Đánh giá việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện việt nam, thụy điển uông bí

Chương trình giám sát sử dụng kháng sinh châu Âu FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ GARP Global Antibiotic Resistance Program Dự án hợp tác toàn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ ÁNH

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN

UÔNG BÍ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ ÁNH

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN

Tôi xin trân trọng cảm ơn BSCK1 Nguyễn Quang Lương – Trưởng phòng Kế

hoạch tổng hợp cùng toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên tại phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia

sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn

Và tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị, các bạn trong Nhóm tải báo, Nhóm tải tài liệu khoa học và Nhóm KGB đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc tìm kiếm tài liệu tham khảo để hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, bạn bè luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Học viên

Trần Thị Ánh

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH 3

1.1.1.Thời kỳ cổ đại 3

1.1.2.Thời kỳ trước penicillin 4

1.1.3.Thời kỳ penicillin 4

1.1.4.Thời kỳ hậu penicillin 5

1.2.THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH 7

1.2.1.Tình hình đề kháng kháng sinh 7

1.2.2.Những hậu quả của đề kháng kháng sinh 11

1.2.3.Các nghiên cứu về tình trạng đề kháng kháng sinh trên toàn cầu 12

1.3.NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH 13

1.3.1.Bộ công cụ và các chỉ số trong đánh giá sử dụng kháng sinh 13

1.3.2 Một số nghiên cứu sử dụng kháng sinh 15

1.3.2.1 Trên thế giới 15

1.3.2.2 Tại Việt Nam 23

1.3.2.3 Các nghiên cứu kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí 26

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Quy trình lấy mẫu 28

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 30

2.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

2.3.2 Thực trạng sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Việt Nam Thụy Điển – Uông Bí 30 2.3.2.1 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 30

2.3.3.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 31

2.3.3.3 Các biến cố bất lợi và kết quả điều trị 31

2.3.3 Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh 31

2.4 CÁC TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU 32 2.4.1 Đánh giá chức năng thận 32

2.4.2 Cách tính toán lượng kháng sinh sử dụng 33

2.4.3 Cách đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh 33

2.5 MỘT SỐ THUẬT NGỮ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 35

2.6 XỬ LÝ SỐ LIỆU 35

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 36 3.2 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 38

3.2.1 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 38

3.2.1.1 Đặc điểm phân bố kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 38

3.2.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40

3.2.1.3 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh theo khoa phòng 41

3.2.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42

3.2.2.1 Mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42

3.2.2.2 Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích dự phòng ngoại khoa 43

3.2.2.3 Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích điều trị nhiễm khuẩn 47

3.2.3 Các biến cố bất lợi và kết quả điều trị 51

3.2.3.2 Kết quả điều trị 51

3.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 52

3.3.1 Tỷ lệ bệnh có trong các hướng dẫn điều trị 52

3.3.2 Sự phù hợp về lựa chọn phác đồ kháng sinh 52

3.3.3 Tỷ lệ bệnh có số lượng sử dụng kháng sinh cho phác đồ chính không phù hợp 53 3.3.4 Sự phù hợp về liều dùngkháng sinh 54

3.3.5 Sự phù hợp về cách dùng kháng sinh 55

3.3.6 Sự phù hợp về thời gian sử dụng kháng sinh 56

3.3.7 Tỷ lệ các kháng sinh sử dụng không phù hợp về thời gian điều trị 56

Chương 4 BÀN LUẬN 58

4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 58

4.2 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 59

4.2.1 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 59

4.2.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 64

4.2.3 Về theo dõi biến cố bất lợi và kết quả điều trị 68

4.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 68

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO1

PHỤ LỤC8

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction

Phản ứng bất lợi của thuốc

ATC The Anatomical Therapeutic Chemical Classification System

Hệ thống phân loại theo mã giải phẫu – điều trị - hóa học

Độ thanh thải creatinin

DANMAP Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and

Research Programme Chương trình nghiên cứu và giám sát đề kháng kháng sinh của Đan Mạch

DAP Drug action program

Chương trình hành động về thuốc

DDD Defined Daily Dose

Liều xác định hàng ngày

DID Defined daily dose per 1000 inhabitants per day

Liều xác định hàng ngày tính trên 1000 bệnh nhân/ngày

EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

Hệ thống giám sát đề kháng kháng sinh của châu Âu

ESAC European Surveillance of Antimicrobial Consumption programme

Chương trình giám sát sử dụng kháng sinh châu Âu

FDA Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GARP Global Antibiotic Resistance Program

Dự án hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh

GFR Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận

HDĐT Hướng dẫn điều trị

HELICS Hospitals in Europe Link for Infection Control through

Surveillance

Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện ở châu Âu

ICD International Classification of Disease

Phân loại bệnh tật quốc tế

ICU Intensive care unit

MSH Management Sciences for Health

Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe Hoa Kỳ

MYSTIC Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection

Tổng hợp hàng năm về độ nhạy cảm của meropenem

NAUSP National Antmicrobial Utilisation Surveillance Program

Chương trình giám sát kháng sinh quốc gia (Australia)

NCCN Nghiên cứu cắt ngang

NNIS National Nosocomial Infections Surveillance

Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia (Hoa Kỳ)

Ngày – giường điều trị

PPD Prescribed Daily Dose

Liều kê đơn hàng ngày

PĐKS Phác đồ kháng sinh

RHM-TMH Răng hàm mặt – Tai mũi họng

SARI Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in

ICUs

Giám sát sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh ở khoa ICU

SPS Strengthening Pharmaceutical Systems

Chương trình nâng cao năng lực hệ thống dược của Hoa Kỳ

STG Standard treatment guideline

Hướng dẫn điều trị chuẩn

STRAMA Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antibiotic

Agents and Surveillance of Resistance Chương trình chiến lược về giám sát sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh Thụy Điển

WHO World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

S.pneumoniae Streptococcus pneumonia

S.pyogenes Streptococcus pyogenes

K.pneumoniae Klebsiella pneumoniae

P.aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1: Một số kết quả trong nghiên cứu cắt ngang năm 2008 và 2009 21

Bảng 2.1: Phân loại suy thận theo tốc độ lọc cầu thận 33

Bảng 3.1: Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.2: Phân bố sử dụng các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 38

Bảng 3.3: Một số đặc điểm sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40

Bảng 3.4: Phân bố các loại phẫu thuật 44

Bảng 3.5: Phân bố các kháng sinh trong phác đồ đầu tiên cho dự phòng ngoại khoa 45

Bảng 3.6: Đặc điểm bệnh án sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật 46

Bảng 3.7: Phân bố các loại nhiễm khuẩn 47

Bảng 3.8: Các PĐKS đơn độc được sử dụng làm phác đồ đầu tiên điều trị nhiễm khuẩn 48

Bảng 3.9: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.10: Phân bố bệnh nhân theo việc ghi nhận biến cố bất lợi khi dùng KS 51

Bảng 3.11: Phân bố kết quả điều trị của bệnh nhân Error! Bookmark not defined Bảng 3.12: Phân bố các bệnh án lựa chọn kháng sinh cho phác đồ chính không phù hợp theo phân loại ICD 54

Bảng 3.13: Tỷ lệ các kháng sinh sử dụng không phù hợp thời gian điều trị 57

Bảng 4.1: So sánh phân bố tỷ lệ sử dụng kháng sinh theo các khoa phòng 63

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Sự ra đời của các kháng sinh mới sử dụng cho con người từ 1930 đến 2010

6

Hình 1.2: Việc phê duyệt kháng sinh mới trong ba thập kỷ gần đây 6

Hình 1.3: Tốc độ phát triển của đề kháng kháng sinh methicillin và vancomycin 9

Hình 1.4: Các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị lậu cầu – thời điểm ra đời và thời điểm quan sát được trường hợp đề kháng đầu tiên 9

Hình 1.5: Sự phát triển đề kháng kháng sinh nhanh chóng ở một số nhóm kháng sinh 10

Hình 1.6: Sự đối lập giữa phát triển của kháng sinh mới và sự xuất hiện của vi khuẩn đề kháng 10

Hình 1.7: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2002 trong khu vực điều trị ngoại trú ở 26 nước 16

Hình 1.8: Việc sử dụng các nhóm kháng sinh năm 2002 trong bệnh viện ở 16 nước 17

Hình 1.9: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2005 trong khu vực ngoại trú ở 25 nước 18

Hình 1.10: Phân bố việc sử dụng các nhóm kháng sinh trong bệnh viện năm 2005 ở 16 nước 19

Hình 1.11: Thời gian dự phòng phẫu thuật theo vị trí phẫu thuật – nghiên cứu cắt ngang năm 2008 22

Hình 1.12: Tổng lượng kháng sinh sử dụng (J01) theo nhóm ATC tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008 24

Hình 1.13: Mức độ sử dụng penicillin tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008 25

Hình 2.1: Tóm tắt quy trình lấy mẫu 30

Hình 3.1: Tần suất sử dụng của các kháng sinh 39

Hình 3.2: Phân bố các bệnh án trong mẫu nghiên cứu theo khoa phòng 41

Hình 3.3: Phân bố số lượng KS sử dụng trên mỗi bệnh nhân theo khoa phòng 42

Hình 3.4: Phân bố mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 43

Hình 3.5: Các PĐKS phối hợp sử dụng cho phác đồ khởi đầu điều trị nhiễm khuẩn 49

Hình 3.6: Phân bố bệnh theo sự tồn tại hướng dẫn điều trị 52

Hình 3.7: Sự phù hợp về lựa chọn kháng sinh 53

Hình 3.8: Sự phù hợp về liều dùng kháng sinh 55

Hình 3.9: Sự phù hợp về cách dùng kháng sinh 55

Hình 3.10: Sự phù hợp về thời gian sử dụng kháng sinh 56

Hình 4.1: So sánh thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh tại một số bệnh viện 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việc tìm ra kháng sinh được coi là phát minh diệu kỳ nhất thế kỷ XX vì sự ra đời thuốc kháng sinh đã cứu sống hàng triệu mạng sống của con người Tuy nhiên, hiện nay, thuốc kháng sinh là loại thuốc bị lạm dụng nhiều nhất Không những thế, thuốc kháng sinh còn bị sử dụng sai nguyên tắc và phần này chiếm tới 20% đến 50% tổng lượng kháng sinh được sử dụng [27] Trung tâm kiểm soát và phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ đã ước tính rằng mỗi năm có khoảng 50 triệu trong số 150 triệu đơn thuốc có sử dụng kháng sinh là không cần thiết [27, 59]

Hậu quả của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý là sự gia tăng tính kháng kháng sinh trên toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế những kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền [59] Trong khi đó, các công ty dược phẩm ngày càng thu hẹp sự đầu tư vào việc phát triển các loại thuốc kháng

sinh mới do chi phí nghiên cứu tốn kém, doanh thu thấp [47] Chính vì thế, dùng

kháng sinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhất nhằm kiếm soát đề kháng và kéo dài tuổi thọ của thuốc kháng sinh

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khẳng định rằng cần thiết phải có những dữ liệu đáng tin cậy về sử dụng thuốc kháng sinh để đánh giá được chất lượng, hiệu quả của việc chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân Các Hội nghị về cải thiện sử dụng thuốc kháng sinh đã thống nhất nhiều nội dung quan trọng trong đó có việc xây

dựng bộ chỉ số về nghiên cứu sử dụng kháng sinh Trên cơ sở đó, bộ chỉ số “Cách

đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện: Các chỉ số được chọn lựa”(How to Investigate Antimicrobial Use in Hospitals: Selected Indicators) của WHO đã ra đời

với sự hợp tác, phát triển của chương trình quản lý sử dụng thuốc hợp lý (RPM Plus) và chương trình nâng cao năng lực hệ thống Dược (SPS Program) nhằm đánh giá sử dụng thuốc ở bệnh viện, đặc biệt là với các thuốc kháng sinh [66]

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí do chính phủ và nhân dân Vương quốc Thụy Điển giúp đỡ xây dựng tại thành phố Uông Bí, tỉnh Quảng Ninh và đưa vào hoạt động từ năm 1981 Là một bệnh viện đa khoa Trung Ương loại 1, trực

thuộc Bộ Y tế, đã được sự hỗ trợ đào tạo về y tế của các chuyên gia Thụy Điển theo các quy trình đánh giá chuẩn tại nước Bắc Âu, Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí luôn được coi là bệnh viện trọng điểm được Bộ Y tế lựa chọn và đánh giá cao về chất lượng sử dụng thuốc hợp lý, trong đó có việc sử dụng các thuốc kháng sinh Tuy nhiên, các nghiên cứu về sử dụng thuốc kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí chưa nhiều, đặc biệt là các nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh chung tại bệnh viện Để có cái nhìn tổng quan việc sử dụng kháng sinh

tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá việc sử dụng kháng

sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

2 Đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

Từ đó đưa ra một số đề xuất góp phần sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả và hợp lý trong Bệnh viện, cũng như cung cấp thông tin để cập nhật hướng dẫn điều trị các bệnh lý của Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí trong thời gian tới

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH

Thuốc kháng sinh ra đời đã cứu sống hàng triệu mạng sống, cứu sống con người khỏi nhiều dịch bệnh trong lịch sử Lịch sử ra đời và phát triển kháng sinh có thể chia thành bốn giai đoạn chính

1.1.1 Thời kỳ cổ đại

Những bằng chứng sớm nhất về việc con người sử dụng cây cỏ và các hợp chất

tự nhiên khác với mục đích chữa bệnh là từ người Neanderthals, những người sống cách đây hơn 50.000 năm [47]

Có nhiều bằng chứng chứng tỏ từ xa xưa con người đã sử dụng các sản phẩm từ thiên nhiên với mục đích kháng khuẩn như “hành” được tìm thấy trong các khoang

cơ thể của các xác ướp [39] Có nhiều chất được sử dụng với mục đích diệt khuẩn bởi người Ai Cập trong đó nổi bật nhất là mật ong Người Ai Cập được cho là những người đầu tiên kê đơn thuốc điều trị nhiễm khuẩn vào khoảng năm 1550 trước Công nguyên Các đơn kê của người Ai Cập được viết dưới dạng “mrht”,

“byt” và “ftt” được hiểu là sự pha trộn của mỡ heo, mật ong, xơ vải buộc vết thương

và được sử dụng dưới dạng kem đắp vào vết thương Ngoài ra, mật ong cũng được

sử dụng kết hợp với các chất vô cơ như “đồng” bởi người Ai Cập, Hy Lạp và La Mã

để điều trị nhiễm trùng Các thử nghiệm khoa học hiện đại sau này đã chứng minh

cả đồng và mật ong đều có khả năng kháng khuẩn[24, 47]

Giấm được cho là hữu ích để điều trị nhiễm trùng từ thời Cổ đại Việc sử dụng giấm được ghi lại trong các tài liệu lịch sử cổ đại, có niên đại ít nhất 10000 năm Người Ai Cập sử dụng giấm như một thuốc kháng sinh để điều trị ho [60]

Ngoài mật ong và giấm, người cổ đại còn sử dụng một số sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên làm chất kháng khuẩn như “củ cải” – có chứa raphanin có hoạt tính mạnh chống lại nhiều loại nhiễm khuẩn [46, 70], “tỏi” – có chứa alicin có hiệu quả trong việc tiêu diệt vi khuẩn [19]…

1.1.2 Thời kỳ trước penicillin

Thế kỉ 19 và đầu thế kỉ 20 chứng kiến sự phát minh và phát triển của nhiều loại kháng sinh mới Phần lớn được phát minh khi các bác sỹ và các nhà khoa học cố gắng phân lập và phát triển những vi khuẩn có lợi – được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng

Chất đầu tiên từ vi sinh vật được ghi nhận về hoạt tính kháng sinh là chất màu

xanh từ vi khuẩn Bacillus pyocyaneus (bây giờ là Pseudomonas aeruginosa) có khả

năng dừng sự phát triển của một số loại vi khuẩn trong ống nghiệm Điều này được quan sát tình cờ bởi E.de Freudenreich (Đức) vào năm 1888 Rudolf Emmerich và Oscar Loew (Đức) về sau gọi chất này là “pyocyanase” Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả của chất này, tuy nhiên sự không ổn định và những độc tính của nó trên bệnh nhân đã làm cho sự phát triển của chất này bị ngừng lại [18, 67]

Việc trị liệu với các kháng sinh tổng hợp được chú trọng nghiên cứu và phát triển một cách bài bản bắt đầu từ Đức bởi Paul Ehrlich vào cuối những năm 1888 Paul Ehrlich đã không ngừng tìm kiếm những chất “kì diệu có thể giết chết các vi sinh vật một cách chọn lọc Sau vài thất bại, năm 1910, Ehrlich tìm ra một chất đầy hứa hẹn là salvartan (bây giờ gọi là arsphenamin), bản chất là một thuốc nhuộm, cho thấy sự hiệu quả trong điều trị bệnh giang mai, một bệnh lây truyền qua đường tình dục phổ biến ở thời điểm đó Tuy nhiên, một lần nữa, độc tính đối với cơ thể người là một rào cản lớn để phát triển và sử dụng nó một cách rộng rãi [25, 61]

1.1.3 Thời kỳ penicillin

Năm 1928, tình hình bắt đầu thay đổi khi Alexander Fleming phát hiện ra penicillin, phát hiện này được đánh giá là diệu kỳ nhất thế kỷ XX

Trong khi cố gắng nuôi cấy vi khuẩn Staphylococcus spp trên đĩa thạch,

Fleming đã nhận thấy rằng sự phát triển của vi khuẩn này bị ức chế bởi một một

loại nấm mốc (sau này được gọi là Penicillum notatum) vô tình làm bẩn đĩa thạch

Ông nuôi cấy loại nấm mốc này trong môi trường đặc biệt và nước từ môi trường này được chứng minh là không độc hại và chứng minh được khả năng chống lại vi khuẩn Tuy nhiên, do không phân lập được chất có khả năng diệt khuẩn được tiết ra

từ loại nấm mốc này nên những phát hiện của ông không được giới khoa học chú ý [47]

Sau đó, nhờ có những nghiên cứu của Ernst Florey và Howard Chain mà người

ta mới thấy được ý nghĩa cũng như tầm quan trọng của những phát hiện của Fleming Sau khi penicillin được hai nhà khoa học này và cộng sự phân lập, tinh khiết và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng thành công, penicillin đã được sản xuất trên quy mô công nghiệp và được sử dụng một cách rộng rãi trên lâm sàng Và năm

1945, Fleming, Florey và Chain đã vinh dự được nhận giải Nobel cho lĩnh vực Sinh

lý học và Y học [38, 47]

Năm 1935, một bước đột phá mở ra kỷ nguyên của các chất kháng khuẩn được tạo ra bởi nhà hóa sinh học người Đức Gerhard Domagk ở phòng thí nghiệm Bayer của công ty I.G Farben ở Đức [57] Ông đã đã nhận thấy một loại thuốc nhuộm đỏ

là Prontosil có thể chữa khỏi nhiễm trùng gây ra bởi Streptococcus spp ở chuột [23]

Trong những năm 1940 và đầu những năm 1950, các kháng sinh mới được giới thiệu, bao gồm streptomycin, cloramphenicol và tetracyclin Những thuốc kháng sinh này có hiệu quả chống lại hầu hết các vi khuẩn gây bệnh bao gồm cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương, ký sinh trùng nội bào và trực khuẩn lao Các kháng sinh tổng hợp như các sulfonamid và các thuốc kháng lao (para aminosalicylic acid – PAS, isoniazid – INH) cũng được đưa vào sử dụng rộng rãi

Việc phát minh ra ba kháng sinh đầu tiên (Salvartan, Prontosil và Penicillin) là nguồn cảm hứng cho những nghiên cứu phát hiện ra những thuốc kháng sinh sau này Giai đoạn từ những năm 1950 đến những năm 1970 là thời kỳ hoàng kim của việc phát minh ra những nhóm kháng sinh mới [18]

1.1.4 Thời kỳ hậu penicillin

Chỉ vài năm sau thời kỳ hoàng kim của các chất kháng khuẩn, những dấu hiệu cảnh báo việc vi khuẩn đề kháng kháng sinh đã được ghi nhận và dần dần trở thành một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu Trong khi đó, việc tìm kiếm những thuốc mới hiệu quả hơn, công việc được bắt đầu từ thời của Florey, Chain và Waksman, vẫn tiếp tục tới ngày nay (hình 1.1)

Hình 1.1: Sự ra đời của các kháng sinh mới sử dụng cho con người từ 1930 đến

2010 [73]

Tuy nhiên, việc phát minh ra kháng sinh mới chậm lại một cách đáng kể Số liệu cho thấy số lượng kháng sinh được phát minh giảm đáng kể từ những năm 1980 của thế kỷ trước đến những năm 2010 Trong giai đoạn 1983-1987, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA - đã phê duyệt 16 kháng sinh mới nhưng

từ đó số kháng sinh được phê duyệt giảm đi rõ rệt Từ năm 2008, chỉ có 2 kháng sinh mới được phê chuẩn là telavancin được phê duyệt vào năm 2009 để điều trị nhiễm khuẩn da, và ceftarolin năm 2010 để điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và nhiễm trùng da [26] (hình 1.2)

Hình 1.2: Việc phê duyệt kháng sinh mới trong ba thập kỷ gần đây [26]

Tốc độ phát minh kháng sinh mới ngày càng chậm lại vì hiện nay các công ty dược phẩm gặp phải rất nhiều khó khăn để được phê duyệt một thuốc mới Khoảng thời gian từ khi phát minh một loại kháng sinh mới trong phòng thí nghiệm cho tới khi được phê duyệt để sản xuất thương mại là rất lớn Lý do này đã khiến một số công ty dược phẩm từ bỏ thị trường cũng như bỏ cả mảng nghiên cứu này hoàn toàn

Vấn đề đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng trở nên nghiêm trọng và các công ty tham gia vào việc tìm kiếm các các kháng sinh mới đang gặp ngày càng nhiều khó khăn để theo kịp tốc độc để kháng của vi khuẩn vì nếu không những phát minh của họ sẽ trở thành vô nghĩa [47]

1.2 THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý và sự báo động về tình trạng đề kháng kháng sinh đòi hỏi sự quan tâm đúng mức trên toàn cầu cũng như những biện pháp can thiệp kịp thời và mạnh mẽ Việc sử dụng các thuốc kháng sinh góp phần giảm

tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn, nhưng hiệu quả điều trị của các kháng sinh đang bị suy giảm bởi sự gia tăng nhanh chóng của các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh

1.2.1 Tình hình đề kháng kháng sinh

Ước tính khoảng 70% vi khuẩn gây ra các nhiễm khuẩn ở bệnh viện có khả năng kháng lại ít nhất một trong các tác nhân kháng khuẩn thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn Một số vi sinh vật có khả năng kháng lại tất cả các kháng sinh

đã được phê duyệt và chỉ có thể điều trị bằng các thuốc đang được thử nghiệm và các thuốc có nguy cơ độc hại [59]

Các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp, như lao, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm phổi… càng ngày càng khó điều trị và chi phí điều trị rất tốn kém, đặc biệt là ở các nước đang phát triển nơi mà các thuốc kháng sinh còn hạn chế trong khi đó tỷ lệ nhiễm khuẩn cao [43] Một sự gia tăng kháng thuốc đáng báo động ở các vi khuẩn gây ra nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng đã được ghi nhận, đặc biệt

là tụ cầu (Staphylococci) và phế cầu (Streptococcus pneumonia) – những nguyên

nhân gây bệnh và tử vong hàng đầu Trong một nghiên cứu, 25% các trường hợp viêm phổi do phế cầu đã đề kháng lại với penicillin, và có thêm 25% các trường hợp được ghi nhận là kháng lại nhiều hơn một loại kháng sinh [59]

Ở các nước phát triển, nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện là nguyên nhân chính gây bệnh và tử vong Mỗi năm, tính riêng ở Hoa Kỳ, khoảng 14.000 người chết do mắc phải vi khuẩn kháng thuốc tại bệnh viện [50]

Tốc độ vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày càng tăng lên Một ví dụ điển hình

của vấn đề kháng thuốc ở vi khuẩn là tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) Thuốc

kháng sinh đầu tiên, penicillin (được tìm ra năm 1928 bởi Alexander Fleming), có khả năng mạnh chống lại các nhiễm khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn gây ra

bởi Staphylococcus và Streptococci mà không gây độc hại với bệnh nhân Những

năm 1940 penicillin được đưa vào sử dụng một cách rộng rãi đặc biệt là trong Thế

chiến thứ II [38] Năm 1946, mặc dù 90% các mẫu phân lập Staphylococcus aureus

ở bệnh viện vẫn nhạy cảm với penicillin, tuy nhiên người ta đã ghi nhận nhiều trường hợp đề kháng với penicillin trên lâm sàng Đến năm 1952, 75% vi khuẩn

Staphylococcus aureus phân lập được ở bệnh viện đã kháng lại penicillin [35]

Ngày nay hơn 95% vi khuẩn Staphylococcus aureus phân lập được trên toàn cầu đã

đề kháng lại với kháng sinh penicillin [59]

Phản ứng đầu tiên của con người chống lại hiện tượng kháng penicillin là việc phát triển và đưa methicillin, một dẫn xuất bán tổng hợp của penicillin, vào sử dụng năm 1960 [47] Tuy nhiên, chỉ một năm sau đó, mẫu phân lập đầu tiên của

Staphylococcus aureus đề kháng lại methicillin (MRSA) đã được báo cáo tại một

bệnh viện của Anh [48]

Cuối những năm 1980, tụ cầu vàng kháng lại methicillin trở nên phổ biến ở nhiều bệnh viện và rất khó điều trị [22] Khi đó, vancomycin (được phát minh năm 1964) là một loại thuốc đáng tin cậy, được coi là cứu cánh cuối cùng được sử dụng rộng rãi vào những năm 1980 để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi tụ cầu đa kháng thuốc Không lâu sau đó, vào giữa những năm 1980, tình trạng vancomycin kháng

lại Staphylococci và các vi khuẩn Gram dương đã ở trong tình trạng báo động [54]

Một nghiên cứu của Gaynes cho thấy tình trạng Enterococci kháng lại vancomycin

đã tăng lên 20 lần từ năm 1989 tới 1995 [59] (hình 1.3)

Hình 1.3: Tốc độ phát triển của đề kháng kháng sinh methicillin và vancomycin

[49]

Một vi khuẩn khác cũng có nhiều thay đổi khả năng đề kháng kháng sinh là lậu

cầu Neisseria gonorrhoeae Từ năm 1935, có nhiều loại kháng sinh đã được dùng để

điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi lậu cầu [37] Ở Caribbean và Nam Mỹ, lậu cầu kháng lại azithromycin đã tìm thấy trong 16 đến 72% mẫu phân lập ở các địa điểm khác nhau, và người ta đã khuyến cao thay thế azithromycin bằng ceftriaxon hoặc spectinomycin hoặc các quinolon [56] (hình 1.4)

Hình 1.4: Các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị lậu cầu – thời điểm ra đời và thời điểm quan sát được trường hợp đề kháng đầu tiên [37]

Thời gian từ khi một thuốc kháng sinh ra đời cho đến khi xuất hiện trường hợp kháng thuốc đầu tiên có xu hướng ngày càng thấp (hình 1.5)

Hình 1.5: Sự phát triển đề kháng kháng sinh nhanh chóng ở một số nhóm kháng

Tỷ lệ kháng kháng sinh ở mỗi nước có thể khác nhau Người ta thấy rằng các quốc gia có mức tiêu thụ kháng sinh trên đầu người cao nhất thì có tỷ lệ kháng kháng sinh cao nhất Không chỉ tổng lượng kháng sinh sử dụng mà tổng số bệnh nhân sử dụng kháng sinh cũng như mật độ dân số cũng đóng góp vào tình trạng kháng kháng sinh Sử dụng 1000 liều một kháng sinh nào đó cho một bệnh nhân sẽ

ít gây kháng kháng sinh hơn việc sử dụng 1000 liều kháng sinh đó cho 1000 bệnh nhân [59]

1.2.2 Những hậu quả của đề kháng kháng sinh

Các vi khuẩn kháng kháng sinh dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng Nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn kháng thuốc dẫn đến thất bại trong điều trị mà hậu quả là kéo dài thời gian mắc bệnh, tăng nguy cơ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện

và làm tăng số người bị lây bệnh trong cộng đồng [59]

Một nghiên cứu chỉ ra rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh theo kinh nghiệm mà gặp phải hiện tượng kháng thuốc thì thời gian nằm viện có thể kéo dài thêm hai tuần [33]

Ở Nam Phi, chi phí điều trị cho một bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc là 12.000 đô la trong khi đó với một bệnh nhân vi khuẩn lao nhạy cảm chi phí chỉ là

500 đô la Sự lan truyền vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc ở

Nga đã làm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân được điều trị tăng từ 9% lên 30% [44] Bệnh nhân mắc những chủng vi khuẩn kháng nhiều hơn hai thuốc thì càng khó điều trị Farmer và cộng sự đã chỉ ra rằng, ở Peru, để điều trị cho một bệnh nhân mắc chủng vi khuẩn kháng lại năm thuốc kháng sinh sẽ tiêu tốn 8.000 đô la trong khi đó với bệnh nhân mắc chủng vi khuẩn kháng lại hai thuốc kháng sinh chi phí là

277 đô la [52]

Dựa trên các nghiên cứu về chi phí điều trị các nhiễm khuẩn gây ra mới các vi khuẩn kháng thuốc so với các vi khuẩn nhạy cảm, người ta thấy rằng chi phí hàng năm mà hệ thống chăm sóc sức khỏe ở Hoa Kỳ phải tiêu tốn cho các nhiễm khuẩn kháng kháng sinh từ 21 đến 24 tỷ đô la và số ngày nằm viện tăng lên 8 triệu ngày [45] WHO ước tính chi phí cho kháng kháng sinh ở Châu Âu là 9 tỷ euro mỗi năm

1.2.3 Các nghiên cứu về tình trạng đề kháng kháng sinh trên toàn cầu

Tình trạng báo động về kháng kháng sinh đã thu hút sự quan tâm của nhiều quốc gia, nhiều trung tâm nghiên cứu Bằng chứng là có nhiều nghiên cứu lớn ở quy

mô quốc gia và quy mô toàn cầu theo dõi tỷ lệ của các bệnh nhiễm khuẩn cũng như thực trạng đề kháng kháng sinh Trong số đó, phải kể đến một số nghiên cứu tiêu biểu:

- Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện Hoa Kỳ (National Nosocomial

Infections Surveillance - NNIS): được xây dựng năm 1970 bởi Trung tâm kiểm

soát và phòng chống bệnh tật nhằm phát triển và đánh giá các phương pháp phòng chống và kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện Hệ thống này phát triển với quy mô

300 bệnh viện, trong đó số liệu của các bệnh viện là độc lập với nhau Dữ liệu của

hệ thống này được thu thập từ bệnh nhân ở khu vực điều trị tích cực (cả người lớn

và trẻ nhỏ), bệnh nhân có nguy cơ cao và bệnh nhân phẫu thuật

- Dự án Alexander: bắt đầu từ năm 1992 ở 6 quốc gia Nghiên cứu này thu thập

dự liệu sử dụng kháng sinh trên người trưởng thành mắc nhiễm khuẩn đường hô hấp tại cộng đồng Từ 1996, nghiên cứu tập trung vào các tác nhân gây bệnh hô hấp chủ

yếu: Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis

- Chương trình giám sát kháng sinh SENTRY: bắt đầu từ năm 1997 để theo

dõi tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ nhạy cảm của kháng sinh với các tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn tại cộng đồng ở hơn 30 quốc gia trên toàn cầu

- Hệ thống giám sát kháng kháng sinh ở châu Âu (European Antimicrobial

Resistance Surveillance System - EARSS): xây dựng năm 1998 và có trung tâm

nghiên cứu quốc gia ở 31 nước thuộc châu Âu Mỗi quốc gia thu thập số liệu ở các

phòng thí nghiệm lâm sàng về độ nhạy cảm của kháng sinh với Streptococcus

pneumonia, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E.coli, K.pneumoniae và P.aeruginosa

Ngoài ra còn một số chương trình giám sát đề kháng kháng sinh khác trên thế giới như Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện ở 15 quốc gia châu Âu

(Hospitals in Europe Link for Infection Control through Surveillance - HELICS), tổng hợp hàng năm về độ nhạy cảm của meropenem (Meropenem Yearly

Susceptibility Test Information Collection - MYSTIC), giám sátsử dụng kháng sinh

và kháng kháng sinh ở khoa ICU (Surveillance of Antimicrobial Use and

Antimicrobial Resistance in ICUs – SARI), dự án ECO-SEN (đánh giá sự nhạy cảm

của các kháng sinh với các tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu mắc phải tại cộng đồng ở phụ nữ)…[53]

1.3 NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH

1.3.1 Bộ công cụ và các chỉ số trong đánh giá sử dụng kháng sinh

Trước thực trạng sử dụng thuốc không hợp lý trên toàn cầu, WHO khẳng định rằng cần thiết phải có những dữ liệu đáng tin cậy về sử dụng thuốc để có thể đánh giá được chất lượng, chi phí, hiệu quả của việc chăm sóc sức khoẻ và từ đó xác định các khu vực cần phải có những biện pháp can thiệp để nâng cao năng lực của hệ thống chăm sóc sức khoẻ Hội nghị năm 1985 của Tổ chức y tế thế giới về việc sử dụng thuốc hợp lý đã đánh dấu những nỗ lực đầu tiên về việc sử dụng thuốc, đặc biệt là ở các nước đang phát triển

Để có thể có được những dữ liệu về phân tích việc sử dụng thuốc, cần thiết phải

có bộ công cụ với các chỉ số đánh giá phù hợp và thống nhất trên toàn cầu Năm

1993, chương trình hành động của WHO về thuốc thiết yếu (WHO/DAP – WHO

Action Progamme on Essential Drugs) đã ban hành hướng dẫn “Cách đánh giá sử

dụng thuốc tại các cơ sở y tế” (How to Investigate Drug Use in Health Facilities)nhằm nâng cao hiểu biết về các yếu tố cản trở việc sử dụng thuốc hợp lý

Hướng dẫn này bao gồm 12 chỉ số để đánh giá sử dụng thuốc ở khu vực điều trị ngoại trú và cũng là phương tiện để tiêu chuẩn hoá các nghiên cứu sử dụng thuốc Hội nghị quốc tế về cải thiện sử dụng thuốc đã họp ba lần vào các năm 1997 (Thái Lan), 2004 (Thái Lan) và 2011 (Thổ Nhĩ Kỳ) đã thống nhất rằng cần phải có

bộ chỉ số về nghiên cứu sử dụng kháng sinh trong bệnh viện Chương trình quản lý

sử dụng thuốc hợp lý (Rational Pharmaceutical Management Plus – RPM Plus) của

Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe (Management Sciences for Health – MSH) đã

xây dựng và phát triển bộ chỉ số đánh giá sử dụng kháng sinh trong bệnh viện“Cách

đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện: Các chỉ số được chọn lựa” (How to

sửa bởi Chương trình nâng cao năng lực hệ thống Dược (Strengthening Pharmaceutical Systems Program – SPS Program) Bộ chỉ số này được xây dựng trên cơ sở của bộ chỉ số xây dựng trên bệnh nhân ngoại trú sử dụng kháng sinh được đưa ra năm 1993 và được điều chỉnh cho phù hợp với bệnh nhân thuộc khu vực nội trú [66]

Bộ chỉ số gồm 17 chỉ số, trong đó chỉ số thứ 17 là chỉ số phụ liên quan đến thử

độ nhạy cảm của thuốc với vi khuẩn gây bệnh Trong số 16 chỉ số chính liên quan đến sử dụng kháng sinh trong bệnh viện thì có 5 chỉ số liên quan đến bệnh viện, 9 chỉ số liên quan đến việc kê đơn và 2 chỉ số liên quan đến việc chăm sóc bệnh nhân.Mối chỉ số đều có mô tả chi tiết về vai trò, định nghĩa, cách thu thập số liệu, cách tính toán, công cụ và ví dụ minh hoạ Các chỉ số cụ thể được trình bày dưới đây [66]:

Chỉ số 9 Chi phí trung bình của kháng sinh được kê trên mỗi lần nhập viện có

sử dụng kháng sinh

Chỉ số 10 Thời gian trung bình mỗi đợt điều trị kháng sinh

Chỉ số 11 Phần trăm bệnh nhân được kê đơn kháng sinh dự phòng phẫu thuật trong mổ đẻ có tuân thủ hướng dẫn của bệnh viện

Chỉ số 12 Số liều trung bình kháng sinh dự phòng phẫu thuật được kê đơn trên bệnh nhân nội trú có dự phòng phẫu thuật

Chỉ số 13 Phần trăm bệnh nhân viêm phổi được kê đơn kháng sinh tuân thủ theo hướng dẫn điều trị chuẩn của bệnh viện

Chỉ số 14 Phần trăm kháng sinh được kê đơn dưới dạng tên generic

Các chỉ số về chăm sóc bệnh nhân

Chỉ số 15 Phần trăm liều kháng sinh kê đơn được dùng trên thực tế

Chỉ số 16 Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân có sử dụng kháng sinh Chỉ số 17 (chỉ số phụ) Số xét nghiệm vi sinh đánh giá độ nhạy cảm kháng sinh được báo cáo trên các ca nhập viện được điều trị bằng kháng sinh thành công

1.3.2 Một số nghiên cứu sử dụng kháng sinh

1.3.2.1 Trên thế giới

Theo đánh giá của WHO về thực trạng sử dụng thuốc toàn cầu năm 2011, thực trạng sử dụng thuốc bất hợp lý đang là vấn đề cực kỳ nghiêm trọng, đặc biệt là thuốc kháng sinh Trước tình hình đó, các chương trình giám sát sử dụng kháng sinh

đã được triển khai ở các quy mô khác nhau

Xét ở quy mô quốc gia, Đan Mạch là nước đầu tiên xây dựng chương trình

giám sát sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh (Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme – DANMAP) Một số quốc gia khác cũng xây dựng những chương trình tương tự như: Chương trình giám sát sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh ở một số vi khuẩn gây bệnh quan trọng của

Hà Lan (NETHMAP), chương trình giám sát sử dụng kháng sinh hợp lý và kháng kháng sinh của Thuỵ Điển (Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antibiotic Agents and Surveillance of Resistance - STRAMA) hay chương trình

giám sát sử dụng kháng sinh quốc gia của Australia (National Antmicrobial Utilisation Surveillance Program - NAUSP)… [64]

Ở quy mô đa quốc gia, phải kể đến chương trình giám sát sử dụng kháng sinh

của châu Âu (European Surveillance of Antimicrobial Consumption programme – ESAC) Đây cũng là chương trình được giới thiệu trên trang thông tin điện tử của

Tổ chức y tế thế giới trong chuyên mục giám sát sử dụng kháng sinh:

http://www.who.int/drugresistance/surveillance_use/en/

Chương trình này bắt đầu từ năm 2001 và được chia ra làm ba giai đoạn:

Giai đoạn 1 (ESAC 1) từ 2001 – 2004 [34]

Dữ liệu về sử dụng kháng sinh được thể hiện qua DDD/1000 dân/ngày (Defined Daily Dose /1000 inhabitants/day – gọi tắt là DID) và được chia ra thành hai khu vực điều trị ngoại trú và khu vực điều trị nội trú

Khu vực điều trị ngoại trú, chỉ số DID của sử dụng kháng sinh ở khu vực ngoại trú ở 26 nước có sự khác biệt, DID cao nhất là 32,2 (Pháp) và thấp nhất là 10 (Hà Lan ) (hình 1.7)

Hình 1.7: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2002 trong khu vực điều trị

ngoại trú ở 26 nước [34]

FR: Pháp, GR: Hy Lạp, LU: Luxembourg, PT: Bồ Đào Nha, IT: Italia, BE: Bỉ, SK: Slovakia, HR: Croatia, PL: Ba Lan, IS: Iceland, IE: Ireland, ES: Tây Ban Nha, FI: Phần Lan, BG: Bulgaria, CZ: Cộng hòa Séc, SI: Slovenia, SE: Thụy Điển, HU:

Hungary, NO: Norway, UK: Anh Quốc, DK: Đan Mạch, LV: Latvia, AT: Áo, EE: Estonia, NL: Hà Lan

Trong đó các nhóm kháng sinh sử dụng phổ biến, penicillin là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất, đặc biệt là nhóm penicillin phổ rộng (J01CA) Tiếp theo

là nhóm cephalosporin, chủ yếu là cephalosporin thế hệ 2

Ở khu vực điều trị nội trú, chỉ số DID của 16 nước châu Âu năm 2002 cũng có

sự khác biệt, tuy nhiên sự khác biệt không nhiều như ở khu vực ngoại trú với DID cao nhất là 5,8 ở Latvia và DID thấp nhất là 1,3 ở Norway (hình 1.8)

Dữ liệu thu được trong giai đoạn 1 của chương trình ESAC cho thấy có sự

tương quan giữa số liệu sử dụng kháng sinh với sự kháng thuốc trên S.pneumoniae,

S.pyogenes và E.coli – ba loại vi khuẩn gây bệnh nhiễm khuẩn chủ yếu

Giai đoạn 2 (ESAC 2) từ 2004 – 2007 [31]

Kết quả giai đoạn 2 của chương trình ESAC khá tương đồng với giai đoạn 1 Báo cáo năm 2005 cho thấy ở khu vực ngoại trú vẫn có sự chênh lệch về sử dụng kháng sinh, cao nhất là Hy Lạp với DID 33,4 và thấp nhất là Nga với DID 9,2 (hình 1.9)

Hình 1.9: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2005 trong khu vực ngoại trú

ở 25 nước [31]

GR: Hy Lạp, FR: Pháp, PT: Bồ Đào Nha, LU: Luxembourg, SK: Slovakia, BE: Bỉ, HR: Croatia, IS: Iceland, IE: Ireland, PL: Ba Lan, HU: Hungary, ES: Tây Ban Nha, FI: Phần Lan: CZ: Cộng hòa Séc, N: Norway, SI: Slovenia, SE: Thụy Điển, DK: Đan Mạch, DE:, AT: Áo, LV: Latvia, EE: Estonia, NL: Hà Lan, RU: Nga

Trong các nhóm kháng sinh chính, thì penicillin (J01C) vẫn là nhóm kháng sinh được kê đơn nhiều nhất ở tất cả 25 nước, dao động từ 30% (Đức) đến 63% (Đan Mạch) trong tổng số lượng kháng sinh sử dụng ở khu vực ngoại trú

Ở khu vực điều trị nội trú, tỷ lệ penicillin sử dụng dao động từ 32 đến 54% ở 16 nước, tuy nhiên ở Estonia và Phần Lan tỷ lệ thấp hơn nhiều, lần lượt là 26% và 17% Tỷ lệ cephalosporin sử dụng cao ở Nga (39%) và Luxembourg (36%) nhưng thấp ở Pháp (11%) và Ireland (8%) (hình 1.10)

Hình 1.10: Phân bố việc sử dụng các nhóm kháng sinh trong bệnh viện năm

2005 ở 16 nước [31]

BE: Bỉ, DK: Đan Mạch, EE: Estonia, FI: Phần Lan, FR: Pháp, HR: Croatia, HU: Hungary, IE: Iceland, IL: Irsael, IT: Italia, LU: Luxembourg, LV: Latvia, MT: Malta, NO: Norway, RU: Nga, SE: Thụy Điển, SI: Slovenia, SK: Slovakia

Trong một nghiên cứu cắt ngang năm 2006 [20] gồm 11.571 bệnh nhân nội trú

ở 20 bệnh viện, có 3.483 (chiếm tỷ lệ 30,1%) bệnh nhân sử dụng kháng sinh (dao động từ 19 – 59%) Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh có 47,5%

số bệnh nhân là nữ Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu cũng được chia theo các

độ tuổi dưới 17 tuổi và dưới 5 tuổi Trong ngày tiến hành nghiên cứu, các bệnh nhân nhận được tổng cộng 4.748 lượt kháng sinh Chỉ định kháng sinh cho nhiễm khuẩn cộng đồng là 48,4%, nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện là 30%, dự phòng trước phẫu thuật là 15% và các loại dự phòng khác là 6,7%

Phân loại nhiễm khuẩn của các bệnh nhân cho thấy nhiễm khuẩn hô hấp chiếm

tỷ lệ cao nhất với 24,1%, sau đó là nhiễm khuẩn da mô mềm với tỷ lệ 18,1% Kháng

sinh được sử dụng cho điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng chủ yếu là penicillin kết hợp với chất ức chế beta-lactamase với tỷ lệ 24%, macrolid chiếm tỷ

lệ 15,2%, quinolon chiếm 11,2%, cephalosporin thế hệ 3 chiếm 10,3% 45,5% trường hợp dùng kháng sinh được xác định là theo kinh nghiệm trong khi đó 36,8%

là theo kết quả vi sinh

Trong phẫu thuật, 511 bệnh nhân nhận được 616 lượt kháng sinh dự phòng phẫu thuật Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật trên 1 ngày chiếm 57,3% số bệnh nhân, dao động từ 42,9% ở bệnh nhân nhi tới 90% ở các trường hợp điều trị tai mũi họng Liều dự phòng duy nhất trước phẫu thuật được sử dụng ở 25,2% số bệnh nhân, dao động từ 6,7% với phẫu thuật tai mũi họng tới 45,1% với phẫu thuật phụ khoa

Các kháng sinh được kê đơn nhiều nhất bao gồm ciprofloxacin (đường uống), cefuroxim (đường tiêm), amoxicillin và chất ức chế enzym (đường uống), metronidazol (đường tiêm), amoxicillin và chất ức chế enzym (đường tiêm), ciprofloxacin (đường tiêm), piperacillin và chất ức chế enzym, cefazolin, ceftriaxon,

và gentamicin

Từ kết quả nghiên cứu, chương trình cũng đã xác định được một mục tiêu để cải thiện việc sử dụng kháng sinh đó là độ dài của đợt dùng kháng sinh dựng phòng phẫu thuật

Giai đoạn 3 (ESAC 3) từ 2007 – 2011 [30, 29, 28]

Trong tổng số 35 quốc gia tham gia vào chương trình ESAC năm 2007, dữ liệu

sử dụng kháng sinh thu thập được của 22 quốc gia với khu vực ngoại trú, 15 quốc gia với khu vực nội trú Việc sử dụng kháng sinh năm 2007 cũng không có nhiều thay đổi so với 2 giai đoạn trước DID dao động từ 10,2 đến 33,9 ở khu vực ngoại trú và penicillin vẫn là nhóm kháng sinh được kê đơn nhiều nhất ở các quốc gia với

tỷ lệ sử dụng nhóm thuốc này vẫn chiếm từ 31 đến 63% (tương tự như với giai đoạn 2) Tuy nhiên, ở khu vực nội trú, sự chênh lệch trong việc sử dụng nhóm penicillin nhiều hơn so với số liệu thu được năm 2005 (dao động từ 17 đến 52%) Tỷ lệ sử dụng cephalosporin cũng về cơ bản cũng cao hơn so với năm 2005

Trong giai đoạn này, có 2 nghiên cứu cắt ngang thực hiện năm 2008 và năm

2009 [29] với phương pháp nghiên cứu tương tự nhau Chúng tôi tiến hành so sánh kết quả của 2 nghiên cứu, kết quả được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1: Một số kết quả trong nghiên cứu cắt ngang năm 2008 và 2009 [29]

ngang năm 2008

Nghiên cứu cắt ngang năm 2009

Hình 1.11: Thời gian dự

phòng phẫu thuật theo vị trí

phẫu thuật – nghiên cứu cắt

ngang năm 2008 [29]

CNS: Hệ thần kinh trung

ương, CVS: Hệ tim mạch,

ENT: Tai mũi họng, EYE:

Mắt, GI: Hệ tiêu hóa, GyOb:

Sản phụ khoa, RES: Hệ hô

hấp, SBJ: Cơ xương khớp,

UT: Hệ tiết niệu

Một kết quả thú vị nữa là 2/3 số chẩn đoán nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn tại cộng đồng và chỉ 1/3 còn lại do nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện Nhiễm khuẩn sau mổ chiếm 1/4 số nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện Đây cũng là một yếu tố đánh giá chất lượng của khu phòng mổ cũng như việc phẫu thuật Tuy nhiên, nhiễm khuẩn sau mổ không phải một trong 3 loại nhiễm khuẩn phổ biến nhất mà là viêm phổi (được điều trị bằng beta-lactam - J01C: 38,2%, J01D: 26%), nhiễm khuẩn huyết (J01D: 32,1%, J01C: 26,3%, J01X: 20,8%) và viêm bể thận (J01D: 27,9%, J01C: 27,6%, J01M: 25,8%)

Ngoài ra, có thể thấy số bệnh viện tham gia vào chương trình ESAC tăng lên theo thời gian: 20 bệnh viện – 2005, 50 bệnh viện – 2008, 64 bệnh viện – 2009 Đây

là một điểm tích cực, thể hiện sự quan tâm ngày càng lớn của các quốc gia đến vấn

đề sử dụng kháng sinh hợp lý

Một nghiên cứu cắt ngang khác thực hiện trong thời gian 2 tuần năm 2009 trên

179 bệnh viện ở 25 quốc gia khác với 37.555 bệnh nhân tham gia Kết quả cho thấy

có 10.677 (28,4%) tổng số bệnh nhân có sử dụng kháng sinh với tổng cộng 14.742 phác đồ Trong đó phần lớn bệnh nhân sử dụng một phác đồ kháng sinh (69%) Thông thường, penicillin kết hợp với chất ức chế beta-lactamase là nhóm kháng

sinh được sử dụng nhiều nhất Tuy nhiên ở khu vực điều trị tích cực, các kháng sinh được sử dụng nhiều là carbapenem, glycopeptid và aminoglycosid Tương tự các nghiên cứu trước đây, các kháng sinh chủ yếu được sử dụng đường tiêm (93% ở khu vực điều trị tích cực) Nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng chiếm 51% tổng số chỉ định và 1/3 trong số đó (32%) là nhiễm khuẩn đường hô hấp Đây cũng là loại nhiễm khuẩn phổ biến của nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện (24%) Thời gian sử dụng kháng sinh phẫu thuật kéo dài hơn 1 ngày vẫn chiếm hơn một nửa số trường hợp

Tóm lại các nghiên cứu cắt ngang chỉ ra một số vấn đề trong sử dụng kháng sinh: 1/ Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật quá dài; 2/ Tỷ lệ sử dụng kháng sinh đường tiêm cao; 3/ Sự khác biệt lớn về PPD (Liều xác định hàng ngày – Prescribed Daily Dose)/DDD với ở các kháng sinh được sử dụng nhiều nhất

1.3.2.2 Tại Việt Nam

Theo báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009 (Báo cáo của Bộ Y tế - Việt Nam phối hợp với Dự án Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP-Việt Nam và Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại Học Oxford) [3], có sự khác biệt đáng kể về tổng kháng sinh sử dụng được ghi nhận ở 15 bệnh viện tham gia nghiên cứu với tỷ lệ sử dụng kháng sinh cao nhất ở bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định (466 DDD/100 giường ngày) là bệnh viện thuộc khu vực miền Trung và tỷ lệ thấp nhất được ghi nhận tại bệnh viện Nhi Trung Ương (28 DDD/100 giường ngày) – bệnh viện thuộc khu vực phía Bắc Tỷ lệ sử dụng kháng sinh thấp nhất được ghi nhận tại các bệnh viện khu vực phía Nam với giá trị trung bình 206,7 DDD/100 giường ngày, tỷ lệ trung bình thuộc các bệnh viện khu vực phía Bắc (270 DDD/100 giường ngày) và cao nhất tại khu vực miền Trung với

347 DDD/100 giường ngày (hình 1.12)

Hình 1.12: Tổng lượng kháng sinh sử dụng (J01) theo nhóm ATC tại 15 bệnh

viện Việt Nam năm 2008 [3]

Nhìn chung, các kháng sinh nhóm cephalosporins (J01DA) được sử dụng phổ biến nhất tại tất cả các bệnh viện, tiếp theo đó là các kháng sinh nhóm penicillin (J01C), macrolid (J01F) và quinolon (J01M) Các kháng sinh thế hệ mới như carbapenem và cephalosporin thế hệ 4 chiếm một phần không đáng kể trong tổng số kháng sinh được sử dụng (J01) Các kháng sinh thế hệ cũ như phenicol, penicilin nhạy cảm với enzyme beta-lactamase, lincosamid ít được sử dụng trong điều trị Các kháng sinh nhóm polymycin (ví dụ như colistin) và vancomycin cũng hiếm gặp trong tất cả các bệnh viện

Hình 1.13: Mức độ sử dụng penicillin tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008 [3]

Trong số bốn loại penicillin trong nhóm penicillin: penicillin kháng enzyme beta-lactamse (J01CF), phối hợp với chất ức chế enzyme beta-lactamase (J01CR), penicillin phổ rộng (J01CA) và penicillin phổ hẹp (J01CE) (hình 1.13) Nhìn chung, các kháng sinh phân nhóm penicillin phổ hẹp ít được sử dụng tại tất cả 15 bệnh viện Các penicillin phổ rộng chiếm ưu thế, tiếp theo đó là các phối hợp với chất ức chế enzyme beta-lactamase Tại bệnh viện Bệnh Phổi Trung Ương và bệnh viện Việt Đức, kháng sinh penicillin phối hợp với chất ức chế enzyme là lựa chọn phổ biến nhất trong số 4 loại kháng sinh penicillin Tương tự, trong nhóm cephalosporin, các kháng sinh cephalosporin thế hệ 2 và 3 cũng thường được sử dụng hơn các cephalosporin thế hệ khác Một số bệnh viện như Bệnh viện Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Việt Đức đã không còn sử dụng cephalosporin thế hệ 1 trong điều trị Cephalosporin thế hệ 4 cũng chỉ chiếm một phần nhỏ trong

số 4 thế hệ kháng sinh nhóm cephalosporin

Nghiên cứu này cũng đã phân tích tương quan Spearman giữa mức độ sử dụng kháng sinh và tỷ lệ kháng theo chủng vi khuẩn và nhận thấy tương quan có ý nghĩa thống kê được chỉ ra cho phối hợp giữa mức độ sử dụng cephalosporin và tỷ lệ

kháng cefuroxim của E coli ở mức 0,01 (p = 0,003) và một phối hợp khác giữa mức

độ sử dụng carbapenem và tỷ lệ kháng ceftazidim của Acinetobacter ở mức 0,05

(p=0,031) [3]

1.3.2.3 Các nghiên cứu kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí được xây dựng với sự giúp đỡ của chính phủ Thụy Điển, và được sự hỗ trợ đào tạo y tế của các chuyên gia Thụy Điển theo các quy trình đánh giá chuẩn tại nước Bắc Âu Với mục đích nâng cao hiệu quả cũng như tính an toàn khi sử dụng thuốc, Hội đồng thuốc và điều trị của Bệnh viện

Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí đã xây dựng Phác đồ điều trị các bệnh thường

gặp sử dụng riêng cho Bệnh viện Hướng dẫn này được xây dựng lần đầu vào năm

2010, được cập nhật 2 năm/lần và dự định năm 2014 sẽ ban hành ấn bản tiếp theo

Để đảm bảo công tác điều trị của một bệnh viện đa khoa trực thuộc Bộ Y tế, tại khoa Dược bệnh viện, luôn có sẵn đầy đủ các loại kháng sinh ở các nhóm khác nhau trong danh mục thuốc thiết yếu của Bệnh viện, bao gồm những kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng diệt khuẩn mạnh và những kháng sinh hạn chế sử dụng theo quyết định của Bộ Y tế như các kháng sinh C4G, carbapenem… Ngoài ra, để phục vụ cho việc điều trị nhiễm khuẩn, các xét nghiệm vi sinh tìm kiếm vi khuẩn gây bệnh và kháng sinh đồ để xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh với các kháng sinh cũng được chú ý thực hiện tại Bệnh viện

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí nằm ở vùng Đông Bắc của Việt Nam, luôn được coi là bệnh viện trọng điểm được Bộ Y tế lựa chọn nghiên cứu và đánh giá cao Kháng sinh là một loại thuốc duy nhất khi sử dụng trên bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trên bệnh nhân khác nên việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện luôn nhận được sự quan tâm của các cơ quan y tế, Ban Giám đốc, đội ngũ nhân viên y tế và các nhà khoa học Các nghiên cứu liên tục cập nhật về tình hình sử dụng kháng sinh, về độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh với kháng sinh đóng góp nhiều vào việc sử dụng kháng sinh một cách hợp lý trên lâm sàng, từ

đó nâng cao được hiệu quả điều trị cho bệnh nhân

Những năm gần đây đã có một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh được thực hiện ở bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí, bao gồm:

- “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại khoa ngoại chấn thương bệnh viện

Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” Đề tài này được thực hiện bởi Dược sĩ Nguyễn

Thị Hạnh năm 2007 Những kết quả của đề tài đã góp phần vào việc cải thiện sử dụng kháng sinh tại khoa Ngoại chấn thương của Bệnh viện

- “Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam

năm 2008 – 2009” Đây là một đề tài phối hợp giữa Bộ Y tế - Việt Nam và Dự án

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt Nam và Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí là một trong 15 bệnh viện tham gia vào nghiên cứu

Có thể thấy, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh chung đã công bố tại Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí Thêm vào đó, nghiên cứu về kháng sinh tại Bệnh viện đều đã thực hiện cách đây khá lâu trong khi diễn biến về độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh thay đổi từng ngày và các hướng dẫn điều trị cho các bệnh lý nhiễm khuẩn cũng cập nhật thường xuyên Đặc biệt là chưa có đề tài nào đánh giá được sự hợp lý của việc sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Với mong muốn đưa ra cái nhìn tổng thể về việc sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện cũng như

mức độ áp dụng các hướng dẫn trong Phác đồ điều trị các bệnh thường gặp của

Bệnh viện, từ đó có những kiến nghị và đề xuất góp phần nâng cao việc sử dụng kháng sinh hợp lý tại Bệnh viện Đó cũng là lý do chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của các bệnh nhân kết thúc điều trị tại Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí từ 01/01/2013 – 31/12/2013 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Có thời gian nằm viện trong ít nhất 24 giờ tại Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí trong thời gian nghiên cứu

- Được kê đơn điều trị bằng ít nhất một loại kháng sinh trong thời gian nằm viện

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các trường hợp bệnh nhân có thời gian điều trị ngoại trú

- Bệnh nhân được điều trị bằng các kháng sinh dùng tại chỗ (bôi ngoài da hoặc tra mắt)

- Bệnh nhân HIV dương tính

- Bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu

- Bệnh nhân tử vong

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu mô tả dựa trên thu thập thông tin từ bệnh án

2.2.2 Quy trình chọn mẫu

Một vài nét về cách sắp xếp hồ sơ bệnh án trong kho lưu trữ

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí được thành lập năm 1981 Từ khi thành lập đến năm 1992, trong kho lưu trữ các bệnh án được sắp xếp theo mã bệnh Tuy nhiên, từ năm 1992 đến nay, các bệnh án được lưu trữ theo số thứ tự Bệnh án được lưu trữ theo số hồ sơ bệnh án (=số đăng ký khám bệnh=số lưu trữ) từ bé đến