Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh impenem tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi của thuốc ADR Phản ứng có hại của thuốc AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian BA Bệnh án BV Bệnh viện C3G Cephalosporin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-   -

ĐINH ĐỨC THÀNH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-   -

ĐINH ĐỨC THÀNH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Cô giáo TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc, các bác sĩ thuộc Hội đồng thuốc và điều trị, tập thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ khoa Dược, khoa Vi sinh, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy

cô giáo bộ môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những lúc khó khăn nhất trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Học viên Đinh Đức Thành

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về kháng sinh Imipenem 3

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Đặc điểm dược động học 4

1.1.3 Đặc điểm dược lực học/dược động học 6

1.1.4 Chỉ định 17

1.1.5 Thận trọng 18

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 18

1.1.7 Tương tác thuốc 19

1.1.8 Liều lượng và cách dùng 19

1.2 Tổng quan về chương trình đánh giá sử dụng thuốc (DRUG USE EVALUATION – DUE) 23

1.2.1 Khái niệm 23

1.2.2 Qui trình thực hiện 26

1.2.3 Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và Việt Nam 28 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.1.3 Mẫu nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân sử dụng kháng sinh

Imipenem 30

2.2.2 Mục tiêu 2: Đánh giá sử dụng kháng sinh Imipenem dựa trên bộ tiêu chuẩn DUE 32

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 33

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính, thời gian điều trị 34

3.1.2 Đặc điểm chức năng thận 35

3.1.3 Chẩn đoán khi vào viện 37

3.1.4 Đặc điểm các bệnh nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu 38

3.1.5 Đặc điểm sử dụng thuốc 44

3.2 Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem 50

3.2.1 Xây dựng các tiêu chí chung cần đánh giá 50

3.2.2 Xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí 51

3.2.3 Phê duyệt bộ tiêu chí 58

3.3 Đánh giá sử dụng imipenem theo bộ tiêu chí đã xây dựng 58

3.3.1 Đánh giá tính phù hợp về chỉ định 58

3.3.2 Đánh giá về chống chỉ định 60

3.3.3 Đánh giá tính phù hợp về sử dụng imipenem 61

3.3.4 Đánh giá giám sát sử dụng thuốc 64

3.3.5 Đánh giá hiệu quả điều trị 65

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu và đặc điểm sử dụng imipenem 66

4.1.1 Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 66

4.1.2 Về đặc điểm sử dụng thuốc 70

4.2 Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 71

4.2.1 Xây dựng bộ tiêu chí 71

4.2.2 Đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem 72

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76

KẾT LUẬN 76

1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu và sử dụng imipenem 76

2 Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 77

ĐỀ XUẤT 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

PHỤ LỤC 2: Bộ tiêu chí về chỉ định Imipenem

PHỤ LỤC 3: Hiệu chỉnh liều imipenem theo Clcr và thể trọng

PHỤ LỤC 4: Bộ tiêu chí DUE đánh giá sử dụng imipenem

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADE Biến cố bất lợi của thuốc

ADR Phản ứng có hại của thuốc

AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian

BA Bệnh án

BV Bệnh viện

C3G Cephalosporin thế hệ 3

C4G Cephalosporin thế hệ 4

Clcr Hệ số thanh thải creatinin

Cmax Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu

DHP-1 Dehydropeptidase-1

DUE Đánh giá sử dụng thuốc

ESBL Enzym beta-lactamase phổ mở rộng

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu

MUE Đánh giá sử dụng dược phẩm

NCVK Nuôi cấy vi khuẩn

NK Nhiễm khuẩn

PAE Tác dụng hậu kháng sinh

PBP Protein liên kết penicillin

PĐ Phác đồ

S Nhạy cảm

T>MIC Thời gian trên MIC

T1/2 Thời gian bán thải

TCLS Triệu chứng lâm sàng

TDKMM Tác dụng không mong muốn VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy

Vd Thể tích phân bố của thuốc

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem

Bảng 1.2 Liều imipenem tiêm tĩnh mạch ở người lớn có chức năng thận bình thường và thể trọng ≥ 70 kg

Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều imipenem tiêm tĩnh mạch cho người lớn bị suy thận

và/hoặc thể trọng < 70 kg

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính và thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu Bảng 3.2 Chức năng thận của bệnh nhân theo giá trị creatinin huyết thanh

Bảng 3.3 Phân nhóm bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin

Bảng 3.4 Đặc điểm chẩn đoán chính khi vào viện của bệnh nhân

Bảng 3.5 Đặc điểm số bệnh mắc kèm của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.6 Đặc điểm số bệnh nhân chẩn đoán nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu Bảng 3.7 Các dạng nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.8 Các bệnh nhiễm khuẩn BV ghi trong mục chẩn đoán của bệnh án

Bảng 3.9 Đặc điểm số bệnh nhân làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

Bảng 3.10 Thời điểm lấy mẫu xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

Bảng 3.11 Danh mục vi khuẩn phân lập được

Bảng 3.12 Kết quả khảo sát MIC của các chủng vi khuẩn phân lập được

Bảng 3.13 Vị trí của imipenem trong lựa chọn kháng sinh

Bảng 3.14 Các lý do chỉ định kháng sinh imipenem

Bảng 3.15 Chế độ liều sử dụng imipenem/cilastatin

Bảng 3.16 Đường dùng imipenem/cilastatin

Bảng 3.17 Thời gian truyền imipenem/cilastatin

Bảng 3.18 Các dung môi pha thuốc

Bảng 3.19 Sử dụng imipenem trong điều trị khởi đầu

Bảng 3.20 Sử dụng imipenem trong điều trị thay thế

Bảng 3.21 Các tiêu chí chung

Bảng 3.22 Bộ khung các tiêu chí chung đánh giá sử dụng imipenem

Bảng 3.23 Tiêu chí và cơ sở xây dựng DUE

Bảng 3.24 Chỉ định của Imipenem trong các tài liệu

Bảng 3.25 Chống chỉ định của imipenem trong các tài liệu tham khảo

Bảng 3.26 Tổng liều hàng ngày của imipenem (g/ngày)

Bảng 3.27 Đánh giá chỉ định imipenem ở bệnh án có kết quả nuôi cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ

Bảng 3.28 Đánh giá chỉ định imipenem ở các bệnh án có chẩn đoán nhiễm khuẩn nhưng không có kết quả kháng sinh đồ

Bảng 3.29 Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng imipenem theo tiêu chí về chống chỉ định

Bảng 3.30 Phân bố các chế độ liều imipenem theo mức độ nhiễm khuẩn

Bảng 3.31 Đánh giá liều dùng imipenem

Bảng 3.32 Các trường hợp liều dùng không phù hợp

Bảng 3.33 Đánh giá cách dùng imipenem

Bảng 3.34 Phân nhóm các ADE xuất hiện trong nghiên cứu

Bảng 3.35 Đánh giá hiệu quả điều trị imipenem

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, vấn đề về thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền Các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, hô hấp, các bệnh lây truyền qua đường tình dục và nhiễm khuẩn bệnh viện là các nguyên nhân hàng đầu có tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong cao ở các nước đang phát triển Việc kiểm soát các loại bệnh này đã và đang chịu sự tác động bất lợi của sự phát triển và lan truyền tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn [10]

Do tỉ lệ đề kháng cao của vi khuẩn, nhiều liệu pháp kháng sinh được khuyến cáo trong các tài liệu hướng dẫn điều trị đã không còn hiệu lực Trước sự phức tạp và nguy hiểm của tình trạng đề kháng kháng sinh, các cơ sở điều trị cần có chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý hơn [27]

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh β-lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL) Hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng

và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại các đơn vị điều trị tích cực (ICU) [62] Tuy nhiên, cùng với việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này đang là mối lo ngại lớn Để kháng sinh carbapenem vẫn là kháng sinh hiệu quả, việc thiết lập các chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua đó góp phần bảo

vệ nhóm kháng sinh carbapenem là rất cần thiết

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò một đơn vị y tế đầu ngành của tỉnh, các bệnh nhân được điều trị có đặc điểm bệnh lý phức tạp trong đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ hàng đầu trong các nguyên nhân khiến bệnh nhân nhập viện và tử vong Hiện nay, các

2

kháng sinh cephalosporin thế hệ 3,4 là những nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện đã không còn đạt hiệu quả cao trong điều trị Vì vậy, kháng sinh imipenem là carbapenem đầu tiên chỉ mới được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện từ tháng 01/2010 cho đến nay đã trở thành lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng Để góp phần bảo vệ kháng sinh này trước sự đề kháng của vi khuẩn, nhất là tại một đơn vị y tế tuyến cơ sở như Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, việc lựa chọn và sử dụng imipenem như thế nào, hiệu quả của thuốc trên bệnh ra sao cần được theo dõi, tổng kết, đánh giá

Xuất phát từ thực tế và yêu cầu như trên, chúng tôi thực hiện đề tài

“Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

2 Đánh giá sự phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem dựa trên

bộ tiêu chuẩn xây dựng theo quy trình DUE

Kết quả của đề tài hy vọng sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó Hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện sẽ có những hướng dẫn chuyên môn nhằm đảm bảo việc lựa chọn và sử dụng imipenem hiệu quả, đồng thời giữ được tác dụng điều trị lâu dài của thuốc trên các chủng vi khuẩn, góp phần nâng cao hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng thuốc

3

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về kháng sinh Imipenem

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học

Lịch sử ra đời và phát triển

Năm 1976, KS đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà khoa học thuộc tập đoàn dược phẩm Merck phát hiện, phân lập từ xạ khuẩn

Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin Tuy nhiên, thienamycin

không được sử dụng trong điều trị lâm sàng do có đặc tính không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, khi tồn tại trong dung dịch dễ bị phân hủy do xảy ra phản ứng amin phân [26],[43] Sau đó, nhiều KS nhóm carbapenem khác được nghiên cứu phát triển như: imipenem, panipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cơ quan quản

lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép lưu hành vào năm 1985 [44]

Cấu trúc hóa học

Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3 Ngoài ra cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và các penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydroxyl liên kết với vòng betalactam còn ở cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino [20], [26]

Công thức cấu tạo của carbapenem:

Về mặt hóa học, imipenem bền hơn thienamycin vì trong phân tử không còn nhóm amin nên không gây ra phản ứng amin liên phân tử Tuy nhiên khác với meropenem, trong phân tử imipenem ở vị trí số 4 không có nhóm methyl được coi là có vai trò quan trọng giúp cho meropenem không bị phân hủy bởi enzym DHP-1 ở thận Do đó, imipenem không bền, bị DHP-1 phá hủy và phải được sử dụng đồng thời với cilastatin natri, một chất ức chế enzym DHP-1 [9]

Phân tử meropenem, imipenem và biapenem có nhóm hydroxyethyl ở vị trí C–6 nên bền vững với beta-lactamase Đây là ưu thế so với hầu hết các penicillin và cephalosporin, carbapenem khác [23], [57]

trans-1.1.2 Đặc điểm dược động học

Các thông số dược động học cơ bản của imipenem được mô tả ở bảng 1.1 [20]

(giờ) Vd (L/kg)

Liên kết protein (%)

Thải trừ qua thận

ở dạng nguyên vẹn (%)

500 mg hoặc 1 g mỗi 6h, nồng độ đỉnh theo thứ tự đạt 16,7-67,3 µg/ml Nồng

độ imipenem trong máu sau khi truyền tĩnh mạch 12h không đáng kể, không phát hiện được [28]

 Phân bố

Cũng như các carbapenem khác, imipenem thấm tốt vào các dịch và các tổ chức của cơ thể [20], [26] Thuốc qua được nhau thai và dịch não tủy Khi màng não bị viêm, thuốc đạt nồng độ 0.5-11 mg/L trong dịch não tủy và đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân viêm màng não Thể tích phân bố (Vd) của các carbapenem là tương đương nhau và khoảng 0,25L/kg và tương đương với hầu hết các kháng sinh betalactam khác Khả năng liên kết với protein khác nhau ở các carbapenem Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của imipenem là 20%, cao hơn meropenem (2%) và thấp hơn nhiều so với ertapenem (92-95%) [20], [28], [60]

6

 Chuyển hóa

Phần lớn, imipenem bị thủy phân bởi DHP-1 ở ống thận tạo thành chất không hoạt tính; ngoài ra còn bị chuyển hóa theo cơ chế ngoài thận.Imipenem bị chuyển hóa nhanh bởi tác dụng của DHP-1 do đó cần phải sử dụng đồng thời với chất ức chế DHP-1 như cilastatin Trung bình, khoảng 20-30% liều imipenem bị mất hoạt tính do phản ứng thủy phân không đặc trưng

ở vòng β-lactam, phản ứng này không bị ảnh hưởng bởi cilastatin

Do chuyển hóa chủ yếu qua thận nên trong trường hợp bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận cần hiệu chỉnh liều của kháng sinh imipenem khi sử dụng [20], [28]

 Thải trừ

Imipenem và cilastatin thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận Imipenem và cilastatin có thời gian bán thải (t1/2) tương đương nhau khoảng 1h, kéo dài khi giảm chức năng thận: 3h đối với imipenem, 12h đối với cilastatin ở BN vô niệu Clearance của imipenem trên người lớn có chức năng thận bình thường là 165-207 ml/ph/1,73 m2 Khi được sử dụng đồng thời với cilastatin, khoảng 70% imipenem và 90% cilastatin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu sau 10h Khoảng 1% imipenem được bài tiết vào mật

và thải trừ qua phân [1], [20], [28]

1.1.3 Đặc điểm dược động học/dược lực học

Như các kháng sinh betalactam khác carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời gian Thông số dược lực học quan trọng để dự đoán hiệu quả lâm sàng và khả năng diệt khuẩn của kháng sinh là T>MIC Đối với phần lớn các kháng sinh betalactam thì T>MIC nên duy trì > 50% khoảng liều Đối với carbapenem khi T>MIC bằng khoảng 20% khoảng liều thì có tác dụng kìm khuẩn, trong trường hợp T>MIC khoảng 40% trở lên thì đạt tác dụng diệt khuẩn Carbapenem có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại cả VK Gram

7

âm và VK Gram dương PAE kéo dài trong khoảng 2 đến 4 giờ với

Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa Riêng với imipenem, PAE cho Pseudomonas aeruginosa là 4.38 ± 0.83h [20], [29], [49], [55].

1.1.3.1 Cơ chế tác dụng

Tất cả các KS betalactam bao gồm cả các carbapenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua cơ chế gắn với các protein liên kết penicillin (PBPs), thực hiện acyl hóa gốc D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào VK (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các peptidoglican) Quá trình sinh tống hợp vách tế bào bị ngưng lại, VK không

có vách che chở sẽ bị tiêu diệt [2], [20]

Đối với các vi khuẩn Gram (+) thì quá trình này xảy ra ngay trên bề mặt tế bào Nhưng do cấu trúc tế bào của các vi khuẩn Gram (-) có nhiều sự khác biệt nên muốn tác dụng được thì carbapenems phải xâm nhập vào vách

tế bào qua các kênh porin Chính khả năng vượt qua các kênh này cùng với ái lực cao với các PBPs và kháng β-lactam đã giúp các carbapenem có phổ rộng hơn hẳn các kháng sinh khác [58], [68]

Ngoài ra, ái lực khác nhau với các PBPs còn quyết định hoạt lực của từng loại carbapenem với các vi khuẩn Gram (-) Imipenem có ái lực và có khả năng gắn với hầu hết các loại PBPs, bao gồm PBPs 1a, 1b, 2, 4, 5, và 6 ở

Escherichia coli; PBPs 1a, 1b, 2, 4, và 5 ở Pseudomonas aeruginosa, PBPs 1,

2, 3, và 4 ở S aureus Imipenem có khả năng thấm qua màng tế bào và liên

kết với các PBP dễ dàng hơn so với các betalactam khác [28] Imipenem gắn

ưu tiên hơn với PBP2, sau đó đến PBP1a; PBP1b, có ái lực yếu với PBP3 Meropenem và ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy nhiên hai KS này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b Trên VK Gram

âm, carbapenem nhanh chóng đạt được tác dụng diệt khuẩn do có ái lực cao với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [20]

8

Hiệu lực của imipenem trên VK gram âm được cho là do:

 Thuốc không bị betalactamase thủy phân

 Có ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào

 Thấm tốt qua lớp màng ngoài do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính của phân tử [25], [31]

Imipenem có cấu trúc 6-transhydroxyethyl ở mạch nhánh, do đó có khả năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kể cả AmpC cephalosporinase

được sinh ra bởi các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas

và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) thường thấy trên Escherichia coli, Klebsiella spp Vì vậy, thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm trùng do các vi

khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng, trực khuẩn Gram âm đa kháng thuốc kể

cả những chủng đã kháng các beta-lactam khác, cephalosporin thế hệ 3, aminoglycosid Báo cáo từ nhiều nơi trên thế giới cho thấy những vi khuẩn loại này là nguyên nhân chính gây ra nhiễm trùng nặng Năm 2004, cơ quan

giám sát nhiễm trùng bệnh viện Mỹ thông báo có 39,1% P aeruginosa và 20,6% K pneumoniae đã kháng cephalosporin thế hệ 3 [23], [32], [65]

1.1.3.2 Phổ tác dụng

Imipenem là kháng sinh có phổ tác dụng rộng hơn so với hầu hết các kháng sinh β-lactam hiện nay Về lâm sàng, imipenem được chứng minh có tác dụng chống những vi khuẩn quan trọng nhất bao gồm phần lớn các vi khuẩn Gram âm và Gram dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí Thuốc cũng có tác

dụng invitro chống lại Mycobacterium, nhưng không có tác dụng đối với

Mycoplasma, Chlamydia, nấm và virus Cilastatin natri không có hoạt tính

kháng khuẩn và không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng khuẩn của imipenem khi được sử dụng đồng thời [1], [28] Phổ tác dụng bao gồm:

9

Vi khuẩn hiếu khí Gram dương:

 Cầu khuẩn hiếu khí Gram dương:

 Staphylococcus bao gồm các chủng Staphylococcus aureus (kể cả các chủng sinh penicllinase), S epidermidis, S saprophyticus

 Streptococcus bao gồm Streptococcus pneumoniae, S pyogenes (liên cầu β tan huyết nhóm A), liên cầu nhóm B (S agalactiae), C, G và H

 Enterococcus: Không giống như các cephalosporin và nhiều penicillin

khác, imipenem có hoạt tính trên các vi khuẩn đường ruột nhưng chỉ có tác

dụng kìm khuẩn Imipenem có tác dụng invitro chống lại nhiều chủng E

faecalis (trước đây là S faecalis) và S durans, nhưng hầu hết các chủng S faecium đã được coi là kháng thuốc

 Trực khuẩn hiếu khí Gram dương:

 Listeria monocytogenes: thuốc có tác dụng trên hầu hết các chủng

Listeria monocytogenes, tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn

 Bacillus: B Cereus

 Một số chủng Nocardia asteroides

 Erysipelothrix rhusiopathiae

 Corynebacterium thường đề kháng với imipenem

Vi khuẩn hiếu khí Gram âm:

 Neisseria: Neisseria meningitidis, các chủng Neisseria gonorrhoeae

sinh và không sinh penicillinase

 Haemophilus: Haemophilus influenzae, H parainfluenzae, (kể cả các

chủng sinh beta-lactamase, các chủng đã kháng ampicillin, chloramphenicol,

co-trimoxazol) H ducreyi cũng bị ức chế bởi imipenem

 Enterobacteriaceae: Imipenem có tác dụng invitro với hầu hết các chủng Enterobacteriaceae quan trọng trong lâm sàng, bao gồm Citrobacter

10

diversus, C freundii, Enterobacter agglomerans, E cloacae, E aerogenes, Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, K pneumoniae, Morganella morganii (trước đây là Proteus morganii), Proteus mirabilis, P vulgaris, Providencia rettgeri (trước đây là Proteus rettgeri), P stuartii, Serratia liquefaciens, S marcescens, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, và Y pseudotuberculosis [28] Carbapenem được khuyến cáo

là phác đồ hàng đầu cho nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Enterobacteriaceae

sinh ESBL, kể cả các chủng đã kháng piperacilin, gentamicin, cephalosporin thế hệ 3 [24], [48]

 Pseudomonas: Pseudomonas aeruginosa (kể cả các chủng đã kháng C3G, aminoglycosid, và các penicillin phổ rộng), Ps acidovorans, Ps

fluorescens, Ps putida, và Ps stutzeri

 Vi khuẩn hiếu khí Gram âm khác: Acinetobacter (A calcoaceticus),

Moraxella catarrhalis, Bordetella bronchiseptica, Eikenella corrodens, Pasteurella multocida, Brucella melitensis, Alcaligenes denitrificans, A xylosoxidans, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter coli, C Fetus, C Jejuni (bao gồm cả các chủng sinh β-

lactamase), Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Gardnerella

vaginalis

 Các vi khuẩn Gram âm nằm ngoài phổ tác dụng của imipenem là:

Chryseobacterium meningosepticum, Burkholderia cepacia và

Stenotrophomonas maltophilia [28]

Vi khuẩn kỵ khí:

Hầu hết các vi khuẩn Gram dương kỵ khí đều nhạy cảm với kháng sinh

imipenem: Actinomyces, Bifidobacterium, Clostridium (gồm cả C.perfrigens),

Eubacterium, Lactobacillus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium

11

Các vi khuẩn Gram âm kỵ khí nhạy cảm với imipenem bao gồm:

Bacteroides (kể cả Bacteroides fragilis), Fusobacterium, Leptotrichia buccalis, Prevotella, Veillonella [28]

1.1.3.3 Cơ chế đề kháng

Các KS carbapenem có phổ rộng, hoạt lực mạnh chống lại các VK Gram âm đã kháng với các betalactam khác do KS carbapenem ổn định với hầu hết các betalactamase bao gồm cả betalactamase AmpC và các ESBL [20] Tuy nhiên đã xuất hiện nhiều trường hợp đề kháng với KS carbapenem

và được giải thích theo các cơ chế chính sau [20], [26], [44], [55]:

 Thay đổi cấu dạng không gian của protein liên kết penicillin (PBP)

Sự thay đổi PBP làm giảm ái lực của KS với PBP Đây là một trong những cơ chế đề kháng quan trọng của VK với kháng sinh carbapenem Carbapenem tương tự như các KS betalactam khác, không có tác dụng trên

MRSA hoặc Staphylococci coagulase âm tính do các chủng này sản xuất các

PBP giảm ái lực liên kết với betalactam [2] Sự đề kháng imipenem ở các vi

khuẩn gram dương, bao gồm Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes

thường là kết quả của sự thay đổi penicilin protein (PBPs) [28] Một vài PBP

đặc biệt là PBP4 và PBP5 sản xuất bởi Enterococcus faecium đã giảm tính

thấm với hầu hết các betalactam hiện có, bao gồm cả carbapenem Sự thay đổi

ái lực liên kết với PBP cũng liên quan tới vấn đề đề kháng ở VK gram âm,

bao gồm Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter

baumannii.

 Thay đổi tính thấm ở màng tế bào VK

Các kháng sinh carbapenem xuyên qua màng tế bào thông qua các kênh

porin OprD trên màng tế bào của Enterobacteriaceae và VK Gram âm khác

12

Cơ chế kháng thuốc thông qua porin:

 Giảm biểu hiện porin trên lớp áo ngoài

 Porin bị thu hẹp (cơ chế chính đề kháng các KS carbapenem)

 Đột biến, tạo kênh có cấu trúc cồng kềnh hơn, tích điện để hạn chế

sự thấm qua của thuốc

Sự đề kháng với kháng sinh imipenem ở Pseudomonas aeruginosa có thể do tác dụng của các betalactamase được mã hóa thông qua nhiễm sắc thể

và sự thiếu hụt các porin OprD (OprD2) hoặc sự bất hoạt kháng sinh dưới tác dụng của các metalo-betalactamase được mã hóa qua trung gian plasmid [28]

Sự đề kháng kháng sinh carbapenem ở Enterobacter aerogenes liên quan tới

sự thay đổi lớp lipopolysaccharid ngoài màng tế bào vi khuẩn

 Tổng hợp các β-lactamase

Các trực khuẩn Gram âm sản xuất betalactamase ngày càng đóng vai trò quan trọng trong đề kháng với carbapenem Bốn lớp betalactamase gây đề kháng với carbapenem là KPC (KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase), metallo-β- lactamase, AmpC-like và oxacillinase

Imipenem bị bất hoạt bởi một betalactamase sản xuất bởi Bacteroides

fragilis Đối với Stenotrophomonas maltophilia, mặc dù imipenem bị thủy

phân bởi một betalactamase do các chủng vi khuẩn này sản xuất, nhưng do enzyme này có ái lực thấp đối với thuốc nên sự đề kháng imipenem ở vi khuẩn này còn có thể liên quan đến các yếu tố khác [28]

 Hoạt động của bơm tống thuốc:

Bơm tống thuốc có cấu tạo bởi 3 protein hoạt động liên thông với nhau Bơm tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại

bào Cơ chế này đóng vai trò quan trọng trong sự đề kháng của Acinetobacter

baumannii đối với imipenem [33]

sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [41]

1.1.3.4 Đề kháng kháng sinh và vai trò của carbarpenem trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện

Đề kháng KS là một trong những thách thức lớn nhất đối với cộng đồng

y khoa toàn cầu Mức độ báo động của tình trạng đề kháng KS đã được Tổ chức y tế thế giới đưa ra qua thông điệp phòng chống đề kháng KS “no action today, no cure tomorrow” nhân ngày y tế thế giới 07/04/2011 Hiện nay, các kháng sinh “thế hệ một” gần như không được lựa chọn trong nhiều trường hợp Các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền, thậm chí cả một số kháng sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực Bằng chứng mới đây nhất là sự lây lan của chủng vi khuẩn kháng carbapenem (ndm-1) ở một số quốc gia Châu Âu và Châu Á [10]

Đề kháng KS làm giảm hiệu quả điều trị của KS, tăng tỷ lệ tử vong, tăng chi phí điều trị và kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân [36] Việt Nam được xem là một trong các nước có tỷ lệ đề kháng KS cao trên thế giới Theo báo cáo của nhóm nghiên cứu quốc gia GARP (Global Antibiotic Resitance Partnership) Việt Nam, các vi khuẩn (VK) Gram âm đa số là kháng

KS, đặc biệt là họ VK đường ruột Enterobacteriaceae Năm 2000-2001, hơn 25% số chủng phân lập tại một bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với

14

kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 Một nghiên cứu thực hiện năm 2009 cho thấy 42% các chủng VK Gram âm kháng với ceftazidim, 63% kháng với gentamicin tại cả bệnh viện và trong cộng đồng [10] Ở Việt Nam, các chủng

Streptococcus pneumoniae - một trong những nguyên nhân thường gặp nhất

gây nhiễm khuẩn hô hấp - kháng penicillin (71.4%) và kháng erythromycin (92.1%) - có tỉ lệ cao nhất trong số 11 nước trong mạng lưới giám sát các căn

nguyên kháng thuốc Châu Á (ANSORP) [56] 75% các chủng pneumococci

kháng với 3 loại kháng sinh trở lên [19]

Các bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ cao mắc phải các vi khuẩn đã đề kháng với nhiều loại KS như tụ cầu vàng kháng methicillin

(MRSA), Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli và

Klebsiella pneumoniae sản xuất ESBL, Acinetobacter baumannii [22] Theo

báo cáo hoạt động “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh thường gặp ở Việt Nam” năm 2006 (Antibiotic Susceptibility Test Surveillance - ASTS), trong những năm gần đây, tác nhân gây nhiễm khuẩn thay đổi tuỳ theo bệnh viện nhưng chủ yếu là các vi khuẩn gram âm Các vi

khuẩn Gram âm thường gặp nhất là E.coli; K.pneumoniae; A.baumanii và

P.aeruginosa, trong đó nhiều chủng đã sinh men ESBL đặc biệt là ở các đơn

vị điều trị tích cực ICU [17]

Vi khuẩn gram âm sinh ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn thế

giới Tại châu Âu, vi khuẩn K pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ tương tự cũng quan sát được ở châu Á, trung và bắc Mỹ [47] Tại Việt Nam,

đã có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khá cao các vi khuẩn E coli,

K pneumoniae và Enterobacter có khả năng sinh ESBL Trong một nghiên

cứu của Nguyễn Thái Sơn tại bệnh viện 103 cho thấy, những chủng sinh ESBL kháng đồng thời nhiều kháng sinh đang gia tăng qua các năm (8,33 - 15,38% năm 2008, 18,75 - 25,0% năm 2009) [12] Kết quả của nghiên cứu

15

của MIDAS công bố năm 2009 cho thấy một tỷ lệ rất đáng báo động các vi

khuẩn họ trực khuẩn đường ruột Enterobacteriaceace tiết men ESBL:

Klebsiella là 66%; E.coli là 64%; và Enterobacter là 46% Các vi khuẩn này

một khi đã tiết được ESBL thì sẽ không chỉ đề kháng được với các kháng sinh thông thường hay các kháng sinh cephalosporin tất cả các thế hệ mà còn có tỷ

lệ cao kháng được các KS aminoglycosid và các quinolon Trước khả năng kháng nhiều KS khi trang bị được ESBL của vi khuẩn, carbapenem đã được thừa nhận là vũ khí hữu hiệu nhất trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện hay nhiễm khuẩn nặng gây ra do các vi khuẩn Gram âm sinh ESBL và vi

khuẩn đa kháng [16], [20], [44], [45]

Để tối ưu hóa hiệu quả khi sử dụng KS trong điều trị kinh nghiệm, cần lựa chọn theo nguyên tắc 4 đúng (đúng thuốc, đúng liều, đúng thời gian sử dụng KS, sử dụng liệu pháp giảm thang thích hợp) [36] Với đặc tính là KS có phổ tác dụng rộng nhất hiệnnay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các VK Gram âm kháng thuốc [47], [51], [64] Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp ngay từ ban đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số ngày

sử dụng KS, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [37],[42],[61] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem trong điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm VK tiết ESBL làm giảm tỷ lệ

tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại VK Gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem

có thể được phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, cefepim, colistin [47].

Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng nhất Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh carbapenem làm tăng tỷ lệ VK đề kháng kháng sinh

16

này (đáng chú ý nhất là các chủng VK Acinetobacter spp và Pseudomonas

aeruginosa) Nhằm hạn chế sử dụng KS phổ rộng kéo dài, liệu pháp giảm

thang (sử dụng KS có hoạt phổ tác dụng hẹp hơn sau khi có kết quả kháng sinh đồ) được nhiều tác giả khuyến cáo [27], [36], [37]

Cũng theo kết quả của nghiên cứu MIDAS –2009, một số vi khuẩn thuộc họ trực khuẩn Gram âm đường ruột cũng đã bắt đầu đề kháng với

carbapenem, cụ thể: trong 1602 chủng vi khuẩn phân lập có 3,2% Klebsiella

pneumoniae đề kháng với imipenem; tỷ lệ đề kháng imipenem của E.coli là

1,2%; của Enterobacter là 2,5% Với meropenem tỷ lệ kháng thấp hơn, tỷ lệ

kháng lần lượt với 3 vi khuẩn trên là 1,2%; 0,3%; 0% Các vi khuẩn

Salmonella, Proteus spp và Citrobacter spp vẫn còn nhạy cảm tốt với

carbapenem [16]

Nhóm vi khuẩn không thuộc họ Enterobacteriaceae cũng đã xuất hiện

các chủng kháng với imipenem Hai chủng vi khuẩn thường gặp tại các đơn vị

điều trị tích cực là Acinetobacter baumanii và P.aeruginosa có mức độ đề

kháng khá cao với imipenem; tỷ lệ đề kháng tương ứng là 51,1% và 20,7%

Tỷ lệ kháng với meropenem thấp hơn, tương ứng là 47,3% và 15,4% [16]

Theo nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự thực hiện tại các ICU của bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Tiệp và bệnh viện Hữu nghị

Việt Nam –Thụy Điển Uông Bí trong năm 2007 và 2008, Acinetobacter spp.,

Pseudomonas spp đã đề kháng imipenem với tỷ lệ tương ứng là 69,1% và

44% [35]

Trước thực trạng VK đề kháng với KS carbapenem ngày một nghiêm trọng, việc đề ra các chiến lược cụ thể để bảo về nhóm kháng sinh này là rất cần thiết Các chiến lược bảo vệ kháng sinh carbapenem là [44], [47], [50], [51]:

 Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của VK

vi khuẩn gram dương và gram âm hiếu khí cũng như các vi khuẩn kỵ khí Nhiều khuyến cáo cần cân nhắc và không nên sử dụng imipenem làm kháng sinh sự phòng trong phẫu thuật, không nên sử dụng imipenem trong các trường hợp nhiễm khuẩn chỉ bởi một loại vi khuẩn hoặc các nhiễm khuẩn thông thường bởi các vi khuẩn còn nhạy cảm với các kháng sinh có phổ tác dụng hẹp hơn imipenem Ngoài ra, imipenem không nên được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương vì tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được xác định [1], [20], [28]

Các chỉ định bao gồm: các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng gây ra bởi

vi khuẩn nhạy cảm bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu và đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn trong ổ bụng và phụ khoa, nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương và khớp Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn đường

Cũng như đối với các kháng sinh khác, việc sử dụng kéo dài imipenem

- cilastatin có thể dẫn tới sự phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm

Ðộ an toàn và hiệu lực ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định

Những người cao tuổi thường cần liều thấp hơn, vì chức năng thận bị giảm do tuổi tác [1]

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn (ADR: adverse drug reaction) của imipenem-cilastatin tương tự như các batalactam khác Phản ứng quá mẫn như phát ban da, nổi mề đay, tăng bạch cầu ái toan, sốt, sốc phản vệ (hiếm khi) có thể xảy ra

Các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đổi màu răng, lưỡi, và thay đổi mùi vị Ngoài ra có thể gặp viêm đại tràng giả mạc

Bội nhiễm các chủng vi khuẩn kém nhạy cảm như Enterococcus

faecium, các chủng Pseudomonas aeruginosa đề kháng, Candida có thể xảy

ra Các tác dụng không mong muốn như tăng men gan và những bất thường trong các thông số huyết học, giảm bạch cầu trung tính (gồm cả mất bạch cầu

Chức năng gan: tăng transaminase huyết thanh, billirubin và/hoặc phosphotase kiềm huyết thanh, suy gan (hiếm gặp), viêm gan (hiếm gặp), viêm gan bạo phát (rất hiếm) [1], [28]

1.1.7 Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời imipenem-cilastatin và probenecid làm tăng đáng kể nồng độ cilastatin trong huyết tương, làm tăng nhỏ nồng độ và thời gian bán thải imipenem Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng đồng thời 2 chất này

Imipenem và các aminoglycosid có tác dụng hiệp đồng invitro trên vi

các khuẩn Gram âm bao gồm Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus,

và Listeria monocytogenes; không có tác dụng hiệp đồng hay đối kháng trên hầu hết các chủng Pseudomonas aeruginosa và Enterobacteriaceae [28]

1.1.8 Liều lượng và cách dùng

Liều dùng imipenem thuộc vào loại nhiễm khuẩn, mức độ nhiễm khuẩn, mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, chức năng thận và cân nặng của bệnh nhân Liều 500 mg hoặc thấp hơn được truyền tĩnh mạch 15-30 phút, liều trên

500 mg truyền tĩnh mạch 40-60 phút Imipenem - cilastatin để tiêm tĩnh mạch không được dùng để tiêm truyền trực tiếp Phải pha lượng thuốc chứa trong lọ với 100 ml dung dịch tiêm truyền; nồng độ cuối cùng không được quá 5 mg/ml [1], [28]

Trẻ em:

20

 Trẻ em cân nặng ≥ 40 kg: dùng liều của người lớn

 Trẻ em và trẻ sơ sinh cân nặng < 40 kg:

 Trẻ em từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi: Ðộ an toàn và hiệu lực của imipenem chưa được xác định, nhưng imipenem tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng có hiệu quả, với liều: 12 - 25 mg/kg (imipenem) mỗi 6 giờ tùy thuộc mức độ vào loại nhiễm khuẩn, độ nhạy cảm của tác nhân gây bệnh và tình trạng bệnh nhân Liều tối đa 2g/24h đối với các chủng vi khuẩn nhạy cảm,

4g/ngày với các chủng nhạy cảm vừa (một số chủng Pseudomonas

aeruginosa), có thể lên đến 90 mg/kg với các bệnh nhân xơ hóa đường mật

(CF: cystic fibrosis)

 Trẻ em từ 4 tuần tuổi đến 3 tháng tuổi, trên 1,5 kg dùng liều 25 mg/kg mỗi 6 giờ Trẻ nhỏ hơn 1 tuần, cân nặng trên 1,5 kg có thể dùng liều 25mg/kg, mỗi 12 giờ Trẻ từ 1 đến 4 tuần tuổi, nặng trên 1,5 kg dùng liều 25mg/kg mỗi

8 giờ [7], [28]

Người lớn:

 Bệnh nhân có chức năng thận bình thường (Clcr > 70 ml/phút/1,73m2)

và cân nặng trên 70kg, mức liều khuyến cáo như sau:

 Nhiễm khuẩn nhẹ: 250 mg mỗi 6 giờ (1 g/ngày) với các chủng vi khuẩn hoàn toàn nhạy cảm, 500 mg mỗi 6 giờ (2 g/ngày) với các chủng nhạy cảm trung bình

 Nhiễm khuẩn trung bình: 500 mg mỗi 6 giờ (2 g/ngày) hoặc mỗi 8 giờ (1,5 g/ngày) với các chủng hoàn toàn nhạy cảm, 500 mg mỗi 6 giờ (2 g/ngày) hoặc 1 g mỗi 3 giờ (3 g/ngày) với các chủng nhạy cảm trung bình

 Nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng, vi khuẩn hoàn toàn nhạy cảm: 500 mg mỗi 6 giờ (2 g/ngày); vi khuẩn nhạy cảm trung bình: 1 g mỗi 6 giờ (4 g/ngày) hoặc 8 giờ (3 g/ngày)

Tổng liều trong ngày Nhẹ 250 mg 6 giờ 1 g

do vi khuẩn ít nhạy cảm hơn (chủ yếu 1

Tính toán liều hiệu chỉnh theo các bước sau:

 Tổng liều hàng ngày được lựa chọn từ Bảng 1.2 tùy theo các đặc tính của nhiễm khuẩn

 Chọn thể trọng gần với cân nặng của bệnh nhân nhất

 Chọn mức lọc cầu thận của người bệnh

 Nơi hàng và cột gặp nhau trong Bảng 1.3 chính là mức liều đã hiệu chỉnh cho người bệnh

(140-Tuổi) x Cân nặng (kg) Creatinin máu (mg/dL) x 72

23

Nên dùng liều 125 mg hay 250 mg mỗi 12 giờ cho bệnh nhân có Clcr từ 6-20 mL/phút/1,73 m2 đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh Liều 500 mg mỗi 12 giờ có thể làm tăng nguy cơ co giật cho những bệnh nhân này

Không dùng imipenem cho các bệnh nhân có Clcr <5ml/phút/1,73m2, trừ trường hợp thẩm tách máu trong vòng 48h

Với bệnh nhân thẩm phân máu, chỉ sử dụng thuốc khi lợi ích mang lại lớn hơn nguy cơ gây co giật tiềm ẩn, liều tương tự như bệnh nhân có Clcr =6-

20 mL/phút/1,73 m2, bổ sung liều sau mỗi chu kỳ và 12h sau đó [7], [28]

1.2 Tổng quan về chương trình đánh giá sử dụng thuốc (DRUG USE EVALUATION - DUE)

1.2.1 Khái niệm

Định nghĩa

Đánh giá sử dụng thuốc là một hệ thống đánh giá liên tục, có hệ thống, căn cứ trên các tiêu chí được xây dựng nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân Nếu kết quả của chương trình DUE cho thấy các liệu pháp điều trị đang được tiến hành là không phù hợp, các biện pháp can thiệp cần thiết vào quá trình điều trị cần được thực hiện nhắm tối ưu hóa điều trị bằng thuốc Một DUE có thể tiến hành trên một thuốc, một bệnh cụ thể và được xây dựng để đánh giá thực tế quá trình kê đơn, cấp phát và sử dụng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc…) Ngoài thuật ngữ DUE ra, một thuật ngữ khác cũng được dùng với nghĩa tương đương là DUR – Drug Utilization Review [54], [66]

Chương trình “Đánh giá sử dụng kháng sinh” được đề xuất đầu tiên bởi

Hội đồng chung về chứng nhận y tế (Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations – JCAHO) từ năm 1978 tại Mỹ, là một chương

trình hồi cứu nhằm đánh giá các xu hướng trong sử dụng kháng sinh dựa trên các tiêu chuẩn của JCAHO Năm 1986, JCAHO mở rộng các tiêu chuẩn cho

24

các thuốc khác và chương trình trở thành “đánh giá sử dụng thuốc” (Drug Use Evaluation – DUE) Năm 1992, việc đánh giá sử dụng tiếp tục được mở rộng cho các vacxin và các chế phẩm sinh học và được gọi với tên Medication Use Evaluation – MUE Về sau, 2 thuật ngữ MUE và DUE được sử dụng với ý nghĩa tương tự nhau, nhưng MUE thường nhấn mạnh đến việc cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [46], [66]

Mục tiêu

Mục đích tiến hành DUE hay MUE là nâng cao hiệu quả điều trị của bệnh nhân và đảm bảo thuốc được dùng đúng tiêu chuẩn, hợp lí, an toàn và hiệu quả để cải thiện tình trạng bệnh nhân Các mục tiêu bao gồm [53], [66], [67]:

 Xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lí

 Đánh giá hiệu quả của việc sử dụng thuốc/liệu pháp điều trị bằng thuốc

 Nâng cao trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc

 Kiểm soát chi phí điều trị

 Ngăn ngừa các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc như ADR, sai sót trong điều trị, quá liều, chưa đủ liều, sai liều và dùng thuốc không có trong danh mục

 Xác định sự cần thiết về giáo dục và cung cấp các thông tin cho bệnh nhân

 Các tiêu chí chung cần đánh giá bao gồm:

 Chỉ định, chống chỉ định

 Liều ban đầu, liều duy trì, liều tối đa, khoảng liều, chỉnh liều

 Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc

 Theo dõi nồng độ (nếu cần)

 Tác dụng không mong muốn

Cách thức mà các loại thuốc được sử dụng, quản lý, và giám sát trong

cơ sở được so sánh với các tiêu chuẩn để xác định xem thực tế thực hành có phù hợp (hoặc ít nhất chấp nhận được) với các tiêu chuẩn đã đề ra hay không Theo đó, việc xây dựng các tiêu chuẩn đánh giá là nhiệm vụ quan trọng của một MUE

Thật không may, các tiêu chuẩn liên quan đến MUE vẫn là thách thức đối với nhiều tổ chức Thiếu nguồn lực, cơ chế, khó khăn trong việc xác định các vấn đề, và cơ cấu báo cáo rườm rà hoặc không hiệu quả , tất cả có thể góp phần làm cho chương trình MUE kém hiệu quả và khó thực hiện [46]

26

1.2.2 Qui trình thực hiện

1.2.2.1 Bước 1 Xác định trách nhiệm:

Hội đồng thuốc và điều trị (HĐT&ĐT) bổ nhiệm các thành viên hoặc tiểu

ban chịu trách nhiệm thực hiện và giám sát DUE tiến hành trong bệnh viện hoặc phòng khám

1.2.2.2 Bước 2 Xác định phạm vi và mục tiêu nghiên cứu:

HĐT&ĐT xác định các mục tiêu của DUE và phạm vi hoạt động cần thiết Phạm vi có thể bao quát hay chỉ tập trung trên một khía cạnh nào đó, và phụ thuộc hoàn toàn vào loại vấn đề đặt ra Ví dụ:

 Sử dụng quá mức hoặc dùng nhiều thuốc đắt khi có thuốc rẻ hơn mà tương đương về sinh học đã được công bố trong các số liệu tổng hợp

 Sai sót trong sử dụng thuốc như chỉ định, liều, cách dùng, được phát hiện qua biểu đồ theo dõi bệnh nhân, báo cáo sai sót trong điều trị, báo cáo ADR

Những thuốc cần được ưu tiên tiến hành DUE là những thuốc có:

 Tần suất sử dụng cao

 Giá đắt

 Chỉ số điều trị hẹp

 Có nguy cơ cao gây ADR

 Những thuốc được dùng với chi định hạn hẹp như thuốc cấp cứu trong tim mạch, ngộ độc, thuốc tiêm tĩnh mạch, hóa trị liệu, thuốc gây mê

 Kháng sinh, thuốc phòng bệnh và thuốc điều trị

 Thuốc được dùng với chỉ định không được khuyến cáo trong hướng dẫn

sử dụng của nhà sản xuất

 Thuốc dùng với các bệnh nhân có nguy cơ cao

 Thuốc sử dụng cho những bệnh nhân thường gặp và thường hay điều trị thất bại

27

 Thuốc được dùng trong diện đánh giá để bổ sung vào danh mục

1.2.2.3 Bước 3 Xác định tiêu chuẩn đánh giá:

Tiêu chuẩn đánh giá sử dụng thuốc là những hướng dẫn xác định việc dùng thuốc đúng với các tiêu chí khác nhau:

 Sử dụng: dùng thuốc đúng chỉ định, không dùng thuốc trong chống chỉ định

 Lựa chọn: lựa chọn đúng thuốc với tình trạng bệnh

 Liều: liều đúng với từng chỉ định, khoảng liều và thời gian điều trị

 Tương tác: không có các tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, tương

kỵ

 Chuẩn bị: các bước chuẩn bị cho việc quản lí thuốc

 Dùng thuốc: các bước trong quản lí và cấp phát thuốc

 Giáo dục bệnh nhân: cung cấp cho bệnh nhân các kiến thức về bệnh và thuốc

 Theo dõi: theo dõi tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng

 Hiệu quả điều trị và tính an toàn: ví dụ giảm đường huyết, huyết áp

1.2.2.4 Bước 4 Thu thập dữ liệu:

Dữ liệu có thể được thu thập theo kiểu tiến cứu hoặc hồi cứu Hồi cứu

là cách nhanh và phù hợp nhất cho việc thu thập thông tin Còn kiểu tiến cứu

có ưu điểm là người làm nghiên cứu có thể can thiệp vào quá trình điều trị để hạn chế các sai sót có thể xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

1.2.2.5 Bước 5 Phân tích dữ liệu:

Dữ liệu được tính toán thành % dựa trên bộ tiêu chí DUE, và tóm tắt trong bản báo cáo để trình bày với HĐT&ĐT

1.2.2.6 Bước 6 Phản hồi với người kê đơn và lập kế hoạch hành động:

Sau khi trình bày báo cáo DUE, HĐT&ĐT cần phải có sự nhận xét về

sự khác biệt giữa kết quả đạt được và kết quả mong muốn Từ đó, HĐT&ĐT

 Áp dụng các biện pháp hạn chế kê đơn

 Điều chỉnh danh mục thuốc

 Điều chỉnh các hướng đẫn điều trị chuẩn

 Sử dụng một qui trình DUE khác hoặc tiếp tục qui trình hiện tại

1.2.2.7 Bước 7 Theo dõi giám sát:

Với mỗi qui trình DUE, theo dõi giám sát là cần thiết để đánh giá xem qui trinh DUE vừa tiến hành có ý nghĩa không Từ đó, HĐT&ĐT cần quyết định xem có nên tiếp tục, ngừng hay thay đổi qui trình DUE [66], [67]

1.2.3 Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và Việt Nam

Hiện nay, các nghiên cứu cũng như việc áp dụng qui trình DUE vào thực tế là một phần trong các hoạt động “Chăm sóc Dược” được áp dụng rộng rãi tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe tại nhiều nước trên thế giới Đối với nhiều nước, đánh giá sử dụng thuốc là một công việc thường quy trong BV và ở mỗi

BV danh mục thuốc cần phải đánh giá sử dụng là khác nhau do đặc điểm sử dụng thuốc riêng của mỗi BV Các thuốc thường được đánh giá sử dụng là các kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh mới, các thuốc có giá thành cao, thuốc được sử dụng nhiều hay thuốc có khoảng điều trị hẹp [52], [59]

Ở Việt Nam, các hoạt động đánh giá sử dụng thuốc diễn ra thường xuyên, nhưng mới chỉ diễn ra trên từng thuốc riêng lẻ, việc tổ chức và pháp lý hóa thành một chương trình như DUE thì chưa thực sự được chú trọng Riêng với nhóm thuốc kháng sinh, trước tình hình lạm dụng và nguy cơ kháng

29

kháng sinh tăng cao ở Việt Nam, theo nhóm nghiên cứu quốc gia Việt Nam trong chương trình hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh (GRAP), việc áp dụng chương trình đánh giá sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện được coi là một trong những giải pháp quan trọng nhằm kiểm soát tình trạng kháng thuốc [10] Phương pháp đánh giả sử dụng thuốc DUE đã bước đầu được áp dụng đối với một số kháng sinh như nghiên cứu “Đánh giá sử dụng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 + 4 tại bênh viện Hữu Nghị” hay nghiên cứu “Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá thí điểm tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Bạch Mai” [11], [14]