Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị hội chứng thận hư tiên phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THÚY NGA ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ SỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT TẠI KHOA NHI TỔNG HỢP 2 BỆNH VI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THÚY NGA

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ SỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT TẠI KHOA NHI TỔNG HỢP 2

BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THÚY NGA

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT TẠI KHOA NHI TỔNG HỢP 2

BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 6072 04 05

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI 2014

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học cao học và làm luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất nhiều của các thầy cô, nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới GS.TS

Hoàng Thị Kim Huyền Cô là người đã truyền đạt cho tôi kiến thức và kinh

nghiệm chuyên môn, tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập cũng như trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, các nhà khoa học trong hội đồng chấm đề cương và luận văn tốt nghiệp đã đóng góp những

ý kiến quý báu, giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời biết ơn tới các bác sĩ và nhân viên khoa Nhi tổng hợp

2, bệnh viện Trung Ương Huế, các cô và các chị kho lưu trữ và phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện đã tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi rất nhiều quá trình hoàn thành luận văn này

Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ban giám hiệu, phòng đào tạo sau Đại học, các bộ môn của trường Đại Học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn bạn bè, các bạn học viên sau đại học đã giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình học tập, chia sẻ với tôi những buồn vui trong cuộc sống

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã động viên, giúp đỡ tôi rất nhiều

Hà Nội, ngày 27 tháng 08 năm 2014

Trần Thị Thúy Nga 

MỤC LỤC

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Hội chứng thận hư và hội chứng thận hư tiên phát 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Nguyên nhân 5

1.1.4 Phân loại lâm sàng 7

1.1.5 Biến chứng của hội chứng thận hư 9 

1.1.6 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 9 

1.2 Tổng quan về điều trị HCTHTP 12

1.2.1 Nguyên tắc điều trị 12

1.2.2 Điều trị triệu chứng 12

1.2.3 Điều trị theo cơ chế bệnh sinh 13 

1.2.4 Chăm sóc, theo dõi và tái khám 19 

1.3 Tuân thủ điều trị 20

1.3.1 Định nghĩa 20

1.3.2 Phương pháp đánh giá sự tuân thủ 21 

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2.2 Tiêu chuẩn chần đoán 23

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.2.2 Các chỉ số nghiên cứu 26

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá dùng trong nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 33

Chương 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị HCTHTP 34

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

3.1.1 1 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo giới 34

3.1.1 2 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 34  

3.1.1.3 Chẩn đoán bệnh chính (phân nhóm điều trị) 35

3.1.2 Tình hình sử dụng thuốc trong điều trị HCTHTP 35

3.1.2.1 Các nhóm thuốc dùng trong điều trị 35

3.1.2.2 Các thuốc corticosteroid sử dụng trong điều trị HCTHTP 36

3.1.2.3 Các thuốc UCMD sử dụng trong điều trị HCTHTP 36

3.1.2.4 Các thuốc chống phù sử dụng trong điều trị HCTHTP 37

3.1.2.5 Các thuốc bù protein sử dụng trong điều trị HCTHTP 37

3.1.2.6 Phác đồ chính điều trị HCTHTP 38

3.1.2.7 Các ADR đã gặp 39

3.1.3 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân HCTHTP 39

3.1.3.1 Đáp ứng với phù 39

3.1.3.2 Biến đổi protein niệu 40

3.1.3.3 Biến đổi albumin, protid và cholesterol máu trung bình 41

3.1.3.4 Tỷ lệ đáp ứng với corticosteroid 41

3.1.3.5 Tỷ lệ thuyên giảm của bệnh sau 2 tuần và 4 tuần điều trị 42

3.1.3.6 Đánh giá hiệu quả điều trị chung của các phác đồ 42

3.2 Đánh giá tình hình tuân thủ điều trị ngoại trú ở bệnh nhân HCTHTP tái phát 42

3.2.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 42

3.2.2 Khảo sát sự tuân thủ điều trị 45

3.2.3 Đánh giá thái độ, niềm tin với thuốc điều trị 46

3.2.4 Đánh giá kiến thức về bệnh và thuốc 47 

3.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ dùng thuốc 48 

Chương 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Tình hình sử dụng thuốc 51

4.1.1 Về tuổi và giới 51

4.1.1.1 Tuổi 51

4.1.1.2 Giới 51

4.1.2 Các nhóm thuốc dùng trong điều trị 52

4.1.2.1 Nhóm corticosteroid 52

4.1.2.2 Thuốc UCMD 52

4.1.2.3 Các nhóm thuốc khác 53

4.1.2.4 Các tác dụng không mong muốn 53 

4.1.3 Cách lựa chọn phác đồ điều trị 54 

4.1.4 Đánh giá đáp ứng điều trị 58

4.1.4.1 Đáp ứng với phù 58

4.1.4.2 Biến đổi protein niệu, albumin, protid máu và lipid máu trung bình 59

4.1.4.3 Đáp ứng với corticosteroid 61

4.1.4.4 Tỷ lệ thuyên giảm 62

4.1.4.5 Hiệu quả điều trị của các phác đồ 63

4.2 Tuân thủ điều trị ngoại trú ở bệnh nhân HCTHTP tái phát 63

4.2.1 Tình hình tuân thủ điều trị 64

4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng 65

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADN Acid deoxyribo nucleic

APN Arbeitsgiemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie

HCTHTP Hội chứng thận hư tiên phát

HCTHTPTE Hội chứng thận hư tiên phát trẻ em

HDL – C High-density lipoprotein – cholesterol

IMPDH Inosine 5’ – monophosphate dehydrogenase

ISKDC International Study of Kidney Diseas in Children ISN International Society of Nephrology

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes LDL – C Low-density lipoprotein – cholesterol

MCNS Minimal change nephritic syndrome

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ các tổn thương trên mô bệnh học của hội chứng thận hư 6

Bảng 1.2 Phương pháp đánh giá sự tuân thủ 21

Bảng 2.1 Các mức độ phù 24

Bảng 2.2 Bảng phân loại các giá trị albumin máu 24

Bảng 2.3 Bảng phân loại các giá trị protid máu 24

Bảng 2.4 Các giá trị bình thường của lipid máu theo giá trị chuẩn của máy và chia các mức cao dựa trên ATP III 24

Bảng 2.5 Mức độ cảm thụ với corticosteroid 29

Bảng 2.6 Bảng câu hỏi khảo sát sự tuân thủ điều trị 30

Bảng 2.7 Bảng hỏi đánh giá thái độ, niềm tin đối với thuốc điều trị 31

Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi theo phân nhóm điều trị 34

Bảng 3.2 Các nhóm thuốc dùng trong điều trị HCTHTP 35

Bảng 3.3 Thuốc corticosteroid dùng trong HCTHTP 36

Bảng 3.4 Các thuốc UCMD dùng trong HCTHTP 36

Bảng 3.5 Các thuốc chống phù dùng trong HCTHTP 37

Bảng 3.6 Các thuốc bù protein dùng trong HCTHTP 37

Bảng 3.7 Các phác đồ điều trị HCTHTP 38

Bảng 3.8 Nồng độ protein niệu trung bình lúc vào viện và các phác đồ điều trị 38

Bảng 3.9 Đáp ứng của phù với điều trị 39

Bảng 3.10 Biến đổi protein niệu khi vào viện và sau các khoảng thời gian điều trị 40

Bảng 3.11 Nồng độ cholesterol, albumin và protid máu trung bình ở bệnh nhi hội chứng thận sau 4 tuần 41

Bảng 3.12 So sánh nồng độ protein niệu sau 2 tuần của các phác đồ 42

Bảng 3.13 So sánh nồng độ protein niệu sau 4 tuần của các phác đồ 43

Bảng 3.14 So sánh kết quả điều trị chung sau 4 tuần của các phác đồ 43

Bảng 3.15 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 44

Bảng 3.16 Bảng câu hỏi đánh giá sự tuân thủ điều trị 45

Bảng 3.17 Thái độ, niềm tin với thuốc điều trị 46

Bảng 3.18 Tỷ lệ các mẹ biết về kiến thức liên quan đến bệnh và thuốc 47

Bảng 3.19 Bảng kết quả tương quan giữa mức tuân thủ và các yếu tố ảnh hưởng 49

Bảng 4.1 So sánh kết quả của một số tác giả về tỷ lệ đề kháng 61

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Hình 2.1 Phác đồ điều trị 28

Hình 3.1 Phân bố giới tính của mẫu nghiên cứu 24

Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm điều trị 35

Hình 3.3.TDKMM gặp phải trên lâm sàng trong quá trình điều trị 39

Hình 3.4 Phân bố bệnh nhân theo đáp ứng với corticosteroid 41

Hình 3.5 So sánh độ thuyên giảm của bệnh sau 2 và 4 tuần điều trị 42

Hình 3.6 Tỷ lệ tuân thủ của nhóm nghiên cứu 45

Hình 3.7 Phân bố thái độ, niềm tin với thuốc điều trị 47  

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng thận hư tiên phát là hội chứng thể hiện bệnh lý cầu thận mạn tính thường gặp ở trẻ em Ở Việt Nam, tại các bệnh viện nhi hoặc một số khoa nhi, tỷ lệ trẻ mắc bệnh thận hư chiếm khoảng 0,5 – 1% số bệnh nhân nội trú

và chiếm 10 – 30% tổng số trẻ bị bệnh thận Ở bệnh viện Nhi Trung Ương số bệnh nhân thận hư chiếm gần 2,8% tổng số bệnh nhân nhập viện và chiếm hơn 40% tổng số bệnh nhân của khoa thận Đây cũng là nơi tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân bị HCTHTP [24] Tại trung tâm Nhi khoa bệnh viện Trung Ương Huế, số trẻ bị HCTH chiếm 0,73% tổng số bệnh nhi nội trú và chiếm 30% tổng số trẻ bị bệnh thận (1987 – 1996) [4], [5], [11]

HCTH là một hội chứng do nhiều nguyên nhân, với các tổn thương bệnh lý cầu thận, có diễn biến và tiên lượng khác nhau Ở trẻ em, nguyên nhân 90% là vô căn, chủ yếu là do sang thương cầu thận tối thiểu [6] Thể này

có đáp ứng và tiên lượng tốt với liệu pháp corticosteroid [5], [24] Sự phát triển của y học hiện đại đã cho ra đời của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, mycophenolat mofetil, cyclophosphamid, chlorambucil nên diễn tiến của bệnh đã được cải thiện phần nào và tiên lượng tốt hơn rất nhiều Tuy nhiên, việc điều trị bệnh vẫn còn theo kinh nghiệm vì cho đến nay vẫn chưa có phác đồ nào vượt trội tạo ra sự lui bệnh hoàn toàn và giảm được

tỷ lệ suy thận giai đoạn cuối một cách rõ rệt Có một số trường hợp đáp ứng kém với điều trị và kháng lại corticosteroid, theo P.Niaudet [56]  có khoảng 10% trẻ bị HCTHTP kháng corticosteroid

Phần lớn HCTH ở trẻ em rất hay tái phát nên cần được điều trị dài ngày, đặc biệt là thể đề kháng corticosteroid cần được nhận diện sớm để tránh điều trị kéo dài [57] Vì vậy, vấn đề hiệu quả điều trị corticosteroid và tác dụng độc tính của thuốc là những vấn đề được nhiều người quan tâm Đề tài

của chúng tôi: “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị hội chứng

thận hư tiên phát tại khoa Nhi tổng hợp 2, bệnh viện Trung Ương Huế”

25 g/L, phù, tăng lipid máu và những rối loạn chuyển hóa khác Hội chứng thận hư có thể nguyên phát (do bệnh lý tại cầu thận) hoặc thứ phát do nhiều nguyên nhân khác gây ra [6], [17]

HCTH tiên phát là HCTH mà nguyên nhân không rõ ràng, với 3 hình thái bệnh lý tổn thương cầu thận: Tổn thương tối thiểu, tăng sinh gian mạch lan tỏa, cầu thận xơ hóa hoặc thoái hóa trong một phần hoặc toàn bộ [23], [24]

Theo số liệu của nhiều tác giả trên thế giới, sự phân bố tần suất các loại HCTH ở trẻ em như sau:

• HCTH bẩm sinh và có tính chất gia đình chiếm 3,4%

Ở Mỹ, Châu Âu, Úc, tỷ lệ mới mắc HCTHTPTE hàng năm là 1 – 3 trẻ trên 100000 trẻ dưới 16 tuổi và tỷ lệ hiện mắc tích lũy là 16/100.000 trẻ và tỷ

lệ mới mắc cao nhất ở độ tuổi từ 1 đến 4 Tỷ lệ mới mắc cao hơn ở trẻ Châu

Á, Ả rập Ở Libya tỷ lệ mới mắc hội chứng thận hư trẻ em là 11,6/100000 trẻ, trong đó 98% đáp ứng với corticosteroid Hội chứng thận hư đáp ứng ở nam nhiều hơn nữ, với tỷ lệ 2:1 [53], [58]

Tỷ lệ mới mắc hội chứng thận hư trẻ em khá ổn định trong 30 năm qua Tuy nhiên có dấu hiệu gợi ý kiểu mô học bệnh lý đang thay đổi, đó là xơ hoá cầu thận khu trú từng phần đang tăng [53]

Ở nước ta, tại các bệnh viện trẻ em và bệnh viên đa khoa khu vực, số trẻ em bị HCTHTP chiếm khoảng 0,5 – 1% tổng số bệnh nhân nội trú của khoa nhi và chiếm 10 – 30% tổng số trẻ bị bệnh thận Tại bệnh viện Nhi đồng

I, trung bình hàng năm nhận khoảng trên 300 trẻ HCTHTP, chiếm 38% tổng

số bệnh thận và 0,67% tổng số trẻ nhập viện [11], [22]

• Giới

Theo số liệu của các nhà nghiên cứu nước ngoài, tỷ lệ mắc HCTHTP ở trẻ dưới 8 tuổi thay đổi từ 2:1 đến 3:2 tùy nghiên cứu Ở trẻ lớn hơn, thanh niên và người lớn, tỷ lệ nam và nữ tương đương nhau Các dữ liệu ISKDC chỉ

ra rằng 66% bệnh nhân với một trong hai MCNS hoặc FSGS là nam, trong khi đó 65% bệnh nhân MPGN là nữ

Trong bệnh nhân MCNS, 70% nhỏ hơn 5 tuổi Chỉ có 20 – 30% thanh thiếu niên sinh thiết có MCNS Trẻ < 1 tuổi, chủ yếu là HCTH bẩm sinh và di truyền Theo số liệu trong nước, tỷ lệ mắc HCTHTP gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái, tỷ lệ trai/gái vào khoảng 2 – 3 /1 [23], [24]

• Tuổi

Tuổi cũng tương quan với biểu hiện lâm sàng và loại mô bệnh học ở hội chứng thận hư Tuổi biểu hiện bệnh phổ biến nhất là 2 tuổi và 70-80% ở trẻ dưới 6 tuổi Trẻ được chẩn đoán trước 6 tuổi chiếm 79,6% tổn thương tối thiểu, trong khi đó 50% tổn thương FSGS và chỉ 2,6% tổn thương MPGN Tuổi trung bình lúc biểu hiện bệnh có tổn thương MCNS, FSGS và MPGN lần lược là 3, 6

và 10 tuổi Như vậy những dữ liệu này gợi ý khả năng tổn thương tối thiểu

giảm theo tuổi, trái lại khả năng FSGS hoặc MPGN tăng theo tuổi [44], [61]

Theo nghiên cứu các tác giả nước ngoài hầu hết HCTHTP hay gặp ở lứa tuổi dưới 5 tuổi [38], [39], [44], [64]

Tuổi mắc bệnh ở Việt Nam có sự khác biệt với tuổi mắc bệnh mà các tác giả nước ngoài nghiên cứu Ở Việt Nam, theo các số liệu thống kê thì tuổi mắc bệnh trung bình của HCTHTP là 7,37 ± 2 nghĩa là thường gặp ở lứa tuổi tiền học đường (5 – 10 tuổi, 64,43% trên 5 tuổi) [24]

• Yếu tố di truyền

Trẻ em da đen và gốc Tây Ban Nha nguy cơ cao HCTH kháng steroid

và xơ hóa từng ổ đoạn Trẻ em châu Á mắc HCTH gấp 6 lần mức được thấy ở trẻ em châu Âu Một tỷ lệ HCTH tăng ở Ấn Độ, Nhật Bản và Tây Nam Á HCTHTP, nhạy cảm steroid hiếm thấy ở châu Phi, thường là thứ phát hoặc đề kháng Những sự khác nhau trong phân bố dân tộc và địa lý của HCTH cho thấy ảnh hưởng của di truyền Chẳng hạn HCTH trẻ sơ sinh (xuất hiện trước 3 tháng tuổi) và HCTH bẩm sinh (xuất hiện 4 – 12 tháng tuổi) có liên quan với các khiếm khuyết trong gen nephrin (NPHS1), gen phospholipase C epsilon (PLCE1), và gen ức chế khối u Wilms Đột biến ở gen podocin (NPHS2), gen α – actinin – 4 (ACTN4) và gen TRPC6 có liên quan với thể xơ hóa cầu thận từng ổ đoạn [23], [38], [46]

1.1.3 Nguyên nhân

Về mặt nguyên nhân, HCTH chia làm 2 nhóm:

• HCTH vô căn hay tiên phát

Không có nguyên nhân đặc hiệu nào được tìm thấy Chiếm ít nhất 95% các HCTH ở trẻ em

• HCTH thứ phát, do nhiều nguyên nhân rất khác nhau

1.1.3.1 Hội chứng thận hư tiên phát

Về mặt mô bệnh học có những dạng tổn thương khác nhau Tỷ lệ mắc bệnh của những tổn thương mô bệnh học trong HCTHTP được trình bày ở

bảng sau đây:

Bảng 1.1 Tỷ lệ các tổn thương trên mô bệnh học của hội chứng thận hư

Dạng tổn thương Trẻ em Người lớn

− Thương tổn tối thiểu

− Xơ hóa cầu thận từng đoạn và ổ

− Bệnh thận ngoài màng

− Viêm cầu thận tăng sinh màng

− Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa

− Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch

− Viêm cầu thận tăng sinh ổ

− Viêm cầu thận hình liềm

- Lupus ban đỏ rải rác

- Viêm mô liên kết

- Ban xuất huyết dạng thấp

- Viêm mạch hoại tủ hệ thống

- Amylose thận

- Bệnh cầu thận đái đường

b Bệnh cầu thận nguồn gốc nhiễm trùng và kí sinh trùng

• Nhiễm trùng và siêu vi:

− Bệnh viêm cầu thận cấp sau nhiễm trùng

− Viêm thận do shunt

− Siêu vi (viêm gan B, C)

• Kí sinh trùng:

− Sốt rét

− Bệnh cryoglobulin máu nguyên phát

d Bệnh cầu thận có nguồn gốc nhiễm độc

− Muối vàng

− Các thuốc có nguồn gốc sulfhydryl

− Kháng viêm nonsteroid

− Nghiện heroin

e Bệnh cầu thận có nguồn gốc dị ứng: phấn hoa

f Bệnh cầu thận có nguồn gốc di truyền

g Bệnh cầu thận và ghép thận

h Bệnh cầu thận và thai nghén [10], [11], [17]

1.1.4 Phân loại lâm sàng

Việc phân loại lâm sàng HCTHTP quyết định tính chất điều trị Có hai thể lâm sàng thường gặp:

1.1.4.1 HCTH đơn thuần

Là bệnh cảnh chủ yếu của HCTHTP với tổn thương cầu thận tối thiểu,

có các đặc điểm sau:

• Phù

Phù tiến triển nhanh, phù trắng mềm, phù toàn thân thường bắt đầu phù

ở mí mắt, phù ở mặt sau đó di chuyển xuống chi dưới, thắt lưng, bụng, bộ phận sinh dục (phù hạ nang ở trẻ trai) Thường kèm theo cổ trướng hoặc tràn dịch màng phổi một bên hoặc 2 bên Phù thường giảm khi điều trị corticosteroid nhưng hay tái phát Kèm theo phù, số lượng nước tiểu cũng giảm nhưng ít khi

vô niệu

• Không dấu hiệu của hội chứng viêm cầu thận cấp

− Không có máu đại thể

− Huyết áp: đại đa số huyết áp trong giới hạn bình thường

• Các dấu hiệu toàn thân khác

Trong giai đoạn phù to: trẻ mệt mỏi, kém ăn, da trắng xanh, đôi khi đau bụng, một số trường hợp gan to quá sườn

• Xét nghiệm nước tiểu

− Protein niệu nhiều, protein niệu có tính chọn lọc cao, tỉ số thanh thải IgG và transferin nhỏ hơn 0,1

− Hầu như không có hồng cầu niệu

− Có thể lưỡng chiết là các trụ hạt lipid

• Xét nghiệm máu

− Protid toàn thân giảm

− Điện di protein máu: Albumin giảm nhiều

− Lipid và cholesterol tăng

− Điện di miễn dịch: IgM tăng cao và Ig giảm nhiều nhất trong các giai đoạn bộc phát bệnh

− Điện giải đồ: Na+, K+, Ca+ thường giảm

− Công thức máu cho thấy thiếu máu nhẹ, số lượng bạch cầu thường tăng, bạch cầu lympho thường tăng, số lượng tiểu cầu tăng

− Ure và creatinin thương trong giới hạn bình thường

1.1.4.2 HCTH không đơn thuần (hay HCTH kết hợp)

Thường gặp ở thể tổn thương tăng sinh gian mạch hoặc xơ cứng cầu thận một phần hoặc toàn bộ

Việc triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng giống như hội chứng thận hư đơn thuần với tổn thương cầu thận tối thiểu, nhưng thường kèm hội chứng

viêm thận cấp

Xét nghiệm nước tiểu: protein niệu nhiều nhưng không có tính chọn lọc, thường có hồng cầu niệu vi thể (hoặc có khi đại thể)

Có thể tăng huyết áp, ít thụ cảm với corticosteroid Một số trường hợp

có thể gây suy thận cấp (thiểu niệu, tăng ure và creatinin) [10], [17], [24], [55]

1.1.5 Biến chứng của hội chứng thận hư tiên phát

Biến chứng của HCTH có thể do bản thân quá trình bệnh lý ở thận hoặc

do tác dụng phụ của các thuốc điều trị

Thuyên tắc mạch mạc treo ở phổi, ở các chi

Cơn đau bụng: có thể do phù mạc treo, phù tụy, viêm phúc mạc tiên phác, loét dạ dày

1.1.5.2 Biến chứng của điều trị

Corticosteroid thường chỉ xảy ra biến chứng khi dùng liều mạnh và kéo dài, sẽ gây rối loạn nước – điện giải, rối loạn nội tiết – chuyển hóa, ảnh hưởng hầu hết các cơ quan trong cơ thể…

Thuốc UCMD và ức chế tế bào ung thư: có thể gây suy tủy, vô sinh, ung thư máu, nhiễm trùng, viêm bàng quan chảy máu, hói tóc…

Thuốc lợi tiểu: khi dùng nhiều đột ngột có thể gây rối loạn nước – điện giải (giảm natri, kali máu), giảm thể tích (trụy tim mạch, suy thận) [11], [12], [23]

1.1.6 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

1.1.6.1 Lịch sử nghiên cứu hội chứng thận hư trên thế giới

Năm 1811 lần đầu tiên tác giả William Charles Wells nhận thấy trong nước tiểu một bệnh nhân bị phù có một cơ chất bị đông đặc lại dưới nhiệt độ cao

Năm 1827, Bright là người đầu tiên mô tả lâm sàng và giải phẫu của bệnh viêm thận Từ đó cho đến đầu thế kỷ XX, người ta vẫn gọi chung những bệnh thận có phù và protein niệu là bệnh Bright

Năm 1905, Friedrich Von Müller, một nhà nội khoa người Đức thấy rằng có những bệnh nhân bị bệnh thận với phù và protein niệu nhưng khi mổ

tử thi không thấy hình ảnh viêm thận như trong bệnh Bright Vì thế ông đã đưa ra khái niệm thận hư (nephrose) để chỉ quá trình bệnh lý ở thận có tính chất thoái hóa mà không phải do viêm, nhằm phân biệt với bệnh viêm thận do Bright mô tả

Năm 1913, Munk tìm thấy có hiện tượng thoái hóa mỡ thận nên đưa ra thuật ngữ “thận hư nhiễm mỡ”

Năm 1914, Volhard và Fahr cũng tìm thấy có sự thoái hóa mỡ ở ống thận nên cho rằng thận hư là một bệnh lý của ống thận

Năm 1917, Alois Epstein, một thầy thuốc nhi khoa người Séc phát hiện thấy những bệnh nhân thận hư có biến đổi protid và lipid máu nên cho rằng bệnh này có liên quan tới rối loạn chức năng tuyến giáp

Năm 1928, Govaerts và năm 1929, Bell cho rằng tổn thương chủ yếu của bệnh nhân thận hư là ở cầu thận

Về sau, nhờ những nghiên cứu về siêu cấu trúc của cầu thận bằng những tiến bộ của các kỹ thuật như sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử và miễn dịch huỳnh quang, người ta đã khẳng định rằng thận hư là một bệnh cầu thận

Nhưng cho đến nay sự phân biệt ranh giới giữa thận hư và thận viêm cũng chưa hoàn toàn rõ ràng Vì thế thuật ngữ “hội chứng thận hư” ra đời và được định nghĩa là hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm protid và tăng lipid máu

Mãi tới tận năm 1950, tế bào học của thận hư mới được công bố sau một cái chết của bệnh nhân suy thận trong hội chứng thận hư Những năm

ngay sau đó ở một số nước đã cho ra đời kim sinh thiết như Đan Mạch , Mỹ

và từ đó đã cho ra đời các dạng mô bệnh học của hội chứng thận hư [10], [11], [15], [23]

1.1.6.2 Một số nghiên cứu trong nước về HCTHTP ở trẻ em

Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê của V.H.Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình mỗi năm có khoảng 300 bệnh nhân HCTH nhập viện và một nghiên cứu trên 52 trường hợp HCTHTP trong khoảng thời gian này thì có 86,45% đáp ứng với corticosteroid (không phụ thuộc: 45,15%; phụ thuộc: 42,3%) Đa số đáp ứng trong 2 tuần đầu: 85,86% [27]

Năm 2004, T.T.M Hiệp và cs có nghiên cứu khảo sát kiến thức – hành

vi chăm sóc tại nhà trên 106 bà mẹ tại phòng khám ngoại trú bệnh viện Nhi đồng 2, đã chỉ ra 85% bà mẹ biết bệnh hay tái phát, 69% trẻ được tái khám theo hẹn, về “theo dõi” tại nhà (tái khám, thử nước tiểu): 60% có kiến thức tốt, trong đó chỉ có 24% có hành vi đúng [3]

Năm 2009, T.T.T Thúy và V H Trụ đã nghiên cứu 41 trường hợp HCTH kháng corticosteroid có sang thương xơ hóa cầu thận từng phần khu trú

ở trẻ em điều trị bằng cyclophosphamid và đưa ra kết luận rằng điều trị này cho

tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 76,19 %, thuyên giảm một phần là 9,52 % và 14,29 % không đáp ứng, còn điều trị bằng cyclosporin A tỷ lệ này lần lượt là 50%, 33,33%, 16,67% [21]

Năm 2010, N.T.X Phước có nghiên cứu “khảo sát tình hình sử dùng thuốc và phân tích tình hình tuân thủ điều trị HCTHTP ở trẻ em tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai” cho kết quả 100% bệnh nhân HCTHTP lần đầu sử dụng corticosteroid dạng uống, còn ở HCTHTP tái phát thì có 90,3% dùng prednisolon và tỷ lệ bệnh nhân không tuân thủ điều trị chiếm 47,4% [13]

Năm 2012, Đ.T Thắm qua nghiên cứu “nhận xét về kết quả điều trị HCTHTP ở trẻ em” cho kết luận: đối với bệnh nhân bị HCTH phụ thuộc và

đề kháng corticosteroid cần điều trị bằng các thuốc UCMD thì thấy điều trị

bằng neoral cho tỷ lệ thuyên giảm cao nhất (76,46%) đặc biệt sau 2 tháng, tiếp theo là endoxan (65,63%), MMF (45,45%), tuy nhiên nếu dùng endoxan hoặc MMF thì có thể gặp protein niệu âm tính sau 1 tháng cao hơn neoral [18]

1.2 Tổng quan về điều trị hội chứng thận hư tiên phát

Trong một vài trường hợp, khi ngừng thuốc lợi tiểu gây nên phù dội trở lại, vì vậy cần giảm dần điều trị lợi tiểu, thay vì ngừng đột ngột

1.2.2.2 Điều trị giảm protid máu

Khẩu phần protid máu tăng, nhưng ở mức độ vừa phải, với mục đích để làm dương tính bilan azote Khi không có suy thận, khẩu phần protein là 1 g/kg/ngày, với khẩu phần calo đầy đủ là 35 kcal/kg/ngày

Truyền albumin chỉ định rất hạn chế vì gây tăng nhanh protein niệu, do

đó hiệu quả không tốt Tuy nhiên, sử dụng albumin liều lượng 0,5 – 1 g/kg/ngày trong 1 – 2 ngày có thể được dùng khi HCTH điều trị lợi tiểu không hiệu quả Gia tăng tạm thời thể tích huyết tương thường tái lập lại tác

dụng lợi tiểu

1.2.2.3 Điều trị giảm lipid máu

Trong những năm gần đây điều trị tăng lipid máu được đề nghị trong HCTH khi rối loạn này nghiêm trọng Nhóm thuốc được lựa chọn ở đây là nhóm statin, biệt dược simvastatin 5 mg, 10 mg Liều dùng 5 mg/24h cho trẻ dưới 6 tuổi, 10 mg/24h cho trẻ trên 6 tuổi Thời gian dùng 4 tuần [5], [11], [23], [38]

1.2.3 Điều trị theo cơ chế bệnh sinh

Các thuốc thường được sử dụng để điều trị HCTH gồm: corticosteroid, các thuốc chống chuyển hóa và alkyl hóa, cyclosporin A…

1.2.3.1 Các thuốc nhóm corticosteroid

Trước đây khi chưa có corticosteroid, một tỷ lệ lớn bệnh nhân bị HCTH

đã bị chết hoặc tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối một cách nhanh chóng

Từ năm 1950, corticosteroid đã được sử dụng điều trị HCTH làm cho tỷ lệ tử vong trẻ em bị HCTH còn 3% (ISKDC – 1984) Với những trẻ bị HCTH giai đoạn đầu, 90 – 95% trẻ đáp ứng với liệu pháp corticosteroid

Càng ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu thông báo về sự kháng thuốc corticosteroid của các bệnh nhân bị HCTH, tỷ lệ kháng ở trẻ bị HCTH theo thống kê của nhiều tác giả dao động từ 10 – 20% Vì thế bên cạnh những cố gắng để tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của hiện tượng kháng thuốc, người ta đã thay đổi và phối hợp nhiều biện pháp khác nhau để điều trị Tuy nhiên, chưa có biện pháp nào tỏ ra hoàn toàn hữu hiệu và cơ chế kháng thuốc cũng chưa rõ

Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch do:

− Làm giảm số lượng tế bào lympho: sự giảm tế bào lympho T không phải do tiêu hủy tế bào mà là do thuốc làm teo các cơ quan lympho trong cơ thể (lympho T bị giảm nhiều hơn lympho B)

− Ức chế chức năng thực bào, ức chế sản sinh kháng thể

− Ức chế giải phóng và tác dụng của các enzyme tiêu thể

− Ức chế hóa ứng động bạch cầu và sự di chuyển của bạch cầu, làm giảm bạch cầu đơn nhân và tăng bạch cầu đa nhân trong máu

b Tác dụng không mong muốn

Các corticosteroid khi sử dụng liều cao và kéo dài thường gây các tác dụng không mong muốn

• Với hệ cơ, xương:

− Đau cơ, teo cơ do tác dụng dị hóa protein của corticoid

− Loãng xương có thể gãy xương tự phát hoặc sau một sang chấn nhẹ, xẹp lún thận đốt sống

− Hoại tử vô khuẩn xương, hay gặp hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi

• Với hệ tiêu hóa:

− Loét dạ dày, hành tá tràng: hay gặp viêm hoặc loét dạ dày

− Chảy máu dạ dày, tá tràng: có thể xảy ra trên bệnh nhân đã có viêm, loét dạ dày – tá tràng từ trước hoặc xảy ra khi dùng corticosteroid

− Gây giữ muối, giữ nước gây phù, làm suy tim ứ huyết nặng lên

− Gây kiềm huyết dẫn tới giảm kali máu; giảm kali máu nặng lên có

thể xảy ra khi dùng phối hợp với thuốc lợi tiểu thải muối

• Với chuyển hóa:

− Làm khởi phát đái tháo đường hoặc làm đái tháo đường nặng lên

− Có thể gây hôn mê do tăng thẩm thấu mà không tăng ceton máu ở bệnh nhân đái tháo đường

− Gây tăng mỡ máu

− Gây phù dạng cushing

• Với nội tiết:

− Trẻ em chậm lớn

− Phụ nữ có thể gây vô kinh thứ phát

− Mất điều chỉnh hệ hạ não – tuyến yên – thượng thận

• Với thần kinh:

− Rối loạn tâm thần

− Biểu hiện giảm hoạt động điện não

• Với mắt:

− Gây tăng nhãn áp (glaucom)

− Đục thủy tinh thể sau và dưới bao

• Ức chế tế bào xơ:

− Làm chậm liền sẹo vết thương

− Teo tổ chức dưới da

• Gây giảm đáp ứng miễn dịch:

Dễ nhiễm khuẩn: nhiễm vi khuẩn, virus, vi sinh vật, nấm, kí sinh trùng, đặc biệt là lao, viêm gan virus

• Hội chứng sau ngừng thuốc:

− Suy thượng thận cấp do cắt thuốc đột ngột, có thể gây tử vong

− Suy thượng thận muộn

c Các thuốc thường dùng

Prednisolon

Hiện nay, người ta thường dùng prednison hoặc prednisolon để điều trị HCTH Prednisolon là dạng chuyển hóa hoạt động của prednison Thuốc này thường được dùng trong suy gan do gan không chuyển hóa được prednison Thuốc này trội ở hoạt động glucocorticoid và hoạt động mineralocorticoid kém Corticosteroid ức chế đáp ứng viêm do nó gắn với các receptor glucocorticoid α và β có mặt ở hầu hết các tế bào và phức hợp này tương tác với ADN tế bào và thay đổi gen dẫn truyền gây nên hiện tượng tổng hợp một số protein này và ức chế tổng hợp một số protein khác Thuốc này gây

ức chế gen dẫn truyền COX – 2, cytokin và phân tử dính tế bào; chẹn vitamin D ở khâu trung gian, thay đổi gen dẫn truyền collagen, tăng tổng hợp ennaxin – 1 gây feedback âm tính ở vùng dưới đồi và thùy trước tuyến yên

Vì các cơ chế trên nên thuốc này ức chế phù, lắng đọng fibrin, giãn mao mạch, di cư bạch cầu, tăng sinh mao mạch, tăng sinh xơ, tăng lắng đọng collagen và tạo sẹo do viêm

Ở Việt Nam hiện nay dùng prednisolon tấn công với liều

60 mg/m2/ngày hoặc 2 mg/kg/ngày nhưng không vượt quá 60 mg/ngày, uống một lần vào buổi sáng sau khi ăn hoặc chia 2 lần, tùy từng bệnh nhân Thời gian điều trị tùy theo tác giả, có thể là 4, 6 hoặc 8 tuần nhưng ít nhất là 4 tuần liền Thời gian điều trị kéo dài thì tỷ lệ tái phát ít nhưng tác dụng phụ sẽ nhiều Sau đó sẽ tùy vào đáp ứng của từng bệnh nhân mà chọn thuốc và phác đồ thích hợp [5], [7], [12], [18], [22], [29], [30], [32], [34], [36], [39], [45], [47], [51], [52]

1.2.3.2 Các thuốc ức chế miễn dịch

a Cyclophosphamid

Cyclophosphamid (biệt dược Endoxan): là một tác nhân alkyl kìm tế bào, thuộc nhóm ozaxaphosphorin, một hợp chất tương tự như khí mù tạc nitơ Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính vì vậy không có tác

dụng trên da Tuy nhiên trong gan, cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên ADN tạo thành liên kết chéo giữa hai dải ADN Nhờ sự alkyl hóa ADN, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và giải mã ADN Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2

và S Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây nhiều tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô

Cyclophosphamid ức chế miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào Cyclophosphamid được đưa vào trong điều trị HCTH từ năm

1967 Nó được coi là thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được đưa vào sử dụng nhằm làm giảm liều corticosteroid ở những bệnh nhân này Thuốc có tác dụng tốt đối với thể kháng một phần đặc biệt là những thể tổn thương tối thiểu Liều dùng 2 – 3 mg/kg/ngày trong 2 – 3 tháng Tổng liều không quá 150 mg/kg cho cả đợt điều trị Thuốc dùng được cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch với hiệu lực tương đương nhau

Tác dụng phụ của cyclophosphamid bao gồm suy tủy xương, xuất huyết ở bàng quang, các rối loạn về dạ dày – ruột, rụng tóc và nhiễm trùng… trong đó xuất huyết ở bàng quang có thể xuất hiện ngay ở liều điều trị thông thường Hậu quả khi điều trị thuốc kéo dài phải kể đến là nguy cơ

bị ung thư hóa, xơ hóa phổi, xơ hóa buồng trứng và vô sinh trong đó tỷ lệ nam bị vô sinh thì cao hơn so với nữ [59], [34], [29], [47]

b Cyclosporin

Cyclosporin hiện tại đang được khuyến cáo dùng như một ưu tiên đầu

tiên trong HCTH kháng corticosteroid Cyclosporin là một thuốc ức chế miễn dịch, gây giảm hoạt động của hệ miễn dịch do giảm hoạt động của tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch của những tế bào này Nó được chiết xuất từ

nấm có tên Tolypocladium inflatum lần đầu tiên vào năm 1969 bởi các nhà

khoa học NaUy, nhưng hiệu quả trên giảm miễn dịch mãi tới năm 1972 mới được phát hiện nhờ xét nghiệm sàng lọc các dấu hiệu ức chế miễn dịch bởi Hartmann F Stähelin Đa số các peptid được tổng hợp bởi ribosom, nhưng cyclosporin là một loại peptid không ribosom vòng của 11 amino acids và chứa đựng D–amino acid đơn hiếm gặp trong thiên nhiên Kể từ đó cyclosporin được sử dụng rộng rãi trong ghép tạng, bảo vệ não trong chấn thương não, phì đại cơ tim…

Cyclosporin ức chế calcineurin làm tăng hoạt động của interleukin 2 Trong tế bào lympho T, hoạt động của receptor tế bào lympho T bình thường làm tăng canxi trong tế bào thông qua calmodulin để hoạt hoá calcineurin Sau đó calcineurin dephosphorylate các yếu tố sao chép nhân trong hoạt động của tế bào lympho T (NFATc) làm tăng mã hoá cho IL-2 và các cytokines Cyclosporin cản trở dephosphorlyl hoá NF-ATc Nó cũng ức chế sản xuất lymphokine và giải phóng interleukin dẫn tới giảm chức năng của tế bào lympho T Cyclosporin được chỉ định cho bệnh nhân bị HCTH trong các trường hợp HCTH phụ thuộc corticosteroid và kháng corticosteroid Hiệu quả của cyclosporin phụ thuộc rất nhiều vào liều lượng thuốc Các nghiên cứu cho thấy sự hấp thu cyclosporin xảy ra mạnh nhất là 4 giờ đầu sau khi uống thuốc

và hiệu lực ức chế miễn dịch cũng mạnh nhất vào khoảng thời gian này Thường nồng độ của cyclosporin ở thời điểm 12 giờ sau dùng thuốc tốt nhất cho điều trị HCTH trong giai đoạn đầu là 70 – 100 ng/ml

Điều trị HCTH kháng corticosteroid bằng cyclosporin với liều 5 mg/kg/ngày hoặc 150mg/m²/ngày chia 2 lần Khoảng 1 tháng không hiệu quả thì tăng liều từ từ tới khi có hiệu quả (protein niệu âm tính) hoặc tới khi tăng creatinin máu nhẹ Cứ 2 – 3 tháng cần định lượng nồng độ của cyclosporin một lần Thời gian dùng có thể kéo dài 12 – 18 tháng Trong HCTH kháng corticosteroid, cyclosporin được sử dụng phối hợp với corticoid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng có thể

kéo dài 12 – 18 tháng Tuy nhiên những bệnh nhân đáp ứng với cyclosprorin

có thể bị tái phát khi giảm liều hoặc ngừng điều trị

Tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăng kali máu, rậm lông, phì đại lợi và hạ magie máu [18], [34], [29], [49]

c Mycophenolat mofetil (ức chế chuyển hóa tế bào)

Mycophenolat mofetil (MMF) là ester 2 – morpholinoethyl acid mycophenolic MMF là tiền chất của MPA, MMF có khả năng hòa tan và hấp thu tốt hơn MPA, khi vào cơ thể được chuyển hóa thành MPA có hoạt tính dược lý MPA ức chế chọn lọc inosine 5’ – monophosphate dehydrogenase (IMPDH), một enzym quan trọng cho sự phát triển của các tế bào lympho Để tăng sinh và tham gia vào đáp ứng miễn dịch, các tế bào lympho B và T phụ thuộc vào sự tổng hợp nhân purin, qua trung gian IMPDH, trong khi các tế bào khác thì có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purin, MPA có hiệu lực kìm tế bào trên tế bào lympho hơn hẳn trên các tế bào khác

Mycophenolate mofetil được chỉ định điều trị bệnh nhân bị HCTH kháng corticosteroid Mycophenolate mofetil dùng với liều 1 – 1,5g/ngày, uống ngày chia 2 lần, dùng trong 3 – 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu

âm tính) thì duy trì trong 6 – 12 tháng MMF được điều trị phối hợp với corticosteroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng có thể kéo dài 6 – 12 tháng

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây đau bụng, tiêu chảy, nôn mửa, nhiễm trùng huyết, giảm bạch cầu, thiếu máu, tăng huyết áp Các tác dụng phụ này có thể xảy ra thường xuyên và nghiêm trọng hơn ở trẻ dưới 6 tuổi [34], [29], [33]

1.2.4 Chăm sóc, theo dõi và tái khám

Giữ vệ sinh thân thể, giữ ấm Do bệnh thường tái phát nên cần theo dõi đều đặn trong nhiều năm (ít nhất 5 năm) do đó phải thuyết phục bệnh nhân và

bố mẹ tuân thủ chế độ điều trị nội trú đặc biệt là ngoại trú một cách nghiêm

túc, chặt chẽ qua chế độ ngoại trú, lập y bạ theo dõi… Ngăn chặn các yếu tố thuận lợi dẫn đến HCTHTP tái phát Theo dõi các triệu chứng lâm sàng (chiều cao, cân nặng, huyết áp), cận lâm sàng (tốc độ lắng máu, protein niệu), tác dụng phụ của thuốc

Theo dõi: que thử nước tiểu buổi sáng 2 lần/tuần Khi tái phát, thử que mỗi ngày Theo dõi tăng trưởng mỗi 3 tháng, mật độ xương và khám mắt mỗi năm 1 lần, khi giảm 1SD chiều cao hay khi xảy ra biến chứng, nhất là xương

và mắt, phải xem xét ngưng điều trị corticosteroid

Tái khám: Nếu triệu chứng nhẹ, không suy thận: tái khám mỗi tháng/lần Nếu triệu chứng nặng hoặc suy thận, tái khám 1 – 2 tuần/lần [2], [5], [47]

1.3 Tuân thủ điều trị

1.3.1 Định nghĩa

Theo Haynes RB và Rand CS:

Tuân thủ là mức độ hành vi của bệnh nhân đối với việc uống thuốc, theo đuổi chế độ ăn kiêng và/ hoặc thay đổi lối sống tương ứng theo khuyến cáo của nhân viên y tế [41]

Tuân thủ dùng thuốc là mức độ mà bệnh nhân thực hiện theo các khuyến cáo của nhà cung cấp ở các khía cạnh như thời gian, liều dùng và số lần dùng thuốc trong ngày trong suốt thời gian điều trị

Không tuân thủ được định nghĩa là bệnh nhân thụ động, không có khả năng, không muốn theo các chỉ dẫn của nhà cung cấp và kế hoạch điều trị không dựa trên sự hợp tác giữa bệnh nhân và bác sĩ [28], [60]

1.3.2 Phương pháp đánh giá sự tuân thủ

Bảng 1.2 Phương pháp đánh giá sự tuân thủ

Trực tiếp Gián tiếp

Trực tiếp theo dõi điều trị Dùng bảng câu hỏi, bệnh nhân tự báo cáo

Đo nồng độ thuốc hoặc chất

chuyển hóa trong máu

Đếm viên thuốc

Định lượng chất đánh dấu sinh

học trong máu

Dựa vào dữ liệu từ nhà thuốc

Đánh giá đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân Theo dõi bằng các thiết bị điện tử

Đánh giá các dấu hiệu sinh lý

Đặt câu hỏi với người chăm sóc

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng

• Yếu tố liên quan đến bệnh tật

Các bệnh mạn tính, cần liệu trình điều trị dài ngày, kết quả điều trị

không xuất hiện tức thì dễ dẫn đến việc kém tuân thủ của bệnh nhân

• Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

− Bệnh nhân không hiểu được sự hướng dẫn của bác sĩ, nhân viên y tế

− Bệnh nhân kém tin tưởng vào các biện pháp điều trị

− Bệnh nhân thuộc các đối tượng đặc biệt, dễ quên (người già) hoặc

không thích uống thuốc (trẻ em), bệnh nhân tật nguyền hay thiếu năng sẽ gặp

khó khăn trong việc tuân thủ điều trị

− Khả năng nhận thức của bệnh nhân

• Yếu tố liên quan đến điều trị

− Sự phức tạp của chế độ thuốc (ví dụ: liều thuốc dùng hàng ngày cao và/

hoặc số lượng thuốc dùng đồng thời nhiều… )

− Thuốc điều trị cho bệnh nhân không có sẵn, khó kiếm, giá thành đắt vượt khả năng chi trả của bệnh nhân

− Các loại thuốc điều trị đòi hỏi phải nắm vững kĩ thuật nhất định (như thuốc tiêm, thuốc hít… )

− Tác dụng phụ của thuốc gây khó chịu cho bệnh nhân

− Kết quả điều trị không xuất hiện ngay lập tức, không như bệnh nhân mong muốn…

• Yếu tố kinh tế xã hội, hệ thống chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân

Hệ thống chăm sóc sức khỏe và nhóm đối tượng kém tuân thủ có mối liên quan khá mật thiết Ví dụ: ở những đối tượng bệnh nhân không có bảo hiểm hoặc bảo hiểm thấp, họ không có điều kiện tiếp cận với dịch vụ chăm sóc, không có cơ hội điều trị bệnh và tiếp tục tuân thủ dùng thuốc ngoại trú để kiểm soát bệnh mạn tính và điều trị lâu dài

• Yếu tố về đội ngũ chăm sóc sức khỏe

− Nhân viên y tế (bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ lâm sàng) không chỉ rõ phương pháp, lợi ích của liệu pháp điều trị cho bệnh nhân, không hướng dẫn một cách chi tiết, dễ hiểu

− Nhân viên y tế không khuyến cáo và giải thích trước cho bệnh nhân các tác dụng mong muốn có thể gặp phải trong quá tình điều trị

− Nhân viên y tế không tạo được niềm tin cho bệnh nhân [28], [41], [43], [65]  

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

• Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị HCTHTP

− Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhi < 16 tuổi, điều trị nội trú tại khoa nhi tổng hợp 2, bệnh viện Trung ương Huế

− Những bệnh nhân được chẩn đoán HCTHTP (theo ghi nhận ở bệnh án)

− Có đầy đủ phiếu xét nghiệm cận lâm sàng

− Cỡ mẫu: Do số lượng bệnh nhân hội chứng thận hư có hạn nên tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn bệnh sẽ được lấy vào nghiên cứu Không áp dụng công thức tính cỡ mẫu

Chúng tôi đã chọn được 136 bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu

• Mục tiêu 2: Đánh giá tình hình tuân thủ điều trị ngoại trú ở bệnh nhân

HCTHTP tái phát

− Người thân (bố/ mẹ…) của những bệnh nhi bị HCTHTP tái phát, đã điều trị ngoại trú ít nhất 1 lần, và đang điều trị tái phát tại phòng Nhi tiết niệu, khoa Nhi tổng hợp 2, bệnh viện Trung Ương Huế

− Chúng tôi đã chọn được 37 bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu cho mục tiêu này

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn của Bách khoa thư bệnh học [25]:

1 Phù

2 Protein niệu > 40 mg/m2/giờ hoặc > 50mg/kg/24 giờ

3 Protid máu < 60g/l, albumin máu < 25 g/l

™ Phù có tính chất mềm, trắng, ấn lõm và ấn không đau Phù có thể xuất hiện ở mắt, chi dưới, vùng thắt lưng và tràn dịch các màng tự nhiên

Bảng 2.1 Các mức độ phù [44]

Mức độ phù Định nghĩa

Phù nhẹ và vừa Phù khu trú ở mắt, chi dưới và vùng thắt lưng nhưng

không kèm theo tràn dịch các màng tự nhiên lượng nhiều

Phù nặng

Phù toàn, phù nhẹ và vừa và kèm tràn dịch ít nhất một trong các màng tự nhiên lượng nhiều như tràn dịch màng bụng, màng phổi

• Protein niệu, albumin, protid máu, cholesterol

Bảng 2.2 Bảng phân loại các giá trị của albumin máu [9], [25], [60] Albumin máu Mức bình thường Mức thận hư

Sơ sinh – 5 tuổi 39 – 50 g/l

Bảng 2.4 Các giá trị bình thường của lipid máu theo giá trị chuẩn của máy và

chia các mức cao dựa trên ATP III [40]

Lipid máu Giá trị bình thường Cao Rất cao

Cholesterol (mmol/l) 1,3 – 5,2 >5,2 – 6,2 > 6,2 Triglyceride (mmol/l) 0,8 – 2,3 >2,3 – 5,7 > 5,7 LDL-C (mmol/l) 0,0 – 3,4 4,2 – 5,0 > 5 HDL-C (mmol/l) 0,9 – 2,0 > 1,6

• Protein niệu 24h: cách tính protein niệu theo mét vuông da và cân nặng:

− Theo mét vuông da (để áp dụng tiêu chuẩn đáp ứng khi < 4mg/m2/giờ):

− Theo cân nặng:

P(mg/kg/24 giờ)= Protein niệu (mg/l)*thể tích nước tiểu trong 24h (lít/24h)

Cân nặng (kg) Bình thường, protein niệu : < 4 mg/m2/giờ

Protein niệu dương tính: 4 mg/m2/giờ - 40 mg/m2/giờ

Protein niệu ở mức thận hư : > 40 mg/m2/giờ hoặc > 50 mg/kg/24 giờ [60]

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

9 HCTH trẻ sơ sinh, HCTH bẩm sinh

9 Trẻ bị HCTH thứ phát: tìm thấy nguyên nhân, ví dụ: sau các bệnh hệ thống, bệnh chuyển hoá, nhiễm trùng – nhiễm độc,…

9 Các bệnh nhân bỏ điều trị, chuyển khoa điều trị, chuyển viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu

• Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu: nghiên cứu một loạt trường hợp (case series study) bị hội chứng thận hư tiên phát về phương diện sử dụng thuốc, tác dụng không mong muốn, phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị và đánh giá tình hình tuân thủ điều trị ở bệnh nhân HCTHTP tái phát

• Cách thức chọn mẫu

Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện không xác xuất có mục đích theo tiêu chí chọn mẫu của đề tài, đối tượng thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như đã trình bày ở phần đối tượng nghiên cứu

• Thu thập số liệu

¾ Mục tiêu 1: Tiến hành hồi cứu số liệu bệnh án của các bệnh nhân bị HCTHTP, được lưu trữ tại kho hồ sơ – phòng kế hoạch tổng hợp và tại Khoa Nhi tổng hợp 2 của Bệnh viện Trung Ương Huế từ 01/2013 – 06/2014 Số liệu được thu thập từ bệnh án theo mẫu thu thập thông tin (phụ lục 1)

¾ Mục tiêu 2:

Tiến hành phỏng vấn người thân của những bệnh nhi bị HCTHTP tái phát, là các trường hợp đã điều trị ngoại trú ít nhất 1 lần, và đang điều trị tại phòng Nhi tiết niệu, khoa Nhi tổng hợp 2 trong khoảng thời gian từ 12/ 2013 – 06/2014, để đánh giá tình hình tuân thủ điều trị ngoại trú của bệnh nhân Bộ câu hỏi phỏng vấn theo phụ lục 2

2.2.2 Các chỉ số nghiên cứu

2.2.2.1 Mục tiêu 1: Tình hình sử dụng thuốc trong điều trị

™ Đặc điểm mẫu nghiên cứu

• Tuổi: tính bằng năm

• Giới: nam hoặc nữ

• Chẩn đoán bệnh chính (phân nhóm điều trị): được chia thành 2 nhóm: HCTHTP lần đầu và HCTHTP tái phát, theo ghi nhận của hồ sơ bệnh án

HCTHTP tái phát: Protein niệu > 40 mg/m2/giờ hoặc > 50mg/kg/24 giờ hoặc Albustix ≥ 3+ trong 3 ngày liên tiếp kèm theo phù hoặc không [5]

™ Các thuốc dùng trong điều trị HCTHTP

• Nhóm thuốc điều trị chính

• Nhóm thuốc bổ trợ

• Các phác đồ thường dùng

• Tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình điều trị

™ Đánh giá với đáp ứng điều trị

• Đáp ứng với phù

• Đáp ứng với corticosteroid

• Sự biến đổi các chỉ số CLS

• Hiệu quả điều trị

• So sánh hiệu quả điều trị của các phác đồ

2.2.2.2 Mục tiêu 2: Tình hình tuân thủ điều trị ngoại trú ở bệnh nhân

HCTHTP tái phát

• Sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân

• Thái độ, niềm tin đối với thuốc

• Kiến thức về bệnh và thuốc

• Xét các yếu tố ảnh hưởng đến mức tuân thủ điều trị

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá dùng trong nghiên cứu

• Hướng dẫn điều trị của KDIGO [36] về điều trị HCTHTP như sau:

+ Điều trị HCTHTP lần đầu:

− Prednisolon: 60 mg/m2/24h (tối đa 80 mg/kg) dùng trong 4 tuần

− Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt sau 4 tuần điều trị với liều trên thì giảm xuống liều duy trì 40 mg/m2/24h (tối đa 60mg) dùng trong 4 tuần Sau đó giảm 5 – 10 mg/m2/24h mỗi tuần trong khoảng 4 tuần cho đến khi ngừng thuốc

+ Điều trị HCTHTP đợt tái phát:

− Điều trị tương tự đợt đầu tiên nhưng thời gian duy trì kéo dài hơn

− Sử dụng liều 2 mg/kg/24h (tối đa 80 mg) cho đến khi protein niệu giảm

về âm tính Nếu sau 8 tuần điều trị mà protein niệu không giảm về âm tính thì chuyển sang điều trị HCTH thể kháng corticosteroid

− Nếu sau 8 tuần điều trị mà protein niệu âm tính thì chuyển về liều duy trì 1 mg/kg/24h (tối đa 60 mg) sử dụng trong 4 – 8 tuần rồi giảm liều đến khi ngừng hẳn

+ Điều trị HCTH kháng corticosteroid: Sử dụng cyclosporin với liều 5 mg/kg/24h, dùng trong 6 – 12 tháng Nếu không đáp ứng thì chuyển sang cyclophosphamid liều 2 mg/kg/24h, sử dụng trong khoảng 8 tuần hoặc mycophenolat mofetil (Cellcef) 500 – 1000 mg/m2/24h trong 6 – 12 tháng hoặc kết hợp cyclosporin với prednisolon liều thấp Bệnh nhân sử dụng các thuốc UCMD phải được kiểm tra công thức máu 2 tuần/lần

• Hướng dẫn điều trị của khoa Nhi tổng hợp 2 bệnh viện TW Huế [5], [25]

1 Lần đầu

Prednisolon 2mg/kg/ngày đến protein niệu âm tính và đủ 4 tuần Chuyển sang liều 1,5/mg/kg/cách nhật trong 4-6 tuần

2 Tái phát không thường xuyên

Điều trị như lần đầu đến khi protein niệu âm tính thì chuyển sang

liều cách nhật

3 Tái phát thương xuyên

Prednisolon duy trì liều 0,5-1mg/kg/ cách ngày trong 3-6 tháng

Sau đó giảm liều dần

4 Tái phát với liều prednisolon >0,5mg/kg/cách nhật

Và tác dụng phụ hoặc các yếu tố nguy cơ Hoặc tái phát với liều prednisolon >1mg/kg/cách nhật

Cyclosphosphamid 2 mg/kg/24h trong 8 – 12 tuần hoặc MMF (Cellcef)

500 – 1000 mg/m2/24h trong 6 – 12 tháng hoặc hơn

+ Prednisolon liều thấp

5 Tái phát sau điều trị cyclosphosphamid

điều trị như tái phát thường xuyên

6 Tái phát với liều prednisolon >0,5mg/kg/cách nhật

Prednisolon 1 – 2 mg/kg cách ngày và giảm dần trong 12 – 24 tháng +

• Mức độ cảm thụ với corticosteroid, chia thành 3 nhóm:

Bảng 2.5 Phân loại mức độ cảm thụ với corticosteroid [5], [36] Mức độ cảm thụ Định nghĩa

Thể nhạy cảm

Sau khi điều trị 4 tuần bằng prednisolon uống2mg/kg/ngày, bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn(hết phù, có protein niệu âm tính)

Thể phụ thuộc

Sau khi điều trị liều tấn công, chuyển sang liều duy trì thì protein niệu xuất hiện trở lại < 3 tuần sau khi giảm liều

• Bộ câu hỏi phỏng vấn gồm 28 câu

Phần 1: Thông tin chung về bệnh nhân và người được phỏng vấn

Phần 2: Thông tin phục vụ cho mục tiêu 2

− Thông tin về bệnh và điều trị: 4 câu

− Khảo sát sự tuân thủ điều trị: 4 câu

− Đánh giá thái độ, niềm tin vào thuốc của bố/mẹ: 10 câu

− Đánh giá kiến thức về bệnh và thuốc của bố/mẹ: 10 câu

* Khảo sát sự tuân thủ điều trị: tham khảo từ bộ câu hỏi đánh giá tuân thủ

điều trị MMAS – 4, MMAS – 8 của Morisky [54], chúng tôi đưa ra tiêu chí

qui ước để đánh giá bệnh nhân tuân thủ điều trị kém là:

− Khi không đến tái khám theo lịch hẹn của bác sĩ

− Bệnh nhân quên/không dùng thuốc trên 1 lần hoặc tự ý giảm/ngưng

thuốc hoặc dùng thêm thuốc khác (thuốc nam, thuốc bắc, dược liệu, thảo

dược) trong quá trình điều trị

Bảng 2.6 Bảng câu hỏi khảo sát sự tuân thủ điều trị

Trả lời

Có/ Không Điểm (Có = 1;

Không = 0)

1 Quên uống thuốc

2 Tự ý giảm hoặc ngưng uống thuốc

3 Không tái khám theo lịch hẹn

4 Dùng thêm thuốc khác (thuốc nam, thuốc

bắc, dược liệu, thảo dược…)

TỔNG ĐỂM

Đánh giá tổng điểm: 0 điểm: tuân thủ tốt

≥ 1điểm: tuân thủ kém

* Đánh giá thái độ, niềm tin vào thuốc điều trị:

Tham khảo từ bộ câu hỏi Patient Sactisfication Questionnaire (PSQ)

của Ware và cs 1967 và nghiên cứu của Margaret E Gatti [37], chúng tôi đưa

ra bộ câu hỏi đánh giá thái độ, niềm tin vào thuốc điều trị: gồm 10 câu (phụ

lục 2, từ câu 9 đến câu 18), các câu hỏi được đánh giá theo thang đo Likert 5

điểm (1: hoàn toàn không đồng ý, 2: không đồng ý, 3: không chắc/ không