Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện bạch mai

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại của thuốc ASHP American Society of Health-System Pharmacists Hội dược sĩ Mỹ AUC 0-24 Area under the curve 24h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HỒNG GẤM

ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA CAN THIỆP

DƯỢC LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HỒNG GẤM

ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA CAN THIỆP

DƯỢC LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Liên Hương

ThS.NCS Lê Vân Anh

HÀ NỘI 2014

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người

thầy: TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã tận

tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo và toàn thể các bác

sĩ, cán bộ công nhân viên tại khoa Vi sinh, khoa Hoá sinh, các khoa Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới DSCKII Nguyễn Thị Hồng Thủy –

Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai cùng Ban lãnh đạo và các đồng nghiệp trong khoa Dược đã hỗ trợ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện

đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo ở bộ môn Dược lâm sàng, bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người thầy đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Sau đại học, thầy cô và các bạn cùng khóa Cao học 17, Trường đại học Dược Hà Nội đã chia sẻ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập tại trường

Lời cảm ơn đặc biệt, tôi xin dành cho bố mẹ, gia đình, người thân – những người luôn ở bên giúp đỡ, động viên tôi trong cuộc sống & học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30 tháng 8 năm 2014

Dược sĩ

Đỗ Thị Hồng Gấm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1.TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 3

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Đặc tính dược lực học 4

1.1.3 Đặc tính dược động học của vancomycin 7

1.1.4 Phản ứng có hại của thuốc 8

1.1.5 Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị và giám sát nồng độ vancomycin 10

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRONG

BỆNH VIỆN 13

1.2.1 Lịch sử ra đời và quá trình phát triển hoạt động dược lâm sàng 13

1.2.2 Nhiệm vụ và ảnh hưởng của hoạt động dược lâm sàng 15

1.2.3 Can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU 27

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.3.3 Phương pháp xử lí số liệu 33

Chương 3 KẾT QUẢ 34

3.1 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG TUÂN THỦ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN VÀ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRƯỚC KHI CÓ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG 34

3.1.1 Đặc điểm mẫu khảo sát 34

3.1.2 Đánh giá tỉ lệ tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình TDM 36

3.2 ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG ĐẾN

SỬ DỤNG VANCOMYCIN TRONG VIỆC TUÂN THỦ HƯỚNG DẪN

SỬ DỤNG CỦA BỆNH VIỆN 40

3.2.1 Đặc điểm mẫu can thiệp 40

3.2.2 Các can thiệp của dược sĩ lâm sàng đến việc sử dụng vancomycin 42

3.2.3 Hiệu quả can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin 47

Chương 4 BÀN LUẬN 50

4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 50

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 50

4.1.2 Bàn luận về vi khuẩn gây bệnh và kháng sinh đồ 51

4.2 BÀN LUẬN VỀ THỰC TRẠNG TUÂN THỦ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN VÀ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRƯỚC KHI CÓ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG 52

4.2.1 Mục tiêu nghiên cứu của mẫu khảo sát 52

4.2.2 Bàn luận về liều dùng 53

4.2.3 Bàn luận về cách dùng 54

4.2.4 Bàn luận về thực trạng tuân thủ TDM và hiệu chỉnh liều theo TDM 55

4.2.5 Bàn luận về thực trạng tuân thủ giám sát chức năng thận 56

4.2.6 Bàn luận về phản ứng có hại của thuốc 57

4.3 BÀN LUẬN VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG ĐẾN SỬ DỤNG VANCOMYCIN TRONG VIỆC TUÂN THỦ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CỦA BỆNH VIỆN 58

4.3.1 Mục tiêu nghiên cứu của mẫu can thiệp 58

4.3.2 Bàn luận về các lí do cần can thiệp dược lâm sàng 59

4.3.3 Bàn luận về hiệu quả can thiệp dược lâm sàng 59

4.4 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)

ASHP American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ Mỹ)

AUC 0-24 Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong 24h)

BVBM Bệnh viện Bạch Mai

CDC Centers for Disease Control

(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật)

Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

(Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì)

Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy)

DRPs Drug related problems (Các vấn đề liên quan đến thuốc)

DSLS Dược sĩ lâm sàng

FDA Food and Drug Administration

(Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ)

GISA Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid)

HICPAC Hospital infection control practices advisory committee

(Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện)

HDSD Hướng dẫn sử dụng

HIV Human immunodeficiency virus

(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người)

hVISA heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus

(Dị chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin)

hGISA heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus

aureus (Dị chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm glycopeptid)

HSTC Hồi sức tích cực

ICU Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực)

IDSA Infectionous diseases society of America

(Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

MRSA Methicilin resistant Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng kháng methicillin)

MSSA Methicilin sensitive Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)

NA None available (Không có thông tin)

NATDMC North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus

(Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ)

TDM Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát nồng độ thuốc điều trị)

VISA Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin)

VRSA Vancomycin resistant Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng kháng vancomycin)

VRE Vancomycin resistant Enterococcus

(Liên cầu đường ruột kháng vancomycin)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1 Một số nghiên cứu về hoạt động DLS tại bệnh phòng 17

Bảng 1 2 Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin 23

Bảng 1 3 Một số nghiên cứu về can thiệp của DSLS đến sử dụng vancomycin 25

[ Bảng 3 1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu khảo sát 34

Bảng 3 2 Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu khảo sát 35

Bảng 3 3 Các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu khảo sát 35

Bảng 3 4 Cách dùng vancomycin trong mẫu khảo sát 37

Bảng 3 5 Đánh giá tính phù hợp về liều khởi đầu theo HDSD của mẫu khảo sát 38

Bảng 3 6 Đánh giá tính phù hợp về cách dùng theo HDSD của mẫu khảo sát 38

Bảng 3 7 Tỉ lệ giám sát nồng độ vancomycin phù hợp HDSD của mẫu khảo sát 39

Bảng 3 8 Tỉ lệ giám sát chức năng thận phù hợp HDSD của mẫu khảo sát 39

Bảng 3 9 Đặc điểm chung của bệnh nhân mẫu can thiệp 40

Bảng 3 10 Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu can thiệp 41

Bảng 3 11 Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu can thiệp 41

Bảng 3 12 Đặc điểm MIC các chủng S.aureus trong mẫu can thiệp 42

Bảng 3 13 Thời điểm và lí do can thiệp sử dụng vancomycin 43

Bảng 3 14 Lí do và nội dung can thiệp đến sử dụng vancomycin 44

Bảng 3 15 Can thiệp về chỉ định kháng sinh 44

Bảng 3 16 Can thiệp về liều khởi đầu 45

Bảng 3 17 Can thiệp về cách dùng 45

Bảng 3 18 Can thiệp về giám sát nồng độ thuốc trong máu 46

Bảng 3 19 Nội dung can thiệp DLS đến sử dụng vancomycin 47

Bảng 3 20 Sử dụng vancomycin phù hợp HDSD trước và khi có can thiệp DLS 48

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1 1.Cấu trúc hóa học của vancomycin 3

Hình 1 2 Cơ chế tác dụng và đề kháng vancomycin 4

ơ Hình 2 1 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu 27

Hình 2 2 Sơ đồ can thiệp 31

Hình 3 1 Liều khởi đầu vancomycin trong mẫu khảo sát 36

Hình 3 2 Phân bố liều dùng vancomycin theo Clcr 37

Hình 3 3 Sơ đồ phân bố bệnh nhân của các bước can thiệp 42

Hình 3 4 Phân bố nồng độ đáy theo MIC sau can thiệp DLS về liều và TDM 48

Hình 3 5 Tỉ lệ đạt nồng độ đáy theo khuyến cáo sau can thiệp DLS 49

Tại Bệnh viện Bạch Mai hoạt động dược lâm sàng được đưa vào thử nghiệm từ đầu năm 2006 và đã triển khai được hầu hết các đầu việc theo thông

tư 31/2012/TT – BYT bao gồm các hoạt động chung, hoạt động trên từng bệnh nhân tại các khoa lâm sàng Tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá mức

độ ảnh hưởng cũng như hiệu quả của can thiệp dược lâm sàng trong phạm vi toàn bệnh viện

Vancomycin là một kháng sinh đòi hỏi cần quản lí sử dụng, giám sát nồng

độ thuốc để nâng cao hiệu quả điều trị, hạn chế đề kháng và độc tính [68] Tháng 5/2013, Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã phê duyệt hướng dẫn sử dụng vancomycin (HDSD) và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu là tài liệu nội bộ giúp các bác sĩ sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả [3]

Mặc dù có nhiều hình thức thông tin để HDSD vancomycin đến được với bác sĩ nhưng mức độ tuân thủ HDSD vancomycin trong thực hành lâm sàng đến đâu, ảnh hưởng của hoạt động dược lâm sàng đến tỉ lệ tuân thủ HDSD như thế nào còn là câu hỏi lớn Xuất phát từ những thực tế trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu

“Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin

tại bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu cụ thể:

1 Khảo sát thực trạng tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trước khi có can thiệp của dược sĩ lâm sàng

2 Đánh giá ảnh hưởng của can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin trong việc tuân thủ HDSD của bệnh viện

Kết quả nghiên cứu góp phần khẳng định vai trò của hoạt động dược lâm sàng trong sử dụng thuốc hợp lý cũng như đưa ra các đóng góp nhằm nâng cao chất lượng chung của hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện

EC Kornfeld, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy chủng Streptomyces orientalis có khả

năng sản sinh ra hợp chất được kí hiệu: 05.856 Về hoạt tính kháng khuẩn, nghiên

cứu in vivo chỉ ra rằng hợp chất này kháng lại hầu hết các vi khuẩn Gram dương (kể

cả tụ cầu vàng kháng penicillin) Về tính an toàn, các nghiên cứu trên động vật cho thấy mức độ độc tính tương đối thấp Hợp chất 05.865 sau đó được đặt tên là vancomycin và được đưa vào sử dụng trên lâm sàng với chỉ định điều trị tụ cầu kháng penicilin từ năm 1958 [38], [50]

1.1.1.2 Cấu trúc hóa học

Hình 1 1.Cấu trúc hóa học của vancomycin [41]

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Da, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh rất thân nước, phân bố rộng rãi vào khắp các mô

và dịch ngoại bào trong cơ thể [41]

1.1.2 Đặc tính dƣợc lực học

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chính của Vancomycin là ức chế sinh tổng hợp vách tế bào

giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn

Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính

là các peptidoglycan Vancomycin gắn vào D-alanyl-D-alanine tận cùng của pentapeptide mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, quá trình tạo thành vách tế bào bị gián đoạn [30]

Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp, Clostridium spp và Lactobacillus spp

Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin Thuốc không có tác dụng

invitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm [5], [30]

1.1.2.3 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

Cơ chế đề kháng của Enterococci

Trong số các chủng Enterococci, có 7 loại kháng glycopeptid gồm VanA,

VanB, VanC, VanD, VanE, VanG và VanL Trong đó Van A, VanB và VanD có điểm kết thúc chuỗi peptidoglycan trên vách tế bào là D-ala-D-lactat, VanC, VanE

và VanL có điểm kết thúc là D-ala-D-ser thay vì D-ala-D-ala như các chủng thông thường, làm cho khả năng ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn của glycopeptid

giảm đi Các chủng kháng glycopeptid mắc phải thường gặp nhất là Enterococcus faecium [30]

Cơ chế đề kháng của S.aureus

 S.aureus kháng trung gian với vancomycin (Intermediate Resistance to

vancomycin – VISA, hVISA)

Chủng S.aureus giảm nhạy cảm đầu tiên được phân lập và mô tả tại Nhật và

Mỹ vào những năm 1960, chủng này được đặt tên là Mu50, được phân lập từ bệnh phẩm của bệnh nhi 4 tháng tuổi sau khi trải qua ca phẫu thuật tim MIC vancomycin của chủng này = 8 µg/mL trong môi trường canh thang Tại thời điểm này, theo Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) thì chủng có MIC ≤ 4µg/mL với vancomycin được coi

là nhạy cảm, MIC từ 8 – 16 µg/ml được coi là giảm nhạy cảm và MIC ≥ 32 µg/mL được coi là kháng Do đó, Mu50 được coi là chủng kháng trung gian với vancomycin (glycopeptid) hay còn gọi là GISA [30], [44]

Chủng S.aureus thứ hai phân lập được tại Mỹ được đặt tên là Mu3, chủng

này được phân lập từ bệnh phẩm của một bệnh nhân người lớn với chẩn đoán viêm phổi MIC vancomycin của chủng này = 4 µg/mL, theo lí thuyết được coi là nhạy cảm nhưng Mu3 có chứa quần thể các chủng có thể phát triển trong môi trường có vancomycin ở nồng độ từ 5-9 µg/mL và không được phát hiện bằng kĩ thuật xác định độ nhạy cảm thông thường mà chỉ phát hiện được bằng kĩ thuật Etest dải

kháng sinh kép Mu3 được đặt tên là hGISA (heteroresistant) hay dị chủng GISA [30]

Cơ chế S.aureus kháng trung gian vancomycin là làm dày vách tế bào, tăng

số lượng các D-alanyl-D-alanine tự do nhiều hơn để bẫy các glycopeptid, không cho glycopeptid có cơ hội tiếp cận được đích tác dụng chính ở gần màng tế bào chất [30], [44]

 S.aureus toàn kháng vancomycin (fully vancomycin resistant S.aureus -

đã bị biến đổi Chủng có Tn1547 hay còn gọi là VanA có khả năng truyền cho

S.aures [30]

Tình hình đề kháng vancomycin của một số chủng vi khuẩn Gram dương

Vancomycin là kháng sinh chọn lựa hàng đầu để điều trị S.aureus kháng

methicilin (MRSA) Việc sử dụng rộng rãi vancomycin làm xuất hiện vi khuẩn đề

kháng Kể từ khi phân lập được chủng S.aureus đầu tiên giảm nhạy cảm với

vancomycin (MIC = 8 µg/mL) tại Nhật, người ta đã phân lập được các chủng

S.aureus giảm nhạy cảm vancomycin ở Mỹ, Châu Âu và Đông Á Năm 2002 và

2004 đã phân lập được chủng S.aureus kháng vancomycin tại Mĩ (MIC = 32

µg/mL) Mặc dù tỉ lệ các chủng VISA và VRSA vẫn còn thấp nhưng ngày càng ghi nhận được nhiều báo cáo từ các quốc gia khác nhau về sự gia tăng các chủng

S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin [30]

Khảo sát của Song và cs năm 2004 [74] về tỉ lệ các chủng S.aureus giảm

nhạy cảm vancomycin trong số các chủng MRSA phân lập được ở các quốc gia Đông Nam Á (Asian) cho thấy: Trong tổng số 1357 chủng MRSA phân lập được từ

12 nước Đông Nam Á có 4,3% là chủng hVISA Tỷ lệ các chủng hVISA này được

phân lập từ bệnh phẩm của các nước Ấn độ (6,3%), Hàn quốc (6,1%), Nhật Bản (8,2%), Philipine (3,6%), Singapo (2,3%), Thái Lan (2,1%), và Việt Nam (2,4%) Không phân lập được chủng hVISA nào ở bệnh phẩm các nước Trung quốc,

Indonesia, Ả rập, Sri Lanka, Đài Loan, không phân lập được chủng S.aureus trung

gian và kháng vancomycin trong mẫu nghiên cứu này Nghiên cứu xác nhận phân lập được các chủng hVISA đầu tiên tại các nước Ấn độ, Philipin, Singapore và Việt Nam [74]

Theo báo cáo của trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật (Centers for Disease Control and Prevention-CDC), từ năm 2002 đến 2013, có 13 chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin được phân lập tại Mỹ [15]

Với liên cầu ruột, mỗi năm có 66000 ca mắc tại Mĩ Tỉ lệ liên cầu đường ruột

kháng vancomycin khoảng 30%, trong đó 77% là Enterococcus faecium kháng vancomycin, 9% là Enterococcus faecalis kháng vancomycin và 40% các Enterococcus sp kháng vancomycin [15]

Nghiên cứu giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 cho thấy, có 8% chủng tụ cầu vàng phân lập được xác định giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC = 2,5μg/mL) [11] Tính đến năm 2011, chưa phát hiện chủng hVISA tại bệnh viện Bạch Mai [10] Theo báo cáo của Song và cs năm

2004, tỉ lệ chung của hVISA tại Việt nam là 2,4% [74] Tỉ lệ Entercococci kháng

vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai hiện nay là 5% [10]

1.1.3 Đặc tính dƣợc động học của vancomycin

1.1.3.1 Hấp thu

Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống < 5%), tiêm bắp gây đau và sự hấp thu là không ổn định Do vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [14]

1.1.3.2 Phân bố

Vancomycin có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng đối tượng [30]

Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong

dịch cổ trướng, màng ngoài tim, màng phổi và hoạt dịch, trên bệnh nhân có chức

năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều hoặc đa liều

Phân bố vào màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của

vancomycin qua hàng rào máu não thấp Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL

Phân bố vào phổi: nồng độ vancomycin trong dịch màng phổi, dịch biểu mô

lót phế nang, trong hệ bạch huyết phổi, và tế bào phổi phụ thuộc vào nồng độ

vancomycin trong máu Tỷ số nồng độ trong dịch, tế bào phổi/nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt là: 0-0,9; 0,8; 1/6; 0,41

Phân bố vào mô tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim)

1.1.3.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin ít bị chuyển hóa, được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính gần như hoàn toàn qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận Ở người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h, phần còn lại được thải trừ qua gan và mật [14]

1.1.4 Phản ứng có hại của thuốc

1.1.4.1 Độc tính trên thận

Khi vancomycin được sử dụng đơn độc ở mức liều thông thường, tỉ lệ gặp độc tính trên thận khoảng 5%, tỉ lệ này tăng lên đáng kể khi nó được sử dụng trên các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gây độc với thận khác như: tuổi cao, đái tháo đường, bệnh nhân đã có bệnh thận trước đó, bệnh nhân nặng, bệnh nhân có thuốc dùng kèm gây độc trên thận (kháng sinh nhóm aminoglycosid, cyclosporin, amphotericin B, thuốc lợi tiểu quai …) Nồng độ đáy của vancomycin trên 20-30µg/ml, thời gian dùng thuốc trên 7 ngày là những yếu tố nguy cơ góp phần gây độc trên thận [14]

Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: bệnh nhân được coi là có độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 44µmol/L) hoặc tăng ≥ 50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2 lần đo kể từ khi bắt đầu điều trị đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [68]

1.1.4.2 Độc tính trên thính giác

Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng Phần lớn các trường hợp đều là bệnh nhân có bệnh về thính giác từ trước Các yếu tố nguy cơ góp phần gây độc trên thính giác gồm: nồng độ đỉnh của thuốc trong máu sau 3-6h truyền vancomycin trong khoảng 80-95µg/ml, liều cao, liệu trình điều trị dài ngày, phối hợp cùng với kháng sinh nhóm aminoglycosid Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác không được khuyến cáo trong liệu pháp đơn trị liệu, vì trong những trường hợp này độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra [68]

Phản ứng viêm tắc tĩnh mạch có thể quan sát được ở nơi tiêm Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách dung dịch truyền sẽ hạn chế đáng kể các phản ứng này [14]

1.1.4.4 Ảnh hưởng trên hệ tạo máu

Ảnh hưởng trên hệ tạo máu gồm có: giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu

ái toan và giảm tiểu cầu Trong đó, giảm bạch cầu trung tính xuất hiện sau 7 ngày hoặc lâu hơn nữa kể từ khi bắt đầu liệu trình điều trị, hoặc sau khi tổng liều quá 25g Giảm bạch cầu trung tính hồi phục nhanh chóng ngay sau khi ngừng thuốc Rất hiếm khi gặp giảm tiểu cầu [17]

1.1.4.6 Các phản ứng khác

Hiếm khi gặp phản ứng phản vệ, sốt do thuốc, buồn nôn, rét run, chóng mặt hay viêm da tróc vẩy (ADR < 1/1000) [17]

1.1.5 Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị và giám sát nồng độ vancomycin

1.1.5.1 Khái niệm

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM-Therapeutic drug monitoring) là việc sử dụng nồng độ thuốc đo được trong dịch sinh học như một chỉ số giúp tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị và giảm các tác dụng không mong muốn [19]

Đặc tính của thuốc quyết định việc có cần giám sát hay không, những thuốc phù hợp hoặc cần phải giám sát thường bao gồm: các thuốc có dược động học thay đổi, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ với hiệu quả điều trị và tác dụng phụ, thuốc có phạm vi điều trị hẹp, thuốc khó đạt tác dụng điều trị như mong muốn cần phải theo dõi, thuốc đã xác định được nồng độ đích trong điều trị [21],[36]

1.1.5.2 Mục đích của giám sát nồng độ vancomycin

Trên thế giới, việc đo nồng độ thuốc trong máu nhằm cá thể hóa chế độ liều của vancomycin đã trở nên phổ biến trong thực hành lâm sàng từ nhiều năm Kể từ khi vancomycin được đưa vào sử dụng đã xuất hiện các tác dụng phụ như độc tính trên thận, trên tai, tác dụng phụ liên quan đến tốc độ truyền Ngoài ra, vancomycin

là kháng sinh phụ thuộc thời gian, các nhà nghiên cứu đã tìm ra mối liên quan giữa nồng độ đáy của thuốc với hiệu quả điều trị trên lâm sàng Vì vậy TDM được coi là phương pháp hữu hiệu được sử dụng để kiểm soát nồng độ trong cửa sổ điều trị, giám sát phòng ngừa các tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị, hạn chế gia tăng các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh [50]

1.1.5.3 Hướng dẫn về lựa chọn các nồng độ đích của vancomycin

Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh nồng độ đáy (Ctrough - đo ngay trước khi dùng liều tiếp theo) liên quan nhiều đến hiệu quả lâm sàng và độc tính của thuốc Theo thời gian đã có nhiều tài liệu công bố các mức nồng độ cần đạt đối với vancomycin

Geraci là một trong số những người sớm nhất gợi ý giám sát nồng độ vancomycin, tác giả này đã khuyến cáo nồng độ đỉnh (Cpeak-nồng độ đo khi kết thúc truyền) trong khoảng 30–40mg/L và nồng độ đáy (Ctrough - đo ngay trước khi dùng liều tiếp theo) từ 5–10 mg/L [35] Sau này dựa trên các nghiên cứu về dược động học, vancomycin được xếp vào nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, do đó

tác dụng của thuốc phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ của thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn Vì vậy, chỉ số AUC0–24/MIC mới có mối tương quan với hiệu quả điều trị của vancomycin [68]

Trong nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân viêm phổi do MRSA điều trị nội trú, Moise-Broder đã đánh giá mối tương quan giữa AUC0–24/MIC và hiệu quả Kết quả nghiên cứu cho thấy AUC 0–24/MIC ≥ 400 góp phần cải thiện hiệu quả lâm sàng và có tương quan chặt chẽ trong khả năng làm sạch các vi khuẩn [62]

Tuy nhiên, theo dõi thường xuyên AUC0–24 trong thực hành lâm sàng không thuận tiện vì để tính được AUC phải lấy ít nhất 2 mẫu máu ở 2 thời điểm khác nhau, Jeffres đã chỉ ra rằng nồng độ đáy có mối tương quan chặt chẽ với AUC0–24 và nồng

độ đáy được xem là thông số phù hợp nhất để giám sát vancomycin trong điều trị [45] Ở những bệnh nhân được chỉ định vancomycin với khoảng cách đưa liều nhỏ hơn 8h, bệnh nhân suy thận và trẻ em thì nồng độ đáy không phải là chỉ số chính xác phản ánh AUC/MIC ≥ 400 [55]

Theo thời gian, đích nồng độ vancomycin đã có nhiều thay đổi để phù hợp với tình hình vi khuẩn kháng thuốc Nếu những năm đầu các tác giả gợi ý nồng độ đáy từ 5–10 µg/mL thì hiện nay tăng lên trong khoảng từ 10-20 µg/mL tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, chủng vi khuẩn gây bệnh [55] Sự đồng thuận của các hiệp hội chuyên môn truyền nhiễm ở Mĩ (hiệp hội dược sĩ ASHP, hiệp hội các bệnh truyền nhiễm IDSA và hiệp hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn SIDP) ở Nhật (hiệp hội hóa trị và hiệp hội giám sát nồng độ thuốc - Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring) khuyến cáo TDM vancomycin để hạn chế độc tính trên thận và tối ưu hóa hiệu quả của vancomycin [55],[68] với các nội dung chính:

- TDM vancomycin được thực hiện trên các bệnh nhân có dự kiến sử dụng vancomycin trên 3 ngày, dùng vancomycin liều cao hoặc phối hợp với các thuốc khác có độc tính trên thận, bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, chức năng thận không ổn định, béo phì, suy dinh dưỡng, thể tích phân bố dao động hoặc trong trường hợp đặc biệt Nồng độ đáy là thông số thường được dùng để theo dõi độc tính trên thận Chưa có đồng thuận về việc giám sát độc tính trên tai, việc giám sát được xem xét

trên những bệnh nhân có dùng kèm các thuốc có độc tính trên thận như aminoglycosid [55], [68]

- Dựa trên các bằng chứng cho rằng nồng độ đáy vancomycin < 10mg/L có nguy cơ tạo ra các chủng VISA nên khuyến cáo nồng độ đáy luôn phải được đảm bảo >10 µg/mL Với những nhiễm khuẩn có biến chứng và nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn máu, viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn có xương khớp, viêm não và

viêm phổi bệnh viện do S.aureus nồng độ đáy vancomycin cần đạt từ 15-20 µg/mL

để đảm bảo AUC/MIC ≥ 400 ở những bệnh nhân có MIC ≤ 1µg/mL nhằm tăng hiệu quả lâm sàng và khả năng thấm vào các tổ chức bị nhiễm khuẩn Các bệnh nhân có

chức năng thận bình thường nhiễm S.aureus có MIC = 2 µg/mL sẽ không đạt mục

tiêu AUC/MIC ≥ 400 nếu dùng các mức liều thông thường và cần phải chuyển sang

sử dụng kháng sinh khác [55],[68]

1.1.5.4 Một số nghiên cứu về giám sát nồng độ vancomycin tại Việt Nam

Giám sát nồng độ thuốc trong máu chưa phổ biến trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam Hiện nay chỉ có 3 nghiên cứu về TDM vancomycin của các tác giả

Võ Thị Kiều Quyên (năm 2009), Lê Ngọc Hùng (năm 2011) và Lê Vân Anh (bắt đầu từ năm 2011 đến nay) [1], [7], [12]

Nghiên cứu của Võ Thị Kiều Quyên ứng dụng quy trình TDM giai đoạn 1 trên lâm sàng bước đầu thí điểm khả năng thực hiện TDM tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định Với chế độ liều dùng ban đầu đa dạng từ 1g/8h đến 1g/48h, nồng độ vancomycin đo được đa phần nằm trong khuyến cáo của quy trình Quá trình này giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn liều khác so với ban đầu 45,8% trong đó 82% trường hợp có nồng độ thuốc sau khi đo chứng minh sự can thiệp là hợp lí TDM giúp hiệu chỉnh liều 33% và là thông tin mà 100% bác sĩ tin tưởng để hiệu chỉnh liều thuốc [12]

Tại bệnh viện Chợ Rẫy, TDM vancomycin đã có thực hiện nhưng chưa đầy

đủ Nghiên cứu của Lê Ngọc Hùng khảo sát tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong phạm vi từ 5-15mg/L trên 36 bệnh nhân khoa Hồi sức ngoại thần kinh với 2 mức liều chính là 500mg/8h và 1g/12h Kết quả cho thấy 41,7% đạt nồng độ trong giới hạn khuyến cáo [7]

Tại bệnh viện Bạch Mai, các nghiên cứu nhằm xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin đã được thực hiện từ năm 2011, đến năm 2013 Hội đồng thuốc

& Điều trị của bệnh viện đã thông qua và trình Giám đốc bệnh viện phê duyệt hướng dẫn sử dụng vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu [1], [3], [6]

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG BỆNH VIỆN 1.2.1 Lịch sử ra đời và quá trình phát triển hoạt động dƣợc lâm sàng

1.2.1.1 Trên thế giới

Dược lâm sàng là hoạt động thực hành thuộc lĩnh vực khoa học sức khỏe, trong đó người dược sĩ thực hiện vai trò tư vấn về thuốc cho thầy thuốc, giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị; đồng thời thực hiện vai trò cung cấp thông tin, tư vấn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả cho cán bộ y tế và cho người bệnh [4]

Cho tới giữa những năm 1960 hoạt động chủ yếu của dược sĩ bệnh viện là tham gia vào các hoạt động truyền thống như: cấp phát và sản xuất, sau đó số lượng thuốc sử dụng trong bệnh viện tăng lên, nhận thức được các sai sót liên quan đến thuốc và liên quan đến kê đơn thuốc ở bệnh phòng trở nên phổ biến đã khiến cho dược sĩ chuyển từ công việc cấp phát thuốc sang làm việc nhiều hơn trên phòng bệnh với bác sĩ, điều dưỡng và bệnh nhân

Dược lâm sàng được phát triển đầu tiên tại Mĩ nhưng dần dần đã được chấp nhận ở các quốc gia khác, đầu tiên là Canada, rồi đến châu Âu và Úc, gần đây là các nước châu Á [70]

Tại Anh, Graham Calder và John Baker là người mở đường vai trò mới của dược sĩ ở bệnh phòng, họ bắt đầu công việc dược lâm sàng bằng việc xem xét các đơn thuốc từ bệnh phòng để đảm các thuốc kê đơn an toàn với người bệnh Sau đó nhiều bệnh viện đã có những điều chỉnh trong thực hành của dược sĩ bệnh viện, và người dược sĩ đã trở thành một phần không thể thiếu trong ê kíp làm việc tại bệnh phòng những năm 60-70 của thế kỉ 20 [25]

Kết quả khảo sát của Hiệp hội dược bệnh viện Châu Âu năm 1995 và năm

2000 trên 16 nước cho thấy, dược sĩ làm việc tại khoa lâm sàng hàng ngày hoặc bán thời gian chưa phổ biến ở Châu Âu Chỉ một vài nước như ở Anh và Ireland dịch vụ

dược lâm sàng đã phát triển đến một mức đáng kể Tuy nhiên cũng có nhiều hoạt động lâm sàng định hướng tới người bệnh, trong đó thông tin thuốc là hoạt động phổ biến nhất chiếm 54,6% Thông tin thuốc cho cán bộ y tế và bệnh nhân ở ngoài bệnh viện hầu hết là miễn phí (90%) 21,2% bệnh viện có đơn vị thông tin thuốc Tư vấn về dược động học được cung cấp cho cả bệnh nhân nội trú và bệnh nhân ngoại trú, các thuốc phổ biến nhất bao gồm: kháng sinh (aminoglycosid, glycopeptid) các thuốc chống động kinh (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin), thuốc ức chế miễn dịch (ciclosporin, tacrolimus) và các thuốc khác như: lithium, digoxin, theophylin, warfarin Liên quan đến lĩnh vực tư vấn sử dụng thuốc trong bệnh viện, các hoạt động thường xuyên nhất liên quan đến sử dụng kháng sinh, sau đó là dinh dưỡng đường tiêu hóa [66]

1.2.1.2 Tại Việt Nam

Chủ trương "dùng thuốc hợp lý, an toàn" bắt đầu từ những năm 1970 nhưng nội dung chủ yếu chỉ tập trung vào việc chấp hành các nội quy và quy chế, chưa thật mang tính chuyên môn đầy đủ như dược lâm sàng theo quan niệm hiện nay Cuối những năm 1990, Bộ Y tế đã có văn bản chỉ đạo thành lập dược lâm sàng tại một số bệnh viện (chủ yếu tập trung ở các nơi thí điểm thực hiện Chính sách Quốc gia thuốc) Cuối năm 2012, sự ra đời của thông tư 31/2012/TT-BYT hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành là cơ sở để các bệnh viện triển khai hoạt động dược lâm sàng tại đơn vị mình Đến nay, các bệnh viện đã triển khai hoạt động DLS tùy theo quy mô giường bệnh, nhân lực và trình

độ dược sĩ

Tại Bệnh viện Bạch Mai, ngay từ những năm 1990 khoa Dược đã xây dựng và

tổ chức hoạt động dược lâm sàng sau khi có văn bản chỉ đạo của Bộ y tế Tuy nhiên các hoạt động dược lâm sàng tập trung vào người bệnh chỉ được thực sự bắt đầu triển khai vào cuối những năm 2006 Khoa Dược đã triển khai thử nghiệm hoạt động dược lâm sàng với 2 dược sĩ được phân công làm việc tại các khoa Nội tiết và Hồi sức tích cực Đến nay hoạt động dược lâm sàng đã triển khai tại 1 viện Tim mạch, 4 trung tâm: Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng, Phục hồi chức năng, Hô hấp, Chống độc và 8 khoa gồm: Hồi sức tích cực, Nội tiết, Ngoại, Sản, Nhi, Đông Y, Cơ

xương khớp, Da liễu Mặc dù chưa có tổng kết chính thức nhưng kết quả ban đầu cho thấy dược sĩ lâm sàng đã cung cấp nhiều nhất là các hoạt động tư vấn về liều dùng, đường dùng và thông tin thuốc

Bên cạnh các hoạt động liên quan trực tiếp đến bệnh nhân cụ thể, các hoạt động chung của dược lâm sàng thường tập trung thường được triển khai tại các bệnh viện hiện nay gồm: Hoạt động thông tin thuốc cung cấp thông tin chủ động cho cán bộ y tế dưới dạng văn bản, ấn bản hoặc trả lời các câu hỏi liên quan đến thuốc; Bình bệnh án đưa ra các bình luận về việc sử dụng thuốc trực tiếp cho cá thể người bệnh; duyệt thuốc nhằm kiểm soát đơn trước khi thuốc đến với bệnh nhân; đánh giá sử dụng thuốc

1.2.2 Nhiệm vụ và ảnh hưởng của hoạt động dược lâm sàng

1.2.2.1 Nhiệm vụ của dược lâm sàng

Nhiệm vụ của dược lâm sàng có thể chia thành 2 nhóm chính:

- Nhiệm vụ chung là các hoạt động nhằm hỗ trợ chính sách thuốc của bệnh viện/quốc gia, bao gồm: đánh giá sử dụng thuốc, phê duyệt thuốc mới, xây dựng

hướng dẫn và phác đồ điều trị, đánh giá các liệu pháp điều trị khác nhau, tham gia vào các chương trình quản lý sử dụng thuốc, quản lý các các nguy cơ lâm sàng [4], [22], [72]

- Nhiệm vụ tại khoa phòng là các hoạt động liên quan trực tiếp đến người

bệnh, bao gồm: thu thập chính xác tiền sử dùng thuốc của người bệnh, đánh giá các

thuốc điều trị, xem xét tình trạng bệnh nhân và các thông số xét nghiệm để đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với thuốc điều trị, tham gia vào lựa chọn thuốc điều trị, giám sát nồng độ thuốc trong máu, tham gia đi buồng, cung cấp thông tin thuốc cho nhân viên y tế, quản lí các tác dụng không mong muốn của thuốc (ADRs) [4], [22], [72]

1.2.2.2 Tác động của hoạt động dược lâm sàng

Dược lâm sàng được định nghĩa là hoạt động chăm sóc dược hướng tới người bệnh với mục tiêu tối ưu hóa hiệu quả điều trị của thuốc và đảm bảo an toàn trong điều trị Trong bệnh viện, dược sĩ lâm sàng làm việc ở phòng bệnh và là một thành viên không thể thiếu trong nhóm chăm sóc người bệnh gồm nhiều chuyên

khoa Vai trò chính của dược sĩ: đưa ra các khuyến cáo giúp bác sĩ lựa chọn thuốc phù hợp, trả lời các câu hỏi của bác sĩ và điều dưỡng có liên quan đến thuốc

Nghiên cứu về hoạt động DLS được thực hiện ở nhiều quốc gia trên thế giới như: Áo, Bỉ, Đan mạch, Ethiopia, Hà Lan, Hàn quốc, Iran, Mỹ, Úc …Các nghiên cứu nhằm chứng minh vai trò của dược lâm sàng trong việc giảm thiểu các biến cố liên quan đến sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh [23],[24],[48],[75]

Các can thiệp thường gặp trong nghiên cứu về hoạt động DLS gồm: Tư vấn

về liều dùng (tăng liều, giảm liều, thay đổi khoảng cách đưa liều), thay đổi thời gian đưa thuốc; Tư vấn thêm/bớt hoặc đổi thuốc điều trị; Phát hiện các tương tác và tác dụng không mong muốn; Cung cấp thông tin thuốc cho bác sĩ/điều dưỡng

Tác động tích cực của dược lâm sàng đã được chứng minh thông qua các nghiên cứu với các tiêu chí: tỉ lệ chấp nhận các can thiệp của DSLS, mức độ ý nghĩa của các can thiệp trên lâm sàng, giảm tỉ lệ các sai sót liên quan đến kê đơn/sử dụng thuốc [70]

Kết quả các nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ các can thiệp được chấp nhận trên lâm sàng chiếm tỉ lệ khá cao, từ 54,7–96% Trong đó 2,2 – 14,3% các can thiệp được đánh giá có ý nghĩa quan trọng trên lâm sàng, góp phần giảm tỉ lệ bệnh mắc kèm, tái nhập viện, phòng ngừa các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng có thể xảy

ra 34 – 68,3% can thiệp được đánh giá có ý nghĩa trung bình, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh, tăng cường tỉ lệ thuốc sử dụng hợp lí, an toàn [24], [33],[37],[47],[48], [56], [73], [75],[76]

Các nghiên cứu cũng chứng minh hiệu quả của hoạt động DLS có tác động tích cực về mặt kinh tế thông qua việc giảm chi phí điều trị, giảm thời gian nằm viện [23], [47]

Tổng hợp một số nghiên cứu liên quan đến hoạt động DLS tại bệnh phòng được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1 1 Một số nghiên cứu về hoạt động DLS tại bệnh phòng

Kim

(2014), [48]

Hàn Quốc

Người lớn, khoa ICU

Vancomycin Famotidin Ranitidin Meronem Theophylin Graabek

(2013), [37]

khoa cấp cứu

17 tháng 3/2010 -7/2011

Thuốc tim mạch Thần kinh, hô hấp Somers

(2013), [73]

4 tháng 4-7/2006

Kháng sinh Chống kết tập tiểu cầu

1 tháng/1 tháng Năm 2004

79: trước can thiệp 84: trong can thiệp

(2006), [75]

7 tháng 11/2003 – 5/2004

Chống kết tập tiểu cầu

An thần, Giảm đau

Kết quả nghiên cứu

Liều dùng

Thêm/bớt /đổi thuốc

TTT/

ADRs

Cung cấp thông tin

94,3%

Hiệu quả can thiệp dược lâm sàng

Lí do can thiệp, tỉ lệ chấp nhận can thiệp 2,2% can thiệp giải quyết các tình huống ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân 14,3% can thiệp phòng ngừa các ADR nghiêm trọng, ảnh hưởng chức năng các

cơ quan 64,6% can thiệp cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân

Kết quả nghiên cứu

Liều dùng

Thêm/bớt /đổi thuốc

TTT/

ADRs

Cung cấp thông tin

68,4%

48,9% Can thiệp có ý nghĩa trong phòng ngừa tái nhập viện, suy giảm chức năng các tạng, ADR nghiêm trọng) 24,2% kê đơn các thuốc không cần thiết, 12,1% dùng liều quá thấp

Liều thấp hơn khuyến cáo 15,9%, sai liều 11,9%, bổ sung thuốc 18.6%

1.2.3 Can thiệp dƣợc lâm sàng trong sử dụng vancomycin

1.2.3.1 Trên thế giới

Trước sự gia tăng đáng báo động của các chủng vi khuẩn kháng vancomycin, CDC đã xuất bản hướng dẫn kiểm soát và phòng chống sự lây lan các chủng vi khuẩn kháng vancomycin vào năm 1952 Nhiều bệnh viện đã ban hành các hướng dẫn sử dụng vancomycin nội bộ dựa trên khuyến cáo của hội chuyên môn nhiễm trùng hoặc chống nhiễm khuẩn, nhằm giúp các bác sĩ lâm sàng sử dụng vancomycin phù hợp, ngăn chặn sự lan truyền các chủng vi khuẩn kháng vancomycin [65], [68] Đồng thời tiến hành các nghiên cứu liên quan đến sử dụng vancomycin nhằm đánh giá sự tuân thủ hướng dẫn đã ban hành

Nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin tại một số bệnh viện ở các quốc gia trên thế giới cho thấy phần lớn căn cứ vào hướng dẫn của Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital infection control practices advisory committee - HICPAC) của trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật làm tiêu chí đánh giá Tiêu chí đánh giá thường tập trung về tỉ lệ tuân thủ về chỉ định, liều dùng và TDM

Kết quả các nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin cho thấy có sự khác nhau

về tỉ lệ tuân thủ giữa các bệnh viện: Tỉ lệ tuân thủ các hướng dẫn đã ban hành về chỉ định dao động từ 33-92%, liều dùng từ 40,0-93,4%, chỉ định TDM từ 7,4-75,3% Tỉ lệ tuân thủ HDSD chung từ 20,9-95,3% [46],[54],[67],[81],[82]

Tổng hợp một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin được trình bày trong bảng 1.2

Trước tình hình tỉ lệ tuân thủ hướng dẫn sử dụng vancomycin nói riêng và kháng sinh nhóm glycopeptid nói chung còn thấp, các bệnh viện đã tiến hành nhiều biện pháp can thiệp nhằm nâng tỉ lệ sử dụng kháng sinh hợp lí và tỉ lệ tuân thủ hướng dẫn đặc biệt về chỉ định, liều dùng cũng như các trường hợp cần phải TDM [27], [28], [64]

Các can thiệp đã được thực hiện bao gồm: Tập huấn cho bác sĩ về chỉ định kê đơn vancomycin, chỉ định TDM, phiên giải kết quả; tập huấn cho điều dưỡng về cách

và thời gian lấy mẫu làm TDM thông qua các buổi họp; nhắc nhở qua email, điện thoại cho cán bộ y tế thực hiện đúng HDSD; khảo sát sau can thiệp và phản hồi kết quả khảo sát

Tỉ lệ kê đơn hợp lí về chỉ định cũng như liều dùng đã tăng lên đáng kể sau can thiệp, tỉ lệ sai sót trong lấy mẫu làm TDM giảm xuống Tuy nhiên hạn chế của các nghiên cứu, hầu như chỉ có ảnh hưởng trong thời gian can thiệp và chỉ ảnh hưởng đến các cán bộ y tế được tham gia đào tạo, tập huấn

Tổng hợp một số nghiên cứu can thiệp đến sử dụng vancomycin an toàn, hợp lí, tuân thủ HDSD được trình bày trong bảng 1.3

1.2.3.2 Tại Việt Nam

Một số nghiên cứu hồi cứu khảo sát tình hình sử dụng vancomycin và đánh giá tính hợp lí về liều dùng tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 2008 đến nay cho kết quả: mức liều 1g/12h được kê với tỉ lệ 80 - 85,2% cho các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin khác nhau rất xa Tỉ lệ liều dùng phù hợp theo khuyến cáo dao động từ 37,9 - 56,6% [2],[6],[9],[13]

Bảng 1 2 Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin

Số ngày

sử dụng vancomycin

HDSD đánh giá

Tỉ lệ % liều dùng phù hợp HDSD

Ghi chú

Chỉ định

Liều dùng TDM

63% chỉ định khi kết quả cấy

âm tính 66% chỉnh liều khi nồng độ đáy trên ngưỡng độc

30% chỉnh liều khi nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị Lie

Melo

(2007), [58]

Số ngày

sử dụng vancomycin

HDSD đánh giá

Tỉ lệ % liều dùng phù hợp HDSD

Ghi chú

Chỉ định

Liều dùng TDM

38 trẻ

em

21%, 12% tuân thủ HDSD trong điều trị theo kinh nghiệm, dự phòng

Bảng 1 3 Một số nghiên cứu về can thiệp của DSLS đến sử dụng vancomycin

Tập huấn cho điều dưỡng về cách lấy mẫu máu

Sử dụng công cụ nhắc lấy máu trước liều tiếp theo

Tỉ lệ lấy mẫu máu sai giờ giảm từ 39% xuống 32% (p = 0,64)

Philips

(2013), [64]

Tập huấn cho bác sĩ về kê đơn và TDM qua ca lâm sàng Tập huấn cho điều dưỡng cách truyền vancomycin liều lớn và tầm quan trọng của việc lấy mẫu đúng giờ

Tỉ lệ tuân thủ HDSD sau can thiệp tăng đáng

kể về liều tải và liều duy trì

Tỉ lệ đạt nồng độ đáy tăng từ 26,9% đến 43,8% sau can thiệp

Devanbhakthuni

(2012), [27]

HDSD vancomycin được lưu hành trên hệ thống kê đơn điện tử để bác sĩ

kê đơn Đơn sẽ được kiểm tra lại và chỉnh cho đúng HDSD về liều, khoảng đưa liều, thời gian dùng thuốc, chỉ định TDM và thời gian lấy mẫu

Tỉ lệ liều khởi đầu hợp lí tăng từ 40% lên 56% sau can thiệp (p < 0,001)

Tỉ lệ nồng độ đáy khởi đầu đã cao hơn ở nhóm bệnh nhân có can thiệp (17µg/mL so với 13µg/mL, p = 0,0048)

tế của bệnh nhân cho cán bộ y tế tại khoa Hồi sức tích cức (thay cho mức liều khởi đầu cũ là 1g)

DSLS nhắc nhở việc tuân thủ HDSD vancomycin qua thư điện tử, thư tay

Tổ chức các buổi đài tạo liên tục

Tỉ lệ dùng liều khởi đầu 1g giảm từ 86,3% xuống 32,3%

26% bệnh nhân dùng liều khởi đầu ≥ 25mg/kg

Tỉ lệ đạt AUC/MIC ≥ 400 tăng từ 10% lên 32,3% (p = 0,008)

Đào tạo, tập huấn cho bác sĩ về sử dụng vancomycin hợp lí Hình thức: trao đổi miệng, nhắc nhở qua email, gửi thư cho các cán bộ y tế

Tỉ lệ tuân HDSD vancomycin tăng từ 21% lên 85% sau can thiệp (p = 0,0001)

Tỉ lệ tuân thủ về TDM tăng từ 35% lên

Phối hợp giữa DSLS và vi sinh can thiệp vào quá trình TDM tại bệnh viện:

DSLS có kết quả TDM của bệnh nhân trước khi đi buồng DSLS tập huấn cho cán bộ y tế phiên giải kết quả TDM Dán hướng dẫn phiên giải kết quả TDM tại phòng bệnh và bệnh án của bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch

Tỉ lệ sử dụng vancomycin không hợp lí trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạ và các trường hợp dùng vancomycin theo kinh nghiệm có kết quả vi sinh âm tính với Gram dương hoặc không có dị ứng betalactam

Tỉ lệ chỉ định vancomycin sau 72h không hợp lí tại Hồi sức tích cức giảm từ 68% xuống còn 45% (p<0,25)

Benjamin

(1999), [20]

Can thiệp đến quản lí sử dụng vancomycin: tổ chức các buổi họp thảo luận giữa những người đứng đầu các khoa dược, truyền nhiễm, hội đồng thuốc

và điều trị, đảm bảo chất lượng …

Can thiệp đến đào tạo: tổ chức các buổi giảng do DSLS hoặc các nhà chống nhiễm khuẩn cho các cán bộ y tế là bác sĩ, điều dưỡng, phẫu thuật viên…

Vẫn còn hiện tượng kê đơn không hợp lí do

có sự xoay vòng các bác sĩ điều trị, bác sĩ mới chưa biết đến nội dung các buổi đào tạo

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU

Đề tài được chia làm 2 giai đoạn nhằm giải quyết 2 mục tiêu đã nêu trong phần đặt vấn đề, gồm:

- Giai đoạn hồi cứu (mẫu khảo sát) nhằm khảo sát thực trạng tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu khi chưa có can thiệp trực tiếp của dược sĩ lâm sàng Tiêu chí khảo sát bao gồm tỉ lệ phù hợp HDSD

về liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu, giám sát chức năng thận

- Giai đoạn tiến cứu (mẫu can thiệp) nhằm đánh giá ảnh hưởng của can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin dựa trên các lí do dược sĩ cần can thiệp, tỉ lệ chấp nhận can thiệp của cán bộ y tế và tỉ lệ đạt nồng độ đáy trong giới hạn khuyến cáo

Tiến trình của nghiên cứu được trình bày trong hình 2.1

Hình 2 1 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Mẫu khảo sát (giải quyết mục tiêu 1)

Bệnh án của các bệnh nhân điều trị tại các khoa Nội, bệnh viện Bạch Mai có

sử dụng vancomycin được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án, phòng Kế hoạch tổng hợp từ tháng 6/2013 – hết tháng 7/2013

và quy trình TDM trước khi

có can thiệp của DSLS Tháng 6 – 7/2013

(Mẫu khảo sát)

Đánh giá ảnh hưởng của can thiệp DLS đến

sử dụng vancomycin trong việc tuân thủ HDSD của bệnh viện Tháng 8 – 12/2013

(Mẫu can thiệp)

- Mẫu can thiệp (giải quyết mục tiêu 2)

Các bệnh nhân điều trị tại các khoa nội bệnh viện Bạch Mai có sử dụng vancomycin trong thời gian từ tháng 08/2013 đến hết tháng 12/2013

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân < 16 tuổi

 Phụ nữ có thai, cho con bú

 Bệnh nhân có chỉ định lọc máu (ngắt quãng, liên tục, lọc màng bụng)

 Bệnh nhân HIV, lao hoặc nghi ngờ lao đang chờ kết quả xét nghiệm

 Bệnh nhân có số ngày sử dụng vancomycin < 3 ngày

 Bệnh nhân sử dụng vancomycin đường uống

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

2.3.1.1 Thiết kế nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1: Nghiên cứu cắt ngang mô tả

 Quy trình lấy mẫu

DSLS sử dụng phần mềm quản lí viện phí của bệnh viện để xác định các bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong thời gian từ tháng 6/2013 đến hết tháng 7/2013, từ đó tra ra mã lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án, phòng Kế hoạch tổng hợp Thu thập thông tin bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

 Kết quả lấy mẫu

Với phương pháp thu nhận bệnh nhân như trên, trong thời gian nghiên cứu

đã tiến hành thu thập thông tin của 74 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

 Tiêu chuẩn đánh giá

Sử dụng hướng dẫn nội bộ của BVBM (công văn số 398/BVBM ngày 28/5/2013

căn cứ để đánh giá (phụ lục 2)[3] Cụ thể:

- Liều khởi đầu: có 4 mức liều dựa trên độ thanh thải creatinin (Clcr): Liều

1,5g/12h cho bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút, 1g/12h cho bệnh nhân có Clcr: 60 – 90ml/phút, 1g/24h cho bệnh nhân có Clcr: 20 – 59ml/phút và 1g/48h cho bệnh

nhân có Clcr < 20ml/phút Clcr của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft

– Gault

- Cách dùng: gồm nồng độ pha truyền và thời gian truyền

Nồng độ pha truyền: Sử dụng dung môi pha truyền là Natri clorid 0,9% hoặc

Glucose 5% Nồng độ tối ưu là 5mg/ml để hạn chế tác dụng không mong muốn do truyền như: viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng (nồng độ tối đa là 10mg/mL)

Thời gian truyền: Căn cứ vào liều dùng để xác định thời gian truyền phù hợp

nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn do truyền như: viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng Thời gian truyền tối thiểu cho mỗi lần truyền: 60 phút ở mức liều 1g, 90 phút cho liều 1,5g, 120 phút cho liều 2g, 180 phút cho liều 2,5g

- Giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Bệnh nhân cần giám sát nồng độ vancomycin trong máu: Bệnh nhân nhiễm

khuẩn nặng, có chức năng thận không ổn định hoặc có dùng kèm với các thuốc có độc tính trên thận, có thời gian dùng vancomycin từ 3 ngày trở lên cần TDM

Thời điểm lấy mẫu: phụ thuộc vào khoảng đưa liều, với khoảng đưa liều mỗi

12h, lấy máu trước liều thứ 4 hoặc thứ 5; Khoảng đưa liều mỗi 24h, lấy máu trước liều thứ 3; Khoảng đưa liều 48h, lấy máu trước liều thứ 2

Yêu cầu về đích nồng độ đáy: Để đảm bảo hiệu quả điều trị: Nồng độ đáy

(Cđáy) cần ≥ 10µg/mL nếu MIC ≤1,5 µg/mL; cần trong khoảng 15 - 20µg/mL nếu MIC > 1,5µg/mL hoặc không xác định MIC

- Cách hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả TDM

Liều mới = Liều đang dùng × (nồng độ đáy đích/nồng độ đáy đo được)

Cách làm tròn liều mới: làm tròn đến mức 250mg gần nhất để có được chế

độ liều gần giống chế độ liều và khoảng cách đưa liều như khuyến cáo

- Giám sát chức năng thận: các bệnh nhân có chức năng thận ổn định, xét

nghiệm creatinin huyết thanh ít nhất 2 lần/tuần Bệnh nhân có chức năng thận không

ổn định hoặc có phối hợp với thuốc độc với thận, xét nghiệm creatinin máu ít nhất 3

lần/tuần hoặc 2 ngày/lần

Độc tính trên thận do vancomycin được xác định khi creatinin huyết thanh tăng ≥ 50% hoặc Clcr giảm 50% ít nhất trong 2 ngày liên tiếp so với giá trị ban đầu

Chức năng thận không ổn định được xác định khi: creatinin huyết thanh thay

đổi > 50% trong vòng 1 ngày đối với người có chức năng thận bình thường và creatinin huyết thanh thay đổi > 30% hoặc ≥ 1mg/dL (88µmol/L) trong 24 - 48 giờ đối với người có suy giảm chức năng thận (GRF < 50ml/phút).[29]

2.3.1.2 Thiết kế nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2: Nghiên cứu tiến cứu, can

thiệp

 Quy trình lấy mẫu

DSLS sử dụng phần mềm quản lí viện phí của Bệnh viện để xác định bệnh nhân được chỉ định vancomycin trong thời gian từ tháng 8/2013 đến hết tháng 12/2013 Danh sách bệnh nhân thu được hàng ngày sẽ được đối chiếu với danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương lấy từ phần mềm vi sinh

- Lấy vào mẫu nghiên cứu tất cả các bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương và được chỉ định vancomycin

- Các bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương, chưa được chỉ định vancomycin, thông tin với bác sĩ điều trị, trao đổi về chỉ định kháng sinh Nếu bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ và được sử dụng vancomycin, lấy bệnh nhân vào nghiên cứu

- Bệnh nhân không/chưa có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương nhưng đã/đang được sử dụng vancomycin, tiến hành lấy mẫu thuận tiện dựa trên khả năng có mặt của dược sĩ lâm sàng để theo dõi bệnh nhân

Thu thập thông tin bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

 Kết quả lấy mẫu

Với quy trình phương pháp thu nhận mẫu trên, trong thời gian nghiên cứu đã tiến hành can thiệp trên tổng số 51 bệnh nhân Trong đó:

- 11 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn dương tính với Gram dương, được chỉ định vancomycin

- 23 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn dương tính Gram dương, được chỉ định vancomycin sau khi DSLS trao đổi với bác sĩ

- 17 bệnh nhân không/chưa phân lập được vi khuẩn Gram dương, đã/đang được chỉ định vancomycin

 Tiêu chuẩn can thiệp

Sử dụng hướng dẫn nội bộ của BVBM (công văn số 398/BVBM ngày 28/5/2013

căn cứ để can thiệp [3] Các tiêu chuẩn chính để can thiệp bao gồm: Chỉ định, liều khởi đầu, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu Với chỉ định, chúng tôi chỉ tiến hành can thiệp trên những bệnh nhân có phân lập ra vi khuẩn Gram dương, kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn còn nhạy cảm với các kháng sinh nhóm betalactam, bệnh nhân không có tiền sử dị ứng betalactam Các tiêu chuẩn về liều khởi đầu, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu, hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM tương tự như các tiêu chuẩn đánh giá của mục tiêu 1

 Các bước can thiệp

Hình 2 2 Sơ đồ can thiệp

 Một số quy ước, phương pháp sử dụng trong nghiên cứu

- Định nghĩa can thiệp: Mỗi tư vấn của dược sĩ lâm sàng với bác sĩ hoặc điều

dưỡng về chỉ định, liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu, hiệu chỉnh liều theo TDM để phù hợp với HDSD được coi là 1 can thiệp

- Can thiệp được chấp nhận: khi bác sĩ thay đổi thông tin kê đơn vancomycin

trong bệnh án sau khi có tư vấn của dược sĩ

Phần mềm viện phí/

vi sinh

Bệnh nhân được chỉ định vancomycin Chỉ định

Liều khởi đầu Cách dùng

- Chỉ định TDM

- Thời gian lấy mẫu

Kết quả TDM

Không phù hợp Can thiệp