Đánh giá việc sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại bệnh viện đa khoa tỉnh ninh bình

Xuất phát từ thực tế trên, để tìm hiểu về tình hình sử dụng thuốc cũng như tính hợp lý trong chỉ định điều trị bằng các thuốc chống RLLPM tại khoa khám bệnh của viện, chúng tôi thực hiện

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền là người thầy đã dành rất nhiều thời gian,

công sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và giúp đỡ tôi, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập cho tới khi hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới ban Lãnh đạo và các cán bộ khoa Khám bệnh, bệnh viện Đa khoa tỉnh Ninh Bình đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Cuối cùng tôi muốn bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, người thân, những người luôn luôn ở bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 8 năm 2014

Học viên

Trương Thị Nhung

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 SƠ LƯỢC VỀ CÁC THÀNH PHẦN LIPID MÁU 3

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU (RLLPM) 5

1.2.1 Định nghĩa rối loạn lipip máu 5

1.2.2 Phân loại rối loạn lipid máu 5

1.2.3 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu 6

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 7

1.3.1 Nguyên tắc điều trị chung 7

1.3.2 Khuyến cáo điều trị theo NCEP ATP III của Mỹ 7

1.3.3 Khuyến cáo điều trị theo ESC/EAS của châu Âu 2011 15

1.3.4 Khuyến cáo của ACC/AHA 2013 20

1.3.5 Khuyến cáo theo Hội Tim Mạch học Việt Nam 25

1.4 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 25

1.4.1 Thuốc ức chế men HMG – CoA Reductase (Statin) 25

1.4.2 Các dẫn chất fibrat (Acid fibric) 28

1.4.3 Các loại Resins gắn acid mật 29

1.4.4 Nicotinic acid (Niacin) 31

1.4.5 Thuốc ức chế sự hấp thu Cholesterol: Ezetimibe 32

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 33

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 34

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.2.4 Phương pháp đánh giá kết quả 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 41

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính, BMI của bệnh nhân 41

3.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch của mẫu nghiên cứu 42

3.1.3 Phân loại RLLPM của đối tượng nghiên cứu 43

3.1.4 Đặc điểm về bệnh lý của mẫu nghiên cứu 43

3.1.5 Đặc điểm về lipid máu của mẫu nghiên cứu 44

3.1.6 Chức năng gan, thận của bệnh nhân mẫu nghiên cứu 45

3.2 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 47

3.2.1 Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 47

3.2.2 Các nhóm thuốc cơ bản sử dụng phối hợp cùng trong bệnh án 49

3.2.3 Phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu 50

3.2.4 Các tương tác thuốc – thuốc bất lợi 50

3.2.5 Tác dụng không mong muốn đã gặp 52

3.2.6 Sự thay đổi chức năng gan – thận trước và sau điều trị 53

3.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 55

3.3.1 Đánh giá tính hợp lý trong quyết định dùng thuốc RLLPM 55

3.3.2 Liều dùng theo chức năng thận của bệnh nhân 56

3.3.3 Đánh giá đạt mục tiêu điều trị theo LDL – C 56

3.3.4 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM 56

3.3.5 Khảo sát kiến thức, thái độ của bệnh nhân liên quan tới điều trị 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN MẪU NGHIÊN CỨU 60

4.1.1 Tuổi, giới tính và thể trạng 60

4.1.2 Đánh giá nguy cơ tim mạch của đối tượng nghiên cứu 61

4.1.3 Đặc điểm bệnh lý của đối tượng nghiên cứu 62

4.1.4 Đặc điểm các thể RLLPM trong mẫu nghiên cứu 62

4.1.5 Chức năng gan, thận của bệnh nhân mẫu nghiên cứu 63

4.2 VỀ VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 63

4.2.1 Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 63

4.2.2 Các nhóm thuốc phối hợp để điều trị các bệnh liên quan đến yếu tố nguy cơ 64

4.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 65

4.3.1 Quyết định dùng thuốc, liều dùng của các thuốc RLLPM 65

4.3.2 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM cho từng đối tượng bệnh nhân 68 4.3.3 Đánh giá đạt mục tiêu điều trị theo LDL – C 69

4.3.4 Chức năng gan, thận của bệnh nhân mẫu nghiên cứu sau điều trị71 4.3.5 Các tương tác thuốc – thuốc bất lợi 72

4.3.6 Tác dụng không mong muốn đã gặp 73

4.3.7 Các yếu tố ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân 73

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Bệnh mạch vành Bệnh tim mạch CCĐ

National Heart, Lung, and Blood Institute

Nhồi máu cơ tim Nguy cơ tim mạch Rối loạn lipid máu TDKMM

YTNC Yếu tố nguy cơ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1: Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%) 3

Bảng 1 2: Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson 6

Bảng 1 3: Phân loại RLLPM theo hội tim mạch Châu Âu 6

Bảng 1 4: Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu thứ phát [3] 7

Bảng 1 5: Thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn 8

Bảng 1 6: Phân loại mức độ RLLPM theo NCEP ATP III 10

Bảng 1 7: Xác định nguy cơ tim mạch theo thang điểm Framingham 11

Bảng 1 8:Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ LDL 12

Bảng 1 9: Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ “không HDL – C” 13

Bảng 1 10: Điều trị ở đối tượng có Triglycerid cao 13

Bảng 1 11: Điều trị ở đối tuợng có HDL thấp 14

Bảng 1 12: Lựa chọn thuốc hạ LDL theo NCEP ATP III 14

Bảng 1 13: Chiến lược can thiệp lipid máu dựa vào liên quan giữa nguy cơ BTM toàn bộ và nồng độ LDL-C 17

Bảng 1 14: Ảnh hưởng của lối sống lên nồng độ lipid 18

Bảng 1 15: Khuyến cáo trong điều trị tăng cholesterol máu bằng thuốc 19

Bảng 1 16: Khuyến cáo về điều trị tăng TG máu bằng thuốc đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt cao 20

Bảng 1 17: Khuyến cáo trong điều trị hạ HDL-C 20

Bảng 1 18: Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp 23

Bảng 1 19: Liều dùng theo Dược thư quốc gia Việt Nam 27

Bảng 1 20: Liều dùng theo NCEP ATP III 27

Bảng 1 21: Liều dùng đường uống theo NCEP ATP III 29

Bảng 1 22: Liều dùng của các Resin gắn acid mật 31

Bảng 2 1: Bảng phân loại BMI cho người Châu Á 35

Bảng 2 2: Phân loại RLLPM của bệnh nhân theo hiệp hội xơ vữa châu Âu 35 Bảng 2 3: Quyết định dùng thuốc dựa vào LDL – C 36

Bảng 2 4: Giá trị các chỉ số chức năng gan, thận bình thường [5] 38

Bảng 3 1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính và tuổi 41

Bảng 3 2: Phân loại BMI trên bệnh nhân nghiên cứu 42

Bảng 3 3: Phân loại các yếu tố nguy cơ tim mạch 42

Bảng 3 4: Đặc điểm chỉ số lipid máu ở bệnh nhân nghiên cứu 44

Bảng 3 5: Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân nghiên cứu 46

Bảng 3 6: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân nghiên cứu 46

Bảng 3 7: Các nhóm thuốc RLLPM được sử dụng 47

Bảng 3 8: Các thuốc cụ thể điều trị RLLPM được sử dụng 47

Bảng 3 9: Thuốc điều trị cho từng loại RLLPM 48

Bảng 3 10: Liều dùng cách dùng của các thuốc điều trị RLLPM 49

Bảng 3 11: Sự thay đổi thuốc trong điều trị RLLPM 50

Bảng 3 12: Danh mục chi tiết các cặp tương tác thuốc 51

Bảng 3 13: Các tương tác nghiêm trọng trong nghiên cứu 52

Bảng 3 14: Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn 53

Bảng 3 15: Sự thay đổi chức năng gan – thận sau điều trị 54

Bảng 3 16: Quyết định dùng thuốc dựa vào LDL – C 55

Bảng 3 17: Thuốc điều trị RLLPM được sử dụng theo phân loại RLLPM 57

Bảng 3 18: Khảo sát nhận thức, thái độ của bệnh nhân liên quan tới điều trị 58

Bảng 4 1: Liều dùng các fibrat, statin theo khuyến cáo 67

Bảng 4 2: Các nghiên cứu can thiệp bằng statins 70

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3 1: Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo giới 41

Hình 3 2: Phân loại các thể RLLPM 43

Hình 3 3: Phân bố bệnh lý bệnh nhân mẫu nghiên cứu 44

Hình 3 4: Các thuốc RLLPM được sử dụng 48

Hình 3 5: Tỷ lệ các bệnh án gặp tương tác thuốc 51

Hình 3 6: Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị theo LDL – C 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch do xơ vữa mạch máu và huyết khối là nguyên nhân hằng đầu gây tử vong sớm và tàn tật ở Châu Âu, và cũng đang tăng lên ở các nước đang phát triển Trong năm 2012, bệnh tim mạch do xơ vữa gây tử vong cho khoảng 17,3 triệu người trên toàn thế giới [45] Chi phi ước tính cho bệnh tim mạch giai đoạn 2015- 2030 ở Mỹ vào khoàng 2012 tỷ $ [47] Ở liên minh Châu Âu, chi phí y tế tiêu tốn cho chăm sóc trực tiếp và gián tiếp bệnh tim mạch (BTM) ước tính khoảng 192 tỷ euro hàng năm Những bệnh lý chính trên lâm sàng của nhóm bệnh tim mạch bao gồm: bệnh mạch vành, đột quỵ thiếu máu não và bệnh động mạch ngoại biên Có nhiều nguyên nhân dẫn đến bệnh lý tim mạch, trong đó, tuổi và giới nam là những yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được Ngoài ra, có những yếu tố có thể thay đổi được liên quan đến lối sống như hút thuốc lá, ít hoạt động thể lực, thói quen ăn uống hay các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp, đái tháo đường type 2 và rối loạn chuyển hóa lipid Vì vậy, phòng ngừa và điều trị rối loạn chuyển hóa lipid đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa các bệnh tim mạch [31]

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của xơ vữa động mạch, của bệnh động mạch vành (ĐMV) RLLPM sẽ làm rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim Bệnh ĐMV và các bệnh lý xơ vữa động mạch là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nước phát triển Ở Mỹ cứ khoảng 39 giây có 1 ca tử vong vì BTM [47] Tỷ lệ tử vong do các dạng bệnh lý này cũng đang tăng lên tại các nước đang phát triển Số liệu mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giới về số người

tử vong do bệnh ĐMV của Việt Nam là 66.179 người mỗi năm Vai trò của RLLPM trong bệnh lý xơ vữa động mạch đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học quan sát, thực nghiệm và cả những công trình nghiên cứu tiến cứu - can thiệp Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Trương Thanh

Hương và Trương Quang Bình thì tỷ lệ người bệnh ĐMV có RLLPM là gần 67% Vì vậy, RLLPM là một vấn đề rất thường gặp và rất trầm trọng Nếu không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu (32%) trong các nguyên nhân gây

tử vong, như các nước phương Tây trong thập niên 1980 [15; 17]

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Ninh Bình là Bệnh viện lớn hạng II với quy mô

700 giường, được xem là Bệnh viện tuyến tỉnh hiện đại nhất miền Bắc, có thể đáp ứng nhu cầu khám chữa bệnh cho nhân dân Ninh Bình và các tỉnh trong khu vực Hiện nay, Bệnh viện được Bộ Y tế phê duyệt là Bệnh viện vệ tinh của Trung tâm tim mạch Bệnh viện Bạch Mai, đã triển khai ứng dụng kỹ thuật mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh tim mạch Tại đây số lượng bệnh nhân lớn, hình thái bệnh lý đa dạng, bệnh nhân nhập viện có nhiều yếu tố nguy cơ phối hợp, đội ngũ bác sĩ trẻ nhiệt huyết Tuy nhiên cho đến nay chưa có đề tài nào tại địa phương đánh giá thực trạng sử dụng nhóm thuốc này Xuất phát từ thực tế trên, để tìm hiểu về tình hình sử dụng thuốc cũng như tính hợp lý trong chỉ định điều trị bằng các thuốc chống RLLPM tại khoa khám bệnh của

viện, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá việc sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Ninh Bình” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

2 Đánh giá tính hợp lý trong việc sử dụng nhóm thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC VỀ CÁC THÀNH PHẦN LIPID MÁU

Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một axit béo nhờ liên kết este, lipid không hòa tan trong nước, chỉ tan trong các dung môi hữu cơ

Về phân loại lipid gồm:

- Lipid đơn giản: là este của các axit béo với các alcol khác nhau, thường thấy trong cơ thể là glycerid (thể hiện ở dạng mono, diglycerid hoặc triglycerid) và cholesterol mà alcol là cholesterol

- Lipid phức tạp (các hợp chất lipid): trong thành phần các tạo còn có các chất chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh là những lipid có vai trò trong thành phần cấu trúc tế bào

Trong máu có hai loại lipid chính: cholesterol và triglycerid Lipid không tan trong môi trường nước của máu, vì vậy chúng phải vận chuyển trong máu bắng cách gắn với protein để tạo hạt lipid chứa protein gọi là lipoprotein

Bảng 1 1: Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%)

Triglycerid Phospholipid Aproprotein

IDL: lipoprotein có tỷ trọng trung gian

Các lipoprotein trên thuộc hệ thống nội sinh Lipoprotein ngoại sinh có chylomicron Chylomicron bản thân không gây ra xơ vữa động mạch Ở người bình thường quá trình thoái hóa và tổng hợp lipid diễn ra cân bằng và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được mức ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu, khi có bất thường sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid

Bằng phương pháp điện ly và siêu ly tâm người ta phân biệt được các loại lipoprotein Có sáu loại lipoprotein chính là:

Chylomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất là những phân tử

có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chylomicron mất dần triglycerid gọi là chymomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan

VLDL (Very Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp

nhất, là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL là dạng vận chuyển chủ yếu của triglycerid của gan từ axit béo tự do và glycerol từ chuyển hóa glucid ở máu

IDL (Intermidiate Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng trung

bình, có hàm lượng phức tạp trong huyết tương, IDL được tạo thành từ VLDL, VLDL một số được giữ lại ở gan, số còn lại phân hủy tiếp tục các triglycerid thành các LDL Khi IDL chuyển thành các LDL quá nhanh sẽ dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây xơ vữa động mạch

LDL ( Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp là chất chủ

yếu chuyển cholesterol và là chất gây xơ vữa động mạch LDL chuyên trở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên Chính tỷ lệ tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức LDL được thoái hóa ở gan la chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này

Sự thoái hóa LDL giải phóng ra cholesterol tự do, sự tăng ứ đọng quá mức

cholesterol tự do - là một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc, cùng với các yếu

tố khác (yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả là thiếu máu cơ tim, nhồi máu

cơ tim hay tai biến mạch máu não

HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao, đồng thời

là yếu tố bảo vệ tim mạch HDL gồm HDL1, HDL2, HDL3 HDL được tổng hợp

từ gan, một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc những tế bào cần cholesterol, hậu quả là làm tăng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương Ở người bình thường HDL tăng dần theo tuổi, sau tuổi dậy thì HDL ở nữ cao hơn nam Hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá Khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư [3; 14; 45]

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU (RLLPM)

1.2.1 Định nghĩa rối loạn lipip máu

RLLPM là tình trạng tăng cholesterol, triglycerid huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-C) làm gia tăng quá trình xơ vữa động mạch [1; 22]

1.2.2 Phân loại rối loạn lipid máu

Phân loại RLLPM kinh điển dựa trên đặc điểm tăng nồng độ lipid và liporotein máu theo Fredrickson [48].Trên thực hành lâm sàng, phân loại RLLPM dựa trên những rối loạn tiên phát hoặc thứ phát và tính chất tăng lipid máu như tăng cholesterol đơn thuần, tăng triglycerid đơn độc hay tăng

cả cholesterol và triglycerid (tăng lipid máu hỗn hợp) Phân loại này thiếu phần quan trọng là không tính đến các bất thường của lipoprotein (tăng HDL hay giảm HDL)

Bảng 1 2: Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy rả ở 3 type: IIa, IIb, IV và 99% các trường hợp vữa xơ động mạch nằm trong các type IIa, IIb, III và IV [3]

Tuy nhiên bảng phân loại này thường khó áp dụng nên trong thực hành lâm sàng thường áp dụng phân loại theo hội tim mạch Châu Âu, bao gồm: tăng CHO đơn thuần, tăng TG đơn thuần và tăng cả CHO và TG [31]

Bảng 1 3: Phân loại RLLPM theo hội tim mạch Châu Âu

cholesterol

Tăng triglycerid

Thể tăng kết hợp

Thành phần lipoprotein tăng LDL VLDL LDL + VLDL

1.2.3 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Trong đó, có những yếu tố nguy cơ (YTNC) không điều chỉnh được như tuổi, giới nam nhưng cũng có nhiều yếu tố có thể điều chỉnh được liên quan đến lối sống như hút thuốc lá, ít hoạt động thể lực, thói quen ăn uống hay liên quan đến các rối loạn khác như tăng THA, ĐTĐ [17]

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến RLLPM: nguyên phát (do yếu tố di

truyền: gen); hoặc thứ phát do lối sống hoặc là do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp…), do dùng một số thuốc (thuốc tránh thai, thuốc chẹn β – giao cảm, thuốc lợi tiểu thiazid…) [1]

Bảng 1 4: Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu thứ phát [3]

Nhược năng giáp, hội chứng thận hư, tắc

mật, chán ăn do nguyên nhân tâm lý Tăng LDL-C

ĐTĐ type 2, béo phì, suy thận, hút thuốc Tăng TG và/hoặc giảm HDL-C

Nghiện rượu hoặc dùng estrogen

Tăng TG nhưng HDL-C có chiều hướng tăng hơn là giảm, NCTM có thể không tăng

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.3.1 Nguyên tắc điều trị chung

- Phân loại nồng độ CHO máu để biết khi nào bắt đầu sử dụng thuốc

- Xác định nguyên nhân tăng lipid máu thuộc dạng nào: Nguyên phát hay thứ phát Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng

- Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (chế độ ăn uống và luyện tập) [3]

1.3.2 Khuyến cáo điều trị theo NCEP ATP III của Mỹ

Mục tiêu của khuyến cáo:

RLLPM là một YTNC chính của BTM do XVĐM Tăng LDL, giảm HDL, tăng TG là những YTNC độc lập của bệnh ĐMV Mức độ LDL càng cao thì nguy cơ bị ĐMV càng lớn Vì vậy khuyến cáo tập trung vào mục tiêu chính LDL Nếu có rối loạn về LDL thì xử trí LDL, còn nếu có thêm các rối

loạn khác phối hợp thì cũng xử trí LDL trước rồi mới đến các rối loạn khác sau [42]

Phác đồ điều trị

Tùy theo mức độ RLLPM và nguy cơ BTM mà chỉ sử dụng phương pháp điều chỉnh lối sống hoặc kết hợp cả điều chỉnh lối sống và dùng thuốc

1.3.2.1 Điều trị bằng thay đổi lối sống

Thay đổi chủ yếu là thay đổi trong chế độ ăn và hoạt động thể lực

- Giới hạn thời gian ngồi tại chỗ dưới 2 giờ mỗi ngày và tăng thời gian hoạt động mạnh lên >60 phút mỗi ngày Hoạt động này cần được duy trì đều đặn

và ít nhất cũng là 3 - 4 lần mỗi tuần

- Chế độ ăn: Chế độ ăn tốt, duy trì cân nặng ở mức lý tưởng (BMI <22) và sẽ làm giảm được LDL-C

- Thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn dùng trong thay đổi lối sống:

Bảng 1 5: Thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn

Mỡ bão hòa < 7% lượng calo thu nhập

Mỡ bão hòa đa Chưa đến 10% calo thu nhập

Mỡ bão hòa đơn Chưa đến 20% calo thu nhập

Mỡ chung 25 - 35 % calo thu nhập

Carbohydrate 50 - 60 % calo thu nhập

- Các bước theo dõi khi điều trị thay đổi lối sống

+ Lần thăm khám 1 Bắt đầu điều trị thay đổi lối sống: giảm thức ăn mỡ bão hòa và cholesterol, động viên tập luyện

+ Lần thăm khám 2 (6 tuần sau lần thăm khám 1) Đánh giá đáp ứng LDL-C Nếu mức LDL-C chưa đạt thì cần điều trị tích cực hơn: giảm thêm thức ăn có

mỡ bão hòa và có cholesterol Tập luyện tích cực hơn, tăng cường thức ăn có nhiều sợi xơ

+ Thăm khám lần 3 (6 tuần sau lần khám 2) Đánh giá đáp ứng LDL-C Nếu mức LDL-C chưa đạt thì dùng thuốc hạ LDL-C

+ Sau khi đạt được mức LDL-C cần thiết thì phải theo dõi mỗi 4 - 6 tháng một lần

Tuy nhiên nếu LDL – C quá cao (>200 mg/dl) và nguy cơ tim mạch cao thì nên phối hợp điều trị bằng thuốc ngay từ đầu

1.3.2.2 Phương pháp dùng thuốc

 Mục tiêu điều trị

Điều trị RLLPM thực chất là hạ lipid máu nhằm làm giảm nguy cơ VXĐM, nguyên nhân của nhiều bệnh tim mạch Mục tiêu điều trị là đưa các thông số lipid về giới hạn bình thường hoặc gần bình thường Việc lựa chọn mục tiêu điều trị thích hợp phải dựa vào việc phát hiện và đánh giá các tính chất của các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, NMCT, tai biến mạch máu não, THA, ĐTĐ, tăng fibrinogen máu, hút thuốc

lá, tình trạng béo phì (chỉ số khối lượng cơ thể BMI ≥ 25), tuổi ≥ 50 Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn không có hiệu quả và khi:

- Cholesterol máu > 250 mg/dl (6,5 mmol/l)

- Triglycerid > 200mg/dl (2,3 mmol/l)

 Chiến lƣợc điều trị

Theo NCEP ATP III và hội thảo điều trị cho người lớn cập nhật năm

2004 [42], điều trị RLLPM nên theo các bước sau:

Bước 1: Phân loại mức độ RLLPM

Phân loại dựa vào các chỉ số: cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, HDL cholesterol và triglycerid, cụ thể:

Bảng 1 6: Phân loại mức độ RLLPM theo NCEP ATP III

• THA (HA ≥ 140/90 mmHg hoặc đang sử dụng thuốc điều trị THA)

• HDL cholesterol thấp (<40 mg/dL) (HDL – C ≥ 60mg/dl được tính như

là yếu tố nguy cơ “âm tính”, khi có yếu tố này thì trừ bớt 1 trong tổng

số các yếu tố nguy cơ

• Lịch sử gia đình có người bị BMV sớm (<55 tuổi ở nam,<65 tuổi ở nữ)

• Tuổi: nam ≥45 tuổi, nữ ≥ 55 tuổi

Bước 4: Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm trên các bệnh nhân không

có BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV đồng thời có ≥ 2 YTNC Nguy

cơ 10 năm được xác định dựa vào bảng xếp loại Framingham – phụ lục

Bước 5: Phân loại nguy cơ tim mạch và xác định mục tiêu điều trị

Dựa vào các bệnh lý và YTNC của bệnh nhân, có thể phân loại nguy cơ tim mạch trước khi điều trị thành 4 mức độ như sau:

Bảng 1 7: Xác định nguy cơ tim mạch theo thang điểm Framingham

Nguy cơ cao Bệnh nhân có BMV hoặc các bệnh lý tương

đương BMV

Nguy cơ cao – trung bình Bệnh nhân có ≥ 2 YTNC và nguy cơ 10 năm

theo bảng xếp loại Framingham từ 10 - 20%

Nguy cơ trung bình Bệnh nhân có ≥ 2 YTNC và nguy cơ 10 năm

theo bảng xếp loại Framingham <10%

Nguy cơ thấp Khi bệnh nhân có 0 – 1 YTNC

Tùy mức độ nguy cơ tim mạch của bệnh nhân, xác định khi nào cần bắt đầu điều trị và mục tiêu điều trị như sau:

Bảng 1 8:Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ LDL

LDL mg/dL

Mức LDL cần thay đổi lối sống mg/dL

Mức LDL cần dùng thuốc mg/dL

Nguy cơ cao: BMV hoặc bệnh

lý tương đương BMV

< 100 Tối ưu: < 70 ≥ 70 ≥ 100 Nguy cơ cao - trung bình: ≥ 2

YTNC + nguy cơ 10 năm từ 10

- 20%

< 130 Tối ưu: <100 ≥ 100 100 – 129

Nguy cơ trung bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm < 10 % < 130 ≥ 130 ≥ 160 Nguy cơ thấp: 0 - 1 YTNC < 160 ≥ 160 ≥ 190

Bước 6: Bắt đầu điều trị bằng thay đổi lối sống

Bước 7: Sử dụng các thuốc điều trị RLLPM nếu các biện pháp thay đổi lối

sống không giúp đạt LDL – C mục tiêu

Bước 8: Xác định hội chứng chuyển hóa và điều trị

Hội chứng chuyển hóa, nếu cần thiết được xác định sau 3 tháng điều trị bằng cách thay đổi lối sống

Bước 9: Điều trị tăng triglycerid

Khi LDL – C đã đạt mục tiêu điều trị mà TG vẫn cao ≥ 200mg% thì tiếp tục điều chỉnh theo non – HDL – cholesterol (non – HDL – cholesterol = VLDL –

C + LDL – C)

Bảng 1 9: Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ “không HDL – C”

Nguy cơ trung bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm từ 10 - 20%

<130 Tối ưu: <100 < 160

Nguy cơ trung bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm < 10 % <130 < 160

Nguy cơ thấp: 0 - 1 YTNC <160 < 190

Bảng 1 10: Điều trị ở đối tượng có Triglycerid cao

TG cao

(200 – 499)

Mục tiêu chính: Đạt LDL mục tiêu Mục tiêu 2: nếu đã đạt LDL mục tiêu mà TG năng trong giới hạn trên thì điều chỉnh để đạt non-HDL

Dùng biện pháp thay đổi lối sống

Phương pháp sử dụng thuốc:

+ Sử dụng liều cao statin để làm giảm LDL và VLDL + Sử dụng liều statin trung bình và thuốc làm giảm TG: fibrat hoặc acid nicotinic

TG rất cao

(> 5,65)

Sử dụng thuốc hạ TG như fibrat hoặc acid nicotinic hiệu quả với hầu hết các trường hợp Statin không phải là lựa chọn hàng đầu

Bảng 1 11: Điều trị ở đối tuợng có HDL thấp

Điều chỉnh non – HDL về mục tiêu HDL thấp đơn thuần

(không kèm tăng TG)

Xem xét khả năng dùng thuốc fibrat hoặc acid nicotinic để làm tăng HDL Tuy nhiên dùng thuốc chỉ với bệnh nhân đã có bệnh ĐMV hoặc nguy cơ tương đương bệnh ĐMV

 Lựa chọn thuốc RLLPM trong điều trị

Theo khuyến cáo của NCEP ATP III 2004 [42], statin là nhóm thuốc được

ưu tiên lựa chọn đầu tiên để điều trị RLLPM vì tính an toàn, hiệu quả cao, khả năng dung nạp tốt ở liều thấp Tuy nhiên trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với statin thì cân nhắc thay thế các statin bằng các resin gắn acid mật, acid nicotinic, các fibrat hoặc phối hợp thuốc một cách hợp lý Khi phối hợp thuốc cần quản lý chặt chẽ sự đáp ứng thuốc và tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Bảng 1 12: Lựa chọn thuốc hạ LDL theo NCEP ATP III

2 Statin + fibrat

3 Statin + acid nicotinic

1.3.3 Khuyến cáo điều trị theo ESC/EAS của châu Âu 2011

1.3.3.1 Đánh giá nguy cơ tim mạch toàn bộ

Đánh giá nguy cơ BTM là bước đầu tiên trong xử trí RLLPM Thái độ

và mức độ xử trí RLLPM tùy thuộc nhiều vào nguy cơ BTM của từng cá thể được đánh giá Hầu hết những hướng dẫn thực hành điều trị RLLPM đều theo phân tầng nguy cơ dựa trên thang điểm SCORE hay Framingham

Thang điểm Framingham có dân số nghiên cứu ở vùng đông bắc Mỹ, còn thang điểm SCORE bắt nguồn từ dân số châu Âu Thang điểm Framingham đánh giá nguy cơ bệnh động mạch vành trong 10 năm (không bao gồm tất cả các biến chứng của xơ vữa mạch máu như đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua, khập khiễng cách hồi, và suy tim ) Thang điểm SCORE dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch trên người khỏe mạnh không có triệu chứng lâm sàng Thang điểm SCORE không dùng cho người có bệnh lý tim mạch đã được chẩn đoán, đái tháo đường type 2 hoặc type 1 có tổn thương cơ quan đích, bệnh thận mạn hoặc có những yếu tố nguy cơ riêng lẻ nặng bởi vì đây là những đối tượng có nguy cơ tim mạch toàn bộ rất cao và cần được điều trị tích cực mọi yếu tố nguy cơ Đối với đối tượng còn lại, sử dụng thang điểm SCORE được khuyến cáo để đánh giá nguy cơ tim mạch toàn bộ Hệ thống thang điểm SCORE ước lượng nguy cơ trong vòng 10 năm bị một biến cố xơ vữa mạch máu có thể gây chết người đầu tiên hoặc là cơn bệnh tim, bị đột quỵ, hoặc là một bệnh động mạch tắc nghẽn khác, bao gồm cả chết đột ngột

do tim Ước lượng nguy cơ được thể hiện thành các bảng dành cho vùng địa

lý có nguy cơ cao và vùng có nguy cơ thấp ở châu Âu (phụ lục 5) Chính vì thế ESC/EAS đã thống nhất chọn thang điểm SCORE là nền tảng cho hướng dẫn điều trị RLLPM mới đây [31]

Cách sử dụng bảng đánh giá nguy cơ

• Bảng nguy cơ thấp dành cho các nước Bỉ, Pháp, Hy lạp, Italy, Luxembourg, Tây Ban Nha, Thụy Sỹ, Bồ Đào Nha và cho các nước

khác có nguy cơ tử vong do tim mạch thấp Bảng nguy cơ cao dành cho các nước còn lại

• Bảng thang điểm SCORE đánh giá dựa vào yếu tố nguy cơ: tuổi, giới, hút thuốc lá, huyết áp tâm thu và cholesterol toàn phần

• Để chuyển nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch thành nguy cơ toàn bộ bệnh tim mạch nặng (tử vong + không tử vong), nhân lên 3 lần ở nam

và nhân lên 4 lần ở nữ, và giảm nhẹ đi một ít ở người già

• Mức nguy cơ thấp nhất: màu xanh đậm: <1% khả năng tử vong do bệnh tim mạch trong 10 năm; Mức nguy cơ cao nhất: màu đỏ đậm: 15% và trên nữa [31]

Nguy cơ rất cao:

• Đã được chẩn đoán BTM

• ĐTĐ type 2, ĐTĐ type 1 có tổn thương cơ quan đích

• Bệnh thận mãn nặng (độ lọc cầu thận < 60mL/phút/1,73m2

)

• Điểm SCORE ≥ 10% (tử vong 10 năm do BTM)

Nguy cơ cao:

• Những YTNC riêng lẻ nặng như RLLPM gia đình và THA nặng

• Điểm SCORE ≥ 5% và < 10% (tử vong 10 năm do BTM)

Nguy cơ trung bình:

• Điểm SCORE ≥ 1% và < 5% (tử vong 10 năm do BTM) Nguy cơ này cần được đánh giá thêm các yếu tố như tiền sử gia đình có BTM sớm, béo bụng, mức độ hoạt động thể lực, HDL-C, triglycerid, hs-CRP, Lp(a), fibrinogen, homocystein, apo B

Nguy cơ thấp:

• Điểm SCORE <1% (tử vong 10 năm do BTM) [31]

Ghi chú: Cách tính bảng điểm SCORE, phân loại mức khuyến cáo, và các

bằng chứng (phụ lục 5)

Bảng 1 13: Chiến lược can thiệp lipid máu dựa vào liên quan giữa nguy cơ

BTM toàn bộ và nồng độ LDL-C

1.3.3.2 Điều trị RLLPM theo khuyến cáo

Tùy theo mức độ RLLPM và nguy cơ BTM mà chỉ sử dụng phương pháp điều chỉnh lối sống hoặc kết hợp cả điều chỉnh lối sống và dùng thuốc

 Điều chỉnh lối sống

Có rất nhiều bằng chứng cho rằng yếu tố lối sống và thói quen ăn uống

có ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp đến tiến triển xơ vữa thông qua hiệu quả trên những yếu tố nguy cơ có tính truyền thống như nồng độ lipid, huyết áp,

và nồng độ glucose Ảnh hưởng của việc điều chỉnh lối sống và của thực phẩm chức năng lên lipoprotein được tổng hợp lại ở bảng sau [31]:

Bảng 1 14: Ảnh hưởng của lối sống lên nồng độ lipid

hưởng

Mức độ bằng chứng

Thay đổi lối sống làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C

Giảm acid béo chuyển hóa từ chế độ ăn +++ A

Thực phẩm chức năng giàu phytosterol +++ A

Thay đổi lối sống làm giảm nồng độ TG

Thay acid béo bão hoà bằng acid béo không bão

hoà

Thay đổi lối sống làm tăng nồng độ HDL-C

Giảm carbonhydrate và thay bằng acid béo không

bão hoà

Thực phẩm chứa carbonhydrate thì ưu tiên chọn

loại có chỉ số đường thấp và nhiều chất xơ

+++: nói chung là đồng thuận về hiệu quả trên nồng độ lipid

++: tác dụng trên nồng độ lipid kém rõ ràng hơn, các bằng chứng hoặc quan điểm cho thấy khuynh hướng có hiệu quả

+: các bằng chứng mâu thuẫn nhau, dựa trên các bằng chứng hoặc quan điểm chuyên gia thì hiệu quả kém xác định hơn

-: không có hiệu quả và/hoặc không xác định được rõ mức độ an toàn

 Thuốc

Statin là thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong phòng ngừa bệnh tim mạch

Bảng 1 15: Khuyến cáo trong điều trị tăng cholesterol máu bằng thuốc

khuyến cáo

Mức độ chứng cứ

Kê toa statin cho tới liều cao nhất theo khuyến

cáo, hoặc liều cao nhất bệnh nhân còn có thể dung

nạp được, nhằm đạt được nồng độ đích

Trường hợp không dung nạp với statin, nên xem

xét dùng thuốc gắn kết acid mật hoặc dùng acid

nicotinic

Trường hợp không dung nạp với statin, cũng có

thể xem xét dùng thuốc ức chế hấp thu cholesterol,

sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc gắn acid

mật hoặc kết hợp với acid nicotinic

Nếu không đạt nồng độ đích, có thể xem xét dùng

statin kết hợp với thuốc gắn kết acid mật hoặc với

acid nicotinic

Bảng 1 16: Khuyến cáo về điều trị tăng TG máu bằng thuốc đối với nhóm

bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt cao

khuyến cáo

Mức độ chứng cứ

Có thể xem xét kết hợp với acid béo n-3 II b B

Bảng 1 17: Khuyến cáo trong điều trị hạ HDL-C

khuyến cáo

Mức độ chứng cứ

Acid nicotinic là thuốc làm tăng HDL hiệu quả

nhất hiện nay và nên được cân nhắc tới II a A

Statin và fibrats cùng làm tăng HDL-C ở mức độ

như nhau nên cân nhắc dùng các thuốc này II b B

Hiệu quả tăng HDL-C của fibrats có thể bị giảm ở

bệnh nhân bị đái tháo đường type 2 II b B

1.3.4 Khuyến cáo của ACC/AHA 2013

Trong hướng dẫn này, đồng thời với việc dùng hệ thống của ACC/AHA

về xếp loại khuyến cáo (class I, IIa, IIb và III) và mức chứng cứ (A, B, C), các tác giả còn dựa vào mức độ mạnh theo hệ thống NHLBI (Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia Hoa Kỳ) để xếp loại các khuyến cáo: mức độ A (khuyến cáo mạnh), B (khuyến cáo vừa phải), C (khuyến cáo yếu), D (khuyến cáo không

làm), E (chỉ là quan điểm của chuyên gia) và N (không có khuyến cáo nên hay không nên làm) Một số tóm tắt trong hướng dẫn như sau [24]:

1.3.4.1 Các nhóm hưởng lợi từ liệu pháp statin

Theo hướng dẫn 2013 của ACC/AHA [24], có bốn nhóm đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin

a) Nhóm thứ nhất là những người có biểu hiện lâm sàng của BTM do

XVĐM: Hội chứng mạch vành cấp, tiền sử NMCT, ĐTN ổn định hoặc ĐTN không ổn định, tiền sử tái tưới máu ĐMV (can thiệp qua da, mổ bắc cầu) hoặc tái tưới máu động mạch khác, tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, bệnh động mạch ngoại vi nghĩ do XVĐM Liệu pháp statin dùng cho nhóm đối tượng này là nhằm phòng ngừa thứ phát

b) Nhóm thứ hai là những người có tăng CHO nguyên phát với LDL-C

≥ 190 mg/dl Những người này có nguy cơ cả đời (lifetime risk) cao mắc BTM do XVĐM nên cần được dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát Tăng CHO ở những đối tượng này thường do di truyền, do đó việc tầm soát các thành viên khác trong gia đình rất cần thiết Hướng dẫn nhấn mạnh tầm quan trọng của loại trừ tăng CHO thứ phát: do chế độ ăn (ăn nhiều mỡ

bão hòa hoặc chất béo dạng trans, tăng cân, chán ăn), do thuốc ((lợi tiểu,

cyclosporine, glucocorticoide, amiodarone), do bệnh (tắc mật, hội chứng thận hư) hay rối loạn chuyển hóa (suy giáp, béo phì, có thai)

c) Nhóm thứ ba là những bệnh nhân ĐTĐ tuổi 40-75, có LDL-C 70-189

mg/dl và không có biểu hiện lâm sàng của BTM do XVĐM Riêng đối với những bệnh nhân ĐTĐ <40 tuổi hoặc > 75 tuổi, quyết định bắt đầu, tiếp tục hay tăng cường độ liệu pháp statin cần dựa trên việc xem xét lợi ích giảm NCTM, khả năng xuất hiện TDKMM và TTT và sự chọn lựa của BN (khuyến cáo này được xếp loại class IIa theo ACC/AHA và mức E theo NHLBI)

d) Nhóm thứ tư là những người 40-75 tuổi không có biểu hiện lâm

sàng của BTM do XVĐM, không có ĐTĐ, có LDL-C 70-189 mg/dl và nguy

cơ bị các biến cố tim mạch do XVĐM trong 10 năm tới ≥ 7,5% Theo hướng dẫn 2013 của ACC/AHA, ở nhóm tuổi 40-75 không có BTM do XVĐM, không có ĐTĐ và có LDL-C 70-189 mg/dl, nên đánh giá nguy cơ bị các biến

cố tim mạch do XVĐM (NMCT không chết, chết do bệnh ĐMV, đột quị không chết hoặc chết do đột quị) trong 10 năm tới bằng phương trình Pooled Cohort Equations Nếu nguy cơ ≥ 7,5% chỉ định dùng statin được xếp loại class I theo ACC/AHA và mức A theo NHBLI Nếu nguy cơ từ 5% - 7,5% statin cũng được xem xét dùng (chỉ định class IIa theo ACC/AHA và mức C theo NHBLI)

1.3.4.2 Cường độ của liệu pháp statin

ACC/AHA xác định cường độ của liệu pháp statin dựa trên tỉ lệ % hạ LDL-C so với mức ban đầu Liệu pháp statin được gọi là cường độ cao nếu liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C ≥ 50%, cường độ vừa nếu liều dùng mỗi ngày

hạ LDL-C từ 30% đến dưới 50% và cường độ thấp nếu liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C < 30% Trên bảng là loại statin và liều dùng mỗi ngày ứng với từng cường độ Được xếp loại cường độ cao chỉ có atorvastatin liều 40-80 mg/ngày

và rosuvastatin liều 20-40 mg/ngày

a) Nhóm đối tượng thứ nhất (phòng ngừa thứ phát), liệu pháp statin cường

độ cao khuyến cáo cho BN ≤ 75 tuổi (chỉ định class I theo ACC/AHA, mức A theo theo NHBLI) Liệu pháp statin cường độ vừa được khuyến cáo nếu BN

có CCĐ với statin cường độ cao hoặc có những đặc điểm tạo thuận lợi cho sự xuất hiện tác dụng phụ liên quan với statin (chỉ định class I theo ACC/AHA

và mức A theo NHBLI) Ở BN > 75 tuổi, nên xem xét lợi ích giảm NCTM, khả năng xuất hiện các TDKMM, TTT và sự chọn lựa của BN khi bắt đầu liệu pháp statin cường độ từ vừa đến cao và nên tiếp tục statin cho những BN dung nạp thuốc (chỉ định class IIa theo ACC/AHA, E theo NHBLI)

b) Đối với nhóm đối tượng thứ hai (tăng CHO nguyên phát, LDL-C ≥ 190

mg/dl), liệu pháp statin cường độ cao được khuyến cáo dùng nếu không có

CCĐ Trường hợp BN không dung nạp, dùng cường độ statin tối đa mà BN

có thể chịu được (chỉ định class I theo ACC/AHA, mức B theo NHBLI)

c)Đối với nhóm đối tượng thứ ba (ĐTĐ), liệu pháp statin cường độ vừa được

khuyến cáo (chỉ định class I theo ACC/AHA và mức A theo NHBLI) Tuy nhiên nếu nguy cơ bị các biến cố tim mạch do XVĐM trong 10 năm tới ≥ 7,5%, liệu pháp statin cường độ cao được khuyến cáo trừ khi có CCĐ (chỉ định class IIa theo ACC/AHA và mức E theo NHBLI)

d) Đối với nhóm đối tượng thứ tư (người 40-75 tuổi không có BTM, ĐTĐ,

có LDL-C 70-189 mg/dl và nguy cơ bị các biến cố tim mạch do XVĐM trong

10 năm tới ≥ 7,5%), statin cường độ từ vừa đến cao được khuyến cáo

Bảng 1 18: Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp

Liều dùng mỗi ngày

Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg

Ghi chú: Các statin và liều dùng in đậm đã được chứng minh là giảm biến cố tim mạch trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng Các statin và liều dùng in nghiêng đã được FDA chấp thuận nhưng chưa được

đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng †Liều atorvastatin 40 mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất là IDEAL: liều này được dùng nếu bệnh nhân không dung nạp liều 80 mg

1.3.4.3 Theo dõi điều trị và xử trí đáp ứng kém với statin

Xét nghiệm lipid máu lúc đói (cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C, TG) được khuyến cáo trước khi khởi trị bằng statin Xét nghiệm này cần được lặp lại 4-12 tuần sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liều statin, và mỗi 3-12 tháng sau đó (chỉ định class I theo ACC/AHA và mức A theo NHBLI) Nếu bệnh nhân đáp ứng kém hơn mong đợi với cường độ tương ứng của statin, cần củng

cố sự gắn kết với điều trị (bằng thuốc và thay đổi lối sống) và loại trừ các nguyên nhân tăng lipid máu thứ phát Ở BN có NCTM cao có đáp ứng kém hơn mong đợi với liều statin tối đa dung nạp được, có thể xem xét phối hợp một thuốc hạ cholesterol ngoài statin nếu lợi ích giảm nguy cơ tim mạch vượt trội so với tiềm năng gây tác dụng ngoại ý của thuốc này (khuyến cáo class IIb theo ACC/AHA và mức E theo NHBLI)

1.3.4.4 So sánh hướng dẫn 2013 ACC/AHA và các hướng dẫn trước đây

Điểm khác biệt quan trọng là những người bệnh thận mạn từ vừa đến nặng (lọc cầu thận dưới 60 ml/min/1,73 m2) được hướng dẫn của Châu Âu xếp vào nhóm nguy cơ rất cao do đó cần được kiểm soát tích cực LDL-C, trong khi hướng dẫn 2013 của ACC/AHA không xem những người này, đặc biệt là những người được chạy thận nhân tạo định kỳ, là đối tượng hưởng lợi

từ liệu pháp statin

Vị trí dành cho các thuốc hạ lipid máu ngoài statin trong hướng dẫn

2013 của ACC/AHA [24] thể hiện một sự khác biệt lớn so với hướng dẫn NCEP ATP III [42] và hướng dẫn của Châu Âu [31]: Các thuốc này chiếm một vị trí thứ yếu, chỉ được xem xét dùng cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao có đáp ứng kém hơn mong đợi với liều statin tối đa dung nạp được

Lý do được ban biên soạn đưa ra là các chứng cứ hiện có không cho thấy là

thuốc hạ lipid máu ngoài statin (như fibrate, niacin, axít béo omega-3) ngăn ngừa được các biến cố tim mạch

Một thay đổi đột phá trong hướng dẫn 2013 của ACC/AHA là việc bỏ các mục tiêu LDL-C cần đạt, một tiếp cận mà y giới đã rất quen thuộc qua các hướng dẫn NCEP ATP III và Châu Âu[34; 46] Ban biên soạn cho rằng nếu

đề ra mục tiêu LDL-C cần đạt thì có khả năng bác sĩ điều trị sẽ dùng liều statin không đủ cho bệnh nhân nguy cơ cao vì thấy LDL-C của bệnh nhân đã đạt mục tiêu rồi hoặc bác sĩ điều trị sẽ dùng statin liều thấp phối hợp với một thuốc hạ cholesterol ngoài statin (mà lợi ích của nó không được chứng minh) Nhiều bệnh nhân tăng cholesterol gia đình có LDL-C ≥ 190 mg/dl không đạt được mục tiêu LDL-C dưới 100 mg/dl dù đã dùng 3 thuốc hạ cholesterol Theo ban biên soạn, bất chấp việc không đạt được mục tiêu LDL-C, những trường hợp này không thể xem là thất bại điều trị vì nhiều nghiên cứu quan sát cho thấy tần suất các biến cố tim mạch của BN đã giảm đáng kể Ban biên soạn cũng lưu ý là bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường có LDL-C không cao Nếu

đề ra mục tiêu LDL-C và Non-HDL-C cần đạt, có khả năng bác sĩ điều trị sẽ dùng liều statin không đủ và phối hợp thêm các thuốc hạ TG kèm nâng HDL-

C (mà lợi ích của các thuốc này không được chứng minh) [24; 34; 46]

1.3.5 Khuyến cáo theo Hội Tim Mạch học Việt Nam

Khuyến cáo Hướng dẫn điều trị RLLPM của Hiệp hội Tim mạch Việt Nam [17] tương đồng với nhiều khuyến cáo được công nhận rộng rãi trên thế giới như NCEP ATP III của Mỹ, ESC/EAS của châu Âu…

1.4 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.4.1 Thuốc ức chế men HMG – CoA Reductase (Statin)

Các statin thường dùng: Lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin Statin là một nhóm các hợp chất có cấu trúc tương tự HMG – CoA

Dƣợc động học:

Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Simvastatin và lovastatin ở dạng tiền chất, có hoạt tính khi chuyển hóa qua gan lần đầu Lovastatin bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn, các statin khác ít bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn [37; 43]

Do bị chuyển hóa qua gan lần đầu >60% nên sinh khả dụng của các thuốc đều thấp Tỷ lệ liên kết với huyết tương của các statin lần lượt là atorvastatin 98%, simvastatin 95%, fluvastatin 98%, pravastatin 55 – 60%, lovastatin >95% Simvastatin, atorvastatin, lovastatin qua được hàng rào máu não Fluvastatin và pravastatin không qua được hàng rào máu não [37; 43]

Cơ chế tác dụng:

Do tương tự về cấu trúc nên statin ức chế đặc hiệu, cạnh tranh với enzym HMG-CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển hóa HMG – CoA thành acid mevalonic, ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào

Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu

Statin tác động làm giảm tiết apoB ở gan kèm với tăng receptor apoB/E

ở gan, giảm hồi phục hoạt động của men HMG-CoA reductase nên làm giảm tổng hợp VLDL và triglycerid [3; 6; 17]

Tác dụng trên lipid máu:

• Giảm LDL-C 25-61%, giảm TG 10-30%, tăng HDL-C 5 - 10% [6]

Chỉ định:

Trị rối loạn lipid huyết do tăng LDL huyết Thuốc được dùng riêng lẻ hay phối hợp với các resin gắn acid mật hoặc niacin Vì tăng tốc độ tổng hợp cholesterol vào ban đêm nên thuốc được dùng vào bữa tối, ngày 1 lần

Liều dùng:

Thông thường liều bắt đầu của các statin thường là liều nhỏ được duy

trì trong 4 – 6 tuần liên tiếp, sau đó nếu cần thì tăng từ từ từng bậc mỗi 4 tuần với những liều như vậy cho tới khi đạt liều tối đa Hiệu lực của các thuốc uống vào buổi tối mạnh hơn buổi sáng vì tác động vào đỉnh tổng hợp cholesterol nội sinh ban đêm, vì vậy nên uống thuốc vào buổi tối Tuy nhiên với atorvastatin có thời gian bán thải dài thì thời điểm uống thuốc không ảnh hưởng tới hiệu quả của thuốc [42]

Bảng 1 19: Liều dùng theo Dược thư quốc gia Việt Nam

Atorvastatin 10 – 80

Bảng 1 20: Liều dùng theo NCEP ATP III

Simvastatin 20 – 80 Fluvastatin 20 – 80

Atorvastatin 10 – 80

Với rosuvastatin: tất cả các bệnh nhân bắt đầu với liều 10mg/1lần/ngày

vả chỉ tăng lên 20mg nếu thấy cần thiết sau 4 tuần Cần theo dõi chặt chẽ với trường hợp dùng liều 40mg Theo nghiên cứu dược động học tại Mỹ trên người Châu Á, khả năng hấp thu trên người Châu Á tăng gấp 2 lần so với người da trắng, cân nhắc liều 5mg với người Châu Á [8]

Tác dụng không mong muốn:

• Tăng hoạt tính aminotransferase (enzym gan) và tăng nhẹ creatinin kinase (enzym cơ), tăng transaminase Ngừng dùng thuốc khi nồng độ các enzym này tăng > 3 ULN Cần theo dõi nồng độ các enzym này

• Bệnh cơ thường xuyên xảy ra khi phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch như cycloserin hoặc các thuốc hạ lipid khác như gemfibrozil, niacin, có thể gây globin cơ – niệu kịch phát, suy thận [3; 43]

Tương tác thuốc:

• Hay gặp viêm cơ, tiêu cơ vân hơn ở người bệnh điều trị phối hợp statin với cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol (do ức chế cytochrom CYP 3A4), hoặc với niacin ở liều >1g/ngày

• Statin làm tăng tác dụng của warfarin

• Các nhựa acid mật có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của các statin khi uống cùng Phải dùng 2 thuốc này cách xa nhau [6]

• Phối hợp atorvastatin và clopidogrel làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel Cơ chế do atorvastatin ức chế chuyển hóa của clopidogrel bởi CYP450 3A4 Simvastatin, atorvastatin phối hợp và fenofibrat: tăng độc tính trên cơ Simvastatin, atorvastatin, lovastatin phối hợp với amiodaron làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân Cơ chế do amiodaron ức chế chuyển hóa statin qua CYP450 [29; 34; 47]

1.4.2 Các dẫn chất fibrat (Acid fibric)

Có 2 hoạt chất chính là gemfibrozil và fenofibrat

Fibrat đầu tiên được phát hiện năm 1962 và đang được dùng khá phổ biến trong điều trị tăng lipid máu nhất là khi tăng triglycerid máu

Cơ chế tác dụng:

• Tăng ly giải lipid ở ngoại biên và giảm sản xuất triglycerid ở gan

• Giảm VLDL do giảm bài tiết ở gan và tăng phân hủy lipid thông qua lipoprotein lipase, do vậy giảm triglycerid (40%), tăng HDL (20%), giảm nhẹ LDL – C (có thể từ 5 – 20%) ở người tăng CHO ưu thế [3; 6]

Chỉ định:

• Tăng triglycerid huyết chủ yếu do tăng VLDL

• Trị rối loạn β- lipoprotein huyết

Tác dụng không mong muốn:

Rối loạn đường tiêu hóa (2 – 5%), sỏi mật, viêm gan, viêm cơ Dùng thận trọng ở bệnh nhân có bệnh ở đường dẫn mật Thường gặp ban đỏ khi dùng gemfibrozil [3; 6]

Chống chỉ định:

Rối loạn chức năng gan, thận, sỏi mật, phụ nữ mang thai, trẻ em [3; 6]

Tương tác thuốc:

• Tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu đường uống

• Dùng kết hợp với các thuốc ức chế HMG – CoA reductase (statin) làm tăng đáng kể nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp [37; 43]

Bảng 1 21: Liều dùng đường uống theo NCEP ATP III

Gemfibrozil 600 mg/lần x 2 lần/ngày 1200 mg/ngày

Clofibrat 1000 mg/lần x 2 lần/ngày 2000 mg/ngày

1.4.3 Các loại Resins gắn acid mật

Tác dụng:

• Tác dụng giảm LDL của nhựa acid mật phụ thuộc vào liều Cholestyramine liều 8 – 12 g/ngày hoặc Colestipol liều 10 – 15g/ ngày làm giảm LDL 12 – 18% Liều tối đa 24g/ ngày với cholestyramine,