Khảo sát việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa hà đông, hà nội

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADA : Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ American Diabetes Association ALAT : Alanin Amino Transferase ASAT : Aspartat Amino Transferase BMI : Chỉ số khố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 DẠNG UỐNG TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HÀ ĐÔNG, HÀ NỘI

luËn VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

Chuyên nghành : Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số : 627305

Nơi thực hiện : Trường ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Từ 5/2013 đến 9/2013 Hướng dẫn khoa học : 1 TS Nguyễn Hoàng Anh

2 BSCK2 Đặng Thị Nga

Hà Nội 2013

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến:

TS Nguyễn Hoành Anh - Bộ môn Dược lực Trường Đại học Dược Hà

Nội

BSCK2 Đặng Thị Nga - Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Hà Đông - Hà Nội

những người đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thày cô trong Bộ môn Dược lực, Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Bệnh viện đa khoa Hà Đông - Hà Nội, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận văn này

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp, những người đã luôn bên tôi, động viên khích lệ để tôi đạt được kết quả như ngày hôm nay

Hà Nội, Tháng 9 năm 2013

Nguyễn Thị Nga

MỤC LỤC

TRANG BÌA CHÍNH

TRANG BÌA PHỤ

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 2

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 2

1.1.2 Phân loại đái tháo đường 2

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 3

1.1.4 Chẩn đoán 3

1.1.5 Biến chứng 5

1.1.5.1 Các biến chứng cấp tính 5

1.1.5.2 Các biến chứng mạn tính 5

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 7

1.2.1 Mục tiêu điều trị đái tháo đường typ 2 7

1.2.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 8

1.2.2.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo Nhóm chính sách ĐTĐ typ 2 châu Á Thái Bình Dương và Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế 8

1.2.2.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA và EASD 9

1.2.3 Các biện pháp điều trị không dùng thuốc 10

1.2.3.1 Chế độ ăn uống 10

1.2.3.2 Luyện tập 12

1.2.4 Các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống 13

1.2.4.1 Các sulfonylure (SU) 13

1.2.4.2 Các biguanid 16

1.2.4.3 Glitazon (thiazolidinedion – TZD) 18

1.2.4.4 Các thuốc ức chế α–glucosidase 20

1.2.4.5 Các glinid hay meglitinides 21

1.2.4.6 Benfluorex 22

1.2.4.7 Các thuốc mới điều trị ĐTĐ typ 2 dùng đường uống 22

1.2.4.8 Cách lựa chọn và phối hợp thuốc 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 24

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 24

2.2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 24

2.2.2.2 Khảo sát việc dùng thuốc ĐTĐ dạng uống 25

2.2.2.3 Đánh giá hiệu quả điều trị 25

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu 25

2.2.4 Các chỉ tiêu đánh giá 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 29

3.1.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi và giới 29

3.1.2 Thể trạng bệnh nhân 29

3.1.3 Các chỉ số xét nghiệm máu 30

3.1.4 Các biến chứng ĐTĐ và bệnh lý mắc kèm 33

3.2 KHẢO SÁT VIỆC DÙNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 34 3.2.1 Các thuốc được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 34

3.2.2 Các phác đồ được sử dụng 35

3.2.3 Liều lượng các thuốc được dùng 37

3.2.4 Lựa chọn thuốc và chức năng gan thận của bệnh nhân 38

3.3 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 39

3.3.1 Sự thay đổi glucose huyết sau điều trị 39

3.3.1.1 Đánh giá sự thay đổi nồng độ glucose huyết lúc đói (FPG) 39

3.3.1.2 Đánh giá hiệu quả của từng phác đồ dựa trên chỉ số FPG 40

3.3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên sự thay đổi thể trạng 42

3.3.3 Mức độ kiểm soát các bệnh mắc kèm 42

3.3.3.1 Đánh giá mức độ kiểm soát huyết áp 42

3.3.3.2 Đánh giá mức độ kiểm soát các chỉ số lipid máu 43

3.3.4 Đánh giá sự thay đổi các chỉ số chức năng gan, thận 44

3.3.5 Theo dõi các tác dụng không mong muốn 45

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47

4.1 ĐẶC ĐIỂM VỀ BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 47

4.2 VIỆC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG DẠNG UỐNG 49

4.2.1 Bàn luận về nhóm thuốc 49

4.2.2 Bàn luận về phác đồ điều trị 50

4.2.3 Bàn luận về liều dùng 50

4.2.4 Lựa chọn thuốc theo thể trạng ( dựa vào bảng 1.5) 51

4.3 HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ ĐTĐ VÀ CÁC RỐI LOẠN BỆNH LÝ MẮC KÈM KHÁC 51

4.3.1 Về chỉ số glucose huyết 51

4.3.1.1 Sự thay đổi nồng độ glucose huyết 52

4.3.1.2 Mức độ kiểm soát glucose sau điều trị 52

4.3.2 Về các chỉ số lipid huyết 54

4.3.3 Về các chỉ số huyết áp 55

4.3.4 Về chức năng gan, thận 55

4.3.5 Tác dụng không mong muốn 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57

KẾT LUẬN 57

KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ PHỤ 1: PHIẾU KHẢO SÁT BỆNH NHÂN

PHỤ PHỤ 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADA : Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association ) ALAT : Alanin Amino Transferase

ASAT : Aspartat Amino Transferase

BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BN : Bệnh nhân

ĐTĐ : Đái tháo đường

EASD : Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ châu Âu

FPG : Nồng độ glucose huyết tương lúc đói (Fasting plasma glucose)

FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ(Food and Drug Administration) HbA1c : Hemoglobin gắn glucose

IDF : Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế(International Diabetes Federation)

n : Số bệnh nhân

Mean : Giá trị trung bình

TZD : Các thuốc nhóm thiazolidinedion

SU : Sulfonylure hay Sulfonylureas

THA : Tăng huyết áp

T0 : Thời điểm ban đầu

T1 : Thời điểm sau 1 tháng điều trị

T2 : Thời điểm sau 2 tháng điều trị

T3 : Thời điểm sau3 tháng điều trị

VN : Việt nam

SD : Độ lệch chuẩn

WHO : Tổ chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn phân biệt ĐTĐ typ 1 và 2 theo IDF (2005) 4

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 7

Bảng 1.3 Tỷ lệ năng lượng từ các thành phần thức ăn 11

Bảng 1.4 Nhu cầu năng lượng điều chỉnh theo giới và mức độ lao động nhẹ 12

Bảng 1.5 Chọn thuốc uống đái tháo đường typ 2: 23

Bảng 1.6 Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 23

Bảng 2.1 Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO 2000 áp dụng cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương 27

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá kết quả xét nghiệm chức năng gan, thận 27

Bảng 2.3 Phân loại dựa trên tiêu chuẩn của hội nội tiết và đái tháo đường Việt Nam 28

Bảng 3.1 Phân bố số bệnh nhân đái tháo đường theo tuổi/giới 29

Bảng 3.2 Phân bố thể trạng bệnh nhân 30

Bảng 3.3 Kết quả xét nghiệm máu của bệnh nhân 31

Bảng 3.4 Phân loại các chỉ số glucose huyết và lipid huyết của bệnh nhân 32

Bảng 3.5 Phân loại các chỉ số ASAT, ALAT, creatinin, ure của bệnh nhân 32 Bảng 3.6 Các biến chứng ĐTĐ và bệnh lý mắc kèm trên bệnh nhân 33

Bảng 3.7 Các thuốc sử dụng cho bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.8 Các phác đồ được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.9 Tỷ lệ sử dụng các phác đồ trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.10 Liều dùng hàng ngày các thuốc điều trị đái tháo đường 37

Bảng 3.11 Sử dụng thuốc ở các BN có chức năng gan/thận bất thường tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 38

Bảng 3.12 Phân loại chỉ số FPG của bệnh nhân 39

Bảng 3.13 Chỉ số glucose huyết lúc đói của bệnh nhân 40

Bảng 3.14.Thay đổi chỉ số FPG của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.15 Sự thay đổi BMI của bệnh nhân sau ba tháng điều trị 42

Bảng 3.16 Đánh giá mức độ kiểm soát huyết áp sau ba tháng 42 Bảng 3.17 Số lượng/tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số lipid huyết đạt mục tiêu điều trị 43 Bảng 3.18 Đánh giá sự thay đổi chỉ số lipid sau ba tháng điều trị 44 Bảng 3.19 Thay đổi các chỉ số ASAT, ALAT, creatinin, ure 45 Bảng 3.20 Các TDKMM gặp trong mẫu nghiên cứu 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo Nhóm chính sách ĐTĐ typ 2

châu Á Thái Bình Dương và IDF (2005) [36], [45] 8Hình 1.2 chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA và EASD (2009) 9

mạch, gây gánh nặng rất lớn về kinh tế cho bệnh nhân và toàn xã hội [10]

Cho đến nay các thuốc sử dụng trong điều trị mới chỉ có tác dụng làm giảm các triệu chứng, biến chứng do tăng glucose huyết gây ra trên các cơ quan đích Sự ra đời của các hướng dẫn điều trị chuẩn dựa trên kinh nghiệm đúc kết từ các thử nghiệm lâm sàng lớn đã có, quan trọng trong điều trị bệnh

lý này Tuy nhiên việc áp dụng các phác đồ này như thế nào, mang lại hiệu quả ra sao trong điều kiện thực tế tại Việt Nam vẫn chưa được nghiên cứu đầy

đủ

Bệnh viện đa khoa Hà Đông, một bệnh viện tuyến 1 trực thuộc Sở y tế

Hà Nội được định danh trên khu vực dân cư khoảng 380.000 dân ở phía tây thành phố đô thị hoá nhanh với mức sống khá cao, đang phải quản lý theo dõi điều trị cho một lượng lớn bệnh nhân đái tháo đường, chủ yếu là đái tháo đường typ 2 Việc khảo sát, đánh giá một cách hệ thống tình hình các thuốc điều trị đái tháo đường trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện vẫn chưa được thực hiện Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành

đề tài “Nghiên cứu việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 của bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa Hà Đông” với 2 mục

tiêu:

1 Khảo sát việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường trên bệnh nhân ĐTĐ

typ 2 được điều trị ngoại trú tại bệnh viện

2 Đánh giá hiệu quả của việc dùng thuốc sau 3 tháng điều trị ngoại trú

Từ đó đề xuất tăng cường việc sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 hợp

lý, an toàn tại Bệnh viện đa khoa Hà Đông

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường

Đái tháo đường là một rối loạn mạn tính có những đặc điểm sau: (1) tăng glucose huyết; (2) kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein; (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch khác [26]

1.1.2 Phân loại đái tháo đường

Theo ADA, ĐTĐ chia thành 4 loại: [38], [48]

 ĐTĐ typ 1 (ĐTĐ phụ thuộc insulin): tế bào beta của tiểu đảo tụy bị hủy hoại, không thể sản xuất insulin thường dẫn tới thiếu insulin tuyệt đối

 ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): là kết quả của sự giảm bài tiết insulin tương đối của tiểu đảo tụy phối hợp với hiện tượng kháng insulin ở mô

 ĐTĐ thai kỳ: là tình trạng rối loạn dung nạp glucose được phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ

 Các typ đặc hiệu khác:

– Giảm chức năng của tế bào beta hoặc giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen

– Bệnh lý tụy ngoại tiết, tụy nội tiết

– Bệnh lý tăng glucose huyết do thuốc (corticoid, thiazid, hormone tuyến giáp…), hóa chất

– Bệnh nhiễm khuẩn

– Các thể ĐTĐ qua trung gian miễn dich không phổ biến

– Một số bệnh gen đôi khi kết hợp với ĐTĐ

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2

Bình thường insulin có vai trò quan trọng trong việc duy trì sự hằng định của glucose huyết Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có hiện tường rối loạn tiết insulin

đồng thời với đề kháng insulin [24]

Rối loạn tiết insulin: khi mới bị ĐTĐ typ 2, insulin có thể bình thường hoặc tăng lên, nhưng tốc độ tiết insullin chậm và không tương xứng với mức tăng của glucose huyết Nếu glucose huyết vẫn tiếp tục tăng, thì ở giai đoạn sau tiết insulin đáp ứng với glucose sẽ trở nên giảm sút hơn Nguyên nhân là

do ảnh hưởng độc của tăng glucose huyết đối với tế bào beta

Kháng insulin: kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin Kháng insullin có thể do bất thường tại các vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể insulin ở mô đích

1.1 4 Chẩn đoán

 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2006 [2]:

chẩn đoán xác định ĐTĐ dựa trên một trong hai chỉ tiêu sau:

– Mức glucose huyết lúc đói lớn hơn hoặc bàng 126mg/dl (7,0mmol/l) (glucose huyết lúc đói được định nghĩa là nồng độ glucose huyết khi đo ở thời điểm nhịn đói ít nhất 8 giờ)

– Mức glucose huyết đo ở thời điểm 2 giờ sau khi cho người bệnh uống 75g glucose cao hơn 200mg/dl (11,1mmol/l)

 Năm 2010 ADA đã đưa ra thêm 1 tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ dựa trên HbA1c [38]: bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi có HbA1c không được phổ biến rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới, chưa thống nhất được việc đo lường trên toàn cầu, và kết quả HbA1c chịu ảnh hưởng bới một số yếu tố bao gồm cả thiếu máu và bất thường của hemoglobin Tuy nhiên sau khi tổng hợp kết quả từ rất nhiều nghiên cứu, hiện nay WHO đã chấp nhận sử dụng HbA1c như là một tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ

 Tiêu chuẩn phân biệt ĐTĐ typ 1 và 2: Theo Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2005 [2], [29], [5]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn phân biệt ĐTĐ typ 1 và 2 theo IDF (2005)

Tiền sử gia đình Thường không có Thường có

Insulin huyết Thấp hoặc không đo được Bình thường hoặc cao Triệu chứng Khởi phát đột ngột, rầm rộ

Hội chứng tăng glucose huyết:

ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút nhanh

Khởi phát chậm, thường không rõ các triệu chứng

Biến chứng cấp Nhiễm toan ceton Hôn mê do tăng áp lực

thẩm thấu máu

Kháng thể Kháng thể tiểu đảo (+)

Kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase (+)

Kháng thể tiếu đảo (-) Kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase (-) Bệnh tự miễn khác Thường mắc kèm Không

Insulin Bắt buộc dùng insulin Thay đổi lối sống,

thuốc uống hoặc dùng insulin

1.1.5 B iến chứng

Bệnh nhân ĐTĐ nếu không được chẩn đoán kịp thời và quản lý điều trị

chặt sẽ xuất hiện nhiều biến chứng [2], [24]

1.1.5.1 Các biến chứng cấp tính

♦ Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Do chuyển hoá không hoàn toàn protid, glucid, lipid vì thiếu insulin tạo ứ đọng Ace–CoA, dẫn đến tăng tạo ra các thể cetonic trong máu Nhiễm toan ceton còn có thể do nhịn đói kéo dài, do rượu Biến chứng này chủ yếu xảy ra

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1, khi mà nồng độ glucose huyết ≥ 13,9mmol/L (≥ 250mg/dL) [5]

♦ Nhiễm toan acid lactic

Là một rối loạn chuyển hoá nặng, tỷ lệ tử vong cao do thiếu oxy tổ chức vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc do các thuốc ĐTĐ nhóm biguanid, hoặc tổn thương gan Biến chứng này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [5]

♦ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

Khi glucose huyết ≥ 33,3 mmol/L (hay ≥ 600mg/dL) làm tăng áp lực thẩm thấu máu dẫn đến mất nước tế bào, làm rối loạn cân bằng điện giải

♦ Hôn mê do hạ glucose huyết

Là biến chứng thường gặp trong quá trình điều trị đái tháo đường cả typ 1

và typ 2 Nguyên nhân chủ yếu do các thuốc hạ glucose huyết gây ra như insulin, sulfonylure

Tổn thương trên vi mạch

Tình trạng tăng nồng độ glucose huyết mạn tính dẫn đến tăng quá trình glucosyl hoá của hemoglobin (tạo ra HbA1c), của albumin (tạo ra fructosamin) sinh ra các gốc tự do phá hủy tế bào và vi mạch Một giả thuyết khác: trong ĐTĐ, glucose phải chuyển hoá polyol tạo ra fructose + sorbitol

Và chính sorbitol gây ra bệnh lý thần kinh mạch máu phá huỷ mô [14], [47]

♦ Bệnh lý thần kinh

Thường xuất hiện rất sớm và có tác giả cho rằng đó là một triệu chứng chứ không phải biến chứng Tổn thương thần kinh đặc hiệu nhất là tổn thương ngoại vi, tỷ lệ tăng theo tuổi và thời gian bị bệnh Đó là các triệu chứng đau, nóng rát ở bàn chân, cẳng tay, cảm giác tê bì, kiến bò, liệt dương [28]

Tổn thương trên mạch máu lớn

♦ Bệnh tim mạch

Chính quá trình tăng sinh gốc tự do của ĐTĐ đã làm giảm tổng hợp nitơ oxyd (NO), từ đó phá hủy lớp tế bào nội mạc Tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,5 lần người không ĐTĐ [22]

♦ Tổn thương bàn chân

Là do sự phối hợp tổn thương mạch máu và thần kinh: loét bàn chân, nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng phồng mạch máu ở mu bàn chân

♦ Tổn thương răng miệng

Do glucose huyết tăng cao đã gây viêm, hoại tử các tổ chức quanh răng dẫn đến viêm lợi, sâu răng, rụng răng

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

1.2.1 Mục tiêu điều trị đái tháo đường typ 2

Xuất phát từ những hiểu biết ngày càng rõ hơn về ĐTĐ và các biến chứng của bệnh, mục tiêu điều trị không những dựa vào các chỉ số glucose huyết mà

còn bao gồm nhiều chỉ tiêu khác

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 Chỉ tiêu Hướng dẫn châu Á, Thái

B ình Dương (2005) [36] và Hội Nội tiết và ĐTĐ Việt Nam (2009) [27]

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (2009, 2010) [37],

Lipid huyết Cholesterol toàn phần < 4,5

mmol/L

Không đưa ra tiêu chuẩn

LDL < 2,5 mmol/L LDL < 2,6 mmol/L Triglycerid < 1,5 mmol/L Triglycerid < 1,7 mmol/L

HDL > 1 mmol/L HDL > 1 mmol/L ở nam

HDL > 1,3 mmol/L ở nữ

Nữ: BMI < 24 kg/m2

Ghi chú: HbA1c: hemoglobin A1c

LDL: lipoprotein tỷ trọng cao – cholesterol HDL: lipoprotein tỷ trọng thấp - cholesterol

1.2.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2

1.2.2 1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo Nhóm chính sách ĐTĐ typ 2 châu Á Thái Bình Dương và Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế

Theo tài liệu hướng dẫn về mục tiêu và chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2,

do nhóm chính sách ĐTĐ typ 2 châu Á Thái Bình Dương, thuộc liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) xuất bản năm 2005 [36], dựa trên cơ sở “Hướng dẫn toàn cầu về đái tháo đường typ 2” của IDF [45]

Theo đó bệnh nhân mới mắc ĐTĐ typ 2, sau 3 – 6 tháng áp dụng biện pháp thay đổi lối sống mà không đạt được mục tiêu glucose huyết sẽ phải kết hợp với sử dụng thuốc

Ghi chú: * không phối hợp sulfonylurea với glinid

** một số nước không cho phép phối hợp insulin với thiazolidinedion

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo Nhóm chính sách ĐTĐ typ

2 châu Á Thái Bình Dương và IDF (2005) [36], [45]

Không đạt mục tiêu điều trị

Thêm 1 hoặc vài thuốc trong số

• Thiazolidinedion**

• Sulfonylurea*

• Glinid

• Ức chế α-glucosidase

Không đạt mục tiêu điều trị

Bệnh nhân được chuẩn đoán

ĐTĐ typ 2

Chế độ ăn uống tập luyện và kiểm soát cân nặng (3 – 6 tháng) Không đạt mục tiêu điều trị

Bệnh nhân thừa cân hoặc béo

phì (BMI ≥ 23)

Bệnh nhân có cân nặng bình

thường (BMI < 23)

Thêm metformin

1.2.2.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA và EASD

Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo đồng thuận của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ châu Âu (EASD) đưa ra vào năm 2009 như sau [50]

Loại 1: Điều trị cơ bản, đầy đủ bằng chứng

Loại 2: Ít có bằng chứng hơn

BƯỚC 1 BƯỚC 2 BƯỚC 3

Ghi chú: TĐLS: Thay đổi lối sống, Met: Metformin, Sul: Sulfonylurea, Pio: Pioglytazone, Ins: Insulin

Hình 1.2 chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA và EASD (2009) [50]

Phác đồ loại 1 là phác đồ điều trị hiệu quả và kinh tế nhất Các phác đồ này được đưa ra căn cứ vào các kết quả thử nghiệm lâm sàng, và đã được chứng minh là giúp đạt được HbA1c đích nên được lựa chọn cho hầu hết bệnh nhân Phác đồ loại 2 khác với loại 1 ở bước thứ 2 và thứ 3 Phác đồ này được áp dụng ít phổ biến hơn phác đồ loại 1

Ch ẩn đoán ĐTĐ:

TĐLS + Met

TĐLS + Met + Sul TĐLS + Met + Ins nền

TĐLS + Met + Pio Không hạ glucose huyết Gây phù, suy tim, mất xương

TĐLS + Met + chủ vận GLP-1 Không hạ glucose huyết

Giảm cân, nôn, buồn nôn

TĐLS + Met + Ins tích cực

TĐLS + Met + Pio + Sul

TĐLS + Met + Ins nền

Trường hợp đặc biệt: Khi bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có những triệu chứng rầm

rộ như:

o Glucose huyết lúc đói trên 13,9 mmol/L

o Glucose huyết bất kỳ trên 16,7 mmol/L

o HbA1c trên 10%

o Hoặc có ceton trong nước tiểu

Khi đó bệnh nhân được cho sử dụng phác đồ điều trị bằng insulin kết hợp thay đổi lối sống Sau một thời gian điều trị, nếu nồng độ glucose huyết của bệnh nhân giảm xuống tốt thì có thể ngừng sử dụng insulin và cho bệnh nhân chuyển sang dùng thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống, hoặc thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống kết hợp insulin

1.2.3 Các biện pháp điều trị không dùng thuốc

Trong điều trị ĐTĐ typ 2 cần có sự kết hợp giữa biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc theo hướng dẫn điều trị Biện pháp không dùng thuốc bao gồm: điều chỉnh chế độ ăn uống và tập luyện hợp lý

1.2.3.1 Chế độ ăn uống

Bệnh nhân ĐTĐ cần kiểm soát tốt chế độ ăn chứ không phải ăn kiêng Chế

độ ăn thích hợp sẽ làm giảm 4 – 5% thể trọng sau 3 – 6 tháng với những người thừa cân hoặc béo phì, đồng thời tránh tăng cân trở lại nhờ giảm lượng calo cung cấp một cách phù hợp Với những bệnh nhân gầy cần có chế độ ăn nhằm tăng lượng calo, tránh thoái hóa protid và lipid của cơ thể làm gầy thêm Nếu bệnh nhân đảm bảo được chế độ dinh dưỡng hợp lý sẽ giúp kiểm soát đồng thời glucose huyết, huyết áp, lipid máu, cân nặng và nâng cao toàn

bộ sức khỏe [36]

Thành phần thức ăn: tỷ lệ các thành phần thức ăn khuyến cáo cho bệnh nhân ĐTĐ được trình bày trong bảng sau:

Bảng 1.3 Tỷ lệ năng lượng từ các thành phần thức ăn [12]

Thành phần Hiệp hội ĐTĐ

của Mỹ [48]

Nhóm chính sách ĐTĐ châu

Á Thái Bình Dương [37]

Đề nghị của Việt Nam [26]

Theo khuyến cáo của WHO bệnh nhân ĐTĐ cần: [12]

o Chọn thức ăn có chỉ số glucose huyết thấp

o Hạn chế muối, đường

o Tăng lượng rau, quả

o Sử dụng rượu, bia vừa phải

o Đảm bảo sự hằng định trong chế độ ăn

Mục đích của việc thực hiện chế độ ăn:

o Không để tạo ra dư thừa năng lượng

o Duy trì được lượng glucose huyết phù hợp, không gây thừa, gây nhiễm độc đường hoặc không gây ra hạ glucose huyết

Tỷ lệ các chất dinh dưỡng:

o Protein: lý tưởng nhất là lượng protein 0,8g/kg/ngày

o Lipid: thường chiếm tỷ lệ 15–20%, tuỳ theo tập quán ăn uống và điều kiện địa lý Nhưng lượng acid béo bão hoà luôn< 10%

o Glucid: Tỷ lệ chung có thể từ 60–65% Sử dụng tối đa đường đa hạn chế đường đơn

Nhu cầu năng lượng:

o Theo nhiều nghiên cứu nhu cầu năng lượng đảm bảo cho hoạt động của một người bình thường là 30–35calo/kg/ngày đối với

nữ và 35–40 calo/kg/ngày đối với nam giới [25]

o Trong một số trường hợp cần điều chỉnh mức năng lượng cho phù hợp với đặc điểm nghề nghiệp:

Bảng 1.4 Nhu cầu năng lượng điều chỉnh theo giới và mức độ lao

động nhẹ [25]

1.2.3.2 Luyện tập

Nguyên tắc:

– Phải coi luyện tập là một phương pháp điều trị

– Phải thực hiện nghiêm túc theo trình tự được hướng dẫn

– Phải phù hợp với lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và sở thích các nhân – Nên tập những môn rèn luyện dẻo dai bền bỉ hơn là những môn cần

Theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose huyết hàng ngày, hàng tuần cũng như

các chỉ tiêu cân nặng, huyết áp, các chỉ số lipid máu

1.2.4 Các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống

Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản [1], [4], [42], [54]

+ Nhóm thuốc dạng tiêm: insulin và chế phẩm

+ Nhóm thuốc dạng uống: sulfonylure, biguanid, glitazon, các thuốc ức chế α–glucosidase, benfluorex, glinid, gliptin…

Nhóm bào chế dạng uống trên (trừ nhóm ức chế α–glucosidase) chỉ dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Insulin dùng được cho cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2

tế bào β; sự khử cực này cho phép mở kênh calci phụ thuộc điện thế, đưa Ca2+

vào trong tế bào liên kết với calmodulin gây phóng thích insulin từ các bọc ra ngoài tế bào [15]

Các phân tử glucose cũng gây tăng tiết insulin tương tự SU: glucose vào nội bào được phosphoryl hoá bởi glucokinase và chuyển hoá trong ty lạp thể, tại đây ATP được tạo ra từ ADP, khi nồng độ ATP cao và ADP thấp hoặc khi glucose huyết tăng sẽ làm kênh K–ATP đóng lại, ion K+tích luỹ trong nội bào tăng cao gây khử cực, kênh calci phụ thuộc điện thế lại mở ra, cho ion Ca2+

vào trong tế bào, nồng độ cao Ca2+ nội bào làm di chuyển các hạt chứa insulin

ra bề mặt tế bào và phóng thích insulin ra ngoài [4]

– Ức chế giải phóng glucagon từ tụy

– Tăng ái lực gắn insulin với receptor

– Giảm chiết xuất insulin qua gan

– Giảm sự kết tập của tiểu cầu [52]

– Giảm stress oxy hoá [24]

Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sulfonylure Tỷ lệ ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K–ATP

♦ Phân loại, đặc điểm

Đến nay, các SU được chia ra làm hai thế hệ:

– Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid, tolbutamid

– Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepirid, glipizid, gliquidon, glyburid [15]

Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose huyết, độc tính với gan thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc Nói chung thế

hệ 1 nhiều hạn chế Carbatamid là SU đầu tiên được đưa vào sử dụng song do

có tác dụng không mong muốn ức chế tủy xương nên đã nhanh chóng bị loại

bỏ Clopropamid là một SU có thời gian bán thải dài nhất và tác dụng phụ nhiều nhất nên cũng đã lãng quên, tolbutamid gây tác dụng phụ trên tim mạch

Chính do cơ chế tăng bài tiết insulin bằng việc đóng kênh K–ATP nên các SU nói chung gây nhiều tác dụng phụ trên tim mạch, vì khi kênh K–ATP trên tim bị đóng sẽ làm giảm sự co cơ tim gây thiếu máu cục bộ cơ tim Riêng gliclazid và glimepirid gắn đặc hiệu với tế bào β tụy hơn trên tim nên tác dụng phụ trên tim ít hơn, ngoài ra glimepirid còn có thời gian bán thải dài có thể

dùng 1 lần/ngày, cũng đã có nghiên cứu cho rằng glimepirid có tỷ lệ gây nguy

cơ hạ glucose huyết quá mức thấp hơn các SU khác mặc dù hiệu quả tương

tự, vậy nên gliclazid và glimepirid hiện đang được xem là thế hệ mới Riêng glimepirid, có tác giả xếp vào thế hệ 3 [8], [21], [41]

Các SU hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, tuy vậy thức ăn và tình trạng tăng glucose huyết có thể làm giảm hấp thu Tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (90 – 99%), gắn ít nhất là clopropramid, gắn nhiều nhất là glyburid Thể tích phân bố của hầu hết các SU là vào khoảng 0,2L/kg [44]

Trong cơ thể, tất cả các SU được chuyển hoá qua gan thành những chất không còn hoạt tính hoặc hoạt tính yếu (tolbutamid, tolazamid, glipizid và glyburid), an toàn hơn với bệnh nhân suy thận [52]

♦ Chỉ định, cách dùng

– ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân gầy hoặc bình thường (BMI < 23) [24] – Khởi đầu với liều thấp nhất có thể sau đó tăng dần sau mỗi hai tuần dựa trên mức độ kiểm soát glucose huyết và các triệu chứng Khi dùng liều thấp uống 1 lần/ngày vào trước bữa ăn sáng, liều cao hơn sẽ chia ra dùng 2 –

3 lần/ngày Việc sử dụng liều thấp đặc biệt quan trọng với người già vì họ thường ăn ít và chức năng thận kém nên dễ bị hạ glucose quá mức [43], [52]

♦ Tác dụng phụ

– Nói chung tần suất xảy ra với SU là thấp, thường gặp nhất với nhóm này là nguy cơ gây hạ glucose huyết quá mức, đặc biệt là người già và những người suy chức năng gan thận Tỷ lệ này phụ thuộc vào từng thuốc, vào bệnh nhân và nhiều yếu tố khác [18], [49]

– Rối loạn tiêu hoá (< 2%): hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn, ngoại trừ glipizid Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân

1.2.4.2 Các biguanid

♦ Tác dụng và cơ chế

– Ức chế quá trình tân tạo glucose (từ glycogen, lactat… tại gan) – Ức chế hấp thu carbohydrat qua ruột

– Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin như

sulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làm giảm tính kháng insulin

– Kích thích sử dụng glucose tại các mô

– Đã có nghiên cứu chứng minh metformin có còn khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc Metformin còn làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt hoá plasminogen typ 1 (PAI–1: Plasminogen Activator Inhibitor typ 1), tăng adiponectin PAI–1 và adiponectin là những chất do tế bào mô mỡ tiết, trong ĐTĐ và nhồi máu cơ tim thì nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường Vì vậy metformin còn có tác dụng trên tim mạch [13]

♦ Phân loại, đặc điểm

Hiện tại có 3 thuốc: phenformin, buformin và metformin

Các biguanid đã được đề xuất đưa vào nghiên cứu ứng dụng điều trị ĐTĐ từ những năm 1920, song do sự phát minh vĩ đại ra insulin thời kỳ đó đã làm các nhà khoa học xao lãng Mãi đến năm 1957 phenformin là biguanid đầu tiên mới được dùng, tuy nhiên đến năm 1970 phải ngừng sử dụng do tỷ lệ

tử vong cao do tim mạch (nghiên cứu UGDP – University Group Diabetes Program bị gián đoạn do dùng phenformin) [44], [50] Metformin được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép năm 1995 và hiện đang là thuốc dùng phổ biến nhất, trở thành thuốc đầu tay trong các phác đồ, là một biguanid có tỷ lệ nhiễm toan lactic rất ít (5 –9/100.000) Metformin không bị chuyển hoá, không gắn vào protein huyết tương, bài xuất chủ yếu qua ống

thận Tuy nhiên, metformin hấp thu không cao, sinh khả dụng chỉ khoảng 50 – 60%

Do những cơ chế tác dụng như trên nên biguanid không gây hạ glucose huyết quá mức nếu dùng đơn trị liệu Không gây tăng cân, một số trường hợp còn giảm cân nhẹ

♦ Chỉ định, cách dùng

– ĐTĐ typ 2, ưu tiên người béo phì, người mắc hội chứng chuyển hoá – Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tác dụng phụ Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/lần/ngày x 1 tuần, sau đó 500mg/lần với 2 lần/ngày dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy trong khoảng liều đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose Ngưỡng hiệu quả lâm

sàng trong khoảng 1500mg đến 2000mg/ngày, và liều tối đa là 3000 mg/ngày [43]

– Chụp cản quang động tĩnh mạch phải ngừng metformin trước 48 giờ

– Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng biguanid kéo dài, do biguanid làm giảm hấp thu vitamin B12 và acid folic [13], [44], [51]

– Không dùng cho bệnh nhân suy tim nặng, bệnh gan (kể cả nghiện rượu), bệnh thận (creatinin máu > 160 µmol/l)

1.2.4.3 Glitazon (thiazolidinedion – TZD)

♦ Tác dụng và cơ chế

– Tăng độ nhạy cảm, giảm tính kháng của insulin Tác động của nó chủ yếu là vào các mô cơ (nơi mà glucose được sử dụng), gan (nơi mà glucose được tạo ra) và tổ chức mỡ Thuốc làm tăng tính nhạy cảm insulin với các cơ quan trên bằng cách hoạt hoá PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma) vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu vào cơ [44]

– Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulin trong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4 [13]

– Ngăn cản giải phóng TNFα, leptin từ tế bào mỡ Các nghiên cứu cho thấy TNFα và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ

– Tăng nồng độ adiponectin (glimepirid, một thuốc thuộc nhóm sulfonylure cũng có tác dụng này) Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết ra nhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFα và leptin Người ta nhận thấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân bị ĐTĐ, bị nguy mắc các bệnh tim mạch cao Vì vậy, các thuốc này còn có vai

trò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch [24] Vì vậy, glitazon có thể có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi [13]

– TZD còn có tác dụng ngăn cản quá trình tân tạo glucose tại gan

– Ngoài tác dụng chính là hạ glucose huyết còn giảm triglycerid (10 – 20%), tăng HDL (khoảng 19%) Mặc dù tăng cả LDL (tới 12%) song các nghiên cứu cho thấy cải thiện rõ rệt các biến cố ở mạch máu lớn khi dùng pioglitazone cho ĐTĐ typ 2 [32], [46] Tuy nhiên, một thuốc khác trong nhóm TZD là rosiglitazone lại đang có một số đánh giá sơ bộ (chưa có kết luận chính thức) cho thấy nguy cơ gây suy tim và nhồi máu cơ tim tăng nên cũng khuyến cáo không dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết [2]

♦ Phân loại, đặc điểm

Nhóm TZD ra đời vào năm 1997, được xem là nhóm thứ hai có tác dụng tăng mức độ nhạy cảm insulin (nhóm thứ nhất là biguanid) Troglitazon

là thuốc đầu tiên trong nhóm TZD được dùng nhưng đến năm 2000, Mỹ đã rút giấy phép lưu hành do tỷ lệ biến chứng nhiễm độc gan nặng Hiện tại nhóm TZD còn các thuốc được sử dụng là rosiglitazone (biệt dược Avandia), pioglitazone (biệt dược Actos) Và ciglitazone có liên quan đến suy tim sung huyết nên một số quốc gia không cho dùng

♦ Chỉ định, cách dùng

Đái tháo đường typ 2

Không nên phối hợp cùng insulin vì nhiều tác dụng phụ Mặc dù xét về mặt lý thuyết phối hợp là hợp lý vì TZD làm tăng tính nhạy cảm của insulin nhưng do cả 2 nhóm thuốc này đều gây giữ nước nên dễ dẫn đến suy tim Hơn nữa, cả hai thuốc đều có thể gây tăng cân → dễ tạo vòng xoắn bệnh lý của đái

tháo đường

♦ Tác dụng phụ

– Có thể gây giữ nước, rối loạn chức năng gan, thiếu máu

– Tăng cân, tuy nhiên có một tỷ lệ lớn bệnh nhân chỉ tăng cân nhẹ thời điểm ban đầu rồi trở về bình thường sau một vài tháng [31]

– Trên tim mạch: xảy ra với rosiglitazone Đây là một phản ứng phụ đang còn gây nhiều tranh luận, bắt đầu từ công bố của Nissen vào ngày 21 tháng 05 năm 2007 về ảnh hưởng của rosiglitazone trên nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch Tuy chưa rõ nguyên nhân cũng như chưa có kết luận cụ thể, nên mặc dù FDA vẫn cho rosiglitazone (biệt dược Avandia – GlaxoSmithKline sản xuất) tiếp tục được lưu hành nhưng kể từ tháng 11 năm 2007 cần có “khung đen” cảnh báo là thuốc có thể làm tăng nguy cơ đau tim [32], [33]

1.2.4 4 Các thuốc ức chế α–glucosidase

♦ Tác dụng và cơ chế

Enzym α–glucosidase nằm ở riềm bàn chải ruột non, cùng với α–amylase tuỵ có chức năng thuỷ phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, và disaccharid Các thuốc ức chế α–glucosidase làm giảm tiêu hoá các hợp chất carbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăng glucose huyết sau ăn [6], [43]

♦ Phân loại, đặc điểm

Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose

Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose huyết sau ăn còn hiệu quả trong việc kiểm soát glucose huyết sau ăn

♦ Chỉ định, cách dùng

Đến nay là thuốc uống duy nhất mà có thể dùng cho cả ĐTĐ typ 1 và typ 2 Nhóm này rất phù hợp với những người hay có nguy cơ bị tăng cao glucose huyết sau ăn

Dùng khởi đầu liều thấp, acarbose 50mg/ngày từ 1 – 2 tuần rồi tăng dần sau mỗi 1 – 2 tuần Uống ngay trong khi ăn

Mặc dù nếu dùng đơn trị liệu các thuốc nhóm này thì không gây nguy

cơ hạ glucose huyết nhưng nếu dùng cùng các thuốc nhóm khác như SU hay insulin thì có thể xảy ra Khi dùng phối hợp thuốc ức chế α–glucosidase với các thuốc trên mà xảy ra nguy cơ hạ đường quá mức thì phải uống glucose chứ dùng các đường khác thì không thể tiêu hoá và hấp thu được

♦ Tác dụng phụ

Rất hay gặp tiêu chảy, ngoài ra có thể tăng transaminase gan

1.2.4.5 Các glinid hay meglitinides

♦ Tác dụng và cơ chế

Kích thích các tế bào β đảo Langerhans tiết insulin

Cơ chế kích thích tụy tiết insulin tương tự các SU mặc dù công thức cấu tạo của các glinid (dẫn xuất acid benzoic) không liên quan gì đến SU

Do kênh K–ATP được cấu tạo bởi 2 tiểu đơn vị: 1 tiểu đơn vị Kir 6.2 hay tiểu đơn vị tạo lỗ xuyên thấu, chuyển K+ về phía trong; và 1 tiểu đơn vị điều hoà SUR1, tức thụ thể sulfonylure, có chức năng kiểm soát trạng thái hoạt động của kênh K–ATP Cả 2 tiểu đơn vị đều cần thiết cho hoạt động kênh K–ATP Tiểu đơn vị SUR1 không chỉ nhận diện (có ái lực) được sulfonylure mà còn cả một số chất khác như ATP, các chất nhóm glinid Vì vậy, khi glinid kết hợp vào thụ thể SUR1 sẽ tạo ra phức hợp làm đóng kênh kali ở màng phụ thuộc ATP Sự đóng các kênh kali này chẹn luồng kali ngoại bào, dẫn đến khử cực màng, sau đó mở các kênh calci chậm phụ thuộc điện thế và calci đi vào trong tế bào Sự tăng calci nội bào cuối cùng làm cho các hạt chứa insulin bị đẩy ra ngoài (tiết insulin)

Tiểu đơn vị điều hoà (tức thụ thể của sulfonylure) nằm ở tế bào β tụy được gọi là SUR1, còn ở tế bào cơ tim gọi là SUR2A, ở tế bào mạch máu gọi

là SUR2B [15], [20]

♦ Phân loại, đặc điểm

Năm 1997, rapeglinide là thuốc đầu tiên trong nhóm này được sử dụng Đến nay có thêm một thuốc nữa là nateglinide Các glinid có tác dụng nhanh, ngắn, mức độ tác dụng trung bình

1.2.4.6 Benfluorex

Ngoài tác dụng hạ glucose huyết còn có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt

là triglycerid Khi dùng metformin gây dị ứng hoặc ỉa chảy nhiều có thể thay thế bằng benfluorex Cơ chế hạ glucose huyết chưa thật rõ, có giả thuyết cho rằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạy cảm của mô ngoại biên với insulin hơn [15]

Liều dùng: Tuần đầu tiên dùng 150mg/tối; tuần thứ 2: 150mg/trưa, 150mg/tối; từ tuần thứ 3 trở đi 150mg/lần x 3 lần/ngày (sáng, trưa, tối) Uống vào bữa ăn

Tuy nhiên do benfluorex có tác dụng phụ gây tổn thương van tim Tại Việt Nam, ngày 30/8/2010 Cục Quản lý Dược đã có quyết định về việc rút số đăng ký đối với biệt dược mediator có hoạt chất là benfluorex do những tác dụng không mong muốn của thuốc [55]

1.2.4 7 Các thuốc mới điều trị ĐTĐ typ 2 dùng đường uống

* Các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 ( nhóm gliptin)

Đây là nhóm thuốc mới, có tác dụng kéo dài hoạt tính của GLP và GIP nội sinh dẫn đến hạ thấp glucose huyết, tuy nhiên thuốc không gây hạ glucose huyết quá mức Hai thuốc trong nhóm này đang được dùng hiện nay là vidagliptin và sitagliptin Thuốc được chỉ định phối hợp với metformin, sulfonylurea hoặc TZD khi dùng các thuốc này đơn độc không đạt mục tiêu điều trị [41], [45]

1.2.4.8 Cách lựa chọn và phối hợp thuốc

Bảng 1.5 Chọn thuốc uống đái tháo đường typ 2 [26]:

– Hạ glucose huyết – Tăng cân trở lại – Dị ứng thuốc

Acarbose – Tăng glucose huyết sau ăn – Rối loạn tiêu hóa

Thiazolidinedines–

glitazon

– Béo phì –Rối loạn lipid huyết, điều trị

metformin không kết quả

– Bệnh mạch vành – Bệnh gan

Bảng 1.6 Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 [26]:

Metfomin/

Sulfonylurea

– Béo phì – Rối loạn lipid – Glucose huyết lúc đói > 13,7 mmol/L

– Glucose huyết bất kỳ > 16,5

mmol/L

– Tình trạng nhiễm toan lactic

– Thiếu oxy tổ chức – Hạ glucose huyết – Dị ứng thuốc

Thiazolidinedines-

Sulfonylurea

– Béo phì – Rối loạn lipid – Không dung nạp với meformin – Glucose huyết bất kỳ > 16,5

mmol/L

– Hạ glucose huyết – Tăng cân trở lại – Dị ứng thuốc

Acarbosse–

Sulfonylurea

– Tăng glucose huyết sau ăn

– Glucose huyết lúc đói > 13,7 mmol/L

– Glucose huyết bất kỳ >16,5 mmol/L – Glucose huyết sau kiểm soát kém

– Rối loạn tiêu hóa – Hạ glucose huyết – Dị ứng thuốc

– Hạ glucose huyết – Dị ứng thuốc

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Là các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được chẩn đoán điều trị lần đầu và bệnh nhân bỏ thuốc sau quay lại điều trị, đang được khám và điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa Hà Đông từ ngày 1/1/2011 đến 30/10/2011

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

– BN đã được điều trị ngoại trú ít nhất 3 tháng trước thời điểm lấy vào nghiên cứu

– BN điều trị liên tục 3 tháng trong thời gian nghiên cứu, có đầy đủ kết quá xét nghiệm cần lấy

– BN có bảo hiểm y tế, điều trị bằng thuốc ĐTĐ dạng uống

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

– Bệnh án bệnh nhân chưa điều trị chưa đủ 3 tháng

– Bệnh nhân không tuân thủ điều trị, dùng thuốc không đúng chỉ định – Bệnh nhân có dùng insulin trong phác đồ điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu hồi cứu, dựa trên những dữ liệu được ghi trong bệnh án điều trị đái tháo đường ngoại trú của bệnh nhân trong ba tháng liên tục Bệnh nhân khám lại hàng tháng Tổng cộng mỗi bệnh nhân được khám 4 lần trong thời gian nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

Lấy toàn bộ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn vào nghiên cứu trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến hết tháng 10 năm 2011

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu

– Tuổi/giới

– Thể trạng bệnh nhân

– Các chỉ số liên quan tại thời điểm chẩn đoán

– Các biến chứng ĐTĐ và bệnh lý mắc kèm ở bệnh nhân

2.2.2.2 Khảo sát việc dùng thuốc ĐTĐ dạng uống

– Danh mục thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có tại Bệnh viện

– Các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu

– Liều dùng của các thuốc

–Lựa chọn thuốc dựa trên chức năng gan thận của bệnh nhân

2.2.2.3 Đánh giá hiệu quả điều trị

– Đánh giá hiệu quả dựa trên nồng độ glucose huyết lúc đói

– Đánh giá sự thay đổi thể trạng

– Đánh giá sự thay đổi các chỉ số lipid huyết

– Đánh giá sự thay đổi chỉ số huyết áp

– Đánh giá sự thay đổi các chỉ số hóa sinh chức năng gan thận

– Ghi nhận các tác dụng không mong muốn

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu

– Dựa vào nội dung cần nghiên cứu, lập phiếu khảo sát (Phụ lục 1) bệnh nhân để thu thập các thông tin cần cho nghiên cứu từ hồ sơ lưu của bệnh nhân

– Cập nhật thông tin vào phiếu theo dõi bệnh nhân

– Chỉ số glucose huyết: theo dõi hàng tháng

– Chỉ số cân nặng, chiều cao, và các chỉ số hoá sinh máu: theo dõi ở lần khám đầu tiên (lúc bắt đầu bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ) và lần khám cuối cùng (sau khi bệnh nhân điều trị được ba tháng)

Q ui ước:

+ Lần khám thứ nhất (thời điểm ban đầu) gọi là thời điểm T0

+ Lần khám thứ hai (sau khi BN điều trị một tháng) gọi là thời điểm T1

+ Lần khám thứ ba (sau khi BN điều trị hai tháng) gọi là thời điểm T2

+ Lần khám thứ tư (sau khi BN điều trị ba tháng) gọi là thời điểm T3

* Lần khám T0

Thu thập các thông tin về :

–Tuổi, chiều cao, cân nặng, huyết áp, thu thập bệnh lý kèm theo và biến chứng của ĐTĐ

– Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh:

+ Nồng độ glucose huyết tĩnh mạch lúc đói (FPG)

+ Nồng độ lipid huyết : cholesterol toàn phần, triglycerid

+ ASAT, ALAT, creatinin, ure máu

* Lần khám T1 , T2

Thu thập các thông tin về :

– Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh:

+ Nồng độ glucose huyết tĩnh mạch lúc đói (FPG)

+ Nồng độ lipid huyết : cholesterol toàn phần, triglycerid

+ ASAT, ALAT, creatinin, ure máu

* Lần khám T3

Thu thập các thông tin về :

– Cân nặng, huyết áp

– Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh:

+ Nồng độ glucose huyết tĩnh mạch lúc đói (FPG)

+ Nồng độ lipid huyết : cholesterol toàn phần, triglycerid

+ ASAT, ALAT, creatinin, ure máu

2.2.4 Các chỉ tiêu đánh giá

 Chỉ tiêu đánh giá mức độ kiểm soát glucose huyết và lipid huyết

Đánh giá mức độ kiểm soát glucose huyết lúc đói, lipid máu theo mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ phù hợp với người Việt Nam của Hội nội tiết – ĐTĐ Quốc gia Việt Nam 2009 đã được trình bày ở bảng 1.2 (trang 7) [27]

 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể

Chỉ số khối cơ thể BMI (Body Mass Index) được tính theo công thức:

BMI = Cân nặng (kg)/[chiều cao (m)] 2

Bảng 2.1 Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO 2000 áp dụng cho

khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [26]

 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan thận

Chức năng gan, thận của bệnh nhân được đánh giá dựa trên chỉ tiêu sau:

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá kết quả xét nghiệm chức năng gan, thận [24]

Creatinin (μmol/L) Ure

(mmol/L)

ASAT (U/L)

ALAT (U/L)

Mục tiêu điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ là đưa mức huyết áp xuống dưới 130/80 mmHg [26]

Bảng 2.3 Phân loại dựa trên tiêu chuẩn của hội nội tiết và đái tháo đường

Việt Nam [26]

Huyết áp (tâm thu/tâm trương; mmHg)

Có tổn thương thận, protein niệu > 1g/24giờ

Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

C HƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU

Trong thời gian 10 tháng có tổng số 230 bệnh nhân đạt các tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu

3.1.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi và giới

Căn cứ vào tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, phân làm 5 nhóm tuổi: một nhóm nhỏ hơn 40 tuổi, một nhóm lớn hơn 70 tuổi, các nhóm còn lại cách nhau 10 tuổi

Bảng 3.1 Phân bố số bệnh nhân đái tháo đường theo tuổi/giới Giới

Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 62,57 ± 9,28

Số lượng bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ cao nhất ở lứa tuổi 60 – 69, chiếm

tỷ lệ 55,7% Nhóm tuổi dưới 40 có tỷ lệ thấp nhất chiếm 3,0% Tỷ lệ bệnh nhân nữ mắc bệnh ĐTĐ nhiều hơn nam (61,7% so với 38,3%)

Bảng 3.3 Kết quả xét nghiệm máu của bệnh nhân

Giá trị trung bình của các chỉ số thể hiện chức năng gan ( ASAT, ALAT)

và thận (ure, creatinin) đều nằm trong giới hạn bình thường Để hiểu rõ hơn

về tình trạng bệnh nhân tại thời điểm ban đầu chúng tôi tiến hành phân loại các chỉ số xét nghiệm của bệnh nhân dựa trên mục tiêu điều trị Kết quả được trình bày ở bảng 3.4 và bảng 3.5