Khảo sát việc sử dụng thuốc điều trị động kinh tại bệnh viện tâm thần thái nguyên năm 2010

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN THỊ KIM NGÂN KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN NĂM 2010 LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHU

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ KIM NGÂN

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN NĂM 2010

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ KIM NGÂN

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN NĂM 2010

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Thị Vui

Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện: 30/06/2012 đến 30/10/2012

HÀ NỘI 2013

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới Tiến sĩ Đào Thị Vui, người thầy đã tận tình hướng dẫn để em có thể hoàn thành luận văn này

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới trường đại học Dược Hà Nội, phòng đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện để lớp CK1 chúng em được học tập với những điều kiện thuận lợi nhất Hơn thế nữa, những kiến thức được các thầy cô truyền dạy trong quá trình học tập có ý nghĩa rất lớn trong công việc hằng ngày của chúng em

Dù đã được hướng dẫn tận tình và được tạo điều kiện về thời gian, song do kiến thức có hạn, luận văn của em chắc chắn còn nhiều sai sót, em rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của các thầy cô để luận văn này được hoàn thiện hơn

Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn và kính chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe để dìu dắt các thế hệ dược sĩ ngày hôm nay

ĐẶT VẤN ĐỀ

Động kinh là một trong những bệnh lý thần kinh mạn tính khá thường gặp Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, từ trẻ vài tuổi cho đến người cao tuổi, nhưng động kinh thường khởi đầu ở tuổi trẻ (dưới 20 tuổi), [6] Động kinh nếu được chẩn đoán chính xác, điều trị kịp thời và hợp lý thì người bệnh có thể bình phục, hoà nhập tốt với xã hội và có cuộc sống ổn định

Theo Liên hội Chống động kinh Quốc tế (ILAE: International League Against Epilepsy) tỉ lệ mắc động kinh khoảng 0.5% dân số Với tỉ lệ này, động kinh luôn là mối quan tâm của ngành y tế nhiều nước, nhất là các nước đang phát triển [10]

Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu dịch tễ động kinh được thực hiện tại các tỉnh như Nguyễn Thuý Hường nghiên cứu tại Hà Tây[8], Nguyễn Văn Doanh tại Bắc Ninh[3], Dương Huy Hoàng tại Thái Bình[5] Tại Thái Nguyên, nghiên cứu của Ngô Quang Trúc và cộng sự (1999)[16] đưa ra tỉ lệ hiện mắc động kinh là 1.7/1000 Sau đó 10 năm, năm 2009, nghiên cứu của Trần Văn Tuấn tại Thái Nguyên[14] đưa ra tỉ lệ hiện mắc động kinh là 1.61/1000

Vì là bệnh mạn tính nên động kinh được điều trị chủ yếu tại cộng đồng

Từ năm 1999 tỉnh Thái nguyên đã triển khai đưa thuốc kháng động kinh về tới trạm y tế xã, phường để cấp phát cho người bệnh động kinh thuộc diện quản lý Tuy nhiên, người bệnh động kinh vẫn phải đến điều trị tại bệnh viện

do không kiểm soát được cơn động kinh hoặc các cơn động kinh liên tục (trạng thái động kinh) Tại Bệnh viện Tâm thần Thái nguyên, năm 2010 có

142 lượt người bệnh điều trị nội trú với chẩn đoán là động kinh và 100% được điều trị bằng thuốc kháng động kinh

Khi điều trị tại cộng đồng, người bệnh động kinh đang ở giai đoạn bệnh

ổn định, không có hoặc ít có biểu hiện lâm sàng Thuốc được sử dụng ở giai

đoạn này theo phác đồ ổn định kéo dài Còn khi điều trị tại bệnh viện, người bệnh chủ yếu ở giai đoạn cấp tính, thuốc điều trị phải căn cứ vào từng trường hợp người bệnh cụ thể Đáp ứng của người bệnh với thuốc kháng động kinh được sử dụng tại bệnh viện sẽ là cơ sở để thực hiện phác đồ điều trị tại cộng đồng

Vậy các thuốc kháng động kinh được sử dụng như thế nào trong bệnh viện ? Vấn đề này chúng tôi thấy ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu, đa số các nghiên cứu về động kinh được tiến hành tại cộng đồng, một vài nghiên cứu tại bệnh viện là các nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng động kinh

Để tìm hiểu vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Khảo

sát việc sử dụng thuốc điều trị động kinh tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên năm 2010 ” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm người bệnh động kinh điều trị tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên năm 2010

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc điều trị động kinh tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên năm 2010

- Bệnh động kinh: Là các cơn co giật tái phát mà không có các yếu

tố khởi phát do các bệnh lý toàn thể hay thần kinh

- Trạng thái động kinh: Là các cơn động kinh xuất hiện liên tiếp nhau mà bệnh nhân không có khoảng tỉnh Đây là một cấp cứu thường gặp trong thần kinh

1.1.2 Các nguyên nhân gây động kinh[7][11]:

Có nhiều nguyên nhân gây động kinh, tuỳ theo lứa tuổi:

- Ở trẻ sơ sinh: khoảng 1 % trẻ sơ sinh có các cơn co giật và thường

là động kinh triệu chứng (động kinh thứ phát), các nguyên nhân chính là: Ngạt lúc lọt lòng, chấn thương sản khoa, chảy máu trong sọ, hạ đường huyết,

hạ canxi huyết, hạ magie huyết, hạ natri huyết, thiếu hụt pyridoxin, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương hoặc các nhiễm khuẩn và các rối loạn chuyển hoá khác

- Trẻ em: Sau thời kỳ sơ sinh có rất nhiều nguyên nhân khác nhau có thể gây xuất hiện động kinh khởi phát trong lứa tuổi trẻ em Các nguyên nhân thường gặp là: liệt do tổn thương não, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, tổn thương cấu trúc trong sọ, bệnh chuyển hoá, ngộ độc (thuốc, chì), bệnh thoái hoá não, bệnh hệ thống, bệnh di truyền, chấn thương, không rõ nguyên nhân…

- Người lớn: có rất nhiều nguyên nhân gây khởi phát động kinh ở

người lớn bao gồm cả nhóm các nguyên nhân gặp ở trẻ em như: động kinh nguyên phát, chấn thương, tổn thương cấu trúc não, bệnh mạch máu não, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, bệnh thoái hoá não, bệnh hệ thống,

bệnh bẩm sinh, nhiễm độc ( rượu, thuốc tâm thần, lạm dụng thuốc), bệnh rối loạn chuyển hoá

- Người già: ở người già trên 60 tuổi, động kinh có thể do u não, ung thư di căn, các rối loạn tuần hoàn não, xơ cứng mạch não, teo não Đặc biệt cần quan tâm tới thiếu máu não cấp tính

Bảng 1.1: Tóm tắt các nguyên nhân gây động kinh theo lứa tuổi

Dưới 2 tuần tuổi

Ngạt sau đẻ Chấn thương sau đẻ Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh Hội chứng u thần kinh – da

Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Từ 10 tuổi đến 20

tuổi

Động kinh sau chấn thương Động kinh di chứng của bệnh lý sơ sinh Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Dị dạng mạch máu

Từ 40 đến 60 tuổi

Động kinh do u não Động kinh do rượu Động kinh sau chân thương

Dị dạng mạch máu

Trên 60 tuổi

Dị dạng mạch máu Động kinh do u não tiên phát và di căn Động kinh kết hợp với sa sút trí tuệ và thoái hoá

- Một số nguyên nhân thường gặp:

+ Động kinh do chấn thương sọ não: Đây là nguyên nhân quan

trọng gây cơn động kinh Khoảng 1/3 số người bị chấn thương sọ não có cơn động kinh sau chấn thương Sự xuất hiện của cơn động kinh sau chấn thương

sọ não phụ thuộc vào mức độ trầm trọng của tổn thương và vị trí não bị tổn thương Sau khi bị chấn thương sọ não 5 năm, khả năng bị động kinh là 0.7% đối với chấn thương nhẹ, 1.2% đối với chấn thương trung bình và 10% đối với chấn thương nặng Nguy cơ bị động kinh cao nhất trong năm đầu tiên và giảm dần trong các năm tiếp theo So sánh với các chấn thương nhẹ, nguy cơ

bị động kinh sau chấn thương sọ não nặng cao hơn gấp 30 lần trong năm đầu tiên và 8 lần sau 5 năm Các chấn thương sọ não hở thường dễ gây động kinh hơn các chấn thương sọ não kín

+ Động kinh do u não: Đây cũng là một nguyên nhân thường gặp

gây động kinh Động kinh có thể chỉ xuất hiện khi bệnh cảnh lâm sàng của u não đã rõ nhưng có khi cơn động kinh lại là biểu hiện đầu tiên của u não và có thể là triệu chứng duy nhất kéo dài hàng tháng và thậm chí hàng năm

+ Động kinh do bệnh lý mạch máu não: Tai biến mạch máu não là

nguyên nhân gây động kinh phổ biến đã được khẳng định ở người già Sau khi bị tai biến mạch máu não, thời gian xuất hiện các cơn động kinh có thể rất khác nhau, trung bình là 2 năm Tỷ lệ bị động kinh sau năm thứ nhất là 6% và tăng lên đến 11% sau 5 năm và có sự khác biệt đáng kể giữa các loại tai biến mạch máu não Các dị dạng động - tĩnh mạch cũng rất hay gây động kinh Tỷ

lệ động kinh ở những người bị dị dạng mạch máu não thay đổi theo các nghiên cứu khác nhau, từ 17 đến 50%

+ Động kinh do di chứng viêm não và viêm màng não: Đa số gặp ở

trẻ em Trong tiền sử của bệnh nhân có viêm não, viêm màng não Ngoài động kinh ra bệnh nhân còn có những di chứng khác như thiểu năng tâm thần, triệu chứng tổn thương các dây thần kinh sọ não

+ Động kinh do có nang sán lợn ở não: là nguyên nhân thường gặp

của động kinh Tỷ lệ những bệnh nhân bị kén sán não có động kinh vào khoảng 54%

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh cơn động kinh[7]:

Động kinh là một quá trình bệnh lý có nhiều nguyên nhân và nhiều yếu

tố bệnh sinh Trong sự xuất hiện cơn động kinh người ta thấy có vai trò quan trọng của 2 yếu tố: Yếu tố di truyền (thiên hướng mắc bệnh) và yếu tố gây cơn ( các bệnh mắc phải) Hai yếu tố này kết hợp với nhau làm thay đổi tập quán sinh hóa màng tế bào thần kinh và dẫn đến trạng thái tăng kích thích tế

bào Trong thực tế chỉ có một số đám tế bào nhất định chịu ảnh hưởng của 2 yếu tố đó và chúng được gọi là những tế bào động kinh Những tế bào này dễ lâm vào tình trạng khử cực kịch phát (paroxysmale depolarisationshift = PDS) Khi gặp những điều kiện thuận lợi PDS sẽ chuyển thành sự phóng điện dạng cơn và gây diễn biến động kinh trên lâm sàng

Những nghiên cứu gần đây đã nêu lên hai cơ chế chính gây phóng điện kịch phát như sau:

- Do tăng khử cực của màng các tế bào thần kinh: khi các yếu tố bệnh

lý tác động đến các neuron thần kinh dẫn đến tăng K+ ra ngoài tế bào, gây khử cực các tế bào và các neuron phóng điện

- Do giảm hoạt động của chất GABA: những nghiên cứu gần đây đã xác định cơ chế ức chế giải phóng chất GABA(gama-amino-butyric- acid) là

cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây nên cơn động kinh GABA có tác dụng lên tế bào bia ( cơ quan nhận GABAA) ở vỏ não, tăng ngưỡng chịu kích thích của các neuron vỏ não, đồng thời kiểm soát tính thấm của tế bào với Cl-, Na+, K+, tăng phân cực màng tế bào Các yếu tố làm giảm chất GABA hoặc làm ức chế cơ quan nhận GABAA sẽ dẫn đến xuất hiện cơn động kinh

Yếu tố di truyền Yếu tố gây cơn ( Thiên hướng mắc bệnh) ( Các bệnh mắc phải)

Dẫn truyền sinh hóa thay đổi

Tăng kích thích neuron

Sự khử cực kịch phát

Diễn biến động kinh trên lâm sàng

Hình 1.1: Bệnh sinh của động kinh

1.1.4 Phân loại động kinh[11]:

Cho đến hiện nay, hai cách phân loại chính đang được Liên hội Quốc tế Chống động kinh thống nhất áp dụng đó là Phân loại cơn động kinh (1981) và Phân loại Hội chứng động kinh (1989) Trong khi phân loại theo cơn cho phép người thầy thuốc chẩn đoán nhanh thể của cơn động kinh thì phân loại hội chứng động kinh, tuy cần nhiều thời gian hơn, lại cho phép tiếp cận tốt hơn nguyên nhân gây động kinh, qua đó giúp việc điều trị và tiên lượng được chính xác hơn Mặc dù có nhiều ý kiến khác nhau về một số hạn chế nhất định nhưng hai bảng phân loại này vẫn luôn được coi là cơ sở để người thầy thuốc chẩn đoán, điều trị và theo dõi người bệnh Ngoài ra còn có bảng phân loại theo hệ thống phân loại bệnh quốc tế năm 1992 (ICD – 10) với các mã bệnh

cụ thể Trong phạm vi đề tài này chúng tôi chỉ đề cập đến phân loại động kinh theo cơn là phân loại đang được áp dụng tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên

1.1.4.1 Phân loại quốc tế các cơn động kinh (1981):

 Các cơn động kinh toàn thể:

- Các cơn tăng trương lực

- Các cơn tăng trương lực - co giật

- Các cơn động kinh cục bộ toàn bộ hóa thứ phát

+ Các cơn động kinh cục bộ đơn giản toàn bộ hóa thứ phát

+ Các cơn cục bộ phức tạp toàn bộ hóa thứ phát

+ Các cơn cục bộ đơn giản tiến triển thành các cơn động kinh cục bộ phức tạp sau đó toàn bộ hóa thứ phát

 Các cơn động kinh không phân loại

1.1.5 Chẩn đoán[11]:

1.1.5.1 Chẩn đoán xác định:

Chẩn đoán động kinh dựa vào hai cơ sở là lâm sàng và điện não

- Về lâm sàng: dựa vào định nghĩa và đặc điểm các loại cơn động kinh Đặc điểm chung của các cơn động kinh là:

+ Cơn xuất hiện đột ngột

+ Cơn lặp lại giống nhau, ít nhất đã có hai cơn

+ Các biểu hiện phù hợp với một loại cơn nhất định

+ Nếu trong cơn có rối loạn ý thức, cắn phải lưỡi, mất định hướng

có nhiều khả năng là cơn động kinh

+ Cơn xuất hiện trong đêm thường là cơn động kinh

- Điện não: ghi trong cơn có sóng động kinh điển hình, ghi ngoài cơn

có thể không có sóng động kinh điển hình, có trường hợp điện não bình thường Hoạt động điện não trong cơn có đặc điểm chung là sóng chậm xuất hiện thành nhịp hoặc các hoạt động kịch phát toàn bộ dưới dạng các nhọn-

sóng chậm và đa nhọn sóng Hoạt động điện não ngoài cơn gồm có hoạt động kịch phát toàn bộ với chủ yếu là các nhọn-sóng, đa nhọn-sóng và hoạt động kịch phát cục bộ (khu trú) với chủ yếu là các nhọn, nhọn sóng, nhọn chậm xuất hiện không thành nhịp Hiện nay, tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên chỉ ghi được điện não ngoài cơn động kinh

1.1.5.2 Chẩn đoán nguyên nhân cơn động kinh:

Để xác định nguyên nhân các cơn động kinh căn cứ vào:

- Lâm sàng

- Các xét nghiệm đặc hiệu

- Chụp CT-Scaner hoặc MRI

Chỉ chẩn đoán là động kinh vô căn khi:

- Là cơn động kinh toàn thể

- Không có triệu chứng thần kinh khu trú

- Các xét nghiệm âm tính, kể cả CT-Scaner hoàn toàn bình thường

1.1.6 Điều trị động kinh[11]:

Hiện nay, điều trị động kinh có hai phương pháp chủ yếu là sử dụng thuốc kháng động kinh và phẫu thuật Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi chỉ

nghiên cứu phương pháp sử dụng thuốc kháng động kinh

1.1.6.1 Nguyên tắc chung chọn thuốc kháng động kinh để điều trị:

- Thuốc phải kiểm soát được cơn (phù hợp với loại cơn và thể động kinh), hạn chế tối đa tác dụng phụ nếu có, qua đó chất lượng cuộc sống của người bệnh phải được cải thiện (không bị ảnh hưởng do động kinh gây ra cũng như không bị phiền hà trong quá trình dùng thuốc) Liều sử dụng phải dựa trên trọng lượng bệnh nhân

- Khuyến khích dùng đơn trị liệu, nâng dần liều để đạt liều tối ưu (liều thấp nhất có thể kiểm soát cơn) Nếu thuốc thứ nhất không tác dụng, tiếp tục dùng đơn trị liệu bằng thuốc thứ hai Khi thuốc thứ hai không có tác dụng có thể dùng đa trị liệu Khi phối hợp thuốc cần chú ý các tương tác thuốc có thể

xảy ra Phối hợp một thuốc kháng động kinh cổ điển với một thuốc kháng động kinh thế hệ mới sẽ hạn chế được thấp nhất sự tương tác này Không phối hợp quá ba thứ thuốc kháng động kinh thuộc các nhóm khác nhau trên cùng một người bệnh

- Không có công thức chung cho tất cả các bệnh nhân động kinh mà tùy thuộc vào thể động kinh, kinh nghiệm của thầy thuốc, sự chấp nhận của người bệnh (sự nhạy cảm đối với thuốc, hoàn cảnh kinh tế, thuốc có trên thị trường…)

- Bệnh nhân phải được theo dõi thường xuyên để điều chỉnh liều thuốc cho phù hợp và phát hiện sớm tác dụng không mong muốn của thuốc để điều trị kịp thời

- Không ngừng thuốc đột ngột, cần thận trọng khi quyết định ngừng thuốc Về nguyên tắc, chỉ nghĩ đến việc ngừng thuốc sau 2 năm liên tục không có cơn trên lâm sàng và điện não đồ bình thường

1.1.6.2 Chọn thuốc theo cơn động kinh:

- Động kinh tăng trương lực – co giật (cơn lớn): Tất cả các loại thuốc kháng động kinh, trừ ethosuximid

- Các cơn vắng ý thức: valproat, ethosuximid, lamotrigin

- Các cơn giật cơ: valproat, phenobarbital, levetiracetam, ethosuximid…

- Các cơn động kinh cục bộ: carbamazepin/oxcarbazepin, valproat, phenytoin, topiramat, lamotrigin

1.1.6.3 Chọn thuốc theo đặc điểm người bệnh:

- Tránh dùng các thuốc kháng động kinh có ảnh hưởng đến rối loạn nhận thức cho các người bệnh chậm phát triển tâm thần, rối loạn hành vi, trẻ

em đang độ tuổi phát triển tâm sinh lý, tuổi học đường, người làm công tác khoa học hoặc điều khiển phương tiện giao thông…

- Các bệnh nhân có nhu cầu thẩm mỹ cần chú ý valproat có thể gây tăng cân, phenytoin gây trứng cá

- Một số thuốc có tỉ lệ gây dị ứng cao hơn các thuốc khác: carbamazepin, lamotrigin, phenytoin

- Phụ nữ có thai cần hạn chế tối đa liều kháng động kinh để đề phòng một tỉ lệ dị dạng bào thai

- Một số thuốc dùng lâu có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa gây loãng xương, do vậy cần thận trong khi dùng cho người cao tuổi: phenytoin, phenobarbital, carbamazepin

- Thuốc hay gây triệu chứng tiêu hóa như ethosuximid

- Đối với bệnh nhân động kinh phối hợp với một bệnh khác cần lưu

ý có những thuốc có tác dụng điều trị cả hai loại bệnh (valproat có thể có tác dụng đối với migrain; carbamazepin, gabapentin, lamotrigin còn có tác dụng chống đau thần kinh) Trái lại có những thuốc làm nặng thêm bệnh cùng tồn tại với động kinh như vigabatrin, gabapentin, topiramat có thể làm tăng tỉ lệ bệnh tâm thần

Các hướng dẫn khi điều trị động kinh bằng thuốc kháng động kinh

(AED) được mô tả dưới dạng một sơ đồ như sau [20]

14

Chẩn đoán ĐK

Bắt đầu điều trị với 1 AED Chọn AED theo cơn và tác dụng phụ

3: không còn cơn?

Giảm liều AED Quay lại 3 Tăng liều AED Quay lại 3

Chất lượng cuộc sống được cải thiện?

Giảm liều AED1, thêm AED 2

Duy trì

điều trị

Tìm hiểu các ảnh hưởng

Xem xét loại bỏ AED1

Không chịu được TDP?

Loại bỏ AED ít hiệu quả nhất, thêm AED thứ 2 Tăng liều AED2, kt

tương tác Quay lại 4

Không còn cơn?

Tiếp tục hoặc quay lại 4

Xác định lại chẩn đoán

có thể phẫu thuật hoặc dùng thuốc khác

1.2 CÁC THUỐC KHÁNG ĐỘNG KINH ĐƯỢC SỬ DỤNG

1.2.1 Phenytoin[2]:

1.2.1.1 Dược động học:

- Phenytoin là một acid yếu, ít tan trong nước Tiêm bắp thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ tiêm, hấp thu chậm và không hoàn toàn nên thuốc chủ yếu dùng đường uống Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống là 3-12 giờ Thuốc phân phối đến khắp các mô Liên kết với protein, chủ yếu là albumin (90%) Nồng độ thuốc ở thần kinh trung ương tương đương trong huyết tương Phần lớn được chuyển hóa qua gan, thải qua mật và thận dưới dạng không hoạt tính

bộ thể co cứng-giật rung

- Ngoài ra thuốc còn có tác dụng chống loạn nhịp tim

- Cơ chế tác dụng: Ở liều điều trị, phenytoin làm ổn định màng tế bào

do làm chậm sự phục hồi của kênh Na+ từ trạng thái không hoạt động trở về trạng thái hoạt động Liều cao (gấp 5-10 lần liều điều trị), phenytoin còn tác dụng theo nhiều cơ chế khác như làm giảm tính tự động, tăng hoạt tính của GABA…

1.2.1.3 Chỉ định trong động kinh:

- Động kinh cục bộ và động kinh co cứng-giật rung

1.2.1.4 Tác dụng không mong muốn

- Rối loạn thần kinh: gây rung giật nhãn cầu, mất điều vận, song thị, chóng mặt, lú lẫn, ảo giác

- Tăng sản lợi: thường gặp ở lứa tuổi đang phát triển

- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, đau thượng vị, chán ăn

- Rối loạn nội tiết: giảm giải phóng ADH, tăng glucose máu và xuất hiện đường niệu (do ức chế bài tiết insulin) Giảm calci máu và gây chứng nhuyễn xương

- Rối loạn về máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và bất sản dòng hồng cầu Khắc phục bằng cách dùng kèm acid folic

- Tác dụng không mong muốn khác: ban dạng sởi, hội chứng Johson, lupus ban đỏ hệ thống và hoại tử tế bào gan

Stevens-1.2.1.5 Chống chỉ định:

- Mẫn cảm với thuốc

- Suy tim, suy gan, suy thận nặng

- Rối loạn chuyển hóa porphyrin

- Khi phối hợp phenytoin với carbamazepin, phenytoin với theophylin

sẽ giảm tác dụng của nhau

1.2.1.7 Liều dùng:

- Người lớn: 150 – 300mg/24h rồi tăng dần tới 600mg/24h Tiêm chậm tĩnh mạch 200 – 400mg

- Trẻ em: 5 - 10mg/kg/24h

- Chú ý: Ngừng thuốc đột ngột có thể gây cơn động kinh tái phát nặng,

Vì vậy, khi muốn ngừng điều trị phải giảm liều từ từ

1.2.2 Phenobarbital[2]:

1.2.2.1 Dược động học:

- Phenobarbital hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khi cần có thể tiêm tĩnh mạch Không tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm Sau khi uống khoảng 60 phút xuất hiện tác dụng và duy trì được 8- 12 giờ Phenobarbital liên kết với protein huyết tương khoảng 50%, phân bố rộng vào các mô, đặc biệt là não, qua được nhau thai và sữa mẹ Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc vào pH nước tiểu (pH nước tiểu giảm làm chậm thải trừ thuốc, tác dụng kéo dài và ngược lại)

1.2.2.2 Tác dụng chống động kinh và cơ chế:

- Nhiều barbiturat có tác dụng chống động kinh nhưng phenobarbital có tác dụng mạnh nhất

- Thuốc có tác dụng gây ngủ và có xu hướng làm rối loạn hành vi ở trẻ

em nên không được sử dụng như một thuốc điều trị đầu tay

- Cơ chế: Tác dụng kháng động kinh của phenobarbital là thông qua receptor GABA

1.2.2.3 Chỉ định trong động kinh:

- Tương tự như phenytoin, phenobarbital có tác dụng với hầu hết các loại động kinh, trừ động kinh cơn vắng

1.2.2.4 Tác dụng không mong muốn và độc tính:

- Tác dụng không mong muốn: Thường liên quan tới tác dụng ức chế thần kinh trung ương như buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa động tác, rung giật nhãn cầu Có thể gặp tác dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, có cơn ác mộng, sợ hãi Các tác dụng không mong muốn khác gồm: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng (mẩn ngứa, viêm da, viêm miệng…), giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic

- Độc tính cấp: Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5 - 10 lần liều bình thường Biểu hiện ngộ độc là ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng

tử, trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử vong Xử trí: Thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể bằng các cách như gây nôn, uống than hoạt, truyền dung dịch kiềm, thuốc lợi tiểu Trợ hô hấp và tuần hoàn

- Độc tính mạn (quen thuốc): Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài Khi

đã quen thuốc, nếu ngừng đột ngột sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp…

- Phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc

ở cytocrom P450, vì vậy làm giảm hoặc mất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp

- Các thuốc sau đây khi dùng đồng thời với phenobarbital hoặc các barbiturat khác sẽ bị giảm tác dụng: thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin, sulphamid chống tiểu đường, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh rifampicin, griseofulvin, các corticoid, viên uống tránh thai…

- Bản thân phenobarbital còn tự gây cảm ứng, vì vậy khi dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng bị giảm

- Ngược lại một số thuốc lại làm tăng tác dụng của phenobarbital như phenylbutazol, thuốc an thần kinh và các thuốc ức chế thần kinh khác

1.2.3 Acid valproic[2]:

1.2.3.1 Dược động học:

- Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1- 4h nhưng có thể bị chậm lại nếu dùng cùng thức ăn Thể tích phân bố là 0,2L/kg Liên kết với protein huyết tương khoảng 90% Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương Thuốc chuyển hóa ở gan tạo 2 chất chuyển hóa là acid 2- propyl- 2- pentenoic và acid 2- propyl- 4- pentenoic vẫn còn hoạt tính như chất mẹ Thời gian bán thải khoảng 15 giờ

1.2.3.2.Tác dụng và cơ chế:

- Acid valproic có tác dụng đối với mọi loại động kinh: động kinh cục

bộ, động kinh toàn bộ thể co cứng – giật rung và tác dụng tốt với động kinh cơn vắng

- Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng không mong muốn, ít gây buồn ngủ nên dùng tốt cho trẻ nhỏ

- Cơ chế tác dụng: Acid valproic tác dụng theo nhiều cơ chế:

+ Kéo dài thời gian phục hồi của kênh Na+, do đó làm ổn định màng tế bào

+ Làm tăng hoạt tính của các enzym tổng hợp GABA và ức chế các enzym làm mất hoạt tính GABA như GABA- transaminase

+ Ức chế nhẹ kênh Ca++ loại T tương tự ethosuximid

1.2.3.3 Chỉ định:

- Điều trị các loại động kinh: động kinh cục bộ, động kinh cơn lớn,

động kinh múa giật và đặc biệt là động kinh cơn vắng

1.2.3.4 Tác dụng không mong muốn:

- Có thể gặp rối loạn tiêu hóa hoặc rối loạn thần kinh trung ương như buồn ngủ, run cơ, mất điều vận Phản ứng dị ứng ngoài da như ban đỏ

- Nghiêm trọng nhất là độc tính đối với gan, làm tăng enzym gan và một số ít trường hợp có thể gây viêm gan kịch phát và gây tử vong

- Thuốc cũng có thể gây quái thai và gây dị tật gai đôi

1.2.3.5 Chống chỉ định:

- Mẫn cảm với thuốc

- Viêm gan cấp hay mạn tính

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Rối loạn chức năng tụy

1.2.3.6 Tương tác thuốc:

- Acid valproic ức chế enzym chuyển hóa của phenobarbital, carbamazepin và phenytoin, làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương

- Acid valproic dùng kết hợp với clonazepam làm tăng hiệu quả điều trị động kinh cơn vắng nhưng cũng làm tăng độc tính của thuốc

- Các benzodiazepin hấp thu được cả qua đường uống và đường tiêm Sau khi uống 30 phút đến 6 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, duy trì tác dụng từ 6 – 20 giờ Liên kết với protein huyết tương từ 70- 99% Thuốc phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, xâm nhập nhanh vào não, qua được nhau thai và sữa mẹ Các thuốc đều chuyển hóa ở gan bởi nhiều enzym tạo ra các chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài hơn chất mẹ Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải khác nhau từ 2- 3 giờ (triazolam) tới 50- 100 giờ (prazepam, flurazepam) Tác dụng của thuốc kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, bệnh

nhân suy gan, suy thận

1.2.4.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng chống động kinh:

- Thuốc có tác dụng với các cơn động kinh cơn nhỏ, động kinh trạng thái

- Cơ chế: benzodiazepin làm tăng hoạt tính của receptor GABAA, qua

đó làm mở kênh Cl- dễ dàng và làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương Nồng độ cao thuốc tác dụng theo cùng cơ chế với phenytoin, carbamazepin và acid valproic là ức chế sự phóng điện với tần suất cao của các tế bào thần kinh trung ương thông qua việc ức chế hoạt động của kênh

1.2.4.5 Tác dụng không mong muốn:

- Thường gặp: buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp vận động, lú lẫn, hay quên

- Độc tính cấp: xảy ra khi dùng quá liều So với các thuốc an thần gây ngủ khác, quá liều benzodiazepin ít nguy hiểm hơn Tuy nhiên, độc tính tăng khi dùng đồng thời với các chất ức chế thần kinh trung ương khác, nhất là uống rượu Chất giải độc đặc hiệu là flumazenil là chất đối kháng trên receptor benzodiazepin

- Độc tính mạn: Khi dùng lâu dài cũng bị lệ thuộc thuốc, nếu ngừng đột ngột cũng sẽ gây hội chứng cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị kích thích, mất ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp…Để tránh sự lệ thuộc thuốc thì không nên dùng kéo dài Nếu phải dùng kéo dài thì trước khi ngừng thuốc phải giảm liều từ từ

1.2.4.7 Liều dùng trong động kinh:

- Diazepam: người lớn 5- 10mg/lần Liều tối đa 20mg/lần, 100mg/24h

1.2.5 Topiramat:

1.2.5.1 Cơ chế kháng động kinh[19]:

- Ức chế kênh Ca++

- Ức chế kênh Na+

- Ngăn chặn tác động kích thích của glutamat

- Tăng tác động ức chế của GABA

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán động kinh điều trị nội trú tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên được lưu trữ tại kho hồ sơ

- Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án của bệnh nhân bỏ điều trị, xin ra viện khi vẫn còn cơn nhẹ

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

- Hồi cứu mô tả trên hồ sơ bệnh án bằng cách lập phiếu khảo sát Tất cả các bệnh án được chẩn đoán động kinh và được điều trị nội trú từ ngày 1/1/2010 đến ngày 31/12/2010

- Tổng số bệnh án thu thập được là 142 bệnh án, trong đó có 117 bệnh

án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

- Các số liệu từ bệnh án được ghi chép vào các phiếu khảo sát rồi tập hợp thành cơ sở dữ liệu riêng cho mỗi chỉ tiêu nghiên cứu

2.3 CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU:

2.3.1 Khảo sát các yếu tố liên quan đến người bệnh:

- Tuổi, giới

- Triệu chứng chính khi nhập viện

- Các yếu tố nguy cơ gây động kinh

- Kết quả điện não đồ: Tiêu chí đánh giá là tỉ lệ các hoạt động kịch phát ngoài cơn và hoạt động điện não bình thường trên các bản kết quả điện não

- Các thể lâm sàng động kinh: Được áp dụng theo phân loại cơn động

kinh 1981

- Tiền sử dùng thuốc kháng động kinh

2.3.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị động kinh

- Các thuốc được sử dụng trong điều trị

- Liều dùng của các thuốc có tần suất sử dụng lớn

- Lựa chọn thuốc kháng động kinh theo cơn động kinh

Xử lý số liệu bằng phương pháp thống kê mô tả trên phần mềm Excel

2003 Các kết quả được biểu diễn bằng giá trị phần trăm (%)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 117 bệnh án được chẩn đoán động kinh theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã đề ra, chúng tôi rút ra một số đặc điểm về người bệnh và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị động kinh tại bệnh viện Tâm thần Thái Nguyên năm 2010 như sau:

3.1 ĐẶC ĐIỂM NGƯỜI BỆNH:

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới:

Để khảo sát chỉ tiêu này, chúng tôi phân chia người bệnh trong mẫu nghiên cứu theo các nhóm tuổi tương đương với các nhóm tại bảng 1.1 Đối với nhóm tuổi từ sơ sinh đến dưới 2 tuổi, do số lượng ít (n = 5) chúng tôi xếp vào một nhóm Kết quả khảo sát được trình bày tại bảng 3.1 và hình 3.1

Bảng 3.1 Phân bố về tuổi và giới