội chứng đông máu rải rác

DANH M ỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1 Phân loại Lơxêmi cấp dòng tủy theo FAB……… 10

Bảng 3.1 Mức độ giảm Hemoglobin……… 31

Bảng 3.2 Mức độ giảm bạch cầu……… 32

Bảng 3.3 Mức độ giảm bạch cầu trung tính……… 33

Bảng 3.4 Mức độ giảm tiểu cầu……… 34

Bảng 3.5 Mức độ tăng men gan……… 35

Bảng 3.6 Mức độ độc với thận……… 36

Bảng 3.7 Biến cố bất lợi trên hệ huyết học……… 37

Bảng 3.8 Biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa……… 38

Bảng 3.9 Biến cố bất lợi trên tim mạch……… 39

Bảng 3.10 Biến cố bất lợi trên hệ thần kinh……… 40

Bảng 3.11 Biến cố bất lợi trên hệ hô hấp……… 41

Bảng 3.12 Biến cố bất lợi trên da……… 42

Bảng 3.13 Biến cố bất lợi trên gan……… 42

Bảng 3.14 Biến cố bất lợi trên cơ, xương, khớp……… 43

Bảng 3.15 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tạo máu……… 44

Bảng 3.16 Xử trí biến cố bất lợi trên gan, thận……… 45

Bảng 3.17 Xử trí biến cố bất lợi trên huyết hoc……… 46

Bảng 3.18 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa……… 47

Bảng 3.19 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tim mạch……… 48

Bảng 3.20 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ thần kinh……… 49

Bảng 3.21 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ hô hấp……… 50

DANH M ỤC CÁC HÌNH

Trang Hình 1.1 Hình ảnh các thể bệnh Lơxêmi cấp 11

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp (Acute Leukemia: AL) là nhóm bệnh có tỉ lệ cao nhất trong các bệnh về máu và tạo máu nói chung, tỉ lệ này có xu hướng ngày càng tăng Ngày nay với sự tiến bộ của khoa học - kỹ thuật dựa vào hình thái, hoá

tế bào, miễn dịch và di truyền, hiệp hội huyết học Pháp - Mỹ - Anh gọi tắt là FAB (French - American - British) đã có phân loại bổ sung Lơxêmi cấp gồm hai dòng là dòng tuỷ và dòng lympho, trong đó Lơxêmi cấp dòng tuỷ gồm các

thể từ M0 → M7 Việc chẩn đoán và phân loại này đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều trị và tiên lượng bệnh [10]

Theo Wetzler và cộng sự năm 2000, tại Mỹ tỉ lệ Lơxêmi cấp trong cộng đồng là 2,3/100.000 dân, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư, tỉ lệ nam/ nữ

là 2,9/19.[9]

Tại Viêt Nam, tỉ lệ mắc bệnh Lơxêmi cấp chưa đươc xác định Theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hương năm 2000, tại Viện Huyết học-Truyền máu trung ương trong ba năm 1997-1999 có 491 trường hợp Lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 54,6% và 156 trường hợp Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm 17,3% các trường hợp bệnh máu ác tính [9]

Lơxêmi cấp là nhóm bệnh máu ác tính của hệ thống tạo máu, đặc trưng

bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của các tế bào non ác tính (blast), là

những tế bào ít hoặc không còn khả năng biệt hoá và hầu như không thể đảm

nhận chức năng bình thường Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào non ác tính này bắt đầu và xảy ra chủ yếu tại tuỷ xương, nhanh chóng lấn át việc sinh sản các dòng tế bào sinh máu bình thường khác, lan tràn ra cả máu ngoại vi, các tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các dòng tế bào bình thường trong tuỷ xương gây ra những rối loạn trầm

trọng, làm tổn thương toàn cơ thể và người bệnh sẽ bị tử vong nhanh chóng

nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời [10]

Bệnh Lơxêmi cấp, nhất là Lơxêmi cấp dòng tủy tiến triển rất nhanh và

biểu hiện nhiều biến chứng nặng nề, do vậy cần được điều trị sớm và tích cực

2

Các phương pháp điều trị chính bao gồm: hóa trị liệu, ghép tế bào gốc tạo máu từ người cho đồng loại, từ nguồn tế bào gốc của tủy xương, máu ngoại vi

hoặc máu cuống rốn, điều trị nhắm đích

Hóa trị liệu chống ung thư được coi là liệu pháp căn bản, có vai trò hết

sức quan trọng trong chiến lược điều trị bệnh, nhất là trong giai đoạn tấn công

Các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy thường gây

ra nhiều biến cố bất lợi như suy tủy, rối loạn tiêu hóa, nôn buồn nôn, chán ăn, nhiễm độc gan, bệnh tim mạch, hội chứng tretinoin… gây hậu quả nặng nề có

thể đe dọa đến tính mạng Vì vậy cần có những biện pháp xử trí hợp lý để hạn

chế các biến cố bất lợi này

Để góp phần nâng cao chất lượng điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Phân tích các bi ến cố bất lợi của một số phác đồ điều trị Lơxêmi cấp dòng t ủy tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương” với hai mục tiêu:

- Phân tích các biến cố bất lợi của một số phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương từ tháng 6 năm 2010 đến tháng 6 năm 2011

- Phân tích việc xử trí các biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng một số phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy

3

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

1.1 Ph ản ứng bất lợi của thuốc (ADR) và biến cố bất lợi của thuốc (ADE) 1.1.1 Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR)

Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về ADR: “Phản ứng bất

lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở

liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh

hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [4],[41],[65] Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình Năm 2000, đ ể đẩy mạnh hoạt động cảnh giác dược, WHO dùng một định nghĩa khác về ADR: “Phản ứng bất lợi của thuốc

là một phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, hoặc

hiệu chỉnh liều, hoặc ngừng thuốc” [41],[50],

Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người, có hoặc chưa được coi là có liên quan đến thuốc, bao gồm: biến cố

bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi

xảy ra do dùng quá liều (cố ý hoặc vô tình), biến cố bất lợi xảy ra do lạm

dụng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có” [50] Định nghĩa ADR của FDA bao hàm

tất cả các biến cố xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc kể cả quy kết được hay chưa Mẫu báo cáo tự nguyện về ADR tại Mỹ là mẫu báo cáo cho các biến cố

bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event - ADE) Các báo cáo này sẽ được cơ quan quản lý thẩm định và kết luận về ADR Như vậy có thể hiểu ADR là ADE mà mối quan hệ nhân quả với thuốc đã được xác định

Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, ngoài tác dụng chính mong muốn

ra, còn lại là không mong muốn, dù có thể dự kiến được hay không, cũng đều

là phản ứng bất lợi của thuốc [5]

Do đó, thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR là việc ghi nhận

và báo cáo các ADE Các báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thẩm định để xác định mối liên quan đến thuốc và khả năng là ADR

4

1.1.3 Bi ến cố bất lợi của thuốc (ADE)

Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event/Adverse Drug Experience - ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp y tế có liên quan đến thuốc hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát sinh từ việc sử

dụng thuốc [28],[38] Như vậy, biến cố bất lợi khi dùng thuốc là một thuật

ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì có thể gây bất lợi khi điều trị bằng thuốc Thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tai biến, tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tai biến, tác hại do việc dùng thuốc (bao gồm cả

việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu) [42]

Mặc dù định nghĩa ADE rất rõ ràng nhưng các bác sĩ, dư ợc sĩ, đi ều dưỡng và người dùng thuốc thường quan niệm nhầm lẫn rằng một ADE nhất thiết phải có một liên hệ nhất định với thuốc dùng trong trị liệu hoặc thuốc

phải là nguyên nhân duy nhất gây nên sự cố Sự nhầm lẫn này cũng là m ột

phần nguyên nhân giải thích tại sao nhiều ADE không được ghi nhận và báo cáo

Trong khoảng gần 20 năm gần đây, ADE đã tr ở thành tiêu điểm của nhiều nghiên cứu trong lĩnh v ực giám sát độ an toàn và chất lượng điều trị ADE cũng được coi là ưu tiên số một trong việc đảm bảo an toàn dùng thuốc

do bản chất phát sinh từ quá trình điều trị Khả năng phòng tránh ADE là một

yếu tố quan trọng trong nỗ lực nâng cao độ an toàn cho bệnh nhân

Như vậy, ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám sát hậu mãi Còn ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm

cả ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc ADE là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân

1.2 Đại cương về Lơxêmi cấp

1.2.1 Khái ni ệm về lơxêmi cấp

Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu ác tính Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít (tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào các tế bào ác tính

sẽ dẫn đến hai hậu quả: Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; Các tế bào ác

Để mô tả các thể Lơxêmi cấp chính, hiện nay các thuật ngữ sau đây được sử dụng rộng rãi trong y văn: Lơxêmi cấp dòng tủy (acute myelogenous leukemia – AML); trong đó bao gồm Lơxêmi cấp thể tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL); Lơxêmi cấp dòng lympho (acute lympboblastic leukemia – ALL) [19]

1.2.2 D ịch tễ học bệnh Lơxêmi cấp, Lơxêmi cấp dòng tủy

Năm 1827 Velpeau thông báo ca bệnh nhân Lơxêmi đầu tiên Đến năm

1845, Bennett đã đặt tên cho bệnh là leucocythemia (tăng bạch cầu) Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnh máu trắng và cuối cùng đặt cho bệnh này tên

gọi mà đến bây giờ vẫn đang được sử dụng là leukemia [19]

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, ở cả hai giới Tuy nhiên bệnh có xu hướng gặp nhiều hơn ở trẻ em và người già Nhóm Lơxêmi cấp dòng tuỷ thường gặp ở người lớn trong khi đó nhóm Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm 75-80%

Lơxêmi cấp ở trẻ em

Ở Việt Nam theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội 1996, tỷ lệ mắc bệnh bạch

cầu cấp nói chung cho cả hai loại là 3,4/100.000 Nam mắc nhiều hơn nữ với

tỷ lệ nam/nữ: 2/1,1.[3]

Theo các thông kê tại Bệnh viện Bạch Mai thì bệnh Lơxêmi cấp chiếm 21% các bệnh máu vào thời kỳ 1979- 1984 Thời kỳ 1997 — 1999, theo Trần

Thị Minh Hương và cộng sự , tại Viện Huyết học và Truyền máu, bệnh

Lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%, trong đó Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3% Theo Đỗ Trung Phấn

Theo thống kê của Hoa Kỳ: tỷ lệ mắc Bạch cầu tủy cấp khoảng 2,5/100.000 dân Tỷ lệ nam/nữ: 1,5/1 Bệnh ít xảy ra ở những người dưới 40

tuổi Tỷ lệ mắc từ 1/100.000 đối với lứa tuổi 40 và tăng dần đến hơn 15/100.000 ở lứa tuổi trên 75 Bạch cầu tủy cấp chiếm 80% số trường hợp

bệnh bạch cầu cấp ở người lớn và chỉ chiếm 15-20% trường hợp bệnh bạch

cầu cấp trẻ em [6]

1.2.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp

- Nguyên nhân c ủa Lơxêmi cấp

Cho đến nay chưa xác định được nguyên nhân gây Lơxêmi cấp, tuy nhiên nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc Lơxêmi cấp được mô tả Các yếu tố này bao gồm:Tia xạ, hoá chất (nhóm Benzen, các tác nhân alkyl hoá), Virus,

yếu tố di truyền(có một số bệnh di truyền làm tăng nguy cơ mắc Lơxêmi cấp),

hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, các bệnh thiếu hụt

miễn dịch bẩm sinh;

- Nguy cơ tăng đối với AML sau hóa trị liệu điều trị bệnh ung thư khác ,

Lơxêmi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy (MPD);

- Lơxêmi cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa và topoisomerase-II inhibitors Thời gian bị bệnh khoảng 3 -5 năm sau khi phơi nhiễm với tác nhân alkyl hóa hoặc tia xạ, 9-12 tháng sau điều trị bằng topoisomerase inhibitors;

- Enzyme chuyển hóa car cinogen, ví dụ enzyme chuyển hóa dẫn chất benzene làm tăng nguy cơ AML [19]

7

- Cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp

Cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST

Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình (apoptosis) và suy tủy thứ phát Ví dụ, đột biến tạo ra gen tổ hợp bcr-abl

và sản phẩm của gen này là protein p190 được coi là một trong những cơ chế gây bệnh LXM cấp dòng lympho (trong khi đột biến tương tự với sản phẩm là protein p210 là nguyên nhân gây LXM kinh dòng bạch cầu hạt)

1.2.4 Tri ệu chứng lâm sàng

Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần với các biểu hiện da xanh,

mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, nhịp tim nhanh

Hội chứng xuất huyết: xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da - niêm mạc (chấm, nốt, đám, mảng xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân răng …) có

thể ở các tạng (xuất huyết đường tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục, não - màng não )

Hội chứng nhiễm trùng: sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da

Hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, thâm nhiễm

da, đau xương, thâm nhiễm thần kinh trung ương với các dấu hiệu thần kinh khu trú

Toàn trạng chung: mệt mỏi gày sút, suy sụp nhanh [3],[9],[13],[19]

1.2.5 Xét nghi ệm

- Máu ngo ại vi

Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi thường có các biểu hiện sau: + Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm + Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm + Công thức bạch cầu thường gặp một tỷ lệ tế bào non – ác tính (tế bào blast)

Số lượng tiểu cầu giảm.[7],[8]

8

- Tủy xương

Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán Dịch tủy lấy ra sẽ được sử

dụng trong bốn phương pháp xét nghiệm khác nhau: hình thái tế bào học, hoá

học tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền tế bào

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào non ác tính

phải chiếm tỷ lệ ≥ 30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định Lơxêmi cấp Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để

chẩn đoán xác định Lơxêmi cấp với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy

Ngoài ra, trong tủy xương còn các biểu hiện như số lượng tế bào tuỷ thường tăng (có thể bình thường, nhưng ít khi giảm), các dòng hồng cầu ,

bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào non ác tính

Sinh thiết tuỷ xương được c hỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào

Nhuộm hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán thể bệnh

Lơxêmi cấp Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử

dụng: periodic acid-Schiff (PAS), sudan đen, peroxidase và esterase (đặc hiệu

và không đặc hiệu) PAS được sử dụng để phân biệt giữa Lơxêmi cấp dòng lympho và dòng không phải lympho Đối với peroxydase: các tế bào non của dòng bạch cầu hạt cho phản ứng dương tính trong khi đó dòng hồng cầu, mono, mẫu tiểu cầu và lympho cho phản ứng âm tính Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tự nhưng sudan thường cho phản ứng dương tính mạnh hơn

so với peroxydase do vậy phương pháp này có thể giúp chúng ta chẩn đoán phân loại trong một số trường hợp mà peroxydase dương tính yếu Phương pháp esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán Lơxêmi cấp dòng mono vì các tế bào thuộc dòng tế bào này cho phản ứng dương tính mạnh và

bị ức chế bởi NaF [19]

9

- Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn của tế bào non ác tính

Đây là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những

dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương Các dấu ấn này được gọi tên

là các CD (cluster of differentiation – cụm biệt hóa) Dấu ấn miễn dịch tế bào thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế bào blast thuộc các dòng khác nhau

Một số đặc trưng về dấu ấn miễn dịch tế bào của các dòng tế bào tủy sinh máu được mô tả dưới đây : [53]

L ơxêmi cấp dòng tủy (AML)

+ Tế bào gốc: CD34, CD117 (c-kit): tế bào dòng tủy/tế bào gốc);

+ Dòng bạch cầu hạt: CD13, CD15, CD 33, cytoplasmic MPO, HLA -DR (dương tính trong đa số AML, âm tính trong APL);

+ Dòng mono: CD13, CD15, CD33, CD14;

+ Dòng mẫu tiểu cầu: CD41 (Platelet glycoprotein IIb/IIIa complex), CD61 (Platelet glycoprotein IIIa);

+ Dòng hồng cầu: Glycophorin A

- Xét nghi ệm Di truyền tế bào

Trong Lơxêmi cấp gặp khá nhiều rối loạn nhiễm sắc thể (NST) và gen, trong đó có những đột biến NST và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh Chẳng hạn NST Philadelphia và/hoặc gen bcr -abl trong Lơxêmi cấp dòng lympho, chuyển đoạn t(15;17) và/ hoặc gen PML/RARα trong Lơxêmi cấp thể tiền tủy bào

1.2.6 Phân loại Lơxêmi cấp dòng tủy

Phân loại Lơxêmi cấp theo FAB 1986

Phân loại FAB của các nhà huyết học Pháp, Mỹ và Anh cơ bản dựa trên hình thái tế bào blast, có sử dụng đặc điểm nhuộm hóa học tế bào.[18] Theo

bảng xếp loại này, Lơxêmi cấp dòng tủy có 8 thể (M0-M7) [17]

/ Sudan

PAS

Esterase không đặc hiệu

hết các bạch cầu non

Biến thể: tiền tủy bào ít hạt đặc hiệu

và tiền mono chiếm >20%

Biến thể: M4Eo:

tăng các tế bào bất thường thuộc dòng

bạch cầu ưa axit

Các tế bào thuộc dòng mono chiếm

>80% các tế bào trong tủy

(-) (-) (+) ức chế

bởi NaF

Nguyên tủy bào

>30% tế bào thuộc dòng hạt

(+/-) (+) (-)

M7 – LXM

cấp dòng

mẫu tiểu cầu 1-2

Nguyên mẫu tiểu

+ Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh;

+ Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân trong tuỷ

Chẩn đoán thể bệnh Lơxêmi cấp dựa vào các bảng phân loại của WHO và FAB

12

- Chẩn đoán phân biệt

Lơxêmi cấp cần được chẩn đoán phân biệt với phản ứng giả Lơxêmi

gặp trong nhiễm trùng, ung thư di căn tủy xương, hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính (MPD) v.v…[19]

1.2 8 Điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy (AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)

Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: tấn công “3+7” hoặc ADE,

củng cố bằng cytarabin liều cao (HIDAC) 4 đợt [46, 66] Cụ thể như sau:

• Phác đồ cytarabin liều cao:

/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5

o Cytarabin 3000 mg/m2

Với bệnh nhân trên 60 tuổi: chưa có phác đồ củng cố thống nhất, có thể

sử dụng phác đồ 3+7 giảm liều (2+5) lặp lại hoặc phác đồ cytarabin liều trung bình hoặc cao (IDAC/HIDAC) tùy theo từng trường hợp [15]

AML tiên lượng tốt (chẳng hạn có đột biến t(8;21) hoặc inv(16) nên điều trị hóa chất củng cố theo phác đồ HIDAC (4 đợt) Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại nếu tái phát AML tiên lượng kém ít khi đáp ứng tốt với hóa trị

liệu vì thế nên ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau lui bệnh hoàn toàn lần 1) Các marker mới như FLT3, NPM1, CEBPa, BAALC, ERG, đang được

nghiên cứu để cân nhắc sử dụng hóa trị liệu hay ghép tế bào gốc tạo máu đồng

loại sớm

/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5, 7

Với Lơxêmi cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao nh ư phác đồ FLAG, FLAG -IDA hoặc các

13

phương pháp điều trị thử nghiệm, chẳng hạn Gemtuzumab ozogamicin, kháng

thể đơn dòng chống CD33 gắn với calicheamicin [34],[49],[56]

o G-CSF 300-400 mg/ngày tiêm dưới da từ ngày 1 đến khi phục

hồi bạch cầu đoạn trung tính

truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

1.2.9 Điều trị Lơxêmi cấp thể tiền tủy bào (APL)

Phác đồ điều trị thường phối hợp ATRA (all trans retinoic acid) và hóa

trị liệu, cụ thể là: ATRA (45 mg/m2) và hóa trị liệu bao gồm các đợt tấn công,

mg mỗi 12 giờ đường tĩnh mạch trong ít nhất 3 ngày Có thể tạm thời dừng thuốc ATRA cho đến khi hội chứng ATRA giảm hoặc hết

Điều trị DIC bằng chế phẩm máu và heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp

da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5

Đối với Lơxêmi cấp tiền tủy bào tái phát, có thể lựa chọn điều trị bằng Arsenic trioxide (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn

1.2.10 Điều trị hỗ trợ

Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu (khối hồng cầu,

khối tiểu cầu)

Chống nhiễm trùng: Bệnh nhân được điều trị trong điều kiện vô trùng; dùng kháng sinh phổ rộng khi có nhiễm trùng (imipenem, meropenem, cephalosporin thế hệ 3,4, phối hợp vancomycin, aminosid); dùng các yếu tố như GM-CSF, G-CSF

Chống tăng acid uric bằng thuốc allopurinol, truyền dịch, tăng cường bài niệu, kiềm hoá nước tiểu Gạn tách bạch cầu bằng máy tách thành phần máu tự động khi số lượng bạch cầu quá cao (trên 100 x 109

/L)

Cân nhắc ghép tế bào gốc đồng loại với phác đồ điều kiện hóa thông thường, ghép tế bào gốc đồng loại điều kiện hóa tối thiểu kết hợp truyền tế bào lympho người cho để tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống Lơxêmi [19]

1.3 Các bi ến cố bất lợi (ADE) của thuốc điều trị ung thư

Bên cạnh phẫu thuật và tia xạ, sử dụng các hóa chất chống ung thư đã được áp dụng từ nhiều thập kỷ qua và ngày càng phát triển Với hầu hết các hóa chất hiện có, hóa trị liệu chống ung thư sẽ đạt được hiệu quả cao khi tăng

liều dùng Tuy nhiên, một trở ngại khổng thể vượt qua được của xu hướng

này là các độc tính của hóa chất [2],[6]

Để khắc phục trở ngại này, nhiều hướng nghiên cứu đã được triển khai

có kết quả: ứng dụng c ông nghệ bào chế mới (sử dụng các chế phẩm liposome), sử dụng kết hợp với các thuốc giải độc, thay đổi các phác đồ Tuy nhiên, đây vẫn là nhóm thuốc có độc tính cao với nhiều cơ quan đích

15

Các thuốc điều trị ung thư kiềm chế sự phát triển của tế báo ung thư

bằng cách can thiệp vào quá trình nhân đôi của tế bào Do nhân đôi là độc tính

của tế bào bình thường nên các thuốc điểu trị ung thư thường gây tác dụng không mong muốn trên mô lành, nhất là các tế bào phân chia nhanh như tế bào ở tủy xương, nang tóc, khoang miệng, đường tiêu hoá, tim, phổi và các tế bào thuộc hệ thố ng thần kinh [6]

Các độc tính của hoá trị liệu chống ung thư có thể gây ra các ADR cấp tính hoặc mạn tính, tại chỗ hoặc toàn thân, trước mắt hoặc lâu dài, mức độ có

thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng Sau đây là một số biến cố bất lợi thường

gặp của hóa chất điều trị ung thư

1.3.1 ADE trên hệ tạo máu

Ức chế tuỷ xương là một biến cố bất lợi hay gặp trong điều trị hoá chất

Tủy xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong khoảng 8-10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hoá trị liệu gây tổn thương Do đó những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại v i thường sau các

hiện tượng xảy ra ở tuỷ xương khoảng 1 tuần

Hoá trị liệu chống ung thư thường tác động đến toàn bộ các thành phần

của máu dần dẫn đến giảm cả 3 dòng : Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Tuy nhiên đời sống trung bình của mỗi loại tế bào máu là khác nhau Trung bình

bạch cầu sống 1-5 ngày, tiểu cầu sống 8 -11 ngày, hồng cầu sống 120 ngày

Nếu sự giảm các dòng tế bào này cũng xảy ra ở các khoảng thời gian không

giống nhau Thông thường các dòng tế bào này giảm nhiều nhất sau 7-14 ngày Nhưng tất cả sẽ trở lại bình thường trong vòng 3-4 tuần sau điều trị Quá trình này thay đổi ở những bệnh nhân đã điều trị trước đây do độc tính

với tủy xương

Bạch cầu là dòng hay bị ảnh hưởng nhất và là tác dụng không mong

muốn giới hạn liều của đa số các hóa chất Bạch cầu giúp cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh bằng quá trình thực bào hoặc quá trình miễn dịch Trong đó

bạch cầu đa nhân trung tính có vai trò quan trọng trong việc chống nhiễm

16

khuẩn Nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất khi bạch cầu hạt dưới 500/mm3

Nếu

bạch cầu giảm xuống quá thấp, bác sỹ có thể phải hoãn đợt điều trị lại

Tiểu cầu là các tế bào không nhân tham gia vào quá trình cầm máu Số lượng bình thường của tiểu cầu là 150.000 – 450.000 G/l Tùy mức độ giảm

tiểu cầu mà nguy cơ chảy máu là khác nhau

Giảm hồng cầu cũng là độc tính thường gặp của thuốc điều trị ung thư

Tỷ lệ bệnh nhân bị thiếu máu phụ thuộc vào các yếu tố như: loại thuốc, liệu trình điều trị Cisplatin và carboplatin là thuốc được xác định liên quan đến thiếu máu ở bệnh nhân điều trị ung thư bằng hóa chất nhiều hơn các thuốc khác

Các triệu chứng gặp phải phụ thuộc vào mức độ thiếu máu Nhìn chung, bệnh nhân thường gặp các triệu chứng như mệt mỏi, chóng mặt, dễ

cảm thấy lạnh, đôi khi cảm thấy ngạt thở Trong đó thì mệt mỏi là triệu chứng thường gặp nhất Mệt mỏi là dấu hiệu để bác sỹ thấy rằng thiếu máu đang ở giai đoạn trầm trọng Điều trị thiếu máu là làm giảm mệt mỏi và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh

Các bác sỹ cần theo dõi sát các chỉ số hồng cầu trong quá trình điều trị Khi cần thiết có thể phải truyền máu hay sử dụng các thuốc kích thích tái tạo

hồng cầu Do truyền máu có thể gây ra nhiều nguy cơ nên chỉ truyền khi bệnh nhân có triệu chứng nguy hiểm như khó thở hoặc hemoglobin dưới 8g/dl Tuy nhiên với bệnh nhân bị bệnh phổi hoặc bênh tim thì bệnh nhân này đã có thể

gặp triệu chứng trên ngay cả khi hemoglobin trên 8g/dl

An toàn nhất cho bệnh nhân trước một đợt truyền hóa chất là bạch

cầu > 3 000 G/L và tiểu cầu > 100.000 G/L Với các tiến bộ vé ghép tủy

và các yếu tố phát triển kích thích dòng, độc tính với cơ quan tạo máu của các hóa chất chống ung thư đã phần nào được giải quyết [17]

17

1.3.2 ADE trên h ệ tiêu hóa

- Buồn nôn và nôn

Buồn nôn và nôn là ADE thường gặp nhất của thuốc điều trị ung thư Có

tới 70- 80% bệnh nhân điều trị hóa chất gặp nôn và buồn nôn Mức độ nôn và

buồn nôn phụ thuộc vào loại thuốc, liều dùng, liệu trình điều trị và cách dùng thuốc Các phản ứng nôn và buồn nôn gây nhiều e ngạỉ và lo sợ cho bệnh nhân khi bắt đầu điều trị bằng hóa chất Nôn và buồn nôn làm ảnh hưởng tới

chế độ ăn uống, có thể gây sốc cho bệnh nhân, dẫn đến những ức chế về tinh

thần Đặc biệt các phản ứng muộn làm kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân[6]

Hiện nay, việc áp dụng các phác đồ chống nôn tương đổi hiệu quả đã góp

phần ngăn ngừa, kiểm soát nôn và buồn nôn, nâng cao hiệu quả điều trị Tuy nhiên buồn nôn và nôn vẫn còn là trở ngại lớn trong quá trình điều trị bằng hóa trị liệu chống ung thư [6]

- Viêm miệng

Niêm mạc miệng dễ bị tổn thuơng do tác dụng của hoá trị liệu vì sự phát triển của các tế bào ở đây rất mạnh Ước tính có khoảng 40% bệnh nhân

bị viêm niêm mạc miệng có liên quan đến dùng thuốc điều trị ung thư

Mức độ viêm miệng phụ thuộc vào các yếu tố: tuổi, loại thuốc và chế

độ dùng thuốc của bệnh nhân Nguy cơ viêm miệng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân dưới 20 tuổi, và bệnh nhân điều trị kết hợp hóa chất và xạ trị Tia xạ tác động vào tuyến nước bọt, làm giảm tác dụng bảo vệ của tuyến nước bọt do dó làm tăng biến chứng ớ miệng

Tác dụng không mong muốn này thường là tạm thời, xuất hiện sau khi

bệnh nhân dùng hóa chất từ 5- 14 ngày Nếu không có nhiễm khuẩn thì viêm

miệng tự khỏi sau 2-3 tuần và khỏi hoàn toàn khi ngừng điểu trị hoá chất

Vệ sinh răng miệng là biên pháp phòng ngừa ban đẩu Bệnh nhân nôn được thăm khám lâm sàng thường xuyên, đặc biệt là lưỡi, khoang miệng và

xạ trị, bản thân bệnh ung thư

Tác dụng không mong muốn này có thể khiến bác sĩ phải giảm liều,

hoặc ngừng điều trị do xảy ra tác hại nghiêm trọng như mất nước, rối loạn cân

bằng diện giải, nhiễm độc acid

Bệnh nhân cần được đánh giá các dấu hiệu, triệu chứng về số lần di ngoài số lượng phân, thăm khám lâm sàng chú ý tình trạng bụng, dấu hỉệu

mất nước và xét nghiệm điện giải đồ [6]

- Táo bón

Táo bón hay gặp ở bệnh nhân được điều trị bằng các hoá chất độc thần

kinh như vica alkaloids, etoposid và cisplatin Giảm nhu động ruột do tổn thương ở bụng, tăng canxi huyết hoặc mất nước đều góp phần gây táo bón

Chế độ ăn nhiều hoa quả, đủ nước có thể làm giảm tối đa táo bón.[6]

1.3.3 ADE trên da, tóc

Các thuốc điều trị ung thư thường gây các thay đổi ở da, móng và tóc,

Bệnh nhân có thể bị phản ứng ngoài da trong lúc dùng hoá chất Các phản ứng này thường nhẹ, gồm có: đỏ da, ngứa, lột da, khô da hay nổi mụn Một số thuốc hóa trị khi dùng đường tĩnh mạch có thể làm da trên các tĩnh mạch này

bị đen Sau khi điều trị, màu da sẽ trở lại bình thường Một số hoá tri liệu làm

da nhạy cảm với ánh nắng, móng tay có thể đổi màu đen hơn, dễ bị gãy và có

những vết sọc hay ngang Hầu hết những thay đổi này đều hết đi khi dừng thuốc một vài tháng

Tuy phần lớn các phản ứng có hại trên da là không nghiêm trọng , nhưng có một vài dấu hiệu về da cần được theo dõi cẩn thận Như bệnh nhân

bị ngứa một cách đột ngột và nặng nể, nổi mề đay, kèm theo lên cơn xuyễn

19

khò khè hay khó thở Những triệu chứng này có thể liên quan đến dị ứng thuốc

Không phải tất cả các hoá chất đều gây rụng tóc, và mức độ rụng tóc

cũng khác nhau, có hoá chất gây rụng nhiều, có h óa chất chỉ gây rụng ít mà

chỉ bệnh nhân đó mới biết Rụng tóc thường xảy ra sau điều trị 2-3 tuần và

mọc trở lại 1-2 tháng sau khi đã điều trị xong hoàn toàn Khi rụng tóc có thể

rụng một lần rất nhiều sợi, cũng có khi chỉ rụng ít một, và các sợi tóc còn lại thường khô và dễ gẫy hơn Tóc mới mọc lại khác tóc trước về mầu sắc và và đặc điểm trước đó Ngoài ra bệnh nhân còn có thể bị mất lông ở bất kỳ phần nào của cơ thể, lông ở mặt, tay, chân đều có thể bị ảnh hưởng Rụng nhiều hay ít có liên quan đến thuốc mà bệnh nhân được điều trị

Thuốc điều trị ung thư gây rụng tóc không nguy hiểm nhưng về mặt tâm lý nó

là tác dụng không mong muốn gây phiền muộn cho bệnh nhân [25]

1.3.4 ADE trên tim

Thuốc điều trị ung thư có thể gây các ADE trên tim mạch như: viêm

tĩnh mạch huyết khối, viêm màng ngoài tim,suy tim, tăng hoặc giảm huyết áp,

nhồi máu cơ tim, viêm tĩnh mạch [52],[25]

1.3.5 ADE trên đường hô hấp

Các triệu chứng ở phổi như ho khan cần cảnh giác và khám xét, ngừng điều trị cho đến khi phổi không còn bị nhiễm độc

Tretinoin có thể gây Hen phế quản, phù thanh quản, u [52],[25]

1.3.6 ADE trên gan

Những phản ứng gan hồi phục, tăng các transaminase, ứ mật trong gan

và hoại tử ổ trung tâm tiểu thùy (biểu hiện là tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm, và tăng GOT), vàng da…[25]

1.3.7 ADE trên th ận

Một số thuốc có thể gây nhiễm độc thận, suy thận, tiểu tiện khó hoặc đau, đau sườn, mất thăng bằng về dịch.[25]

20

1.3.8 ADE trên h ệ thần kinh

Viêm dây thần kinh, với liều cao gây hội chứng tiểu não, thay đổi nhân cách, ngủ gà và hôn mê Co giật sau khi tiêm vào ống sống

Nhiễm độc thần kinh trung ương (mệt mỏi bất thường) , đi đứng khó khăn, ngón chân ngón tay tê cứng hay như bị kim châm, yếu, co giật

Sốt do thuốc, liệt 2 chi sau khi tiêm vào ống sốn g, lú lẫn, trầm cảm, đ ộng kinh, co giật, đau đầu sau khi dùng liều cao Bệnh nhân có thể bị trầm cảm, ảo giác, mất thính lực, buồn ngủ, lo âu , giả u não (đau đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, phù gai mắt).[25]

1.3.9 ADE c ủa một số thuốc trong các phác đồ điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy

Các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy thường gây ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng do liều sử dụng trong liều tấn công thường ít khi giảm để đảm bảo đạt hiệu quả lui bệnh hoàn toàn Các biến cố bất lợi gặp

phải trong các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy cũng là các biến cố bất lợi gặp phải khi sử dụng các thuốc đơn độc Sau đây là tác

dụng không mong muốn của các thuốc được sử dụng trong các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy

Cytarabin

Tác dụng không mong muốn:

+ Trên hệ tạo m áu: Gây thiếu máu, bệnh nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm

bạch cầu, giảm tiểu cầu

+ Trên hệ tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, nôn

+ Trên da: Ban đỏ, phát ban, ngứa, viêm mạch, rụng tóc, viêm mô dưới da ở

chỗ tiêm, loét da, mày đay

+ Trên gan: Những phản ứng gan hồi phục, tăng các transaminase, rối loạn

chức năng gan nhẹ và thoảng qua ,nhiễm độc gan có vàng da tắc mật

+ Trên hệ thần kinh: Liệt 2 chi sau khi tiêm vào ống sống, viêm dây thần kinh

21

Với liều cao: Hội chứng tiểu não, thay đổi nhân cách, ngủ gà và hôn mê Co

giật sau khi tiêm vào ống sống

+ Với mắt: Gây viêm kết mạc xuất huyết hồi phục

+ Trên hệ tim mạch: Viêm tĩnh mạch huyết khối, viêm màng ngoài tim

+ Toàn thân: Ðau đầu, sốt

+ Hệ cơ xương: Ðau cơ

+ Bộ phận khác: Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi

+ Hội chứng giống cúm bao gổm: sốt, đau khớp, ban đỏ hiếm gặp

+ Viêm tụy cấp đã được ghi nhận ở những người bệnh đã được điều trị bằng L- asparaginase trước khi dùng cytarabin [5],[23],[24],[43],[48],[54],[62]

Daunorubicin

+ Tế bào máu: ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, suy tủy xương

+ Đường tiêu hóa: Viêm miệng, rụng tóc, sốt, buồn nôn, nôn, , ỉa chảy,

+ Da: viêm niêm mạc, dị ứng (ban đỏ da và ngứa),

+ Tim mạch: độc cho tim ở dạng viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm

tĩnh mạch,

+ Tác dụng không mong muốn khác: nước tiểu có thể đỏ tạm thời sau điều trị

bằng daunorubicin

Doxorubicin

- Tác d ụng không mong muốn: [5],[27],[37],[44],[45],[57],[64],[63]

+ Ức chế tủy: Là độc tính giới hạn liều Điểm thấp nhất của số lượng bạch

cầu và tiểu cầu xuất hiện vào ngày thứ 10-14, hồi phục vào ngày thứ 21

+ Đường tiêu hóa: buồn nôn và nôn

+ Da và niêm mạc: Viêm niêm mạc , phản ứng da (hay xuất hiện lại do tia xạ

từ trước) Tổn thương tổ chức tại chỗ có thể gây loét và hoại tử da nếu thoát

mạch dưới da Tăng sắc tố da ở trên những vùng tĩnh mạch tiêm thuốc, viêm

tĩnh mạch

+ Rụng tóc : bắt đầu trong khoảng 2-5 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị và hồi

22

phục dần sau khi ngừng điều trị

+ Trên tim: Suy tim ứ huyết không hồi phục có thể xuất hiện do tổn thương

cơ tim Tỷ lệ mắc tuỳ thuộc vào liều tích lũy thuốc, không nên quá 550 mg/m2 (hoặc 450 mg/m2

o Nước tiểu đỏ do thuốc hoặc các chất chuyển hóa của thuốc

đối với những bệnh nhân đã đư ợc điều trị tia xạ từ trước ở vùng ngực hoặc có dùng cyclophosphamide đồng thời) Truyền hàng

tuần hoặc trong 96 tiếng sẽ làm giảm độc với tim và bệnh nhân có thể chịu đựng được liều tích lũy cao Suy tim ứ huyết có thể dự liệu bằng cách đánh giá chức năng thất trái hoặc sinh thiết trong cơ tim Dừng thuốc nêu có các triệu chứng suy tim hoặc nếu phân số bơm máu giảm trên chụp mạch phóng

xạ hạt nhân Nhỏ hơn 45% hoặc nhỏ hơn 50% nếu giảm tổng số là 10% hoặc hơn ( cụ thể giảm từ 59% xuống 49%) Nếu kiểm tra lại phân số bơm máu

mà thấy hồi phục chức năng tim rồi thì có thể dùng thuốc trở lại nhưng phải theo dõi cẩn thận phân số bơm máu trước mỗi liều điều trị Những thay đổi trên điện tâm đồ hay gặp nhưng không trầm trọng

+ Các độc tính khác:

o Viêm và xơ các tĩnh mạch được tiêm thuốc nhiều lần

o Sốt, rét run, nổi mày đay (ít gặp)

Etoposid

- Tác d ụng không mong muốn [5],[26],[29],[39],[40],[55]

+ Về Huyết học: Gây thiếu máu, giảm bạch cầu (thường không có triệu

chứng, đôi khi biểu hiện là sốt hay ớn lạnh, ho hay khàn giọng, đau vùng thắt lưng hay sườn, đái buốt hay đái khó), giảm tiểu cầu (thường không có triệu

chứng, ít gặp xuất huyết hay bầm tím, phân đen như hắc ín, có máu trong nước tiểu hoặc trong phân, có những vết lấm tấm đỏ ở da)

+ Tiêu hóa: Ăn không ngon, buồn nôn và nôn , viêm miệng, ỉa chảy, nhiễm độc gan

+ Rụng tóc: Có thể hồi phục, thường gặp trên 66% người bệnh đôi khi rụng

hết

23

+ Trên da: nhiễm sắc tố, viêm da

+ Thần kinh: Nhiễm độc thần kinh trung ương như mệt mỏi bất thường, đi đứng khó khăn, ngón chân ngón tay tê cứng hay như bị kim châm, yếu, co

giật

+ Biểu hiện khác: Viêm tĩnh mạch do hóa chất, đau ở vị trí tiêm, đau bụng, vị giác lưu tồn, táo bón, khó nuốt, mù vỏ não tạm thời, viêm phổi kẽ/xơ phổi, + Phản vệ: Ðặc trưng bằng ớn lạnh, sốt, tăng nhịp tim, co thắt phế quản, khó

thở và/hoặc hạ huyết áp Có thể gây tử vong

Tretinoin

- Tác d ụng không mong muốn [5],[31],[32],[35],[36],[47],[61]

+ Toàn thân: mệt mỏi, sốt, nhức đầu và yếu cơ

+ Các ADR nặng xảy ra phổ biến ở người bị bệnh bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) trong các thực nghiệm lâm sàng gồm có: xuất huyết (60%), nhiễm khuẩn (58%), chảy máu tiêu hóa (34%), đông máu nội mạch rải rác (26%), phù phổi (14%), chảy máu não (9%) gan to lách to (9%) và bệnh về hạch (6%)

+ Tiêu hóa: Chướng bụng, ỉa chảy, loét đường tiêu hóa, viêm gan

+ Tim mạch: Suy tim, tăng hoặc giảm huyết áp, nhồi máu cơ tim, viêm tĩnh

mạch

+ Hô hấp: Hen phế quản, phù thanh quản

+ Thần kinh: Trầm cảm, ảo giác, mất thính lực, buồn ngủ, lo âu Giả u não (đau đầu dữ dội, kích động, mất nhận thức, đi không vững, tiểu tiện luôn, yếu

cơ ở chân, run buồn nôn, nôn, phù gai mắt)

+ Trên thận: Suy thận, tiểu tiện khó hoặc đau, đau sườn, mất thăng bằng về

dịch

+ Ðặc biệt là hội chứng acid retinoid - bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (RA - APL) (đau xương, đau ngực, sốt, thở ngắn, rối loạn thở, cảm giác bó ngực

hoặc thở cò cử, tăng cân)

24

1.4 Hướng dẫn xử trí một số ADE thường gặp khi sử dụng thuốc điều trị ung thư

Dựa trên các hướng dẫn xử trí các biến cố bất lợi được ghi chép trong các tài

liệu,[5], [6],[16], [25],[30],[52] Tiến hành phân tích cách xử trí các biến cố bất

lợi được ghi nhận là theo hướng dẫn hoặc không theo hướng dẫn

1.4.1 Trên hệ tạo máu

Giảm hemoglobin

- Yếu tố kích thích tạo hồng cầu (erythropoetin) nếu cần thiết và khi không được truyền máu

- Truyền khối hồng cầu khi lượng hemoglobin < 80 G/l (độ 3, độ 4)

- Dùng kháng sinh phổ rộng đường tiêm

Giảm tiểu cầu Truyền khối tiểu cầu nếu tiểu cầu dưới

20 G/L

1.4.2 Trên h ệ tiêu hóa

- Bu ồn nôn, nôn

Cần ngăn ngừa nôn và buồn nôn ở ba pha: Dùng trước điều trị, trong vòng 24

giờ sau điều trị (cấp) và sau điều trị 24h (muộn)

Các biện pháp ngăn ngừa nôn:

+ Dùng thuốc chống nôn: Các thuốc chẹn thụ thể của dopamin, serotonin

25

+ Điều trị chống nôn phối hợp: Kết hợp các thuốc chống nôn thường hiệu quả hơn Hay dùng hai hay nhiều thuốc chống nôn để ngăn chặn hoặc kiểm soát nôn và buồn nôn

+ Kết hợp metoclopramid 1mg/kg uống, dexamethason 10mg uống hoặc tiêm

bắp Dùng 30 phút trước và 30 phút sau khi dùng hóa chất gây nôn và kết hợp

với lorazepam đem lại hiệu quả chống nôn cao hơn hẳn so với dùng một loại thuốc chống nôn liều cao

+ Ondansetron là thuốc chống nôn hiệu quả với ít tác dụng phụ Đây là một tác nhân ức chế receptor nhạy cảm serotonin, thuốc đặc biệt tốt với các chứng nôn

mạn tính khi điều trị bằng các thuốc khác không khỏi [16]

+ Can thiệp không dùng thuốc:

Các phương pháp thư giãn dùng hình ảnh, nghe nhạc hoặc tự thôi miên

Bệnh nhân ít nôn hoặc không nôn trong quá trình điều trị hóa chất đầu tiên, ở các chu kỳ hóa trị liệu sau nên khuyến khích bệnh nhân nghĩ theo chiều hướng tích cực

Một số bệnh nhân thích truyền hóa chất vào buổi tối, sau đó sẽ ngủ trong một thời gian mà có thể xảy ra nôn hoặc buồn nôn

- Viêm loét mi ệng

+ Phòng ngừa và phát hiện sớm: Cung cấp dinh dưỡng đầy đủ, vệ sinh răng

miệng Điều trị bằng nhiệt lạnh “cryotherapy” được dùng làm giảm lan rộng

của viêm niêm mạc bằng cách nhai cục đá nhỏ trước điều trị 15 phút và trong khi điều trị Bệnh nhân được đánh giá một cách hệ thống cùng khám lâm sàng thường xuyên Quan trọng đánh giá mức độ đau, chức năng nuốt và ảnh hưởng đến ăn uống

+ Điều trị biến chứng ở miệng: Sử dụng các tác nhân làm sạch, tác nhân bôi trơn và tác nhân giảm đau Điều trị nhiễm khuẩn thứ phát, nhiễm nấm, nhiễm virus

+ Sử dụng các thuốc điều trị nguyên nhân gây tiêu chảy

+ Giảm ăn, tăng lượng dịch, ỉa chảy nặng cần truyền dịch để phòng giảm

Với trường hợp có tăng men gan, viêm gan

+ Ngưng truyền hóa chất

+ Dùng thuốc bảo vệ tế bào gan

1.4.5.Tác d ụng không mong muốn khác

Điều trị corticosteroid liều cao nên được thực hiện ngay ở những bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý (sốt , khó thở , tăng cân, nghe phổi

phổi bất thường , bất thường X quang) không phụ thuộc vào số lượng bạch

cầu Điều trị corticosteroid liều cao các biểu hiện liên quan đến hội chứng ATRA Nếu tái phát, quá trình điều trị corticosteroid nên được bắt đầu

Ngừng điều trị tretinoin là không cần thiết ở hầu hết các bệnh nhân trong quá

27

trình điều trị hội chứng ATRA , tuy nhiên, tình trạng này có thể gây tử vong ,

do đó ngưng điều trị tretinoin cần được xem xét ở những bệnh nhân hội chứng ATRA vừa hoặc nặng

Xử trí bằng điều trị bằng dexamethasone 10 mg mỗi 12 giờ đường tĩnh

mạch trong ít nhất 3 ngày.[19],[16],[5]

- Hội chứng đông máu rải rác

Xử trí bằng cách sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp

- H ội chứng ly giải khối u

Bổ sung nước đầy đủ, sử dụng allopurinol trước khi điều trị hóa chất, thuốc

lợi tiểu, kiềm hóa nước tiểu

28

PH ẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đ ối tượng nghiên cứu

Bệnh án của bệnh nhân bị bệnh Lơxêmi cấp dòng tủy điều trị nội trú các phác đồ hóa trị liệu tấn công tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương được ghi nhận là có gặp các biến cố bất lợi của thuốc điều trị ung thư trong

thời gian từ tháng 6 năm 2010 đến tháng 6 năm 2011

2.1.1 Tiêu chu ẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là Lơxêmi cấp dòng tủy

- Bệnh nhân được sử dụng phác đồ tấn công trong khoảng thời gian nghiên cứu

2.1.2.Tiêu chu ẩn loại trừ

- Dùng thuốc không đúng cách, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc

vô tình

- Bệnh nhân có chức năng gan, thận không bình thường trước khi điều trị hóa

chất: Bilirubin toàn ph ần > 17µ mol/l; ALT > 40 U/I, AST > 37 U/l; Urê huyết

> 7,5 mmol/l; Creatinin > 120 µmol/l với nam và Creatinin > 100 µmol/l

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu từ tháng 6 năm 2010 đến tháng 6 năm 2011

- Địa điểm nghiên cứu: Viện Huyết học – Truyền máu trung ương

2.2 Phương pháp nghiên c ứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu Ghi chép thông tin b ệnh nhân từ bệnh

án và nghiên cứu các tỷ lệ của các thông tin ghi chép được

2.2.1 Phương pháp l ấy mẫu

- C ỡ mẫu: lấy tất cả các bệnh án theo tiêu chuẩn của bệnh nhân điều trị Lơxêmi

cấp dòng tủy từ 06/2010 đến 06/2011 được 121 bệnh nhân

- K ỹ thuật chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, các bệnh nhân thỏa

mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.2.2 Cách th ức thu thập số liệu

- Lập phiếu nghiên cứu phù hợp với nội dung cần nghiên cứu (phụ lục 1)

- Từ các bệnh án được chọn, ghi chép đầy đủ, khách quan, trung thực tất cả các

29

thông tin cần thiết vào phiếu khảo sát

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Phân tích các bi ến cố bất lợi của các phác đồ tấn công trong điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy

- Phân tích các biến cố bất lợi của 3 phác đồ: Phác đồ “3+7”, phác đồ “ADE” và phác đ ồ Dauno+ATRA (phụ lục 3)

- Ghi nhận các kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết học trước và sau khi truyền hóa chất

- Phân độ độc dựa trên bảng phân độ tác dụng độc của điều trị hóa chất theo Tổ

chức Y tế thế giới (Phụ lục 2):

+ Độc tính với bạch cầu, tiểu cầu: dựa vào mức độ hạ bạch cầu, tiểu cầu

+ Độc tính với hồng cầu: dựa vào mức độ hạ huyết sắc tố hemoglobin + Độc tính với gan: dựa vào mức độ tăng men gan

+ Độc tính với thận: dựa vào mức độ tăng creatinin

- Ghi nhận các biến cố bất lợi trên lâm sàng:

2.3.2 Phân tích vi ệc xử trí các biến cố bất lợi

- Ghi nhận tỷ lệ các biến cố bất lợi được xử trí

- Dựa trên các hướng dẫn xử trí các biến cố bất lợi theo hướng dẫn (phần tổng quan) Tiến hành phân tích cách xử trí các biến cố bất lợi

3.1.1 ADE c ủa các phác đồ biểu hiện qua kết quả xét nghiệm

- Giảm Hemoglobin(Hb)

Độ giảm hemoglobin sau khi sử dụng các phác đồ tấn công trong điều

trị Lơxêmi cấp dòng tủy phản ánh tình trạng thiếu máu của bệnh nhân Khi lượng hemoglobin < 80 G/l, bệnh nhân cần được truyền khối hồng cầu[17].Tỷ

lệ giảm hemoglobin trong mẫu nghiên cứu được thể hiện qua bảng 3.8

% 0 0 24 56 20

T ổng STố BN ỷ lệ 0 1 32 59 29

0 8 26,4 48,8 24 p(1,2) < 0,05, p(1,3) > 0,05, p(2,3) > 0,05