Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại khoa nội tim mạch bệnh viện 108

Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc so với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y Tế năm 2011 và

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TẦN

PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TẦN

PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

PGS.TS Phạm Nguyên Sơn – Phó giám đốc Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108

TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng - Trường đại học Dược Hà Nội

là những người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng -

trường đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho chúng tôi

trong suốt thời gian học tập cho tới khi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban lãnh đạo và các cán bộ phòng kế hoạch

tổng hợp, Khoa Dược bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 đã nhiệt tình giúp

đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng tôi muốn bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, người thân những người luôn luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 29 tháng 8 năm 2014 Học viên

Nguyễn Thị Tần

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 14

Chương 1 TỔNG QUAN 16

1.1 Đại cương về đái tháo đường 16

1.1.1 Định nghĩa 16

1.1.2 Phân loại đái tháo đường 16

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 18

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định đái tháo đường 19

1.1.5 Các biến chứng của đái tháo đường 21

1.1.5.1 Biến chứng cấp tính 21

1.1.5.2 Biến chứng mạn tính 21

1.1.6 Điều trị ĐTĐ typ 2 23

1.1.6.1 Mục tiêu điều trị 23

1.1.6.2 Phương pháp điều trị 24

1.2 Các thuốc điều trị ĐTĐ 26

1.2.1 Các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống 26

1.2.1.1 Sulfonylurea 26

1.2.1.2 Meglitinid 28

1.2.1.3 Biguanid 28

1.2.1.4 Thiazolidinedion (TZD) 30

1.2.1.5 Các chất ức chế α- glucosidase 32

1.2.1.6 Incretin 32

1.2.1.7 Pramlintid 33

1.2.2 Insulin 34

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 37

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 37

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 38

2.3.1 Khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 38

2.3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 38

2.3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ 38

2.3.2 Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 39

2.4 Một số công thức và quy định trong nghiên cứu 39

2.4.1 Đánh giá thể trạng của bệnh nhân 39

2.4.2 Đánh giá chức năng thận 40

2.4.3 Chỉ tiêu đánh giá FPG, HbA1C, lipid máu, huyết áp theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế 2011 40

2.4.4 Xác định tương tác thuốc 41

2.4.5 Cơ sở phân tích tính hợp lý sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 41

2.5 Xử lý số liệu 42

Chương 3 KẾT QUẢ 43

3.1 Khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 43

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 43

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 43

3.1.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 44

3.1.1.3 Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện 47 3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ 49

3.1.2.1 Tiền sử dùng thuốc điều trị ĐTĐ 49

3.1.2.2 Các thuốc điều trị ĐTĐ sử dụng trong đợt điều trị 50

3.1.2.3 Đặc điểm của phác đồ điều trị ĐTĐ lúc bệnh nhân mới nhập viện 50

3.1.2.4 Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu giữa các thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm 52

3.2 Phân tích sử dụng thuốc 53

3.2.1 Phân tích tính tiếp nối trong việc quản lý bệnh nhân ĐTĐ trên cơ sở so sánh phác đồ tiếp tục điều trị ngoại trú với phác đồ điều trị trước khi bệnh nhân nhập viện 53

3.2.2 Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc so với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y Tế năm 2011 và Hướng dẫn điều trị của hội ĐTĐ thế giới IDF 2012 55

3.2.3 Lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ căn cứ vào HbA1C và FPG lúc bệnh nhân mới nhập viện trong một số trường hợp đặc biệt 57

3.2.4 Phân tích sự lựa chọn insulin trong quá trình điều trị 58

3.2.5 Phân tích sử dụng metformin 58

3.2.5.1 Lựa chọn metformin 58

3.2.5.2 Giám sát sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận của bệnh nhân 59

Chương 4 BÀN LUẬN 61

4.1 Khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ 61

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân 61

4.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 61

4.1.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 62

4.1.1.3 Các chỉ số cận lâm sàng lúc bệnh nhân mới nhập viện 64

4.1.2 Đặc điếm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ 66

4.1.2.1 Tiền sử dùng thuốc điều trị ĐTĐ 66

4.1.2.2 Các thuốc điều trị ĐTĐ được sử dụng trong đợt điều trị 67

4.1.2.3 Đặc điểm của phác đồ điều trị ĐTĐ lúc bệnh nhân mới nhập viện 68

4.1.2.4 Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu giữa các thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm 70

4.2 Phân tích sử dụng thuốc 72

4.2.1 Phân tích tính tiếp nối trong việc quản lý bệnh nhân ĐTĐ trên cơ sở so sánh phác đồ tiếp tục điều trị ngoại trú với phác đồ điều trị trước khi bệnh nhân nhập viện 72 4.2.2 Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc so với Hướng

dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y Tế năm 2011 và

Hướng dẫn điều trị của hội ĐTĐ thế giới IDF 2012 73

4.2.3 Lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ căn cứ vào FPG và HbA1C trong một số trường hợp đặc biệt 75

4.2.4 Phân tích lựa chọn Insulin 76

4.2.5 Phân tích sử dụng metformin 78

4.2.5.1 Lựa chọn metformin 78

4.2.5.2 Giám sát sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận của bệnh nhân 81

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 85

TÀI LIỆU THAM KHẢO 86

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 17

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y Tế 2011 23

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 24

Bảng 1.4 Đặc điểm dược động học của các loại insulin 34

Bảng 2.1 Đánh giá thể trạng thông qua chỉ số BMI theo WHO áp dụng cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương 39

Bảng 2.2 Cơ sở phân loại mức độ suy thận 40

Bảng 2.3 Chỉ tiêu đánh giá FPG, HbA1C, lipid máu, huyết áp 40

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân ĐTĐ theo độ tuổi và giới tính 43

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ 43

Bảng 3.3 Lý do vào viện của bệnh nhân 44

Bảng 3.4 Đặc điểm biến chứng và bệnh lý mắc kèm 45

Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm FPG và HbA1C của bệnh nhân lúc mới nhập viện 47

Bảng 3.6 Các chỉ số xét nghiệm lipid máu và huyết áp của BN lúc mới nhập viện 47

Bảng 3.7 Tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân 49

Bảng 3.8 Các phác đồ điều trị ĐTĐ đã được sử dụng trước khi nhập viện trên bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc 49

Bảng 3.9 Các thuốc điều trị ĐTĐ được sử dụng trong đợt điều trị 50

Bảng 3.10 Phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện của bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp cứu và bệnh nhân có bệnh mắc kèm cấp tính 51

Bảng 3.11 Phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện của bệnh nhân ĐTĐ thông thường 51Bảng 3.12 So sánh phác đồ tiếp tục điều trị ngoại trú với phác đồ điều trị trước khi bệnh nhân nhập viện 54Bảng 3.13 Phác đồ điều trị lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không rõ tiền sử

sử dụng thuốc ĐTĐ 55Bảng 3.14 Lựa chọn phác đồ điều trị lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không

có tiền sử sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ căn cứ vào hướng dẫn điều trị của Bộ Y

Tế và IDF 56Bảng 3.15 Lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ căn cứ vào HbA1C và FPG lúc mới nhập viện trong một số trường hợp đặc biệt 57Bảng 3.16 Các trường hợp được chỉ định dùng insulin 58Bảng 3.17 Lựa chọn metformin phù hợp với CCĐ của metformin 58Bảng 3.18 Metformin và chức năng thận của bệnh nhân trong quá trình điều trị 59Bảng 3.19 Tỷ lệ tương tác thuốc gặp phải 52Bảng 3.20 Các kiểu tương tác hay gặp 52

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số BMI………33 Hình 3.2 Đánh giá mức độ suy thận của bệnh nhân lúc mới nhập viện… 34

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AACE American Association of Clinical Endocrinologists

đường Hoa Kỳ)

DCCT The Diabetes Control and Complications Trial

DPP-4 Dipeptidyl peptidase IV enzyme

DIGAMI Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute

Myocardial Infarction

EASD European Association for the Study of Diabetes (Hiệp

hội nghiên cứu Đái tháo đường châu Âu)

FDA Food and drug Administration

GLP-1 Glucagon – like peptid

HbA1C Glycosylated Haemoglobin

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol

IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn Đái tháo

đường quốc tế)

LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol

NGSP National Glycohemoglobin Standazation program

NICE National Institute for Health and Care excellence (Viện

Y Tế và Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh)

OGTT Oral glucose tolerance test (nghiệm pháp dung nạp

glucose)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

RLLP Rối loạn lipid

UKPDS The U.K prospective diabetic study (nghiên cứu tiến cứu

về Đái tháo đường của Anh)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh chuyển hóa mạn tính có liên quan đến sự tăng glucose máu, với tốc độ phát triển nhanh và là một trong bốn bệnh không lây nhiễm dẫn đến tử vong nhiều nhất trên thế giới Năm 2000, theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới có 177 triệu người mắc bệnh Sau hơn 10 năm – đến năm 2012, con số này đã tăng lên gần gấp đôi với 371 triệu người mắc bệnh và số tiền chi trả lên tới hơn 471 tỷ USD [24],[45] Sự phát triển nhanh chóng của ĐTĐ không chỉ gây nguy hại đến sức khỏe cộng đồng mà còn cản trở sự phát triển của nền kinh tế

Vì vậy, ĐTĐ đã trở thành vấn đề thời sự cấp bách, được Tổ chức Y tế thế giới quan tâm hàng đầu

Việt Nam không xếp vào 10 nước có tỷ lệ mắc ĐTĐ cao nhưng lại là quốc gia

có tốc độ phát triển bệnh nhanh Theo nghiên cứu của bệnh viện nội tiết Trung Ương, năm 2002 cả nước chỉ có 2,7% dân số mắc bệnh ĐTĐ, nhưng đến năm 2012 con số này đã tăng lên gần 5,7% với hơn 3,2 triệu người, trong đó 60% số người mắc bệnh không được chẩn đoán Từ năm 2002 - 2012 tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam tăng tới 211%

ĐTĐ typ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất 85% – 95% trên tổng số bệnh nhân ĐTĐ ĐTĐ typ 2 cũng có tốc độ phát triển rất nhanh, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cứ trong vòng

15 năm lại tăng lên gấp đôi [45] Hơn nữa, quá trình điều trị trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là một quá trình lâu dài, cần kết hợp nhiều yếu tố bao gồm điều chỉnh chế độ

ăn uống, vận động thể lực, sử dụng các thuốc ĐTĐ đường uống và insulin Vì vậy, ĐTĐ typ 2 được quan tâm rất nhiều và đã có rất nhiều hướng dẫn điều trị chuẩn được đưa ra dựa trên những kết quả nghiên cứu lâm sàng trên thế giới Tuy nhiên, việc áp dụng các phác đồ này như thế nào để đạt hiệu quả điều trị cao tại Việt Nam vẫn chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ

Tại Việt Nam đã có một số bệnh viện tiến hành phân tích việc dùng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào được thực

hiện tại Khoa Nội tim mạch, bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 - nơi có số lượng bệnh nhân đến khám và điều trị rất đông Vì vậy, để có một cái nhìn tổng thể

về tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2, từ đó đưa ra một số ý kiến nhằm góp phần nâng cao hiệu quả điều trị trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tại khoa, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại Khoa Nội tim

mạch bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108”

Trong khi đó, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association

- ADA) đã đưa ra định nghĩa “Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có những đặc điểm sau: (1) tăng glucose máu; (2) kết hợp với những chuyển hóa bất thường về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein; (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch khác” [15]

1.1.2 Phân loại đái tháo đường

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ ADA, ĐTĐ chia thành 4 loại: [15]

- ĐTĐ typ 1: tế bào beta của tiểu đảo tụy bị hủy hoại không thể sản xuất insulin thường dẫn tới thiếu insulin tuyệt đối

Gồm : + ĐTĐ typ 1 qua trung gian miễn dịch

+ ĐTĐ typ không qua trung gian miễn dịch (ĐTĐ vô căn)

- ĐTĐ typ 2: là kết quả của sự giảm bài tiết insulin tương đối của tiểu đảo tụy phối hợp với hiện tượng kháng insulin ở mô

Sự khác nhau giữa ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 được thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [10]

Đặc điểm ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 2

Triệu chứng

Khởi phát đột ngột, rầm

rộ Hội chứng tăng glucose máu: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút nhanh

Khởi phát chậm, thường không rõ các triệu chứng

thẩm thấu

Kháng thể

Kháng thể tiểu đảo (+) Kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase(+)

Kháng thể tiểu đảo (-) Kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase (-)

uống hoặc dùng insulin

- ĐTĐ thai kỳ: là tình trạng rối loạn dung nạp glucose được phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ Áp dụng với mọi mức độ rối loạn của dung nạp glucose, đường huyết tiếp tục tăng sau khi sinh và không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có ĐTĐ

từ trước khi có thai nhưng chưa được chẩn đoán

- Các typ đặc hiệu khác của ĐTĐ: như giảm chức năng tế bào beta do khiếm khuyết gen MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young – đường huyết tăng lúc trẻ tuổi), giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen (đề kháng insulin loại A, Leprechaunism, hội chứng Rabson – Mendenhall, ĐTĐ thể teo mỡ), bệnh lý tụy ngoại tiết (viêm tụy, chấn thương hoặc cắt bỏ tụy, ung thư, sơ kén tụy, bệnh nhiễm sắc tố sắt, bệnh tụy sơ sỏi), bệnh nội tiết (to đầu chi, hội chứng Cushing, u tiết glucagon, u tủy thượng thận tăng tiết catecholamine, cường giáp, u tiết stomatostatin, u tiết aldosteron), tăng đường huyết do thuốc và hóa chất (thường gặp ở các đối tượng có đề kháng insulin, một số hoạt chất làm giảm sự tiết insulin bởi tế bào beta như acid nicotinic, corticoid, hormon tuyến giáp, diazocid, thuốc đồng vận giao cảm beta, ), các thể không thường gặp của ĐTĐ thông qua trung gian miễn dịch và một số bệnh gen cũng có thể gây ra ĐTĐ [11]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2

Insulin có một vai trò quan trọng trong việc ổn định nồng độ glucose máu Bệnh nhân bị ĐTĐ typ 2 có đặc trưng rối loạn trong bài tiết insulin phối hợp với hiện tượng đề kháng insulin

Rối loạn bài tiết insulin: khi mới bị ĐTĐ typ 2, nồng độ insulin có thể bình thường hoặc tăng lên, nhưng tốc độ tiết insulin chậm không tương xứng với mức tăng của glucose huyết Nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau tiết insulin đáp ứng với glucose sẽ giảm sút hơn [11] Nguyên nhân là do ảnh hưởng độc của việc tăng glucose máu đối với tế bào beta

Kháng insulin: là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin Insulin kiểm soát thăng bằng đường huyết thông qua 3 cơ chế phối hợp, mỗi cơ chế rối loạn có thể là nguyên nhân dẫn tới tình trạng đề kháng insulin Hình thức đề kháng bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose, giảm khả năng thu nạp glucose tại mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan Các vị trí kháng insulin chính gồm gan, cơ và mô mỡ [11] Sự đề kháng insulin tại các tổ chức khiến cho tụy phải tăng cường sản xuất insulin, thêm vào đó đường

huyết tăng cao gây ngộ độc các tế bào β nên càng làm tăng nhanh sự suy giảm chức năng bài tiết insulin của tụy

ĐTĐ typ 2 cũng là bệnh có liên quan đến yếu tố di truyền Tỷ lệ hai anh chị em sinh đôi cùng trứng cùng bị ĐTĐ typ 2 là 90-100% Và có sự khác nhau rất nhiều

về tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ giữa các chủng tộc và các sắc dân khác nhau [11]

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định đái tháo đường

Năm 2006, hướng dẫn điều trị của Tổ chức Y tế thế giới WHO và IDF chẩn đoán xác định ĐTĐ chỉ căn cứ vào chỉ số đường máu lúc đói (fast plasma glucose - FPG) hoặc đường máu hai giờ sau khi ăn (oral glucose tolerance test - OGTT) [46] Năm 2009, Ủy ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại ĐTĐ bao gồm Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF), Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA), Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) đã đề nghị đưa thêm HbA1C vào là một trong những tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ: bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi HbA1C ≥ 6,5% [47] Đến năm 2010, ADA chính thức sử dụng HbA1C là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ Tuy nhiên, nếu HbA1C nhỏ hơn 6,5% vẫn cần chẩn đoán ĐTĐ bằng thử nghiệm glucose Test HbA1C nên được thực hiện trong phòng xét nghiệm sử dụng những phương pháp được chứng nhận bởi chương trình chuẩn hóa quốc gia Glycohemoglobin (National Glycohemoglobin Standazation program – NGSP) và được chuẩn hóa theo xét nghiệm kiểm soát ĐTĐ và biến chứng (The Diabetes Control and Complications Trial – DCCT)

Đến năm 2011, tổng hợp từ rất nhiều kết quả nghiên cứu, cũng như nhận thấy sự thuận lợi khi tiến hành test HbA1C, Tổ chức Y tế thế giới chính thức sử dụng HbA1C là một trong những công cụ để sàng lọc và chẩn đoán ĐTĐ Với xét nghiệm HbA1C, bệnh nhân không cần phải nhịn đói hơn 8 giờ (như đối với xét nghiệm glucose lúc đói) hay phải lấy nhiều mẫu máu trong vài giờ (như với liệu pháp dung nạp glucose), kết quả không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như bệnh nhân

bị bệnh, stress hay đau vào ngày xét nghiệm và mẫu máu tương đối ổn định [15], [79]

Hiện nay, trong hướng dẫn điều trị ĐTĐ, IDF đã đưa ra các chỉ tiêu để chẩn đoán ĐTĐ như sau: [46]

- HbA1C ≥ 6,5 % Test này nên được thực hiện trong phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp được chứng nhận bởi NGSP và tiêu chuẩn hóa theo xét nghiệm DCCT Hoặc

- Đường huyết lúc đói (FPG) ≥ 126mg/dL (7,0 mmol/l), đường huyết lúc đói được định nghĩa là đường huyết đo khi nhịn đói ít nhất 8h Hoặc

- Đường huyết sau 2 giờ khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) Test này được Tổ chức Y tế hướng dẫn: hòa tan 75g đường glucose khan vào trong nước, sau 2 giờ đo đường trong huyết thanh Hoặc

- Bệnh nhân thuộc nhóm có triệu chứng rối loạn đường huyết hoặc tăng đường huyết với xét nghiệm đường huyết đo tại thời điểm bất kỳ ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/l)

Ở Việt Nam, năm 2011 theo quyết định số 3280/QĐ- BYT về hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 của Bộ Y tế, đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ dựa vào một trong 3 tiêu chí sau [4]:

- Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126mg/dl)

- Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

- Các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl)

1.1.5 Các biến chứng của đái tháo đường

1.1.5.1 Biến chứng cấp tính

 Nhiễm toan ceton: thường xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ typ 1 do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương đối trầm trọng kèm theo sự gia tăng các hormon kháng insulin Sự thiếu hụt insulin dẫn đến chuyển hóa không hoàn toàn protid, glucid và lipid làm ứ đọng Acetyl-CoA, gây tăng tạo các thể ceton trong máu Biểu hiện hay gặp đối với bệnh nhân nhiễm toan ceton là rối loạn nhịp thở kiểu Kussmaul, hơi thở có mùi ceton, da khô

 Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: thường xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Cơ chế cũng tương tự như nhiễm toan ceton, khi đường huyết máu tăng cao dẫn tới tăng áp lực thẩm thấu nặng Tuy nhiên, trong hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu máu thường không có nhiễm toan ceton hoặc nhiễm rất ít Các biểu hiện lâm sàng hay gặp gồm: có dấu hiệu mất nước nặng (da khô, môi khô), huyết áp tụt và hôn mê

 Hạ đường huyết: Thường gặp ở những bệnh nhân dùng thuốc ĐTĐ quá liều,

dự báo sai nhu cầu insulin, dùng thuốc lúc đói, bỏ bữa, dùng phối hợp các thuốc (thuốc chẹn beta, thuốc giãn mạch vành)…Thông thường khi mức đường huyết giảm dưới 70mg/dL được coi là hạ đường huyết, nhưng phần lớn các triệu chứng lâm sàng chỉ xảy ra khi mức đường huyết từ 45-50mg/dL Biểu hiện lâm sàng chính là vã mồ hôi, choáng váng, hoa mắt, lơ mơ, co giật hoặc hôm mê [11]

 Nhiễm toan acid lactic: là tình trạng rối loạn chuyển hóa rất nặng do thiếu oxy của tổ chức Trường hợp này thường hiếm gặp nhưng tỷ lệ tử vong rất cao (gần 50%) ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2, đặc biệt là người cao tuổi Bệnh nhân lạm dụng thuốc nhóm Biguanid cũng sẽ dẫn đến tình trạng này [5], [13]

1.1.5.2 Biến chứng mạn tính

Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ ảnh hưởng đến phần lớn các cơ quan trong

cơ thể và là nguyên nhân dẫn đến tử vong

 Biến chứng mạch máu lớn

Các biến chứng ở mạch máu lớn là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong của ĐTĐ, hay gặp ở ĐTĐ typ 2 Các biểu hiện hay gặp bao gồm: bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên (viêm động mạch chi dưới) Thêm vào đó, những yếu tố nguy cơ đồng thời như rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết

áp cũng làm bệnh xuất hiện nhanh

 Biến chứng mạch máu nhỏ

Tổn thương các mao mạch và các tiểu động mạch tiền mao mạch với biểu hiện

là dày màng đáy, tăng tính thấm mao mạch và mao mạch dễ vỡ Ở mắt làm xuất hiện bệnh viêm võng mạc do ĐTĐ và đục thủy tinh thể Ở thận gây ra bệnh thận do ĐTĐ gồm: xơ hóa mao mạch cầu thận (thể lan tỏa, rải rác, thể nốt), nhiễm khuẩn (viêm bể thận, áp xe quanh thận, hoại tử gai thận), hoại tử ống thận Bệnh vi mạch còn tác động đến hệ thần kinh, ở hệ thần kinh ngoại biên gây mất cảm giác chi, gây teo cơ do ĐTĐ, liệt dây thần kinh III, IV, VI, VII, gây hạ huyết áp tư thế Hiện tại, người ta chưa dự phòng được sự phát triển của các biến chứng vi mạch [11]

 Các biến chứng khác

- Biến chứng ở da: đặc trưng bởi các chấm sẫm màu teo da ở mặt trước cẳng chân, có thể là hậu quả của sự tăng glycosyl hóa protein mô hoặc bệnh mạch máu Ngoài ra, có thể gặp biến chứng u vàng hay Necrobiosis lipoidica diabeticorum - hiếm gặp (da nơi đó rất mỏng có thể nhìn được các mạch máu)

- Biến chứng xương khớp: có thể có một số các biến chứng như hạn chế vận động bàn tay, co cứng Dupuytren, mất chất khoáng ở xương hay viêm bao hoạt dịch

- Biến chứng nhiễm khuẩn: Bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn và nếu bị nhiễm khuẩn thì thường rất nặng Một số nhiễm khuẩn hay gặp như khuẩn niệu, viêm thực quản do candida hay viêm âm đạo do candida [10]

1.1.6 Điều trị ĐTĐ typ 2

1.1.6.1 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 là đưa các rối loạn chuyển hóa về trạng thái bình thường nhằm ngăn chặn và làm chậm tiến triển biến chứng mạn tính của ĐTĐ Mục tiêu điều trị nên được cụ thể hóa trên từng bệnh nhân, HbA1C là mục tiêu đầu tiên để kiểm soát đường huyết Trong những hướng đẫn điều trị ĐTĐ gần đây, mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 không chỉ là kiểm soát glucose máu, mà kiểm soát cả huyết

áp và lipid máu của bệnh nhân

Theo Quyết định số 3280/QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2011 về chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2, mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 được đặt ra như sau[4]:

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

*Người có biến chứng thận từ mức có microalbum niệu HA ≤ 125/75mmHg

**Người có tổn thương tim mạch LDL-C nên dưới 1,7 mmol/l (70 mg/dl)

Trong khi đó, theo hướng dẫn điều trị của IDF và ADA, mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 được đặt ra như sau:

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2

Chỉ tiêu Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ ADA

Glucose máu lúc đói (FPG)

< 6,5 mmo/l (115mg/dL) Glucose máu mao mạch sau

ăn (1-2 giờ) < 10 mmol/L(180mg/dl)

Glucose máu sau ăn < 9,0 mmol/l (160mg/dL)

Điều trị ĐTĐ typ 2 được bắt đầu bằng cách cho bệnh nhân thay đổi theo một chế

độ ăn hợp lý kết hợp với vận động thể lực Chế độ ăn kiêng đơn thuần không dùng thuốc phải tiến hành ít nhất từ 1- 3 tháng Nếu đường huyết không được kiểm soát thì các thuốc hạ đường huyết được chỉ định Sử dụng thuốc phải luôn đi kèm với kiểm soát chế độ ăn uống và vận động thể lực Bắt đầu bằng đơn trị liệu, nếu đường huyết không được kiểm soát sẽ dùng trị liệu phối hợp hay insulin tùy trường hợp cụ thể [11], [57]

1.1.6.2 Phương pháp điều trị

 Điều trị không dùng thuốc

 Chế độ ăn

Cần kiểm soát tốt chế độ ăn chứ không phải ăn kiêng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Các mục tiêu điều trị bằng chế độ ăn khác nhau tùy thuộc vào typ ĐTĐ, tình trạng béo, lượng mỡ bất thường trong máu, có biến chứng của ĐTĐ và đang được điều trị nội khoa Việc giữ đúng thành phần và thời gian ăn rất quan trọng đặc biệt ở những bệnh nhân dùng insulin hoặc thuốc viên hạ đường huyết theo cơ chế kích thích bài tiết insulin để tránh nguy cơ hạ đường huyết

 Vận động thể lực

Vận động thể lực làm tăng nhạy cảm insulin do tăng số lượng và chất lượng của receptor insulin của tế bào Vận động thể lực cũng giúp cải thiện cả đường huyết lúc đói và sau ăn Theo khuyến cáo của ADA, bệnh nhân ĐTĐ nên thực hiện luyện tập ít nhất 150 phút/tuần với cường độ hoạt động trung bình, hoặc 90 phút/ tuần với cường độ hoạt động thể chất mạnh mẽ [15] Tuy nhiên, mỗi chế độ luyện tập cần được lựa chọn phù hợp với từng bệnh nhân, từng độ tuổi, điều kiện kinh tế, xã hội và thể trạng

 Liệu pháp dùng thuốc

Metformin là lựa chọn đầu tay trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trừ khi metformin bị chống chỉ định [15], [18], [35], [46] Với những bệnh nhân mới được chẩn đoán có nồng độ glucose máu tăng rõ rệt hay HbA1C cao và/hoặc kèm theo các triệu chứng

rõ rệt thì cân nhắc điều trị bằng insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ glucose máu khác Nếu đơn trị liệu bằng các thuốc dạng uống với liều tối đa mà không đạt được hoặc duy trì được mục tiêu HbA1C sau hơn 3 tháng bổ sung thêm một thuốc khác, chất đồng vận thụ thể GLP-1 hoặc insulin [15]

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y tế năm 2011, việc lựa chọn chế độ đơn trị liệu ban đầu nên dựa vào chỉ số BMI, nếu BMI < 23 nên lựa chọn thuốc nhóm sulfonylurea, nếu BMI > 23 nên lựa chọn metformin

Một số trường hợp nên phối hợp thuốc sớm [4]:

- Nếu HbA1C > 9,0 % mà mức glucose máu lúc đói trên 13,0 mmol/L có thể chỉ định 2 loại thuốc viên hạ glucose máu phối hợp

- Nếu HbA1C > 9,0 % mà mức glucose máu lúc đói trên 15,0 mmol/L có thể chỉ định dùng ngay insulin

1.2 Các thuốc điều trị ĐTĐ

1.2.1 Các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống

Các thuốc uống điều trị ĐTĐ typ 2 hiện được chia thành nhiều nhóm:

- Nhóm kích thích bài tiết insulin: các sulfonylurea, meglitinid

- Nhóm làm tăng sự nhạy cảm với insulin ở mô đích: biguanid, thiazolidinedion

- Nhóm làm chậm sự hấp thu carbonhydrat ở ruột: các chất ức chế alpha – glucosidase

- Nhóm có tác dụng giống incretin hoặc kéo dài tác dụng của incretin: Exanatid và các thuốc ức chế DPP-4

- Thuốc pramlintid: hạ glucose máu bằng cách ức chế glucagon và làm chậm quá trình rỗng dạ dày

trò đóng mở lỗ kênh Các sulfonylurea có tác dụng gây bài tiết insulin tương tự như hiện tượng tăng đường huyết, tức là tăng tiết insulin thông qua tỷ lệ ATP/ADP, làm đóng kênh kali ở tụy, gây khử cực màng tế bào và mở kênh canxi phụ thuộc vào điện thế màng Khi canxi đi vào tế bào làm tăng nồng độ canxi nội bào và kích thích tiết insulin [26], [29]

Sulfonylurea có 3 thụ thể: SUR1 có ở tụy, SUR2A ở tim và cơ trơn mạch máu là SUR2B Điều này giải thích cho sự khác nhau của các thuốc nhóm sulfonylurea Gliclazid, glimepirid gắn chọn lọc với thụ thể SUR1 của tụy, nhưng không có tác dụng trên SUR2A và SUR2B nên làm giảm tác dụng phụ của thuốc Với các sulfonylurea không chọn lọc trên SUR 1, sulfonylurea gắn vào SUR 2A trên tim làm đóng kênh K+

- ATP trên tim làm giảm sự co cơ tim gây thiếu máu cục bộ cơ tim Vì vậy, gliclazid và glimepirid được xếp vào nhóm thuốc thế hệ mới

 Tác dụng

Các thuốc thế hệ II có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít độc hơn các thuốc thế hệ

I Điều trị với các sulfonylurea làm giảm HbA1C trung bình từ 1-2%, đường huyết lúc đói cũng giảm trung bình từ 60 -70 mg/dL [29]

 Chỉ định: Điều trị ĐTĐ typ 2 khi điều trị không hiệu quả bằng chế độ ăn và luyện tập

 Tác dụng không mong muốn

+ Hạ đường huyết: xảy ra khi bệnh nhân nhịn đói hoặc luyện tập nặng kéo dài, bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân có chức năng thận suy giảm Uống rượu có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết Tuy nhiên, các sulfonylurea khác nhau có tỷ

lệ hạ đường huyết khác nhau

+ Một số tác dụng không mong muốn hay gặp khác như: nôn, buồn nôn, táo bón, đau thượng vị…mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu…tăng men gan, tăng cân

 Chống chỉ định [17]

+ ĐTĐ typ 1

+ Hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ

+ Suy gan, suy thận nặng

+ Phụ nữ có thai và cho con bú

+ Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật lớn

+ Dị ứng với các thành phần của thuốc

1.2.1.2 Meglitinid

 Dược động học

Các meglitinid đều gắn mạnh vào protein huyết tương (repaglinid là trên 90%, nateglinid 97%) [29] Thuốc hấp thu nhanh ở ruột, thời gian bán thải ngắn nên còn được gọi là nhóm kích thích bài tiết insulin tác dụng ngắn

 Tác dụng: Thuốc có thể dùng cho bệnh nhân suy thận và già yếu [64] So với nhóm sulfonylurea thì meglitinid ít gây biến chứng hạ đường huyết hơn Điều trị với meglitinid làm giảm HbA1C từ 0,5 – 1,5%, chỉ số đường huyết lúc đói giảm 65-75 mg/dL [59]

 Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, hạ đường huyết (hiếm), tăng cân, dị ứng

 Chống chỉ định: Nhiễm toan ceton, suy gan nặng, phụ nữ có thai và cho con bú

1.2.1.3 Biguanid

Biguanid gồm có 3 thuốc chính: metformin, buformin và phenformin Năm

1977, do nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic nên phenformin không còn được sử dụng Buformin được sử dụng hạn chế tại một số nước Hiện nay, metformin là thuốc duy nhất thuộc nhóm biguanid được sử dụng rộng rãi trên thế giới [51]

 Cơ chế tác dụng

Metformin làm tăng tính nhạy cảm của insulin tại mô, đặc biệt là tế bào cơ và

mô mỡ Cơ chế tác dụng của metformin chưa được nghiên cứu đầy đủ Gần đây, người ta cho rằng metformin đã gián tiếp hoạt hóa adenosin monophosphate protein (AMP) thành dạng hoạt động- kinase AMP có vai trò trong điều hòa con đường chuyển hóa glucose và chất béo AMPK làm tăng dung nạp glucose vào tế bào gan và cơ để chuyển thành năng lượng hoạt động cho tế bào, đồng thời ức chế tổng hợp glucose tại gan, làm chậm hấp thu glucose tại ruột, do đó có tác dụng giảm đường huyết lúc đói và đường máu sau ăn của bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [51],[26],[17],[29] Bên cạnh đó, metformin còn làm tăng khả năng kết hợp insulin

và receptor, tăng sự di chuyển của GLUT-1 và GLUT-4 (chất vận chuyển glucose trong máu đến các tế bào khác nhau), vì vậy làm giảm tính kháng insulin ở tế bào

và làm giảm nồng độ glucose máu AMPK ở dạng hoạt hóa sẽ làm giảm hoạt tính của acetyl coenzyme A carboxylase – chất xúc tác quá trình tổng hợp lipid – dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp acid béo và làm tăng quá trình oxy hóa acid béo Đồng thời, metformin làm giảm hoạt tính của sterol regulatory element binding protein -1 (SREBP-1)- protein có vai trò trong sự đề kháng insulin ở tế bào- làm tăng tác dụng của insulin dẫn đến tăng tổng hợp và dự trữ lipid, ngăn cản quá trình phân giải mỡ, kết quả là làm giảm nồng độ triglyceride máu, giảm cholesterol toàn phần và tăng nhẹ HDL [51], [77]

 Tác dụng

Metformin hiện nay được coi là lựa chọn hàng đầu trong điều trị ĐTĐ typ 2, đặc biệt ở bệnh nhân thừa cân Có thể điều trị đơn độc hoặc phối hợp với sulfonylurea hoặc insulin Trong khi các thuốc ĐTĐ khác chỉ làm giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ, nghiên cứu tiên cứu về ĐTĐ ở Anh (The U.K prospective diabetic study – UKPDS) đã chỉ ra metformin còn có tác dụng giảm nguy cơ mạch máu lớn, giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim 39% [29] Ngoài ra, metformin còn làm tăng hoạt

động phân hủy fibrin, giảm nồng độ PAI-1 (anti-thrombolytic factor plasminogen activator inhibitor-1) nên giảm độ kết dính tiểu cầu [51]

 Tác dụng không mong muốn (TDKMM)

+ TDKMM chủ yếu gặp trên đường tiêu hóa, xảy ra ở 5-50% bệnh nhân dùng thuốc Các TDKMM thường gặp bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đau bụng Hạn chế các TDKMM này bằng cách giảm liều thuốc hoặc ngừng điều trị Tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân không dung nạp thuốc ở bất kỳ liều nào, phải chuyển sang điều trị thuốc ĐTĐ khác

+ Nhiễm toan lactic acid ít gặp, tỷ lệ khoảng 0,03 ca trên 1000 bệnh nhân, nhưng lại gây ra tỷ lệ tử vong cao [51]

 Chống chỉ định

+ Nhiễm toan thể ceton, tiền hôn mê đái tháo đường

+ Suy thận hoặc rối loạn chức năng thận (độ thanh thải creatinin < 60ml/phút) + Các trường hợp cấp tính có khả năng làm biến đối chức năng thận như mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc

+ Bệnh cấp tính hay mạn tính có thể gây nên tình trạng thiếu oxy mô như suy hô hấp, suy tim, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc

+ Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu

+ Xét nghiệm X-quang liên quan đến việc sử dụng chất cản quang có chứa iod + Phẫu thuật lớn theo chương trình

+ Phụ nữ có thai và cho con bú

1.2.1.4 Thiazolidinedion (TZD)

Hiện nay, trên thị trường có 2 TZD được sử dụng là pioglitazon và rosiglitazon Trosiglitazon gây suy gan nặng và tử vong nên bị thu hồi vào năm 2000 [26] Cả hai thuốc trong nhóm đều gắn với protein huyết tương cao, chủ yếu là albumin trên 99% [29]

 Cơ chế tác dụng

TZD có tác dụng làm tăng nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ với insulin bằng cách hoạt hóa PPARγ (peroxisome – proliferator-activated receptor γ) – một receptor thuộc hệ thống thụ thể hormon nằm trong nhân tế bào của các yếu tố sao chép Khi gắn với receptor này, TZD hoạt hóa nó và thúc đẩy sản xuất một số insulin quan trọng trong đáp ứng sinh học của tế bào với insulin Vì vậy, TZD có tác dụng kháng insulin tại mô đích Thuốc làm tăng nhạy cảm của insulin ở cơ vân, đồng thời ngăn bài tiết glucose ở gan Receptor PPARγ được tìm thấy ở nhiều mô quan trọng chịu tác dụng của insulin như cơ, gan và đặc biệt có nhiều ở mô mỡ

TZD được dùng đơn độc hoặc phối hợp với metformin hoặc sulfonylurea hoặc với insulin Khi dùng TZD đơn độc, TZD làm giảm HbA1C xuống 1-1,5% [26] TZD cũng có tác dụng với lipid máu và các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch

 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ nguy hiểm nhất khi dùng TZD là nguy cơ xung huyết tim Vì vậy, TZD được dùng thận trọng ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nguy cơ suy tim, suy tim độ 1 hoặc 2 Bệnh nhân suy tim độ 3, 4 thì chống chỉ định dùng [29] Ngoài ra, TZD còn làm tăng men gan, có khả năng gây ung thư bàng quang với pioglitazon

+ Rosiglitazon: liều khởi đầu 4mg/lần/ngày, có thể tăng lên 8mg/1-2 lần/ngày

 Hiện nay ở Việt Nam, Cục quản lý Dược và Bộ y tế đã có công văn yêu cầu các đơn vị liên quan cần cân nhắc và hạn chế trong việc sử dụng TZD và tăng cường theo dõi bệnh nhân để kịp thời xử trí nếu xảy ra phản ứng có hại của thuốc [3],[2]

 Cơ chế tác dụng: Thuốc ức chế enzym α – glucosidase, một enzym có tác dụng phá vỡ carbonhydrat thành đường đơn (monosaccharid), dẫn đến làm chậm hấp thu monosaccharid, do đó làm hạ glucose máu sau ăn [14],[17], [22]

 Tác dụng: Thuốc có tác dụng hạ đường huyết sau ăn, giảm kháng insulin trên bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ typ 2 Thuốc được dùng trên cả trên bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2 Khi dùng đơn độc, α – glucosidase làm giảm HbA1C từ 0,5-1%, đường huyết lúc đói từ 25-25mg/dL Thuốc có tác dụng tốt khi phối hợp cùng các thuốc chống ĐTĐ khác [26]

 Tác dụng không mong muốn: Thường gặp rối loạn tiêu hóa như đầy chướng, đau bụng, tiêu chảy và buồn nôn Ngoài ra, có thể gặp rối loạn chức năng gan, ngứa, phát ban

 Chống chỉ định: Viêm ruột, tắc ruột từng phần, thoát vị, phẫu thuật đường ruột, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú

 Liều dùng: Cả acarbose và miglitol uống mỗi lần 25-100mg 3 lần/ngày ngay trước bữa ăn

1.2.1.6 Incretin

Incretin là tên gọi chung của 2 hormon ở ruột gồm: glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) do các tế bào K ở ruột non tiết ra và glucagon-like peptide (GLP-1) do các tế bào L ở ruột già và cuối ruột non tiết ra Trong cơ thể người, GLP-1 bị mất tác dụng rất nhanh bởi men DPP-IV Mọi nỗ lực tạo ra thuốc

mới đều nhằm vào 2 hướng: ức chế hoạt tính men DPP-IV và tạo ra chất giống GLP-1 nhưng kéo dài thời gian tác dụng

 Cơ chế tác dụng

+ Kích thích bài tiết insulin

+ Ngăn chặn bài tiết glucagon sau ăn

+ Điều hòa tốc độ rỗng dạ dày

+ Giảm lượng thức ăn đưa vào

+ Làm tăng và bảo tồn số lượng tế bào β

+ Hạn chế tế bào β chết theo chương trình [26],[76]

 Tác dụng

Exenatide có tác dụng làm tăng tiết insulin dẫn đến làm giảm đường huyết, hạ mức HbA1C 0,4-0,6%, giảm cân [16] Một vài thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh sitagliptin có tác dụng hạ HbA1C từ 0,5% đến 1,4% [64]

1.2.1.7 Pramlintid

Pramlintid là chất được tổng hợp giống với polypeptid amyloid của tiểu đảo (IAPP: islet Amyloid Polypeptid hay amylin) Amylin hoạt động phối hợp với insulin và glucagon để cân bằng glucose nội môi bằng cách cân bằng tốc độ hấp thu với tốc độ sử dụng và dự trữ glucose Pramlintid được Cục quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) cho lưu hành năm

1.2.2 Insulin

a Dược động học

Insulin được dùng theo đường tiêm vì khi dùng theo đường uống insulin bị thủy phân ở đường tiêu hóa làm mất tác dụng Hấp thu qua đường tiêm bắp nhanh hơn dưới da, khi cần có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch Sự hấp thu insulin phụ thuộc vào nguồn gốc insulin (insulin người hấp thu nhanh hơn insulin động vật), sự tưới máu của tổ chức dưới da, mức độ nông sâu khi tiêm và vận động sau khi tiêm…Insulin bị thoái hóa ở gan, cơ và thận, trong đó chuyển hóa ở gan chiếm 20-50% Khoảng 15-10% insulin chuyển hóa tại thận [29]

Bảng 1.4 Đặc điểm dược động học của các loại insulin [36]

Các chế phẩm

Thời gian hoạt động (h)

Thời gian bắt đầu tác dụng

Thời gian đạt tác dụng tối

75/25- 75% protamine

b

10 – 16 70/30 – 70% protamine

b

10 – 16 50/50 – 50% protamine

b

10 – 16 70/30 – 70% NPH, 30%

- Người ĐTĐ mang thai hoặc ĐTĐ thai kỳ

- Người điều trị thuốc hạ glucose máu bằng thuốc viên không hiệu quả, người bị dị ứng với các thuốc viên hạ glucose máu [4]

c Liều dùng

Với bệnh nhân ĐTĐ typ 2, liều insulin thay đổi phụ thuộc vào tình trạng kháng insulin và phối hợp với các thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin tại mô đích Theo

khuyến cáo điều trị của IDF, insulin nên được bắt đầu điều trị với liều thấp trên bệnh nhân ĐTĐ type 2

d Tương tác thuốc

Không có tương tác thuốc đáng kể nhưng một số thuốc có thể ảnh hưởng đến tác dụng kiểm soát đường huyết như các thuốc ức chế men chuyển, α-interferon, thuốc lợi tiểu, glucocorticoid… [29]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 từ 01/01/2013 đến 31/12/2013 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Điều trị tại khoa Nội tim mạch, bệnh viện Trung ương Quân đội 108 với chẩn đoán ĐTĐ typ 2

- Thời gian bệnh nhân dùng thuốc ít nhất là 3 ngày

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án của bệnh nhân đang điều trị tại khoa nhưng trong quá trình điều trị lại

chuyển viện hay chuyển sang khoa khác

- Chẩn đoán ĐTĐ nhưng không được dùng thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

Chúng tôi tiến hành lấy toàn bộ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ typ 2 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, có thời gian nhập viện từ

ngày 01/01/2013 đến ngày 31/12/2013

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu mô tả

- Thu thập thông tin từ bệnh án của bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin chung (phụ lục 1)

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2

 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

- Thể trạng của bệnh nhân (BMI)

- Biến chứng ĐTĐ và bệnh lý mắc kèm ở bệnh nhân

- Chức năng thận của bệnh nhân lúc mới nhập viện

- Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng liên quan đến bệnh ĐTĐ typ 2 lúc mới nhập viện:

+ Nồng độ glucose máu lúc đói (FPG)

+ Tỷ lệ hemoglobin A1C (HbA1C)

+ Nồng độ lipid máu: HDL, LDL, triglycerid, cholesterol toàn phần

+ Huyết áp

2.3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ

 Tiền sử dùng thuốc điều trị ĐTĐ của bệnh nhân

- Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ

- Các phác đồ điều trị ĐTĐ đã được sử dụng trước khi nhập viện trên bệnh nhân

có tiền sử dùng thuốc điều trị ĐTĐ

 Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được sử dụng trong đợt điều trị

 Đặc điểm của phác đồ điều trị lúc bệnh nhân mới nhập viện được sử dụng trong

mẫu nghiên cứu trên từng đối tượng bệnh nhân:

+ Bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp cứu

+ Bệnh nhân vào viện có mắc kèm bệnh cấp tính

+ Bệnh nhân vào viện điều trị ĐTĐ thông thường

 Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu giữa các thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm

2.3.2 Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2

 Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc so với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y Tế năm 2011 và Hướng dẫn điều trị của IDF 2012

- Tỷ lệ lựa chọn hợp lý phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn điều trị của Bộ

 Phân tích lựa chọn nsulin

- Các trường hợp được chỉ định dùng insulin

 Phân tích sử dụng metformin

- Tỷ lệ phù hợp về lựa chọn metformin trong một số trường hợp CCĐ

- Tỷ lệ phù hợp về sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận của bệnh nhân trong quá trình điều trị

2.4 Một số công thức và quy định trong nghiên cứu

2.4.1 Đánh giá thể trạng của bệnh nhân

Thể trạng của bệnh nhân được kết luận căn cứ vào chỉ số BMI

BMI = Cân nặng (kg)/[chiều cao (m)]2

Đánh giá thể trạng thông qua chỉ số BMI như sau:

Bảng 2.1 Đánh giá thể trạng thông qua chỉ số BMI theo WHO áp dụng cho

khu vực Châu Á – Thái Bình Dương

BMI Thể trạng

Cl Cr (nữ) = 0 85

72

) 140

Trong đó : ClCr: hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)

Wt: cân nặng của bệnh nhân (kg)

SCr: nồng độ creatinin trong máu (mg/dL)

Đánh giá mức độ suy thận dựa vào hệ số thanh thải creatinin căn cứ theo bảng sau:

Bảng 2.2 Cơ sở phân loại mức độ suy thận

2.4.3 Chỉ tiêu đánh giá FPG, HbA1C, lipid máu, huyết áp theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế 2011

Bảng 2.3 Chỉ tiêu đánh giá FPG, HbA1C, lipid máu, huyết áp