tìm hiểu phản ứng nhóm carbonyl trên vòng a của dipterocarpol thành dẫn xuất hydroxyl và tosylat

tìm hiểu phản ứng nhóm carbonyl trên vòng a của dipterocarpol thành dẫn xuất hydroxyl và tosylat

TỔNG QUAN 6

THỰC NGHIỆM 22

KẾT QUẢ VÀ BIỆN LUẬN 25

KẾT LUẬN 42

Danh mục: Hình 1.1: Hình dạng cây lá và quả của cây dầu rái 7

Hình 1.2: Dammarendiol 8

Hình 1.3: Ocotillol 8

Hình 1.4: Dammardienon 8

Hình 1.6: Cấu trúc Dipterocarpol 9

Hình 1.7: Một số dẫn xuất của dipterocarpol 12

Hình 1.8: Monomer 14

Hình 1.9: Dimer 14

Hình 1.10: Phản ứng lacton 15

Hình 1.11: Ester hóa Fischer 17

Hình 1.12: Phản ứng acil hóa tạo ester 18

Hình 1.13: Phản ứng tổng hợp epoxid 21

Hình 3.14: Một số dẫn xuất của dipterocarpol 25

Hình 3.15: Cơ chế phản ứng tạo alcol dipterocarpol 28

Hình 3.16: Hợp chất alcol dipterocarpol 29

Hình 3.17: Cơ chế phản ứng tạo epoxid dipterocarpol 31

Hình 3.18: Hợp chất epoxid dipterocarpol 32

Hình 3.19: Trang thái cộng hưởng tosyl clorur 36

Hình 3.20: Cơ chế phản ứng tosyl hóa 37

Hình 3.21: Hợp chất 3-tosyl epoxy dipterocarpol 39

Danh mục: Bảng 1.1: Một số phương pháp tổng hợp lacton 14

Bảng 1.2: Tỷ lệ sản phảm thay đổi theo n 15

Bảng 1.3: tạo thành benzanilid từ anilin với các tác chất khác nhau 18

Bảng 3.4: Một số tác nhân cung cấp hidrur 27

Bảng 3.5: Dữ liệu 1H của 3β-alcol dipterocarpol 29

Bảng 3.6: Dữ liệu 1H của vòng epoxy dipterocarpol 33

Bảng 3.7: Dữ liệu 13C của vòng epoxy dipterocarpol 34

Bảng 3.8: Dữ liệu 13C của vòng epoxyl dipterocarpol 40

Bảng 3.9: Dữ liệu 1H của vòng epoxy dipterocarpol 40

LỜI CÁM ƠN

Em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy Lê Việt Tiến đã tận tình hướng dẫn

em trong thời gian qua

Em xin cám ơn chị Phan Thanh Thảo, các anh chị và các bạn chung phòng

lab đã giúp đỡ em trong quá trình làm thực nghiệm

Em xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô khoa hóa đã tận tình chỉ dạy trongnhững năm tháng ngồi trên giảng đường giúp em trao dồi kiến thức để có thể hoànthành tốt bài tiểu luận này

Một lần nữa em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả và xin chúc quý thầy cô lời chúcsức khỏe và thành công trên sự nghiệp của mình Chúc các anh chị và các bạn sứckhỏe và thành công trong công việc

Trân trọng cảm ơnTP.HCM ngày 22 tháng 07 năm 2015

Trong tổng hợp hữu cơ, để nghiên cứu và mở rộng khả năng ứng dụng của mộthợp chất bất kỳ, người ta tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau bằng sự biến đổi đa dạngtrên chất đó Biến đổi đó có thể là sự oxid hóa, sự khử, ester hóa… và thườngđược tiến hành trên các nhóm chức như carbonyl, hydroxyl, amin, aldehyd… haybiến đổi từ nhóm chức này sang nhóm chức khác hoạt động hơn

Dipterocarpol là một tritepen chiếm hàm lượng cao trong nhựa cây thuộc họSao dầu (Dipterocarpaceae) Với cấu trúc mạch nhánh là alkenol, dipterocarpol cóthể cho nhiều phản ứng như đóng vòng alkenol tạo thành lacton, phản ứng trênalken và alcol Trên vòng A của lacton còn nhóm carbonyl có thể chuyển hóathành vòng epoxid

Trong đề tài này, chúng tôi tìm hiểu phản ứng biến đổi nhóm carbonyl trênvòng A của dipterocarpol thành dẫn xuất hydroxyl và tosylat, ngoài ra liên kết đôitrên mạch nhánh được chuyển hóa thành dẫn xuất epoxyl.

Hình 1.1: Hình dạng cây lá và quả của cây dầu rái

Ở Việt Nam, cây họ Dầu phân bố từ Bắc đến Nam nhưng phổ biến nhất là câydầu rái hay còn gọi là dầu con rái trắng hay dầu nước (là loài Dipterocarrpusalatus)[2] Vì thế ở Việt Nam, dipterocarpol chủ yếu được cô lập từ nhựa dầu(oleresin) tách từ cây dầu rái[1]

Các loại cây thuộc họ Sao dầu có công dụng trong công nghiệp: làm sơn bảo

vệ tàu, làm mực in y học: trị đau nhức, lở loét

Năm 1966, G Ourisson và Biset đã nghiên cứu phần cặn của nhựa cây thuộc

họ Sao dầu, kết quả trong nhựa chai có 4 thành phần hóa học chính:dammadienon, ocotillol, dammarendiol và dipterocarpol Trong đó, hợp chất

Hình 1.2: Dammarendiol

Hình 1.3: Ocotillol

Hình 1.4: Dammardienon

Hình 1.5: Dipterocarpol

1.1.2 Cấu trúc hóa học.

Dipterocarpol là một tetracyclic triterpen (dammaran) gồm 4 vòng A, B, C, D,với vòng A chứa nhóm C=O tại C3 và một dây nhánh chứa một nhóm OH gắn trênC20 và một nối đôi C=C đầu mạch

Công thức phân tử: C30H50O2

Hình 1.6: Cấu trúc Dipterocarpol

1.1.3 Danh pháp [2]

Tên thông thường: Dipterocarpol, Hydroxydammarenon II

Tên 4,4,8,10,14-pentametyl hexadecahydrocyclopenta[A]phenanthren-3-on, 20hydroxy-3-oxodammar

IUPAC:(5R,8R,9R,10R,14R)-17-((S)-1-hydroxy-1,5-dimetyl-hex-4-enyl)-1.1.4 Tính chất vật lý[3]:

Dipterocarpol là một chất rắn màu trắng, tinh thể hình kim

Dipterocarpol không tan trong nước và alcol lạnh Nó tan tốt trong alcol nóng,benzen, cloroform, dietyl eter

Công thức phân tử: C30H50O2

Trọng lượng phân tử: 442.70 g/mol

Nhiệt độ nóng chảy: 135 – 1360C

Từ dipterocarpol có thể cho ra nhiều dẫn xuất khác nhau như:

- Tạo dẫn xuất epoxyd bằng cách cho phản ứng với m-CPBA sau đó thủy phântrong acid cho ra sản phẩm là diol

- Tạo dẫn xuất lacton bằng tác nhân O3, CH2Cl2

- Biến tính vòng A bằng các tác nhân như NaBH4 hoặc phenylhydrazyn Dipterocarpol và một số dẫn xuất của nó cũng mang những hoạt tính của cáchợp chất triterprnoid có khung dammaran như hoạt tính kháng viêm, kháng virustyp A và typ B Trong đó hợp chất 24-metyl-20(S),24(R)-epoxydammaran-3-oneđược coi là hợp chất có tính kháng virus mạnh nhất Tuy nhiên, hợp chất nàychiếm hàm lượng rất ít trong thực vật Trong khi đó, dipterocarpol chiếm hàmlượng cao hơn và từ nó chúng ta có thể tổng hợp chất 24-metyl-20(S),24(R)-epoxydammaran-3-one mang lại tiềm năng có thể tổng hợp ra nhiều hợp chất cótính kháng viêm với lượng lớn

Một số khảo sát hoạt tính của dipterocarpol và dẫn xuất của nó đã được thựchiện:

- Khảo sát tác dụng kháng viêm cấp tính trên chuột nhắt trắng

Người ta tiêm vào gan bàn chân chuột nhắt hợp chất gây viêm, sau đó chọnnhững con có thể tích chân bị sưng phù 50-100% để tiến hành thử nghiệm Tiếptheo cho chuột uống các dung dịch có pha dipterocarpol và các dẫn xuất khác rồitheo dõi mức độ sưng phù chân chuột Kết quả cho thấy dipterocarpol và các dẫnxuất đều có hoạt tính kháng viêm nhất định

- Khảo sát hoạt tính kháng u trên tế bào[5]

Người ta nuôi lấy tế bào của các khối u, các khối u này được lấy trên các bộphận khác nhau của cơ thể như gan, phổi, thận Sau đó các tế bào này được nuôidưỡng để phát triển, trong quá trình nuôi dưỡng này người ta thêm vào môitrường nuôi các dẫn xuất khác nhau của dipterocarpol Kết quả cho thấy tốc độtăng trưởng của các mẫu tế bào khối u có thêm dẫn xuất thì bị chậm lại rất nhiều

Từ đó có thể kết luận các dẫn xuất của dipterocarpol trên có khả năng ức chế sựphát triển của tế bào ung thư

Vì vậy, chúng tôi hi vọng có thể tổng hợp thêm nhiều dẫn xuất khác của

dipterocarpol với những hoạt tính khác, để có thể cho nhiều ứng dụng trong yhọc

14-dimetyl-18-nortestosteron sau khi được Crabe nghiên cứu tổng hợp vàonăm 1958 tuy chưa mang lại nhiều ứng dụng to lớn như mong đợi nhưng đây đượcxem là một trong những nortestosteron được tổng hợp đầu tiên mở dường cho việcnghiên cứu các nortestosteron khác có nhiều ứng dụng hơn trong y học giúp cảithiện các tình hình sức khỏe của con người

Sản phẩm biến tính amin mang lại nhiều giá trị nghiên cứu cũng như thực tiễnvới khả năng chống viêm da Sự tổng hợp biến tính amin cho hiệu suất cao đángmong chờ

Phương pháp gắn các biến tính của dipterocarpol vào polymer mang lại nhiềuứng dụng đa dạng cho việc kéo dài các tác dụng của thuốc giúp con người thuậntiện hơn trong việc dùng thuốc và tránh sự kháng thuốc xảy ra khi dùng quá nhiềuthuốc

Chính vì những ứng dụng của các sản phẩm biến tính từ dipterocarpol mang lại

mà dipterocarpol đã trở thành một trong những chất được nghiên cứu nhiều nhất

Hình 1.7: Một số dẫn xuất của dipterocarpol

1.2 MỘT SỐ PHẢN ỨNG TRÊN MẠCH NHÁNH CỦA DIPTEROCARPOL.

Từ dipterocarpol, chúng ta có thể thực hiện biến tính trên vòng và biến tínhtrên mạch nhánh Nhóm carbonyl rất hoạt động nên sẽ tham gia vào các phản ứnghoàn nguyên, cộng thân hạch, khử amin hóa… cho biến tính vòng Trong đề tạinày chúng tôi tìm hiểu một số phản ứng trên mạch nhánh của dipterocarpol

1.2.1 Phản ứng oxi hóa tạo lacton.

(vòng 6) Sự có mặt của nhóm chức lacton làm cho các hợp chất có hoạt tính sinhhọc lên tim, có giá trị y dược Có nhiều phương pháp khác nhau để đóng vònglacton tùy thuộc vào cơ cấu chất ban đầu cũng như các loại tác chất phản ứng

Trong đó, điều chế lacton từ chất nền hydroxyl carboxylic acid là phương phápđược dung phổ biến nhất Một số phản ứng lacton hóa trong bảng 1.1

(CF3-Ph-CO)2OTiCl2(OTf)2Me3SiCl

Hình 1.8: Monomer

Hình 1.9: Dimer

Bảng 1.2: Tỷ lệ sản phảm thay đổi theo n.

Do cơ cấu chất nền dipterocarpol là alkenol nên chúng ta có thể áp dụngphương pháp số 3 và phương pháp 7, sử dụng tác chất OsO4, oxone(2KHSO5.KHSO4.KSO4) hay CrO3/AcOH cho phản ứng xảy ra ở điều kiên nhẹnhàng hiệu suất cao Năm 1958, G Ourirron đã tiến hành oxi hóa dipterocarpoltrong chuỗi phản ứng điều chế dẫn xuất của testosterone là 8,14-dimethyl-1,8-nortestosteron, tác chất CrO3/AcOH(4)

Hình 1.10: Phản ứng lacton

1.2.2 Phản ứng trên nhóm –OH.

Nhóm hydroxyl cho hai loại phản ứng chính là sự cắt nối C-O và O-H

Có rất nhiều tác chất cho sự cắt nối C-O và tùy vào tác chất được sử dụng màchúng ta có thể thu được sản phẩm là các halogenur alikil tương ứng hoặc cácalken

Tác chất: SOCl2, HX, PX3

Tác chất: H2SO4đđ, Al2O3 (nhiệt độ cao), POCl3

Một phản ứng khác cũng khá quan trọng trên alcol đó là phản ứng oxi hóa Cáctác chất oxi hóa thường dùng là KMnO4, K2Cr2O7, CrO3 Tùy vào cơ cấu alcol banđầu mà chúng ta có thể thu được aldehid, acid carboxylic (từ alcol bậc nhất), ceton(từ alcol bậc nhị), alcol tam cấp không cho phản ứng oxi hóa

Cắt nối O-H tạo eter, ester là phản ứng quan trọng và thường gặp trong tổnghợp hữu cơ, mục đích tạo dẫn xuất eter, ester hoặc bảo vệ alcol trong một chuỗibiến đổi hữu cơ

1.2.3 Sự tạo thành ester.

Ester là chất được tìm thấy rất nhiều trong thiên nhiên Một số ester đơn giản làchất lỏng có mùi thơm dễ chịu được dùng như hương liệu trong ngành thực phẩmcũng như mỹ phẩm Ngoài ra, trong kỹ nghệ, ester thường dùng làm dung môi nhưetyl acetate hay chất làm dẻo cho polymer

Ester có thể được điều chế bằng nhiều cách:

1.2.3.1 Phản ứng ester hóa Fischer giữa acid carboxylic và alcol dưới sự hiện diện của acid vô cơ.

Dưới sự hiện diện của xúc tác acid, alcol và acid carboxilic tác dụng với nhau

co ra ester và nước Phản ứng thường được xúc tác bởi H2SO4 đậm đặc và đunhoàn lưu trong thời gian dài

Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:

R' H

OH O H

R HO R

O

O OR' H

1.2.3.2 Phản ứng từ clorur acid

Hình 1.12: Phản ứng acil hóa tạo ester

Alcol tác dụng với clorur acid theo cơ chế phản ứng thế thân hạch acil cho raester Những phản ứng loại này thường xảy ra dưới sự hiện diện của baz yếu nhưpyridin Phản ứng cho hiệu suất cao với các loại alcol nhất, nhì, tam

Theo nghiên cứu năm 2003, Satya Paul và cộng sự đã cho thấy hiệu suất củaphản ứng acyl hóa bằng clorur acid phụ thuộc vào chất xúc tác được thể hiện ởbảng 1.3

62-64 59-61 39-41 52-54 51-53 52-54 50-52 92-94

Bảng 1.3: tạo thành benzanilid từ anilin với các tác chất khác nhau

Từ bảng 1.3, ta thấy sự acyl hóa với PhCOCl cho hiệu suất cao, phản ứng xảy

ra với thời gian ngắn Tuy nhiên, sự acyl hóa bằng acid clorur có sự hiện diện của

pyridin với chất xúc tác là Al2O3 cho hiệu suất đạt đến 100% với thời gian rất ngắn

1 phút

Điều đó còn chứng tỏ rằng PhCOCl là một tác nhân acyl hóa rất tốt (cho hiệusuất cao trong điều kiện đơn giản không có dung môi) có thể được dùng để phảnứng tạo ester benzoat một cách dễ dàng hơn các tác nhân khác như acid benzoic,benzoic anhydrid, benzoyltetrazol…

Có 2 phương pháp điều chế eter

Hai phân tử alcol tách một phân tử nước cho ra một phân tử eter đối xứng

Hình 1.13: Phản ứng tổng hợp epoxid

Ngoài phản ứng đóng vòng epoxid Corey – Chaykovsky còn ứng dụng chonhiều nhóm chức khác

X: O, CH2, NR2, S, CHCOR3, CHCO2R3, CHCONR2, CHCN

Ngoài ra, người ta còn sử dụng m-CPBA để tổng hợp epoxid từ alken

THỰC NGHIỆM

1.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ THÍ NGHIÊM

1.3.1 Hóa chất:

- Dipterocarpol (Hydroxydammarenone II)

Nguồn: Các nhóm thực nghiệm trước

Hãng sản xuất: Trung Quốc

- CH3COONa (Natri acetat)

Hãng sản xuất: Trung Quốc

- Pyridin (Azine; Azabenzene)

Hãng sản xuất: Trung Quốc

- Tosyl clorur (4- methyl- benzenesulfonylchlorid)

Hãng sản xuất: Trung Quốc

- Bếp đun và khuấy từ hiệu ARE-VELP

- Máy cô quay hiệu EYELA

- Máy đo nhiệt độ nóng chảy - Wagner & munz- POLYTHERMAHeiztisch Mikroskop

1.4.2 Điều chế 20(s)-hydroxydammar-24,25-epoxyl-3β -ol.

20(s)-hydroxydammar-24,25-epoxyl-3β-ol là sản phẩm của phản ứng tạoepoxy của dipterocarpol Chúng tôi đã tiến hành phản ứng như sau:

Cho 1.76g (4mmol) 20(s)-hydroxydammar-24,25-epoxyl-3β -ol vào erlen nútnhám 250ml, thêm 80ml CHCl3, lắc đều cho tan hết Dùng bọc nylon đen bọc kínxung quanh erlen, thêm 1.60g (10.40mmol) m-CPBA vào erlen, khuấy từ trong24h

Sau khi kết thúc phản ứng, rửa hỗn hợp phản ứng với dung dịch muốiCH3COONa 10% (3x30ml), rửa lại với H2O (2x30ml) và làm khan bằng Na2SO4

Cô quay thu hồi dung môi và kết tinh lại nhiều lần với MeOH thu được 1.51g sảnphẩm sạch, tinh thể trắng, hiệu suất 82%, Tnc=160-162ᴼC Cấu trúc sản phẩm đượcxác định bằng phổ 1H-NMR và 13C-NMR

1.4.3 Điều chế 20(s)-hydroxydammar-24,25-epoxy-3β- p-toluenesulfonyl.

Cho 0.46g chất số 8 vào bình cầu 100ml, hòa tan với 2ml pyridin Sau đó, cân0.28g p-toluenesulfonyl clorur cho vào hỗn hợp trên, đun hoàn lưu hỗn hợp trongkhoảng 8h Để nguội hỗn hợp phản ứng, trung hòa với 40ml HCl 5%, có kết tủatrăng được tạo thành, lọc lấy kết tủa, rửa lại với nước nhiều lần với H2O Kết tinhhỗn hợp sản phẩm với methanol, thu được 0.12g sản phẩm sạch hiệu suất 38%.Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ 1H-NMR và 13C-NMR

KẾT QUẢ VÀ BIỆN LUẬN

Trong bài tiểu luận này, chúng tôi tiến hành phản ứng oxid hóa nối đôi trênnhánh thành vòng epoxyl, khử nhóm carbonyl thuộc vòng A của dipterocarpolthành alcol, và gắn nhóm tosyl và nhóm alcol tạo thành

Hình 3.14: Một số dẫn xuất của dipterocarpol

1.5 Khử nhóm carbonyl vòng A.

Khử nhóm carbonyl có thể tiến hành bằng nhiều phương pháp với các tác chấtphản ứng khác nhau, phổ biến nhất là cộng thêm anion hydride vào nhóm carbonyl

để cho ra alkoxid anion, sau đó acid hóa để tạo thành alcol

Hai tác chất cung cấp hydrur phổ biến nhất là: lithium aluminum hydride(LiAlH4) và sodium borohydride (NaBH4)

- Aldehyde  1ᴼ alcol

- Ketone  2ᴼ alcol

1 Trung hòa

2 Chiết sản phẩm

- Aldehyde  alcol

1º Ketone  2º1º alcol

2 Loại muối nhôm

3 Chiết sản phẩm

 alkan

Bảng 3.4: Một số tác nhân cung cấp hidrur

Phản ứng khử nhóm carbonyl trên vòng A, chúng tôi sử dụng tác chất NaBH4

vì tác chất bền trong điều kiện thường, cho phản ứng với hiệu suất cao và dễ dàngtinh chế sản phẩm

Chúng tôi làm phản ứng trên sơ đồ sau:

Cơ chế phản ứng được mô tả như sau:

Đầu tiên, tác nhân thân hạch là ion hidrur tấn công vào carbon của nhómcarbonyl Đôi điện tử tự do trên ion hydride hình thành liên kết với carbon củanhóm C=O, các điện tử của liên kết π của C=O dịch chuyển đến O, cho ra alkoxid

HH phản ứng

Sản phẩm thô

0.1g NaBH4Khuấy 24h0.44g Dip + 30ml EtOH

Sau khi hình thành ion alkoxid, ion này sẽ lấy một ion hydrogen từ phân tửnước tạo thành alcol.

Hình 3.15: Cơ chế phản ứng tạo alcol dipterocarpol

Chúng tôi khử 0.44g dip bằng 0.1g NaBH4 trong dung môi EtOH tại nhiệt độphòng trong 4 giờ

Kiểm tra với sắc kí bản mỏng , hệ dung môi ED:EA=8:2, sản phẩm không hiệnmàu UV, hiện màu với dung dịch vaniline thì ta thấy sản phẩm là một đốm tròn,duy nhất

Chúng tôi kết tinh sản phẩm nhiều lần trong MeOH, thu được 0.42g tinh thểtrẳng

Chúng tôi tiến hành đem mẫu đi xác minh cấu trúc với máy phổ 1H-NMR và

13C-NMR Thu được kết quả như sau:

Bảng 3.5: Dữ liệu 1 H của 3β-alcol dipterocarpol

Tại vị trí: δ=3.20ppm, H của C3 trên vòng A, giá trị của δ đặc trưng cho

CH-OH và H ghép spin với hai H ở C2 không tương đương nên có hiện tượng chẻ mũi4

Tại vị trí: δ=5.12ppm, giá trị của δ đặc trưng cho H trên nối đôi C=C, do hiệntượng ghép spin với hai H trên C23 tương đương nhau nên phổ chẻ mũi ba

 Vậy có thể kết luận được, phản ứng đã thành công trong việc biến đổi nhómC=O thành nhóm OH trên vòng A và nối đôi C=C vẫn còn trên cấu trúc

1.6 Epoxid hóa liên kết đôi C=C trên mạch nhánh.

Hiện nay, có rất nhiều phương pháp với các tác chất đa dạng để biến nối đôiC=C thành vòng epoxyl như: phản ứng với O2 trong sự có mặt của Ag nguyên tử,phản ứng của β-halohydroxyl với baz mạnh, phản ứng với peroxy acid