Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại việt nam giai đoạn 2010 đến 2012

Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố .... Đánh giá tính hợp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ VÂN ANH

ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH TẠI VIỆT NAM

GIAI ĐOẠN 2010-2012

\

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ VÂN ANH

ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH TẠI VIỆT NAM

GIAI ĐOẠN 2010-2012

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Trải qua những tháng ngày nỗ lực, với nhiều sự giúp đỡ, em đã hoàn thành luận văn tốt nghiệp của mình Đây cũng chính là lúc em muốn bày tỏ lời cảm ơn tới những người đã giúp em có được thành công ngày hôm nay

Trước hết, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được gửi lời cảm ơn

chân thành nhất đến TS Nguyễn Hoàng Anh, giảng viên Bộ môn Dược lực đồng thời là cán bộ của Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc, người thầy tâm huyết đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và động viên

em hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lực và Dược lâm sàng đã nhiệt tình dạy dỗ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Em xin chân thành cảm ơn ThS Chu Đăng Trung, Trưởng phòng Đăng ký thuốc - Cục quản lý Dược và toàn thể cán bộ nhân viên phòng Đăng ký thuốc đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình thu thập số liệu

Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học cùng các phòng ban khác và các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ em trong suốt những năm học vừa qua

Cuối cùng, em xin dành tình cảm thân thương nhất tới gia đình và bạn bè, những người luôn sát cánh bên em và là nguồn cổ vũ lớn lao giúp em vượt qua những khó khăn không chỉ trong học tập mà còn trong cuộc sống

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 25/8/2013

Học viên

Phạm Thị Vân Anh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU (FDC) 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Tính hợp lý và bất hợp lý của thuốc phối hợp cố định liều (FDC) 4

1.1.2.1 Tính hợp lý 4

1.1.2.2 Tính bất hợp lý 7

1.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TRÊN THẾ GIỚI 8

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VỀ THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU 13

1.4 VẤN ĐỀ PHÊ DUYỆT VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TRÊN THẾ GIỚI 14

1.5 VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU VÀ QUẢN LÝ THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TẠI VIỆT NAM 20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.2.1 Phương tiện nghiên cứu 24

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 25

2.2.2.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 25

2.2.2.2 Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố 25

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 29

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……… 31

3.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam

giai đoạn 2010-2012 ……… 31

3.1.1 Số lượng FDC được cấp số đăng ký giai đoạn 2010-2012 31

3.1.1.1 Số đăng ký nước ngoài 31

3.1.1.2 Số đăng ký trong nước 31

3.1.2 Phân loại FDC theo nhóm dược lý 32

3.1.3 Sự có mặt của các FDC trong các danh mục tham chiếu 36

3.1.3.1 Danh mục tham chiếu là danh mục thuốc thiết yếu của WHO lần thứ 17 và danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ 5 38

3.1.3.2 Danh mục tham chiếu là danh sách các thuốc được phê duyệt bởi FDA, EMEA, và MHRA 40

3.1.3.3 Sự có mặt của các FDC trong danh mục thuốc bất hợp lý và danh mục thuốc bị cấm của Ấn Độ và Nepal 44

3.2 Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố 45

3.2.1 Áp dụng quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự 45

3.2.2 Áp dụng bộ công cụ đánh giá của tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế- Châu Á Thái Bình Dương dựa trên hướng dẫn của WHO 49

Chương 4: BÀN LUẬN……… 53

4.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 53

4.1.1 Số lượng FDC được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 53

4.1.2 Phân loại FDC theo các nhóm tác dụng dược lý 53

4.1.3 Sự có mặt của các FDC trong các danh mục thuốc tham chiếu 55

4.2 Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố 57

4.2.1 Kết quả đánh giá tính hợp lý của FDC áp dụng quy trình chấm điểm của

Panda và cộng sự 58 4.2.2 Kết quả đánh giá tính hợp lý của FDC áp dụng bộ công cụ đánh giá của tổ chức HAIAP 59

Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62

5.1 KẾT LUẬN 62 5.1.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 62 5.1.2 Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố 62 5.2 KIẾN NGHỊ 63

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DM Danh mục

DMTTY Danh mục thuốc thiết yếu

DMTCY Danh mục thuốc chủ yếu

EMC-UK Cơ sở tra cứu dữ liệu của Anh

EMA Cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu

FDA Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ

1.6 Danh sách FDC được ban hành trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5

2.2 Các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với FDC 28 3.1 Số lượng FDC nước ngoài được cấp SĐK mỗi năm 31 3.2 Số lượng FDC trong nước được cấp SĐK mỗi năm 32

3.4 Sự kết hợp của các nhóm hoạt chất trong FDC thuộc một số nhóm dược

3.5 Sự có mặt của các FDC trong các danh mục tham chiếu 37 3.6 Phân loại FDC có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu của HO lần 17 38 3.7 Phân loại FDC có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ 5 39 3.8 Phân loại FDC có hoạt chất và hàm lượng tương tự các thuốc được phê

3.9 Phân loại FDC có hoạt chất và hàm lượng tương tự các thuốc có trong cơ

3.10 Sự có mặt của các FDC trong danh mục thuốc bất hợp lý của n Độ, Nepal 44 3.11 Sự có mặt của các FDC trong danh mục thuốc bị cấm của n Độ, Nepal 45 3.12 Kết quả đánh giá theo quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự 46 3.13 Danh sách FDC lựa chọn để đánh giá tính hợp lý áp dụng bộ công cụ

3.14 Kết quả đánh giá tính hợp lý của Exforge HCT theo bộ công cụ đánh giá

3.15 Kết quả đánh giá tính hợp lý của Lisonorm theo bộ công cụ đánh giá của

DANH MỤC HÌNH

3.1 Sự phân bố của FDC ở các mức điểm khác nhau 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự phát triển mạnh mẽ không ngừng của khoa học kỹ thuật và công nghệ đặc biệt những sáng tạo phát minh trong lĩnh vực y dược học đã tạo nên những thành tựu to lớn trong sự nghiệp chăm sóc sức khỏe con người Sự ra đời của các chế phẩm phối hợp cố định liều (FDC) kết hợp hai hay nhiều thuốc thành phần trong cùng một công thức bào chế là một trong những thành tựu nổi bật đó Kể từ khi ra đời, FDC đã có những đóng góp to lớn trong điều trị với nhiều ưu điểm nổi trội như giảm số lượng thuốc chỉ định, tăng tuân thủ điều trị, đơn giản hóa quá trình cấp phát, sử dụng và bảo quản thuốc… Bên cạnh đó vẫn tồn tại nhiều bất lợi ảnh hưởng đến sự an toàn và gây nguy hiểm tới sức khỏe người bệnh

Danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ra đời tháng 3/2011[50] có số lượng FDC rất hạn chế (24 thuốc) trong khi trên thực tế, có

sự gia tăng đáng báo động của FDC, số lượng FDC lưu hành trên thị trường rất lớn Trong vòng 10 năm trở lại đây, trên 1/3 tổng số thuốc mới ra đời trên toàn thế giới

là FDC [9] Vấn đề sử dụng và quản lý FDC đã thu hút sự quan tâm không chỉ từ

ph a các nhà hoa học mà còn từ ph a các cơ quan quản lý Dược phẩm ở nhiều quốc gia và trong nhiều trường hợp vẫn còn là vấn đề gây nhiều tranh cãi Tại Việt Nam, kết quả khảo sát tiến hành năm 2009 [1] cho thấy, số FDC được cấp phép đăng ý lưu hành chiếm 16,30% tổng số thuốc nước ngoài đăng ý tại Việt Nam giai đoạn 2004- 2009 và có xu hướng ngày càng tăng Trong số đó, nhiều FDC không có trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO, hơn nữa lại có mặt trong danh mục FDC bất hợp lý của các quốc gia khác Sự tồn tại hông được kiểm soát của các chế phẩm FDC bất hợp lý trên thị trường có thể trở thành mối đe dọa lớn đối với người bệnh, không chỉ tốn kém chi phí mà còn tiềm ẩn nhiều nguy cơ tác dụng phụ, tác động xấu tới sức khỏe người bệnh Chính vì vậy, việc đánh giá t nh hợp lý của một FDC, quản lý đăng ý, lưu hành FDC trên thị trường là một vấn đề cần thiết, một thách thức lớn nhưng đồng thời cũng là trách nhiệm của các nhà quản lý và giới chuyên môn Tổ chức y tế thế giới, cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA),

cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA), một số tổ chức y tế và các nhóm

nghiên cứu đã có những hướng dẫn cụ thể về FDC nhưng việc áp dụng các hướng dẫn này đối với từng quốc gia còn gặp nhiều hó hăn đặc biệt với các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [19] [24] [30] [32] [46] Xuất phát từ thực tế đó,

chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp

cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012” với 2 mục tiêu

bổ sung cho nhau về tác dụng Phối hợp cố định liều hác với phối hợp tự do – là iểu phối hợp gồm từ hai thuốc trở lên được ết hợp riêng rẽ và được uống cùng với nhau trong một quá trình điều trị [37]

- Theo định nghĩa của WHO, thuốc phối hợp cố định liều là sự phối hợp của hai hoạt chất trở lên với một tỷ lệ liều cố định Thuật ngữ phối hợp cố định liều đơn giản được sử dụng để chỉ sự phối hợp đặc biệt của các hoạt chất Nó có thể là tên gọi một dạng bào chế hay đơn thuần chỉ là nhãn hiệu của một loại thuốc nào đó, được quản lý như một thuốc đơn thành phần đồng thời cũng có thể được quản lý như một sản phẩm hoàn thiện [46]

Thuốc phối hợp cố định liều có thể được chỉ định trong nhiều trường hợp khác nhau:

+ Chỉ định lần đầu trên những bệnh nhân chưa từng được sử dụng bất cứ một thành phần nào trong thuốc phối hợp trước đó

+ Chỉ định kế tiếp khi việc điều trị đơn trị liệu các thành phần đơn lẻ không hiệu quả

+ Chỉ định thay thế trên những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc riêng lẻ phối hợp với nhau ở mức liều tương tự như thuốc phối hợp cố định liều [19]

1.1.2 Tính hợp lý và bất hợp lý của thuốc phối hợp cố định liều (FDC)

1.1.2.1 Tính hợp lý

Hiện nay, việc định nghĩa thế nào là một FDC hợp lý vẫn còn là một vấn đề

gây tranh cãi Có rất nhiều quan điểm khác nhau xung quanh vấn đề này, tuy nhiên chưa có một tiêu chuẩn chính thức nào được chấp nhận để làm cơ sở đánh giá t nh hợp lý của một FDC

Theo WHO [46], một FDC có lợi khi việc điều trị nó được chứng minh là an toàn và hiệu quả trên một quần thể bệnh nhân nhất định, tất cả các hoạt chất có trong công thức đều có vai trò trong việc đem lại tác dụng điều trị tổng thể Việc phối hợp các thuốc có lợi ích lâm sàng thực sự khi một thuốc có tác dụng tăng cường hiệu quả điều trị hoặc làm giảm các phản ứng có hại của các thuốc khác Cụ thể, FDC được coi là có lợi khi một vài trong số các tiêu ch sau được đáp ứng:

- Có tính hợp lý về mặt y học khi kết hợp các hoạt chất với nhau

- Sự kết hợp các hoạt chất ở mức liều này là phù hợp với một nhóm bệnh nhân nhất định

- Sự kết hợp đem lại hiệu quả vượt trội hơn bất cứ hoạt chất nào nếu được d ng đơn

lẻ ở mức liều tương tự

- Sự kết hợp làm giảm các phản ứng có hại so với hi điều trị bằng các hoạt chất đơn lẻ

- Với các kháng sinh việc kết hợp làm giảm tỷ lệ kháng thuốc

- Một thuốc hoạt động như một thuốc hỗ trợ thuốc kia (ví dụ các thuốc kháng virus saquinavir và ritonavir)

- Các hoạt chất thành phần có tính chất dược động học và/hoặc tính chất dược lực học tương th ch với nhau

- Sự kết hợp giúp đơn giản hóa việc điều trị đặc biệt hi phương pháp điều trị hiện tại phức tạp và phiền phức

- Một hoạt chất được sử dụng nhằm mục đ ch hạn chế việc lạm dụng hoạt chất khác (ví dụ việc kết hợp diphenolxylat và atropin hoặc buprenorphrin và naloxon)

- Các hoạt chất tương hợp về mặt vật lý và hóa học

- Các tiêu chí khác:

+ Tiện lợi cho người ê đơn và bệnh nhân

+ Tăng cường tuân thủ của bệnh nhân

+ Đơn giản hóa việc thu mua và phân phối

+ Giá rẻ hơn

Còn theo hướng dẫn của EMA, việc phối hợp các thuốc cần dựa trên các nguyên tắc điều trị chuẩn, phải đánh giá được t nh ưu việt của lợi ích so với những bất lợi mà nó gây ra Liều dùng của mỗi thuốc thành phần trong chế phẩm phối hợp cần phải xác định cụ thể và phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng Việc đánh giá t nh hợp

lý của FDC cần căn cứ vào cơ chế tác động, đặc t nh dược động học và những khuyến cáo điều trị trong từng trường hợp cụ thể [19]

Tại Mỹ, một FDC được xem như một thuốc mới và phải được phê duyệt bởi FDA trước hi được đưa ra thị trường, ngay cả khi các thành phần riêng lẻ trong công thức vốn vẫn được sử dụng Để được phê duyệt, FDC phải có những điều kiện nhất định cần phải đáp ứng Hai thuốc phối hợp phải tạo ra đáp ứng điều trị tốt hơn khi sử dụng các đơn thành phần hoặc thuốc này phải làm giảm tác dụng phụ của thuốc kia Vì vậy, sự phối hợp thuốc nếu không có mặt trong danh sách của WHO nhưng đáp ứng các tiêu chuẩn trên cũng có thể được xem là hợp lý [58]

Tại Việt Nam, một thuốc có chứa hoạt chất mới hoặc có sự kết hợp mới của các hoạt chất đã lưu hành đều được coi như một thuốc mới và để được phê duyệt phải đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về hồ sơ như yêu cầu đối với một thuốc mới [6]

Từ lâu, các chế phẩm phối hợp đã đóng vai trò quan trọng trong điều trị Theo Warren Kaplan [27], một chế phẩm FDC hợp lý sẽ có nhiều ưu điểm, cụ thể là:

- iều lượng đơn giản hơn nên tăng tuân thủ điều trị dẫn đến tăng hiệu quả điều trị đặc biệt trong trường hợp phải sử dụng thuốc éo dài như điều trị HIV/AIDS, điều trị lao

- Giảm số lượng thuốc phải cấp phát do đó giảm được những sai sót vô ý gây ra trong quá trình cấp phát thuốc

- Phòng tránh hoặc giảm hiện tượng kháng thuốc

- Tạo tác dụng hiệp đồng (ví dụ, phối hợp giữa trimethoprim và sulfamethoxazol)

- Hạn chế được nguy cơ thiếu thuốc do đơn giản hóa được quá trình mua bán, phân phối và dự trữ thuốc trong ho

- Khi các thuốc phối hợp thành FDC, chỉ có một hạn sử dụng duy nhất đối với chế phẩm thay vì khi dùng riêng lẻ, mỗi thuốc có một hạn sử dụng hác nhau do đó đơn giản hóa việc sử dụng, bảo quản, dự trữ

- Trong trường hợp thuốc phối hợp có thể làm giảm tác dụng phụ của thuốc kia, FDC có tác dụng làm giảm độc tính

- Giảm nguy cơ lạm dụng thuốc (ví dụ FDC của atropin + diphenoxylat, tác dụng phụ của atropin có tác dụng làm giảm việc lạm dụng quá mức diphenoxylat – là thuốc chống tiêu chảy và có tác dụng an thần)

- Giảm chi ph đóng gói và vận chuyển, do đó có thể giảm chi ph điều trị

1.1.2.2 Tính bất hợp lý

Mặc d chưa có một tiêu chuẩn chính thức nào được chấp nhận để làm cơ sở

đánh giá t nh hợp lý của FDC, song để nhìn nhận một FDC là bất hợp lý không quá

hó hăn Một số trường hợp FDC bất hợp lý hay gặp như:

- Sự phối hợp không hợp lý dẫn đến dùng nhiều thuốc nhưng hông hiệu quả và có thể gây lạm dụng thuốc Ví dụ khi phối hợp các loại vitamin B trong cùng một công thức, vì các thuốc nhóm này được cùng vận chuyển bởi một hệ vận chuyển thuốc trên niêm mạc ruột nên sẽ có hiện tượng bão hòa ở vị trí hấp thu, dẫn đến giảm hấp thu

- Sự phối hợp các thuốc làm tăng độc tính Ví dụ phối hợp 3 thuốc streptomycin, kanamycin, capremycin trong cùng một chế phẩm gây tăng độc tính trên thần kinh thính giác và tiền đình

- Sự phối hợp các thuốc có thời gian bán thải khác nhau gây ảnh hưởng đến sự có mặt của các thuốc trong máu, do đó ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị [58]

- Sự phối hợp không hợp lý các thuốc kháng sinh dẫn đến gia tăng hiện tượng

kháng thuốc

Tuy vậy, một FDC d đã được công nhận là hợp lý vẫn bao gồm những bất lợi không tránh khỏi của một chế phẩm phối hợp cố định liều Trong nhiều trường hợp việc sử dụng các FDC này không phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng cũng có thể coi

là bất hợp lý

- Bất lợi trong việc hiệu chỉnh liều: Các bệnh nhân khác nhau có thể có đáp ứng và nhạy cảm với thuốc khác nhau nên cần hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa liều phù hợp Tuy nhiên, với FDC, việc hiệu chỉnh liều gặp hó hăn đối với từng thuốc thành phần, do đó có thể gây ra độc tính và ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị, giảm tính linh hoạt trong việc điều chỉnh chế độ dùng thuốc Trong một số trường hợp nặng như suy tim, xác định thời gian tác dụng, liều tác dụng tối ưu của thuốc rất quan trọng, lúc này dùng các thuốc riêng lẻ tốt hơn là chế phẩm phối hợp Tránh sử

dụng FDC bất hợp lý sẽ tiết kiệm chi phí không cần thiết vì trên thực tế, sử dụng FDC thường tốn ém hơn d ng riêng lẻ các thuốc

- Trong trường hợp xảy ra tác dụng phụ khi dùng FDC, rất khó có thể đánh giá được tác dụng phụ đó là do thuốc nào trong công thức phối hợp gây ra Nếu bệnh nhân dị ứng với một thành phần bất kỳ trong công thức thì việc sử dụng FDC sẽ phải dừng

lại và thay thế bằng việc điều trị với các thuốc riêng lẻ [27]

- Trong trường hợp bệnh nhân điều trị theo từng giai đoạn, ví dụ, chế độ dùng thuốc giai đoạn khởi đầu điều trị khác với giai đoạn cuối, việc sử dụng FDC sẽ không phù hợp và linh hoạt để thay đổi chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân

1.2 TÌNH HÌNH LƯU HÀNH VÀ SỬ DỤNG THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TRÊN THẾ GIỚI

Năm 2005, WHO ban hành danh mục các thuốc thiết yếu lần thứ 14 gồm 312

thuốc trong đó chỉ có 18 FDC [47] Trong danh mục thuốc thiết yếu được ban hành lần tiếp theo vào năm 2007 [48] và 2009 [49] cũng chỉ có 25 FDC Tới tháng 3 năm

2011, WHO ban hành Danh mục các thuốc thiết yếu lần thứ 17 gồm 359 thuốc thì

số lượng FDC cũng chỉ là 24 (bảng 1.1) [50] Cập nhật mới nhất vào tháng 4 năm

2013, trong Danh mục các thuốc thiết yếu lần thứ 18 của WHO [51], số lượng FDC vẫn chỉ là 25 Như vậy chỉ một số lượng rất hạn chế FDC được WHO đánh giá là thiết yếu để đưa vào danh mục Trên thực tế, nhiều công ty dược phẩm không thể tự nghiên cứu ra các hoạt chất mới nên đã tập trung vào việc sản xuất FDC làm cho các thuốc này tăng lên nhanh chóng trên thị trường cả về số lượng và chủng loại Từ những năm 1970, số lượng FDC đã chiếm hoảng 55 ở Anh và 75% ở Đông Đức trong tổng số thuốc lưu hành chính thức tại mỗi quốc gia [35]

Bảng 1 1 anh sá h C đƣợ an hành trong anh mụ thuố thiết ếu lần

125mg + 31.25mg/5ml 250mg + 62.5 mg/5ml 500mg + 125mg

3 3 Imipenem + cilastatin Bột pha tiêm

250mg + 250mg 500mg + 500mg

4 4 Sulfamethoxazol + trimethoprim

Thuốc tiêm

Dung dịch uống Thuốc viên

80mg + 16mg/5ml 80mg + 16mg/10ml 200mg + 40mg/5ml 100mg + 20mg 400mg + 80mg 800mg + 160mg

5 Sulfadoxin + pyrimethamin Thuốc viên 500mg + 25mg

6 Artemether + lumefantrin Thuốc viên 20mg + 120mg

7 Artesunat + amodiaquin Thuốc viên

25mg + 67,5mg 50mg + 135mg 100mg + 270mg

8

Efavirenz + emtricitabin+

9 Emtricitabin + tenofovir Thuốc viên 200mg+300mg

10 5 Lopinavir + ritonavir

Thuốc nang Thuốc viên

133.3mg + 33.3mg 100mg + 25mg

STT FDC Dạng bào chế Hàm lƣợng

Dạng lỏng

200mg + 50mg 400mg + 100mg/5ml

14 Isoniazid + ethambutol Thuốc viên 150mg + 400mg

15 Rifampicin + isoniazid Thuốc viên

150mg + 75mg 300mg + 150mg 60mg + 60mg 150mg + 150mg

Muối sắt + acid folic Thuốc viên 60mg + 400µg

24 Glucose + NaCl Thuốc tiêm

4% + 0,18% 5% + 0,9% 5% + 0,45%

Gần đây, theo Anand (2008) [9], hơn 1/3 tổng số thuốc mới trên thế giới đưa vào sử dụng trong thập kỷ qua là dạng bào chế FDC Tuy nhiên xu hướng này có sự khác biệt giữa các quốc gia Ở Nhật, 10% tổng số thuốc mới được cấp số đăng ý là FDC, trong hi đó ở nhiều nước Châu Âu như Tây Ban Nha, con số này lên đến 56% Mặc dù tình trạng lưu hành, sử dụng FDC trên thế giới có xu hướng ngày càng tăng nhưng lại có rất ít dữ liệu thống kê về tình hình sử dụng FDC ở các nước đang phát triển

Hiện nay, FDC tồn tại trên thị trường phong phú về số lượng và đa dạng về chủng loại, từ sản phẩm bổ sung dinh dưỡng đến thuốc điều trị các bệnh lý thần inh trung ương, đái tháo đường, nhiễm khuẩn, và các thuốc điều trị bệnh tim mạch… FDC chiếm tỉ lệ lớn nhất là các chế phẩm chứa vitamin, thuốc giảm ho, chống tiêu chảy, các antacid, thuốc giảm đau và thuốc bổ Một số chế phẩm phối hợp có ý nghĩa thực sự trong việc cải thiện cuộc sống người bệnh như các FDC háng lao, háng virus…Ngược lại, nhiều FDC bất hợp lý với nhiều độc tính vẫn tồn tại không kiểm soát ở nhiều nước, đặc biệt là ở các nước nghèo và các nước đang phát triển, dẫn đến những gánh nặng tài chính không cần thiết và đe dọa sức khỏe người bệnh [25] [30] [32]

Ở n Độ, FDC tồn tại rất phổ biến và phát triển mạnh mẽ trong những năm gần đây, đặc biệt các FDC chứa vitamin và NSAIDs [30] Tuy không có một cơ sở

dữ liệu hoàn chỉnh song theo ước tính có khoảng 80 000-100 000 chế phẩm thuốc hiện đang lưu hành trên thị trường n Độ trong đó phần lớn là các FDC và rất nhiều trong số đó tồn tại hông có cơ sở dược lý Nhiều FDC bị liệt kê vào danh sách FDC bất hợp lý vẫn lưu hành trên thị trường và đáng lưu ý là số lượng lớn các sản phẩm bán chạy nhất lại là chính các FDC bất hợp lý này [15] Một số hoạt chất như dextropropoxyphen bị đình chỉ lưu hành tại Mỹ, New Zealand, Canada hay nimesulid hầu như bị cấm sử dụng trên phạm vi toàn cầu vẫn tồn tại như một thành phần trong chế phẩm FDC tại n Độ Theo thống kê từ Current Index of Medical Specialties (CIMS) năm 2006 có hơn 100 loại phối hợp bất hợp lý trong đó có thể

kể đến một số ví dụ như phối hợp giữa nimesulid và paracetamol, enalapril và losartan, còn theo The Monthly Index of Medical Specialties (MIMS) thống kê năm 2007 có 136 loại phối hợp bất hợp lý, tồn tại ở cả nhóm thuốc ê đơn và hông ê đơn [15] Kastury (1999) đã ghi nhận có tới 225 trong số 300 đơn thuốc được thu thập trong hai năm 1997-1998 có chỉ định FDC, trong đó chỉ có 45 đơn (20%) chỉ định FDC nằm trong danh mục khuyến cáo của WHO [30] Trong một nghiên cứu gần đây (2011) được thực hiện tại một khoa tim mạch ở n Độ, trong tổng số 326 đơn được kê cho bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn lipid máu có 208 đơn (63,8 ) có chỉ định FDC trong đó 59 đơn có chứa nhiều hơn

1 FDC, 72,6 % số bệnh nhân bị bệnh mắc èm được kê sử dụng FDC [34] Điều này chứng tỏ tình trạng sử dụng FDC tại n Độ vẫn rất phổ biến và chưa có xu hướng giảm

Tại Nepal, một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra FDC bất hợp lý đang được sử dụng phổ biến Theo một nghiên cứu được tiến hành năm 1999-2000 tại bệnh viện Manital Teaching Hospital (MTH), số lượng FDC chiếm 39,19%, gần 98% các FDC được chỉ định không có trong danh mục thuốc của Nepal và danh sách FDC của WHO Năm 2002, nghiên cứu tại khoa sản dành cho BN ngoại trú cũng tại bệnh viện này cho thấy 64,8% thuốc được chỉ định là FDC Số lượng FDC được các công ty Dược phát triển và tung ra thị trường ngày càng tăng là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến vấn đề sử dụng thuốc bất hợp lý [22] [32]

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VỀ THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU

Vai trò và tình trạng sử dụng FDC hiện nay là vấn đề thu hút nhiều sự quan

tâm của các nhà chuyên môn trên thế giới Rất nhiều nghiên cứu về FDC đã được công bố trên nhiều tạp ch Trong đó, một số tổng quan gần đây đã chỉ ra vai trò quan trọng của FDC trong điều trị một số bệnh lý đặc biệt như lao [11], tăng huyết

áp [36] [41]… Năm 2010, vai trò của FDC trong việc điều trị một số bệnh như rối loạn lipid máu, loãng xương, trong hiệu quả tránh thai và dự phòng huyết khối… cũng được đề cập trong bàn luận của các tác giả n Độ [33] Một số tổng quan hác, trong đó có cả tổng quan Cochrane và tài liệu của WHO cũng chỉ ra tầm quan trọng của FDC trong điều trị lao, sốt rét và HIV/AIDS [35] [38] [40] [46] Tổng quan hệ thống của Conor (2004) [16] và một phân tích meta (2007) [39] đã đề cập tới tác dụng tăng tuân thủ điều trị cho bệnh nhân khi sử dụng FDC Như vậy, FDC

hợp lý sẽ mang lại nhiều lợi ích trong việc chăm sóc sức khỏe cho người bệnh

Bên cạnh đó, có hông t các nghiên cứu về tính bất hợp lý và những nguy hiểm do FDC đưa lại, từ những nghiên cứu về các công thức phối hợp cụ thể đến những tổng quan về FDC nói chung [14] [24] [25] [26] Trong đó, Nepal và n Độ

là hai quốc gia có nhiều nghiên cứu về FDC Phân tích của Tandon (2010) [43] chỉ

ra tính bất hợp lý của cặp phối hợp enalapril và losartan Nghiên cứu của Panda và cộng sự (2006) [31] đã phân t ch các FDC điều trị tăng huyết áp tại n Độ, kết quả cho thấy có 11/44 chế phẩm được cho là bất hợp lý cần được đánh giá thêm Mới

đây (năm 2010), tạp chí “The journal of Medicines use in Developing country” đã

công bố một tổng quan về FDC [18] trong đó tiếp tục phân tích những vai trò quan trọng của FDC trong một số bệnh như lao, HIV/AIDS, tăng huyết áp…, đồng thời chỉ ra tình trạng lưu hành FDC bất hợp lý tại các nước đang phát triển, trong đó đáng chú ý là hai nước Nepal và n Độ Rất nhiều những nghiên cứu hác cũng đã được thực hiện để khảo sát tình trạng sử dụng FDC tại hai quốc gia này trong từng giai đoạn

Những bất lợi và tính bất hợp lý của FDC là vấn đề còn gây nhiều tranh cãi Nhìn chung, các nghiên cứu đã chỉ ra tính cấp thiết của việc loại bỏ FDC bất hợp lý

ra khỏi thị trường vì sự an toàn của người bệnh Tuy số lượng nghiên cứu khá nhiều nhưng những nghiên cứu cụ thể về đánh giá tính hợp lý của các chế phẩm phối hợp

cố định liều còn hạn chế đặc biệt các nghiên cứu từ các tổ chức có uy t n như WHO, FDA, EMA Có lẽ cần phải có nhiều hơn những nghiên cứu như thế này để có một cái nhìn toàn diện về FDC và có thể sử dụng triệt để những lợi ích mà FDC mang lại trong việc điều trị

1.4 VẤN ĐỀ PHÊ DUYỆT VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TRÊN THẾ GIỚI

Từ cuối những năm 1960, trước tình trạng gia tăng đáng báo động của FDC,

cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) đã đưa ra những khuyến cáo và quy định để loại bỏ FDC bất hợp lý ra khỏi thị trường [35] Tuy nhiên, trên thực tế, FDC vẫn không ngừng gia tăng ở nhiều quốc gia trên thế giới

Năm 2005, báo cáo lần thứ 39 của nhóm chuyên gia của WHO đã đưa ra hướng dẫn phê duyệt FDC [46] Đồng thời báo cáo này cũng hẳng định hiện chưa

có một hướng dẫn cụ thể chuẩn quốc tế nào về vấn đề FDC trên thế giới Dựa vào hướng dẫn của WHO, năm 2008, Tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế khu vực châu

Á Thái Bình Dương (HAI-AP) đã xây dựng một bộ tiêu chí riêng nhằm thực hiện chiến dịch đánh giá và loại bỏ các FDC bất hợp lý ra khỏi thị trường [24] Bộ tiêu chí này còn có vai trò cung cấp những hướng dẫn về FDC cho những quốc gia hiện vẫn chưa xây dựng được quy trình phê duyệt C ng năm 2008, cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) cũng ban hành hướng dẫn về việc phê duyệt FDC [19] Tuy nhiên, đây mới chỉ là những nguyên tắc chung, với một số nội dung cần thiết đối với một FDC chứ chưa chỉ ra một cách cụ thể quy trình đánh giá t nh hợp lý của một FDC như thế nào FDC vẫn lưu hành hông có iểm soát ở nhiều quốc gia, đặc biệt ở các nước đang phát triển, trong đó tình trạng lưu hành bất hợp lý FDC nổi cộm ở hai quốc gia n Độ và Nepal

n Độ là quốc gia có nhiều vấn đề về sử dụng thuốc Mặc d đã ban hành được những nguyên tắc nhất định hi đăng ý [15] [54], song quy trình đăng ý thuốc tại n Độ vẫn còn nhiều bất cập trong việc quản lý lưu hành FDC Nhiều loại FDC khác nhau vẫn được cấp số đăng ý lưu hành mà t dựa vào các đặc t nh dược động học, dược lực học và một số đặc tính quan trọng khác của thuốc Theo một phân t ch ban đầu, từ 6/2004 đến 8/2010, tại n Độ vẫn có hơn 474 FDC được phê duyệt để đưa ra thị trường [15] Trong những năm gần đây, cơ quan quản lý Dược phẩm n Độ đã có sự quan tâm nhất định và những nỗ lực đáng ể trong việc quản

lý FDC Năm 1983, thông cáo đầu tiên về việc cấm một vài FDC bất hợp lý đã được đưa ra Danh sách FDC bị cấm và FDC bất hợp lý tiếp tục được cập nhật năm 2003 Đến tháng 9/2007, 294 FDC lại bị liệt kê vào danh sách các FDC bất hợp lý Hiện tại, cơ quan quản lý Dược phẩm đang gặp hó hăn trước những tranh cãi trong việc thu hồi 1105 FDC trên thị trường [9] [14] [17] [21] [30]

1 FDC của atropin với thuốc giảm đau và hạ sốt 1983

2 FDC của thuốc kháng histamin với thuốc điều trị tiêu chảy 1983

5 FDC của strychnin và caffein trong thuốc bổ 1983

6 FDC của yohimbin và strychnin với testosteron và vitamin 1983

7 FDC của natri bromid hoặc chloral hydrat với thuốc khác 1983

9 FDC của các steroid đồng hoá với thuốc khác 1985

10 FDC với liều cao estrogen và progesteron (ngoại trừ dạng bào

11 FDC của corticosteroid với bất kỳ thuốc khác dùng trong 1988

FDC của pyrazinamid với các thuốc điều trị lao ngoại trừ dạng

phối hợp của pyrazinamid với rifampicin và isoniazid với liều

d ng 1 ngày được cho cụ thể như trong tài liệu (phụ lục 2)

1990

14 FDC chứa từ 2 thành phần thuốc kháng histamin trở lên 1991

15 FDC d ng để điều trị ho liên quan đến bệnh hen suyễn chứa một

tác nhân ức chế ho trung ương với một thuốc kháng histamin 1991

16

FDC của salbutamol (hoặc bất kỳ thuốc có tác dụng giãn phế

quản khác) với thuốc ức chế ho trung ương và/hoặc thuốc kháng

histamin

1991

17 FDC của các vitamin phòng bệnh với thuốc điều trị lao (ngoại

18 FDC của thuốc điều trị giun sán với chất có tác dụng tẩy xổ

19 FDC của các thuốc điều trị táo bón và/hoặc thuốc chống co thắt

20 FDC của isoniazid và ethambutol ngoại trừ phối hợp với tỷ lệ

21 FDC của metoclopramid với các thuốc khác (ngoại trừ FDC của

metoclopramid với aspirin/paracetamol) 1991

22 FDC chứa pectin và/hoặc aolin với bất kỳ thuốc nào được hấp

23 FDC của thuốc điều trị tiêu chảy với chất điện giải 1991

24 FDC của analgin với thuốc chống co thắt khác bất kỳ 1995

25 FDC của thuốc nhóm hydroxyquinolin (ngoại trừ dạng bào chế

được sử dụng cho điều trị tiêu chảy, lỵ và dùng ngoài) 1995

26 FDC của dextropropoxyphen với thuốc khác bất kỳ ngoại trừ

các thuốc chống co thắt và/hoặc NSAID/paracetamol 1995

Bên cạnh các FDC bị cấm lưu hành, một số lượng lớn FDC cũng đang được nhìn nhận là bất hợp lý tại n Độ Danh sách các FDC này được trình bày cụ thể trong bảng 1.3

Diazepam + Al(OH)3 han

dạng gel + nhôm glycinat +

27 Diclofenac + paracetamol + tizanidin

36 Ibuprofen + tizanidin

37 Imipramin + diazepam

38 Magaldrat + simethicon + oxethazin + dicyclomin

45 Nimesulid + diclofenac

46 Nimesulid + dicyclomin

47 Nimesulid + paracetamol

48 Nimesulid + paracetamol + chlorzoxazon

49 Nimesulid + serratiopeptidase

50 Nimesulid + tizanidin + paracetamol

Tại Nepal, cơ quan quản lý Dược phẩm được thành lập năm 1979 nhưng mãi tới năm 1984, cơ quan này mới bước đầu thể hiện vai trò của mình trong việc quản

lý FDC thông qua việc đưa ra danh sách các thuốc cấm trong đó có một số thuốc là FDC [23] [32] Hiện nay tại Nepal chưa có quy định hay hướng dẫn nào liên quan đến việc sản xuất, phân phối, xuất nhập khẩu, bảo quản và sử dụng FDC

Bảng 1.4 Danh sách một số FDC bị cấm tại Nepal [32]

2 FDC của vitamin với thuốc an thần và/hoặc với tác nhân

4 FDC của thuốc kháng histamin với thuốc trị tiêu chảy và/hoặc

1 FDC của ampicillin với cloxacillin (amoxicillin với cloxacillin)

2 FDC của codein với thuốc hác, v dụ codein sulfat 10mg với paracetamol 500mg

3 FDC của thuốc long đờm với thuốc ức chế ho trung ương/thuốc háng histamin/thuốc làm thông thoáng đường dẫn h /thuốc tiêu đờm

4 Ibuprofen 200 mg + Paracetamol 325 mg

Trước thực trạng cần thiết cần loại bỏ những FDC bất hợp lý và những nguy hiểm do FDC bất hợp lý mang lại, một số nhóm nghiên cứu đã tự xây dựng những

bộ tiêu ch riêng để đánh giá t nh hợp lý của FDC Panda và cộng sự (2006) [31] đã

xây dựng “Tiêu chuẩn bảy điểm” làm thang điểm đánh giá t nh hợp lý và đã được

áp dụng để đánh giá 44 chế phẩm FDC sử dụng trong điều trị các bệnh lý tim mạch Sau đó đến năm 2012, quy trình này lại được một nhóm tác giả khác là Devi và cộng sự áp dụng để đánh giá 18 cặp phối hợp tim mạch thu thập được từ các đơn thuốc kê trong vòng 6 tháng tại một bệnh viện đa hoa ở Coimbatore, Tamilnadu,

n Độ [29] Vào năm 2010, một nhóm tác giả khác tại n Độ cũng xây dựng một

bộ tiêu chí khác gồm 7 điểm để đánh giá t nh hợp lý của toàn bộ các chế phẩm FDC dùng trong điều trị ho và cảm lạnh năm 2007 [45] Tại cuộc họp lần thứ 7 (năm 2009) của Tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế - châu Á Thái Bình Dương (HAI-AP), Pramaya Mishra đã báo cáo một nghiên cứu khảo sát tình trạng lưu hành FDC

ở năm thành phố lớn tại Nepal và sử dụng bộ công cụ đánh giá của HAI-AP để đánh giá tính hợp lý của các FDC được khảo sát [25]

Như vậy, FDC đang là vấn đề nổi cộm, không chỉ là áp lực với các nhà quản

lý mà còn thu hút sự quan tâm của các nhà chuyên môn Kết quả khảo sát đa quốc gia của nhóm nghiên cứu đến từ các nước châu Á Thái Bình Dương năm 2008 cho thấy, nhiều thuốc có hại đã bị cấm, thu hồi nhưng vẫn tiếp tục lưu hành ở nhiều nước, đặc biệt là các nước nghèo, trong đó có một số FDC đã bị cấm ở một số nước nhưng vẫn được cấp SĐK lưu hành [23] Nghiên cứu cho rằng nguyên nhân của tình trạng này chính là do hệ thống quản lý Dược còn yếu Các nhà sản xuất vẫn bằng mọi cách thuyết phục các nhà quản lý, người ê đơn, dẫn đến việc thuốc bất hợp lý, nhiều tác dụng phụ vẫn lưu hành tự do trên thị trường

1.5 VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU VÀ QUẢN LÝ THUỐC PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU TẠI VIỆT NAM

Tại Việt Nam, danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 được ban hành vào tháng 7 năm 2005 có 325 thuốc và chỉ có 15 thuốc trong số đó là FDC (bảng 1.6) [3] Theo danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh ban hành kèm theo thông tư 31/2011/ TT- BYT, trong tổng số 1143 thuốc có 209 FDC [2]

Bảng 1.6 anh sá h C đƣợc ban hành trong danh mục thuốc thiết yếu lần

thứ 5 của Việt Nam vào tháng năm 2005 [3]

1 Amoxicilin+ acid clavulanic

Viên 250 mg, 500 mg Bột pha hỗn dịch 125 mg

2 Sulfamethoxazol+

3 Rifampicin+ isoniazid Viên 150 mg + 100 mg

4 Sulfadoxin + pyrimethamin Viên 500 mg + 25 mg

5 Levodopa + carbidopa Viên 25 mg + 250 mg

6 Sắt sulfat + acid folic Viên 60 mg + 0,25 mg

7 Acid benzoic + acid salicylic Kem, mỡ tuýp 5g,

8 Neomycin + bacitracin Kem 5mg + 500 IU

9 Magnesi hydroxyd + nhôm

550mg/10 ml + 320mg/5ml

14 Dung dịch acid amin Dung dịch tiêm

truyền

5%, 10%, chai 250ml, 500ml

15 Dung dịch ringer-lactat Dung dịch tiêm

truyền

Chai 250ml, 500ml

Tuy nhiên tình trạng lưu hành FDC diễn ra khá phổ biến Theo một khảo sát được thực hiện năm 2009, trong giai đoạn từ 2004-2009 [1], số lượng FDC nước ngoài đăng ý lưu hành tại Việt Nam cũng có xu hướng gia tăng, chiếm tỉ lệ lớn trong danh mục thuốc (16,3%) Trong số đó có 125 số đăng ý là FDC bị cấm hoặc

bị cho là bất hợp lý bởi 1 số quốc gia trên thế giới Cục quản lý Dược Việt Nam đã ban hành các văn bản và quy chế về việc đăng ý thuốc, tuy nhiên hiện chưa có một văn bản quản lý riêng hay một hướng dẫn cụ thể nào cho việc đăng ý một FDC Một nghiên cứu hác cũng được tiến hành năm 2009 [44] tại các hiệu thuốc tư nhân trên địa bàn quận Hoàn Kiếm, Hà Nội cho thấy phần lớn những người thực hành dược (>60%) có tầm hiểu biết rất hạn chế về FDC và có những tư vấn sử dụng FDC không phù hợp Như vậy có thể thấy việc quản lý, lưu hành, tư vấn và sử dụng FDC tại Việt Nam còn khá nhiều bất cập Các công ty dược phẩm là những nhà tài trợ lớn cho các hội nghị, hội thảo khoa học để cung cấp thông tin cho bác sĩ chủ yếu tập trung vào các mặt tích cực trong khi chỉ đưa ra rất ít thông tin về những mặt không tốt của sản phẩm Những thông tin này có thể ảnh hưởng lớn đến tình hình sử dụng thuốc và vấn đề ê đơn Sự tồn tại và xu hướng gia tăng FDC bất hợp lý đang đặt hàng triệu người dân trước những gánh nặng không cần thiết về tài chính cùng với những nguy cơ độc tính và tác dụng phụ Tuy vậy, những nghiên cứu về FDC tại Việt Nam còn rất hạn chế Hiện vẫn chưa có một nghiên cứu nào và một quy trình nào được xây dựng để đánh giá t nh hợp lý của FDC và việc áp dụng các quy trình sẵn có cũng chưa được tiến hành Việc đánh giá, phê duyệt và quản lý FDC trở thành vấn đề cấp thiết, yêu cầu trách nhiệm và nỗ lực lớn của các nhà quản lý và giới chuyên môn

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2 1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

* Danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 do phòng Đăng ý thuốc - Cục quản lý Dược cung cấp

Tiêu chuẩn lựa chọn:

Các thuốc có sự phối hợp từ hai hoạt chất trở lên với một tỷ lệ liều cố định

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các thuốc có chứa ít nhất một trong các thành phần là dược liệu

- Các thuốc sử dụng với mục đ ch đặc biệt

+ Dung dịch thẩm phân

+ Dung dịch sát khuẩn tại chỗ (nước súc miệng, dung dịch vệ sinh phụ nữ, dung dịch rửa tay)

+ Dung dịch thụt trực tràng

+ Cao dán, gel bôi da, dầu xoa giảm đau

+ Thuốc sử dụng với mục đ ch chẩn đoán

* Hồ sơ đăng ý thuốc của một số FDC tim mạch được lựa chọn nghiên cứu

2 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu hồi cứu mô tả Từ danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012, tiến hành lựa chọn để thu được danh mục các thuốc là các chế phẩm phối hợp cố định liều sử dụng để phân loại và đánh giá

2 2 1 Phương tiện nghiên cứu

Tùy theo từng nội dung nghiên cứu mà các phương tiện nghiên cứu được sử

dụng như sau:

- Danh mục thuốc thiết yếu của WHO lần thứ 17 năm 2011 [50]

- Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5 năm 2005 [3]

- Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT năm 2011 [2]

- Danh sách thuốc được cấp phép lưu hành bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm

Mỹ (FDA) [53], cơ quan quản lý Dược châu Âu (EMA) [57] và cơ quan quản lý Dược của Anh (MHRA) [59] trên trang web chính thức và cơ sở dữ liệu tra cứu của các cơ quan này cập nhật đến ngày 31/5/2013

- Danh mục các FDC bất hợp lý, các FDC bị cấm sử dụng tại n Độ, Nepal [32] [55] [56]

- Các tài liệu tra cứu thông tin thuốc:

+ Thông tin về từng thuốc thành phần: tra cứu trong các tài liệu: Martindale: The

complete drug reference 37th ed [42], AHFS Drug Information 2010 [8], Dược thư

Việt Nam 2011 [5]

+ Các dữ liệu liên quan đến bằng chứng lâm sàng về độ an toàn và hiệu quả: tra

cứu bằng từ khóa tìm trên cơ sở dữ liệu Pubmed

+ Các dữ liệu về sự thay đổi liều dùng và tác dụng phụ: tra cứu bằng từ khóa tìm

trên cơ sở dữ liệu Pubmed

+ Thông tin chi tiết về các thông số dược động học và tương tác thuốc: tra cứu từ

Micromedex 2.0 [52], Stoc ley’s drug interactions 8th edition [10]

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt

Nam giai đoạn 2010-2012

- Tỷ lệ FDC trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý

- Phân loại các FDC theo nhóm dược lý dựa trên căn cứ phân loại của Dược thư quốc gia Anh British National Formulary (BNF) 63 (2012) [12] Với các thuốc không có trong hệ thống phân loại của BNF 63, tiến hành phân loại theo các hệ thống phân loại khác rồi xếp vào nhóm tương ứng trong hệ thống phân loại của BNF 63

- Sự có mặt của các FDC này trong các danh mục thuốc tham chiếu:

+ Danh mục thuốc thiết yếu của WHO lần thứ 17 năm 2011 [50]

+ Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5 năm 2005 [3]

+ Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT [2]

+ Danh sách thuốc được cấp phép lưu hành bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (FDA) [53], cơ quan quản lý Dược châu Âu (EMA) [57] và cơ quan quản lý Dược của Anh (MHRA) [59]

+ Danh mục các FDC bất hợp lý, các FDC bị cấm ở một số quốc gia như n Độ, Nepal [32] [55] [56]

2.2.2.2 Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều nhóm tim mạch đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố

* Đối tượng lựa chọn để đánh giá

Từ danh sách các FDC đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 đã

được phân loại theo các nhóm tác dụng dược lý, lựa chọn một nhóm dược lý có nhiều FDC và có nhiều tài liệu đề cập đến tính hợp lý/ bất hợp lý của các FDC trong

nhóm (cụ thể ở đây là nhóm tim mạch)

* Áp dụng quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự [31]

Nguyên tắc: Quy trình được áp dụng có sự sửa đổi để phù hợp với điều kiện

nghiên cứu Tiêu ch Giá thành của FDC có thấp hơn tổng giá thành của các hoạt chất riêng rẽ cộng lại được lược bỏ do điều kiện nghiên cứu không cho phép cập nhật đầy đủ các dữ liệu về giá thuốc

Quy trình chấm điểm dựa trên 6 tiêu chí, mỗi tiêu chí chiếm 2 điểm Cách chấm điểm cụ thể được trình bày trong phụ lục 3 Tổng số điểm đạt được của một FDC phản ánh mức độ hợp lý của nó Mức điểm tối đa có thể đạt được là 12 điểm

- Tiêu chí 1: Các hoạt chất có nằm trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của

WHO và danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 của Việt Nam?

- Tiêu chí 2: Liều của các hoạt chất có đáp ứng yêu cầu của từng nhóm bệnh nhân

cụ thể và mục đ ch điều trị cụ thể?

- Tiêu chí 3: Sự kết hợp các hoạt chất có đem lại tính an toàn và hiệu quả cao hơn

khi sử dụng từng hoạt chất riêng rẽ?

- Tiêu chí 4: Liều của các hoạt chất và các phản ứng có hại giảm khi kết hợp?

- Tiêu chí 5: Các thông số dược động học của thuốc phải gần với nhau và không bị

ảnh hưởng bởi nhau Không nên có các tương tác dược động học giữa các hoạt chất Trong trường hợp các thông số dược động học khác nhau, các lợi ích về mặt lâm sàng nên được đưa ra để cân nhắc

- Tiêu chí 6: Các hoạt chất có cơ chế tác dụng khác nhau?

* Áp dụng bộ công cụ đánh giá của tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế- Châu Á Thái Bình Dương HAIAP dựa trên hướng dẫn của WHO [24] [25]

Nhóm

3

Các FDC có chứa các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng chưa từng được sử dụng kết hợp cho chỉ định này trước đó hoặc là các FDC mới mà sự kết hợp các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng được sử dụng ở một chế độ liều khác Nhóm

4 FDC có chứa một hoặc nhiều hơn một hoạt chất mới

Nhóm

5

FDC có chứa 2 hay nhiều hơn 2 thành phần chưa được chắc chắn về tính

an toàn và hiệu quả điều trị

- Xác định mức độ đáp ứng các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu

quả đối với FDC ở các nhóm khác nhau

Bảng 2.2 Các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với

Tình trạng lưu hành tại các nước

Dữ liệu đánh giá tương đương sinh

Các nghiên cứu về độ an toàn và

Các nghiên cứu về độ an toàn và

- Đánh giá t nh hợp lý của FDC: Các FDC được cho là hợp lý khi cung cấp đầy đủ

bộ dữ liệu yêu cầu

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu

* Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng Microsoft Excel

* Số liệu được biểu diễn tỷ lệ %

* Các tiêu ch đánh giá t nh hợp lý của FDC dựa trên hình thức cho điểm hoặc xác định mức độ đáp ứng có/không

Tập hợp các nghiên cứu về FDC

Thu thập các quy trình đánh giá t nh hợp lý của FDC đã được xây dựng

Lựa chọn quy trình chấm điểm của Panda và bộ công cụ đánh giá của tổ chức HAIAP

Danh mục thuốc trong

nước và nước ngoài được

cấp SĐK lưu hành tại Việt

Nam giai đoạn 2010-2012

Danh mục FDC trong nước

và nước ngoài được cấp

SĐK lưu hành tại Việt

Nam giai đoạn 2010-2012

Lựa chọn các FDC thuộc 1 nhóm tác dụng dược lý (tim mạch)

Sử dụng 2 quy trình vừa lựa chọn đánh giá tính hợp lý của các FDC trong nhóm dược lý này

Mục tiêu 2

Mục tiêu 1

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt

Nam giai đoạn 2010-2012

3.1.1 Số lượng FDC được cấp số đăng ký giai đoạn 2010-2012

3.1.1.1 Số đăng ký nước ngoài

Trong giai đoạn 2010-2012, có tất cả 7698 số đăng ý nước ngoài được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, trong đó có 230 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại

trừ Trong 7468 số đăng ý còn lại, 1137 FDC chiếm 15,22 %

Số lượng FDC nước ngoài được cấp SĐK mỗi năm được thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Số lượng C nướ ngoài được cấp SĐK mỗi năm

Nhận xét: Số lượng FDC nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành giai đoạn

2010-2012 chiếm 15,22% tổng số thuốc nước ngoài được cấp số đăng ý là một tỷ

lệ không nhỏ Số lượng FDC đăng ý qua các năm giảm song tỷ lệ các FDC đăng

ký so với tổng số thuốc có xu hướng tăng dần từ năm 2010 đến 2012

3.1.1.2 Số đăng ký trong nước

Tổng số số đăng ý trong nước trong giai đoạn 2010-2012 là 8983 số đăng

ý trong đó có 1530 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại trừ Trong tổng số 7453

số đăng ý còn lại có 1821 FDC chiếm 24,43%