Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng tại khoa nội chung bệnh viện 120 quân khu 9

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Hình ảnh dạ dày và ổ loét Hình 1.2 Cơ chế hình thành ổ loét Hình 3.1 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân VLDD-TT theo giới và tuổi Hình 3.2 Biểu đồ tỷ lệ bệnh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ BÍCH LIÊN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY

TÁ TRÀNG TẠI KHOA NỘI CHUNG BỆNH VIỆN120 QUÂN KHU 9

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ BÍCH LIÊN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY

TÁ TRÀNG TẠI KHOA NỘI CHUNG BỆNH VIỆN120 QUÂN KHU 9 LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành, sâu sắc đến các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã truyền thụ cho em những kiến thức trong thời gian em học tập rèn luyện tại trường

Em xin chân thành cảm ơn TS Vũ Thị Trâm đã tận tình giúp đỡ và hướng dẫn em hoàn thành luận văn chuyên khoa cấp I này

Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám Đốc và toàn thể cán bộ công nhân viên

khoa Nội, khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện 120 đã tạo điều kiện

giúp đỡ em thu thập số liệu và các tài liệu liên quan giúp em hoàn thành luận văn này

Cuối cùng em gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên, động viên giúp đỡ em hoàn thành luận văn này!

TPHCM, ngày 06 tháng 10 năm 2012

Học viên

Trần Thị Bích Liên

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Hình ảnh dạ dày và ổ loét

Hình 1.2 Cơ chế hình thành ổ loét

Hình 3.1 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân VLDD-TT theo giới và tuổi

Hình 3.2 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân VLTT-TT theo nghề nghiệp

Hình 3.3 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán qua nội soi

Hình 3.4 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân viêm dạ dày, loét dạ dày và loét tá tràng

Hình 3.5 Biểu đồ tỷ lệ các nhóm thuốc được sử dụng

Hình 3.6 Biểu đồ so sánh sử dụng thuốc theo nhóm bệnh

Hình 3.7 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc diệt H.Pylori

Hình 3.8 Biểu đồ các phác đồ không phối hợp thuốc diệt H.Pylori Hình 3.9 Biểu đồ các thuốc hỗ trợ điều trị

Hình 3.10 Biểu đồ kết quả điều trị

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các thông số dược động học các thuốc H2RA

Bảng 1.2 Chỉ định và liều dùng của thuốc H2RA

Bảng 1.3 Chỉ định và liều dùng của các PPI trong điều trị loét dạ dày tá tràng

Bảng 1.4 Một số đặc điểm của các kháng sinh dùng trong phác đồ diệt

H.Pylori Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân viêm-loét dạ dày-tá tràng theo giới và tuổi Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân viêm-loét dạ dày-tá tràng theo nghề nghiệp Bảng 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân chẩn đoán qua nội soi

Bảng 3.4 Kết quả xét nghiệm H.Pylori tại mẫu nghiên cứu

Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân viêm- loét dạ dày-tá tràng do thuốc

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân viêm dạ dày, loét dạ dày và loét tá tràng Bảng 3.7 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân

Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hóa trong VLDD-TT Bảng 3.9 Các nhóm thuốc điều trị VLDD-TT

Bảng 3.10 Sử dụng thuốc theo nhóm bệnh

Bảng 3.11 Các thuốc dùng trong từng nhóm thuốc

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc diệt H.Pylori

Bảng 3.13 Các phác đồ không phối hợp diệt thuốc H.Pylori

Bảng 3.14 Các phác đồ có phối hợp diệt thuốc H.Pylori

Bảng 3.15 Các thuốc điều trị hỗ trợ

Bảng 3.16 Các tương tác hay gặp

Bảng 3.17 Kết quả điều trị

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1 Đại cương về bệnh viêm loét dạ dày tá tràng 3

1.1 Viêm dạ dày 3

1.2 Loét dạ dày hành tá tràng 4

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh loét dạ dày tá tràng 4

1.2.2 Các triệu chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng 9

1.3 Điều trị nội khoa viêm loét dạ dày tá tràng .11

1.4 Các thuốc được sử dụng trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng 11

1.4.1 Thuốc trung hòa acid dịch vị (antacid) 11

1.4.2 Thuốc kháng tiết acid do ức chế thụ thể histamine ( Histamine – receptor antagonists – RA ) 16

1.4.3 Thuốc kháng tiết acid do ức chế bơm proton 22

1.4.4 Thuốc bảo vệ niêm mạc và băng xe ổ loét 27

1.4.5 Thuốc diệt trừ H.pylori 28

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.2 Các tiêu chí quan sát 32

2.2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu 33

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm của các bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng 34

3.1.1 Tỷ lệ bệnh nhân VLDD – TT theo giới và tuổi 34

3.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân VLDD – TT theo nghề nghiệp 35

3.1.3 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 36

3.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân viêm dạ dày, loét dạ dày, loét tá tràng 39

3.1.5 Triệu chứng lâm sàng của bệnh 40

3.1.6 Tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa 40

3.2 Thuốc được sử dụng trong điều trị tại mẫu nghiên cứu 41

3.2.1 Các nhóm thuốc dùng trong điều trị viêm- loét- dạ dày- tá tràng tại mẫu nghiên cứu 41

3.2.2 Tình hình sử dụng các thuốc trong từng nhóm 42

3.2.3 Tình hình sử dụng thuốc theo nhóm bệnh 44

3.2.4 Tình hình sử dụng thuốc theo XNH.Pylori 45

3.2.5 Các thuốc điều trị hỗ trợ 49

3.3 Kết quả điều trị 51

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân viêm - loét dạ dày - tá tràng 53

4.1.1 Vấn đề tuổi 53

4.1.2 Vấn đề giới 53

4.1.3 Vấn đề nghề nghiệp 53

4.1.4 Tỷ lệ mắc bệnh viêm – loét dạ dày – tá tràng 54

4.2 Nguyên nhân 54

4.2.1 Do vi khuẩn H.Pylori 54

4.2.2 Do thuốc 54

4.2.3 Biến chứng của viêm – loét dạ dày – tá tràng 55

4.3 Về sử dụng thuốc trong điều trị viêm – loét dạ dày – tá tràng tại mẫu nghiên cứu 55

4.3.1 Các thuốc sử dụng trong điều trị 55

4.3.2 Về phối hợp thuốc điều trị 58

4.3.4 Nhóm thuốc điều trị hỗ trợ 59

4.3.4 Về tương tác thuốc 59

4.4 Về kết quả điều trị 60

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 61

5.1 Kết luận 61

5.1.1 Về bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng 61

5.1.2 Về sử dụng thuốc điều trị viêm- loét dạ dày – tá tràng 61

5.1.3 Về kết quả điều trị 62

5.2 Đề xuất 62

* Nguyên nhân của bệnh

- Viêm dạ dày cấp: khi uống một lượng rượu quá lớn, dùng thuốc NSAID không an toàn hoặc sau cơn ốm nặng như nhiễm độc máu…gây tổn thương lớp lót dạ dày

- Viêm dạ dày mạn: thường do vi khuẩn H.Pylori Viêm dạ dày mạn cũng có thể xuất hiện ở bệnh Crohn – một bệnh có thể gây viêm ống tiêu hóa Người nghiện rượu, thuốc lá hoặc dùng thuốc kháng viêm No – Steroid kéo dài có thể gây viêm dạ dày mạn

- Viêm dạ dày teo (viêm dạ dày tự miễn dịch) là một phản ứng bất thường của hệ miễn dịch trong đó cơ thể sản xuất ra các kháng thể tấn công các mô của lớp loét dạ dày

* Triệu chứng của bệnh

- Viêm dạ dày mạn: không có triệu chứng đặc hiệu nhưng có thể gây tổn thương lớp loét dạ dày rồi sinh ra triệu chứng tương tự viêm dạ dày cấp Viêm dạ dày cấp thường bắt đầu các triệu chứng nhanh hơn, nặng hơn

Cả 2 loại viêm dạ dày cấp và mạn có các triệu chứng sau:

+ Đau tức, khó chịu vùng thượng vị, thường đau sau ăn

+ Buồn nôn, nôn, lười ăn

Việc xuất huyết dưới lớp lót dạ dày có thể không đáng chú ý cho đến khi gây thiếu sắt dẫn đến thiếu máu làm bệnh nhân mệt mỏi, da tái việc xuất huyết nhiều bệnh nhân có thể nôn ra máu hoặc đi ngoài phân đen

- Viêm dạ dày tự miễn thường không đau nhưng gây tổn thương dạ dày đến độ không tạo ra được yếu tố nội tại (một chất cần cho sự hấp thụ

vitamin ) Gây nên thiếu máu ác tính, đây là triệu chứng duy nhất có thể có, bệnh nhân bị viêm dạ dày mạn đặc biệt viêm dạ dày teo có nguy cơ gia tăng ung thư dạ dày

dạ dày trên bờ cong nhỏ là 25%, nam giới bị loét nhiều hơn nữ giới (1,3/1),

có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng loét tá tràng hay gặp ở tuổi 30 – 55, với loét dạ dày hay gặp ở tuổi cao hơn từ 55 – 70 tuổi

Hình 1.1: Hình ảnh dạ dày và ổ loét 1.2.1Cơ chế bệnh sinh bệnh loét dạ dày – tá tràng

Việc hình thành ổ loét có nhiều thuyết giải thích nhưng không có một

cơ chế duy nhất Các nghiên cứu ngày nay đã đi đến thống nhất về cơ chế, gây loét dạ dày – tá tràng là do sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công (acid, pepsin, vi khuẩn…) và yếu tố bảo vệ (bicarbonate, prostaglandin, chất nhầy…) [2], [3], [14], [16]

- Loét tá tràng do các yếu tố bảo vệ không thích ứng được với sự tấn công của acid – pepsin tăng quá mức

- Loét dạ dày do các yếu tố bảo vệ bị suy yếu không đủ khả năng chống đỡ được sự tấn công mặc dù độ acid vẫn bình thường thậm chí suy giảm [16]

Hình1.2 Cơ chế hình thành ổ loét

a Các yếu tố tấn công

* Acid Hydrocloric: HCl do tế bào thành của dạ dày bài tiết Lúc bị kích

thích các tế bào này tiết một lượng dịch chứa HCl Các tế bào thành dạ dày chứa những kênh nhỏ và HCl được tạo ra ở màng nhung mao của kênh rồi

đổ vào lòng ống tuyến sinh acid Khâu cuối cùng của quá trình bài tiết trên

là tác động lên bơm proton qua sự điều hòa của cơ chế thần kinh thông qua acetylcholin và cơ chế hormone, thông qua gastrin, histamine Nếu ức chế tác dụng của Histamin

sự tăng tiết acid cơ bản do hậu quả của u gastrin), cũng có thể do hậu quả của vi khuẩn H.pylori [16], [32] Ngược lại, bệnh loét dạ dày lại có mức tiết acid dịch vị bình thường hoặc giảm, được phản ánh qua quá trình hồi phục chậm của đám tế bào thành dạ dày, giảm tiết acid (Hypochlorhydria) hoặc mất khả năng tiết acid gặp ở người cao tuổi [32] Khi vượt qua hàng rào niêm mạc dạ dày – tá tràng, HCl có thể làm tổn thương các cấu trúc dưới niêm mạc gần neuron, huyết quản, tế bào viêm gây ra một loạt phản ứng thứ phát: giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, kích thích tiết HCl, làm xâm nhập các thành phần vào máu nơi tổn thương tạo ra hỗn hợp acid amin

và peptid gây kích thích bài tiết thêm HCl, hoạt hóa tế bào viêm (có vai trò của histamine), trực tiếp kích thích tế bào thành tiết HCl và cuối cùng hình thành vòng bệnh lý tự duy trì (mô hình đề xuất của Pavenpozt) qua nghiên cứu tổn thương giải phẫu bệnh học và mô bệnh học quá trình loét [9]

* Vi khuẩn Helicobacter pylori

- Cơ chế bệnh sinh gây viêm loét dạ dày tá tràng của H.pylori:

H.Pylori là loại vi khuẩn không ưa acid, nhưng chúng có khả năng sống trong môi trường acid dịch vị và có khả năng làm tổn thương niêm mạc dạ dày - tá tràng

Khi tiếp xúc với tế bào biểu mô, H.Pylori tiết ra các độc tố gây suy giảm hàng rào bảo vệ dạ dày - tá tràng và gây độc tế bào biểu mô như: các protein gây độc tế bào Vacuolating cytoxin (Vac A) độc tố tạo không bào gây rỗng tế bào làm rò rỉ dưỡng chất ra ngoài; Cag A (Cytoxin associated gen A) – protein mang độc tố tế bào vào biểu mô, gây đáp ứng miễn dịch của tế bào giống yếu tố tăng trưởng và sản xuất cytokine của tế bào vật chủ, hoạt hóa yếu tố hóa ứng động bạch cầu gây phản ứng viêm Các enzyme proteare và lipase làm thoái hóa chất nhầy, usease tạo ra ammoniac gây độc

tế bào biểu mô, phospholipare A2 thủy phân chất nhầy và phospholipids màng tế bào biểu mô [16]

Vậy H.Pylori gây loét dạ dày tá tràng có thể là gián tiếp từ hậu quả đáp ứng miễn dịch, có thể là trực tiếp từ tác dụng của độc tố tế bào Cũng

từ đây đã có sự thay đổi trong quan niệm về loét dạ dày tá tràng: từ một bệnh chủ yếu do cơ chế thần kinh thành một bệnh chủ yếu do cơ chế nhiễm khuẩn; từ một bệnh điều trị không dùng kháng sinh thành bệnh nhất thiết phải dùng kháng sinh, từ bệnh dễ tái phát trở thành có thể khỏi hẳn và tỷ lệ phải can thiệp ngoại khoa giảm đáng kể

b Yếu tố bảo vệ

* Hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng

Với cấu trúc và sinh lý độc đáo dạ dày tá tràng đã tạo nên ba “tuyến phòng vệ” là: tuyến phòng vệ đầu tiên do lớp nhầy và bicarbonate tạo nên ngăn chặn sự xâm nhập và tiêu hủy của pepsin, cản trở sự khuyếch tán của ion tự do H+ từ dịch vị vào (tính chất gel của lớp nhầy), đồng thời bicarbonate tiết ra sẽ làm trung hòa các ion H+ nếu qua được lớp gel [3] + Tuyến phòng vệ thứ hai (các tế bào biểu mô dạ dày tá tràng) các TB biểu mô dạ dày xếp khít nhau và có cầu nối giữa các khe tế bào tạo thành tuyến hàng rào thứ hai ngăn cản sự khuyếch tán ngược các ion của các tế bào biểu mô dạ dày- tá tràng

+ Tuyến phòng vệ thứ ba (sự tưới máu phong phú) Sự tưới máu ở niêm mạc dạ dày có vai trò quan trọng trong dự phòng tổn thương niêm mạc dạ dày, sự tưới máu đầy đủ giúp mang đi các ion H+ và cung cấp vật liệu hàn

gắn tổn thương [3]

* Vai trò của prostaglandin

Prostaglandin làm giảm sự tạo thành AMP vòng do ức chế tiết acid đồng thời kích thích cơ tiết nhày bicarbonat, tăng cường tưới máu niêm mạc Sự ức chế tổng hợp prostaglandin là cơ chế chính gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa của các thuốc kháng viêm không steroid

c Các yếu tố nguy cơ

* Thuốc kháng viêm không Steroid (NSAID)

Nhóm thuốc kháng viêm NSAID là yếu tố nguy cơ hàng đầu hiện nay với loét dạ dày tá tràng Tuy nhiên một số trường hợp có thể coi chúng

là nguyên nhân gây loét (loét cashing, loét tai biến khi điều trị) Nhóm thuốc NSAID gây tổn thương theo 2 cơ chế đó là cơ chế gây tổn thương tại chỗ (cơ chế trực tiếp) và cơ chế gây tổn thương toàn thân (cơ chế gián tiếp)

- Cơ chế gây tổn thương tại chỗ: Aspirin và nhiều NSAID khác có thể gây tổn thương trực tiếp niêm mạc dạ dày do đặc tính acid yếu của chúng, đồng thời giảm tính sơ nước của lớp nhầy dó đó cho phép acid dịch vị và pepsin nội sinh gây hại bề mặt biểu mô Tiếp đó tổn thương tại chỗ có thể xảy ra do các chất chuyển hóa có tính acid của nhóm thuốc NSAID được bài tiết vào mật rồi trào ngược từ tá tràng tràn lên dạ dày [30]

- Cơ chế gây tổn thương toàn thân: Các NSAID ức chế hoạt tính của các enzym cyclooxygenase (COX1 và COX2) đ đó ức chế sinh tổng hợp

PG lớp nhầy Do thiếu PG (PGE2 và PGI2) dẫn đến giảm sản xuất chất nhầy và bicarbonate giảm lượng máu vi tuần hoàn, giảm tổng hợp NO, ngăn cản quá trình tái tạo và sửa chữa niêm mạc, giải phóng gốc tự do và enzyme tiêu hóa protein Vì thế sức bảo vệ niêm mạc giảm, tạo điều kiện cho sự tấn công của acid và pepsin từ đó loét có thể xảy ra Sự ức chế tổng hợp prortaglandin còn dẫn đến tăng sản xuất các leukotrines qua xúc tác lipooxygenase Chúng làm thay đổi tính thấm của hàng rào lớp nhầy cho phép ion H+ và ion Na+ thấm qua nhiều hơn và giảm khả năng làm mới lớp nhầy vì vậy thúc đẩy quá trình ăn mòn và loét [30] Việc sử dụng NSAID trong điều trị biến chứng nhiều hay ít còn phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân, tiền sử của bệnh, sự phối hợp đồng thời NSAID và các corticoid sử dụng chất kích thích trong đợt điều trị

* Thuốc corticoid: Thuốc có tác dụng không mong muốn là gây loét dạ dày tá tràng Cơ chế gây loét là do thuốc ức chế enzyme photpholipase A2

ức chế tổng hợp acid arachidonic nên ức chế prostaglandin có vai trò bảo

vệ niêm mạc dạ dày

* Yếu tố di truyền: viêm loét dạ dày- tá tràng đã được nghiên cứu cho rằng có liên quan đến yếu tố di truyền Ví dụ: loét dạ dày- tá tràng cao trong cộng đồng ở nhóm máu O và nhóm máu A

* Các yếu tố stress, chế độ ăn uống không hợp lý, rối loạn vận động dạ dày, ruột, hút thuốc lá cũng làm gia tăng nguy cơ gây loét dạ dày tá tràng

1.2.2 Các triệu chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng

+ Tính chu kỳ: Đợt đau kéo dài từ vài tuần rồi hết, vài tháng hoặc cả năm sau lại xuất hiện đợt đau Số đợt đau càng về sau này tăng dần và trở thành liên tục

+ Tính nhịp điệu: Đau theo nhịp điệu bữa ăn, đau khi đói ăn vào đỡ đau (loét tá tràng) hoặc sau khi ăn no mới đau (loét dạ dày) Đau giảm ngay sau khi dùng thuốc kháng acid Cường độ cơn đau có sự thay đổi trong cả ngày đêm, cơn đau thường mạnh hơn về đêm làm người bệnh thức giấc Khi đau có thể kèm theo buồn nôn, đầy bụng, ợ nóng, sút cân (Hội chứng rối loạn TK thực vật và rối loạn ruột điển hình ở loét hành tá tràng), tuy nhiên khoảng 20% bệnh nhân không có triệu chứng này [10] Đặc biệt loét do sử dụng NSAID thì trên 50% bệnh nhân không có triệu chứng gì, bệnh tiến triển âm thầm rồi xuất hiện đột ngột bằng biến chứng xuất huyết

tiêu hóa hoặc thủng ổ loét, nếu không được cấp cứu kịp thời sẽ nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân

b.Triệu chứng cận lâm sàng

* Chụp X – Quang dạ dày

Cho bệnh nhân uống BaSO4 lúc đói có thể tìm được ổ loét tuy nhiên phương pháp này có độ chính xác không cao dễ bỏ sót các ổ loét nhỏ mới hình thành

* Thăm dò chức năng dịch vị

- Nghiệm pháp kích thích bài tiết dịch vị: Đo lượng acid bài tiết sau

khi kích thích tối đa (Maximum acid output – MAO) của histamine hoặc

thần kinh phế vị

* Xét nghiệm tìm H.Pylori

Ngày nay với sự phát triển vượt bậc về khoa học kỹ thuật cho ra đời máy nội soi ống mềm giúp bác sĩ thấy được trực tiếp ổ loét đánh giá được kích thước, vị trí và số lượng chính xác các ổ loét và lấy mẫu làm sinh thiết

mô bệnh học tìm H.Pylori Nội soi còn có thể điều trị được các vấn đề như

cắt Polyp, cầm máu ổ loét [2]

- Các xét nghiệm xâm lấn

+ Xét nghiệm mô bệnh học, lấy các mảnh sinh thiết cắt lát và nhuộm màu như nhuộm Gram, nhuộm Giemsa, nhuộm bạc Warthnstarn rồi đem soi kính hiển vi tìm vi khuẩn

+ Test nhanh usease (Clotest)

+ Nuôi cấy VK: Độ đặc hiệu phương pháp này là 100% nhưng do H.Pylori khó nuôi cấy nên kết quả chỉ đạt 10 – 80%

- Các xét nghiệm không xâm lấn:

+ Xét nghiệm huyết thanh học: Xác định có hay không kháng thể H.Pylori trong huyết thanh hoặc định lượng các kháng thể trung gian

+ Test thở Usea C13 hoặc C14

1.3 ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA VIÊM LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG

* Nguyên tắc điều trị nội khoa

- Giảm yếu tố gây loét: dùng các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị, thuốc trung hòa lượng acid đã bài tiết vào dạ dày tá tràng

- Tăng yếu tố bảo vệ: dùng các thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét (sucralfat), thuốc kích thích sản xuất chất nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng (misoprostol)…

- Diệt trừ H.Pylori: dùng các thuốc kháng sinh diệt khuẩn, muối bismuth… [1]

• Điều trị ngoại khoa áp dụng khi có biến chứng (thủng ổ loét, loét ác tính, hẹp môn vị…), hoặc loét đã điều trị nội khoa đúng phương pháp vẫn bị thất bại

1.4 CÁC THUỐC ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG

1.4.1 Thuốc trung hòa acid dịch vị (antacid )

1.4.1.1 Phân loại các antacid

* Theo khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa phân hai loại là:

- Nhóm antacid hấp thu (hay còn gọi là antacid có tác dụng toàn thân): nhóm này bao gồm các antacid hấp thu được qua đường tiêu hóa như natribicarbonat, canxicarbonat…hiện nay ít dùng vì có thể làm tăng pH máu và nước tiểu

- Nhóm antacid không hấp thu (hay còn gọi là antacid không có tác dụng toàn thân): bao gồm các antacid hầu như không hoặc hấp thu rất ít qua ống tiêu hóa không làm tăng pH máu và nước tiểu Nhóm này gồm các antacid chứa magnesi và nhôm, được sử dụng nhiều hiện nay

1.4.1.2 Cơ chế tác dụng

Các antacid có tác dụng kháng acid do khả năng trung hòa acid trong dịch vị, tan trong dịch vị giải phóng các anion phản ứng với HCl hoặc trực tiếp phản ứng với HCl tạo thành muối, nước và một số sản phẩm phụ khác

1.4.1.3 Tác dụng dược lý

* Tác dụng trung hòa acid dịch vị

Các antacid có khả năng nâng pH dịch vị lên xấp xỉ bằng 4 Tác dụng cắt cơn đau và giảm triệu chứng nhanh nhưng ngắn, nên dùng nhiều lần trong ngày [7]

* Tác dụng trên sự bài tiết dịch vị, pepsin, gastrin

Việc trung hòa có thể làm ảnh hưởng đến hoạt tính của pepsin trong dịch vị, trung hòa phần ban đầu làm tăng hoạt tính tiêu hóa của pepsin Hoạt tính của pepsin giảm dần khi mức trung hòa nhiều hơn và mất hoạt tính khi pH > 5

Sự bài tiết acid dịch vị có thể tăng khi uống antacid do tăng pH làm tăng tiết gastrin kích thích tiết acid (phản ứng bật lại “acid rebound”)

* Tác dụng trên nhu động đường tiêu hóa

Al3+ có thể gây táo bón do làm giãn cơ trơn dạ dày và làm chậm tốc

độ rỗng dạ dày Tác dụng này trái ngược với tác dụng gây tiêu chảy của

Mg2+ (trừ magnesi trisilicat) [5] Chế phẩm antacid kết hợp hai thành phần chứa Al3+ và Mg2+ giúp giảm tác dụng trên nhu động đường tiêu hóa Các chế phẩm antacid dạng muối carbonat khi phản ứng với HCl giải phóng

CO2 làm căng tức bụng và có thể ợ acid trào ngược

* Tác dụng trên niêm mạc đường tiêu hóa

Nhôm phosphate dạng gel tạo một màng bảo vệ giống chất nhầy che phủ diện rộng niêm mạc đường tiêu hóa Lớp màng gồm nhôm phosphate phân tán mịn bảo vệ niêm mạc dạ dày chống tác động bên ngoài, làm liền nhanh ổ viêm và loét, giúp bệnh nhân dễ chịu ngay [5] Al(OH)3 không bao

phủ niêm mạc, nhưng có thể có tác dụng làm se tại chỗ [25], nên cũng làm giảm đau và giảm viêm

1.4.1.4 Dược động học của các antacid

Các antacid có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa khác nhau Các chế phẩm antacid chứa Al3+, Mg2+ ít hấp thu hơn so với các chế phẩm chứa

Ca2+ va Na, do đó ít gây ra tác dụng phụ hơn

* Với các antacid ít hấp thu (chứa Mg 2+ hoặc Al 3+ )

Muối tạo thành sau phản ứng trung hòa được hấp thu một phần nhỏ (15 – 30% lượng MgCl2 tạo ra từ các chế phẩm antacid magnesi, 17 – 30% lượng AlCl3 tạo ra từ các chế phẩm antacid nhôm) và thải trừ nhanh qua nước tiểu ở người có chức năng thận bình thường Lượng antacid còn lại chưa chuyển thành dạng muối clorid, khi xuống ruột tiếp tục bị chuyển hóa

và hấp thu rất ít, cuối cùng thải trừ qua phân Al3+ (trừ dạng nhôm phosphate) ở ruột non kết hợp với phosphate ăn vào và tạo thành muối nhôm phosphate không tan trong ruột bị thải trừ qua phân Do đó nếu chế

độ ăn ít phosphate, sẽ gây chứng giảm phosphate máu [5], [25]

* Với các antacid hấp thu được

CaCO3 có khả năng hấp thu khác nhau tùy thuộc tình trạng bệnh nhân Canxi có thể hấp thu tới 60% ở trẻ nhỏ, đến tuổi dậy thì khoảng 34%

và khoảng 25% ở người bắt đầu trưởng thành, sự hấp thu tăng ở phụ nữ mang thai trong những tháng cuối thai kỳ Hấp thu canxi tăng khi có mặt thức ăn, đặc biệt là sữa Khi hấp thu vào máu, canxi chuyển tới dịch ngoại bào và kết hợp vào mô xương Canxi qua được nhau thai, đạt nồng độ ở máu thai nhi cao hơn máu mẹ và cũng phân bố trong sữa mẹ Lượng canxi được hấp thu bài tiết qua nước tiểu (một phần nhỏ bài tiết qua mồ hôi), còn lại chủ yếu bài tiết qua phân dưới dạng canxi phosphate không tan và xà phòng canxi Sự bài tiết qua nước tiểu giảm theo tuổi, trong tình trạng suy thận và trong suốt thời kỳ mang thai [25] NaHCO3 hòa tan nhanh và hấp

thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, ngoài ra còn thải trừ qua mồ hôi, nước mắt, nước bọt, lượng không hấp thu thải trừ qua phân [5], [25]

1.4.1.5 Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp gồm: tiêu chảy (antacid Magnesi), táo bón (antacid Nhôm), chat miệng, buồn nôn, nôn, cứng bụng, đầy hơi (antacid dạng muối carbonat và bicarbonate) và chứng tăng tiết acid bật lại (canxi carbonat)

Dùng các antacid liều cao, kéo dài gây rối loạn điện giải Tích lũy magnesi và nhôm ở bệnh nhân suy thận có thể gây yếu cơ và độc tính trên thần kinh trung ương Chứng giảm phosphate máu nặng khi dùng các antacid nhôm (trừ nhôm phosphate) gây chán ăn, khó ở, yếu cơ và nhuyễn xương Dùng đồng thời các chế phẩm antacid chứa Na hoặc Ca với sữa có thể gây hội chứng kiềm sữa Chứng kiềm hóa máu và kiềm hóa nước tiểu

có thể gặp khi dùng các antacid hấp thu (canxi carbonat, natri bicarbonate) dẫn đến lắng đọng canxi gây sỏi thận và suy thận [5], [25]

1.4.1.6 Tương tác thuốc

* Tương tác thuốc do tính hấp thu và tạo phức của các antacid

Các antacid đặc biệt là Mg(OH)2 và MgSiO3 có xu hướng hấp thụ mạnh các thuốc (tetracycline, các quinolon, muối sắt…) tạo thành phức hợp không tan làm thuốc không được hấp thu Các antacid chứa Al và Canxi cũng có khả năng gắn kết với một số thuốc tạo phức không tan làm giảm

khả năng hấp thu của thuốc đó

* Tương tác thuốc do làm tăng pH dịch vị

pH dịch vị tăng có thể ảnh hưởng đến độ phân ly của các thuốc bản chất acid yếu hoặc base yếu, độ bền của các thuốc không bền trong môi trường acid hoặc kiềm và ảnh hưởng đến sự hấp thu các thuốc có dạng bào chế phụ thuộc pH dịch vị

1.4.1.7 Chỉ định chung

Làm giảm triệu chứng của đường tiêu hóa trên do các bệnh liên quan đến acid dịch vị như: ợ hơi, ợ chua, khó tiêu, trào ngược dạ dày thực quản, loét dạ dày tá tràng và tăng acid dịch vị

Uống antacid (lượng tương đương khoảng 100 – 140mEq/l) sau bữa

ăn 1 – 3 giờ và lúc đi ngủ [5], [25] Thời gian dùng thuốc từ 4 – 6 tuần, cho tới khi lành loét

Không nên dùng các antacid cùng với sữa hoặc các chế phẩm từ sữa

do có thể gây hội chứng kiềm sữa

Khi dùng antacid nhôm hydroxid nên có chế độ ăn nhiều phosphate Đối với bệnh nhân suy thận, không nên dùng liều cao và kéo dài các antacid

Thuốc sử dụng được cho phụ nữ có thai và cho con bú, nhưng cần sử dụng thận trọng và dùng ở liều thấp

Không nên sử dụng các antacid quá mạnh và kéo dài có thể gây viêm loét dạ dày do base hóa [5], [25]

* Chống chỉ định

Suy thận nặng

Trẻ nhỏ (đặc biệt đối với trẻ mất nước hoặc trẻ bị suy thận, nguy cơ tăng Mg huyết, nhiễm độc Nhôm khi dùng các antacid chứa Mg hoặc Nhôm)

Viêm loét đại tá tràng, viêm ruột thừa, hội chứng tắc, đau bụng không rõ nguyên nhân

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc [5]

1.4.2 Thuốc kháng tiết acid do ức chế thụ thể histamin (Histamine - receptor antagonists – H2RA)

1.4.2.1 Cơ chế tác dụng

Histamine gắn kết với receptor histamine – 2 ở màng bên của tế bào thành, hoạt hóa adenylase cyclase, làm tăng CAMP trong tế bào dẫn đến tăng bài tiết acid qua bơm proton Ngoài ra, histamine có tác dụng phối hợp với gastrin và acetycholine hoạt hóa bơm proton của tế bào thành, bằng cách đó làm tăng tiết acid dịch vị Do đó, các H2RA ức chế cạnh tranh với histamine tại receptor histamine – 2 trên tế bào thành dạ dày, làm giảm bài tiết acid không chỉ do kích thích của histamine mà còn do gastrin và acetycholin thông qua histamine như là chất trung gian chủ chốt

1.4.2.2 Tác dụng dược lý

Các thuốc kháng receptor H2 có độ chọn lọc cao, ít hoặc không ảnh hưởng đến các receptor histamine khác Ngoài sự bài tiết acid, H2RA ảnh hưởng ít trên các chức năng sinh lý khác [7]

* Tác dụng ức chế tiết acid dịch vị

Thuốc làm giảm cả nồng độ H+ và lượng dịch vị bài tiết Tác dụng

ức chế bài tiết dịch vị phụ thuộc liều, các thuốc ra đời sau có tác dụng mạnh hơn các thuốc ra đời trước: Famotidin > nizatidin > cimetidin Các H2RA đều có khả năng ức chế trên 80% sự tiết acid cơ bản và tiết acid ban đêm, thời gian tác dụng từ 6 – 12 giờ với liều điều trị thông thường Tuy nhiên, các H2RA ức chế không hoàn toàn sự bài tiết acid ngay sau bữa ăn

Do đó, các thuốc này chỉ ức chế tiết acid khoảng 60 – 70% thời gian 24h

1.4.2.3 Dược động học

* Hấp thu

Các H2RA hấp thu nhanh qua đường ống nhưng sinh khả dụng của cimetidin, ranitidine và famotidin chỉ giới hạn trong khoảng 40 – 70%, sinh khả dụng của nizatidin cao hơn các H2RA khác, thường trên 70% do thuốc chuyển hóa qua gan vòng đầu ít hơn Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương đạt được sau uống khoảng 1 – 3 giờ [5], [25]

* Phân bố: H2RA gắn với protein huyết tương ít (khoảng 10 – 35%),

phân bố ở nhiều mô trong cơ thể, qua được rau thai và bài tiết vào sữa mẹ [5], [25]

* Chuyển hóa

H2RA (ngoại trừ nizatidin) đều bị chuyển hóa vòng đầu qua gan đáng

kể chất chuyển hóa chủ yếu là N-oxid và S-oxid hầu như không còn hoạt tính Đặc biệt, cimetidin có ái lực mạnh với hệ enzyme cytocrome P450, nó

có thể làm giảm chuyển hóa qua gan của nhiều thuốc [5], [25]

* Thải trừ

Các H2RA thải trừ chủ yếu qua thận Tỷ lệ dạng không chuyển hóa thải trừ qua thận trong khoảng 25 – 60% liều dùng đường uống Thời gian bán thải trong khoảng 2 – 3 giờ, nizatidin có t 1/2 ngắn hơn (1 – 2 giờ), và famotindin có t 1/2 dài hơn (2,5 – 3,5 giờ) [5], [25]

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của các thuốc H2RA [5], [25] Thông số Cimetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin Hấp thu

Thời gian đạt nồng độ

tối đa trong huyết

tương Tmax (giờ)

chuyển hóa thải trừ

qua nước tiểu (% so

2 trên tế bào thành, các H2RA ảnh hưởng ít đến các chức năng sinh lý khác ngoài sự bài tiết acid dịch vị [28]

Cimetidin và ranitidine khi dùng liều cao làm tăng prolactin máu Cimetidin có tác dụng kháng androgen ở liều cao, làm tăng nồng độ estrdiol ở nam giới bình thường do đó, khi dùng liều cao kéo dài (> 1 tháng), cimetidin có thể gây nữ hóa, yếu hoặc mất sinh lực ở nam giới Ranitidin không có hoạt tính kháng androgen, ít ảnh hưởng đến nội tiết và chức năng sinh dục hơn cimetidin nhưng nữ hóa và yếu sinh lý nam giới có thể xảy ra (hiếm khi) Famotidin và nizatidin hoàn toàn không có hoạt tính kháng androgen, không ảnh hưởng đến nội tiết và chức năng sinh dục [4], [26], [28]

1.4.2.5 Tương tác thuốc

* Tương tác với antacid

Các antacid làm giảm hấp thu thuốc H2RA nên uống cách nhau 1 – 2 giờ [22]

* Tương tác do làm tăng pH dịch vị

Các H2RA làm tăng pH dịch vị, do đó có thể ảnh hưởng giảm sinh khả dụng do làm giảm hấp thu của các thuốc chống nấm nhóm azole (ketoconazol, itraconazol, posaconazol), một số kháng sinh cephalosporin (cefpoxim, cefuroxim, cephalexin), quinolon (enoxacin, lomefloxacin),

muối ăn (xem phần antacid) [21]

* Tương tác thông qua hệ enzyme Cytochrome P450

Cimetidin ức chế cytocrome P452 ở gan, ranitidine ít tác dụng hơn, famotidin và nizatidin không tác dụng trên cytocrom P450 Do đó, cimetidin có thể làm giảm chuyển hóa qua gan, tăng sinh khả dụng, tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của nhiều thuốc chuyển hóa qua hệ cytocrom P450 gan (CYP1A2, CYP2C8 – 10, CYP2D6, CYP3A3 – 5) Các thuốc và nhóm thuốc bị giảm chuyển hóa qua gan khi dùng cùng cimetidin

bao gồm : warfarin, quinidin, lidocain, propanolol, nifedipin, phenytoin, acid valproic, carbamazepin, theophylin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, các benzodiazepine, clozapin, diltiazem, verapamil, cac estrogen, thuốc giảm đau opioid, các chất ức chế protease, praziquantel, cloroquin, astemizole, terfenadin, các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin, các sulfonylurea…

Ái lực của ranitidine với enzyme cytocrom P450 bằng khoảng 10%

so với cimetidin, và mức độ ức chế men gan ít hơn cimetidin 2 – 4 lần Ranitidine có thể làm giảm chuyển hóa qua hệ cytocrom P450 (CYP2D6, CYP3A3 – 5) của một số thuốc như: ditiazen, phenytoin, các thuốc ức chế

protease, các sulfonylurease, các benzodiazepine, theophylin,…[4], [21]

* Tương tác do cạnh tranh bài tiết qua ống thận

Cimetidin làm giảm sự bài tiết qua ống thận của dofetilidie, procainamid, zidovudin,… làm tăng nhẹ nồng độ các thuốc này trong huyết tương [21]

Bảng 1.2 là liều dùng đường uống cho người lớn, dùng 1 lần, vào buổi tối trước khi đi ngủ với trẻ em, liều tính theo mg/kg thể trọng tùy thuộc từng lứa tuổi Liều điều trị ngắn hạn hoặc phối hợp trong phác đồ diệt H.Pylori có thể chia đôi liều làm 2 lần/ngày Trong trường hợp suy thận nặng (Clcr < 10 – 15 ml/phút) phải giảm liều bằng ½ liều thông thường hoặc dùng cách ngày với liều thông thường cimetidin, famotidin và nizatidin không có chỉ định cho điều trị duy trì loét dạ dày

Các thuốc H2RA còn chỉ định trong các bệnh liên quan đến acid dạ dày khác như: chứng trào ngược dạ dày – thực quản, hội chứng Zollinger – Ellison, phòng và điều trị xuất huyết đường tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng…[5]

1.4.2.7 Thận trọng và chống chỉ định

* Thận trọng: thuốc qua được rau thai và sữa mẹ, không nên dùng cho

phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú

Độ an toàn và hiệu quả với trẻ em dưới 16 tuổi với cimetidin và dưới

12 tuổi với nizatidin chưa được xác định Nếu cần dùng cho trẻ em, nên lựa chọn ranitidine (an toàn cho trẻ trên 1 tháng tuổi) và famitidin (an toàn cho trẻ trên 1 năm tuổi), liều dùng xác định theo cân nặng của trẻ

- Khi truyền tĩnh mạch nhanh các H2RA có thể gây tăng giải phóng histamine, làm nhịp tim nhanh và hạ huyết áp

Dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận cần điều chỉnh liều theo mức độ suy thận

Cần loại trừ khả năng loét dạ dày ác tính trước khi điều trị bằng H2RA, vì dùng thuốc có thể làm che lấp các triệu chứng gây khó chẩn đoán [5]

* Chống chỉ định

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc [5]

1.4.3 Thuốc kháng tiết acid do ức chế bơm proton (Proton pump inhibitors – PPI)

1.4.3.1 Cấu trúc và cơ chế tác dụng

Các thuốc chẹn bơm proton ức chế hoạt động của bơm H,K – ATPase gây cản trở sự tiết acid do bất kỳ kích thích nào Điều này tạo nên tác dụng mạnh của thuốc chẹn bơm proton

Các thuốc chẹn bơm proton được dùng hiện nay gồm: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol à esomeprazol (S – omeprazol) Tất cả các thuốc chẹn bơm prpton đều có cấu trúc cơ bản gồm một vòng benzimidazole gắn với một vòng pyridine qua cầu nối methylsulfinyl

1.4.3.2 Dược động học

a Chuyển hóa của các thuốc chẹn bơm proton

Các PPI (ngoại trừ rabeprazol) chuyển hóa nhanh bởi hệ enzyme cytochrome P450 ở gan với mức độ khác nhau (chuyển hóa vòng đầu) thành dạng không còn hoạt tính [16] Dưới xúc tác CYP 2C19, chúng chuyển thành dạng hydroxyl hóa, và dưới xúc tác của CYP 3A4, chúng chuyển thành dạng sulpho hóa

Mức độ chuyển hóa của các PPI khác nhau trên CYP2C19 và CYP 3A4 Do hầu hết các PPI đều bị chuyển hóa mạnh qua CYP2C19, nên sự đa hình của enzyme CYP2C19 ảnh hưởng rất lớn đến dược động học cũng như tác dụng trên lâm sàng của các PPI

b Số phận thuốc PPI trong cơ thể

* Hấp thu:

Vì tất cả các PPI đều bị biến đổi bởi acid, chúng phải được dùng dưới dạng bào chế tan trong ruột khi dùng đường uống Sau khi được giải phóng từ viên bao, chúng được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn tại tá tràng, nhưng thay đổi tùy thuộc theo liều dùng và vùng pH dạ dày – tá

tràng [7] Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (max) từ 1 – 4 giờ

* Phân bố:

Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương(>95%) và phân bố vào các

mô, đặc biệt ở tế bào thành dạ dày

* Chuyển hóa:

Nhóm ức chế bơm Proton PPI được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 (CYP450) của gan

* Thải trừ:

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu

c Các yếu tố ảnh huởng đến duợc động học của các PPI

* Liều dùng

Pantoprazol và rabeprazol có sinh khả dụng không thay đổi và không phụ thuộc vào liều, có mối liên quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi dùng liều đơn và đa liều

Lansoprazol cũng có sinh khả dụng cao và ổn định ở liều điều trị, có

sự tăng tuyến tính giữa Cmax và AUC trong mối quan hệ với liều dùng ở liều điều trị chẩn ( không tuyến tính ở liều < 20mg)

Đối với omeprazol và esomeprazol, dược động học phụ thuộc liều, Cmax và UAC tăng không tuyến tính với sự tăng liều

* Thức ăn

Thức ăn không ảnh huởng hoặc ảnh huởng không đáng kể tới sự hấp thu omeprazol nhưng làm thay đổi đáng kể lượng thuốc hấp thu của lansoprazol và esomeprazol Cmax và AUC của lansoprazol bị giảm khoảng 50% đến 70% nếu dùng thuốc sau bữa ăn 30 phút so với lúc đói.AUC của esomeprazol giảm từ 43% đển% khi dùng thuốc sau bữa ăn

so với lúc đói Do đó lansoprazol vả esomeprazol nên được dùng ít nhất 1 giờ truớc bữa ăn

* Suy giảm chức năng gan

Bệnh nhân bị gan mãn tính, sinh khả dụng của thuốc chẹn bơm proton tăng đáng kể, AUC có thể tăng từ 2 đến 7 lần

Việc làm liều chỉ cần thiết ở bệnh nhân trong tình trạng suy gan nặng

vì các thuốc nàu thường chỉ dùng 1lần/ngày và thời gian bán thải ngắn do

đó không có sự tích lũy thuốc đáng kể

* Suy giảm chức năng thận

Các thuốc PPI thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới không còn hoặc có rất ít họat tính nên suy thận hầu như không ảnh hưởng đến dược động học của chúng Sự thải trừ có thể chậm hơn và tăng nhẹ sinh khả dụng, song không cần thay đổi liều ở trường hợp này

* Người cao tuổi

Ở người cao tuổi, nửa đời thải trừ giảm và sinh khả dụng tăng đối với tất cả các PPI do ở người già có sự giảm tưới máu gan, giảm khối lượng gan và giảm họat tính enzyme gan Tuy nhiên, thuốc dùng một lần trong ngày vcà tích lũy không đáng kể ( thời gian báb thải ngắn) nên cũng không thay đổi liều các thuốc này

Tác dụng dược lý

* Hoạt tính ngăn tiết acid

Các thuốc PPI đều có hoạt tính ngăn tiết acid bởi nhiều kích thích khác nhau trên tế bào thành do ức chế không thuận nghịch bơm proton H/K – ATPase Sự ức chế tiết acid của các thuốc PPI không đạt được tối đa sau liều điều trị đầu tiên Các thuốc cần có sự hoạt hóa nhờ xúc tác acid, vì vậy chỉ những tế bào thành mọi hoạt động mới bị ức chế còn những tế bào thành ở trạng thái nghỉ ( khoảng 25% đám tế bào) sẽ thoát khỏi sự ức chế ban đầu Do đó, các thuốc chẹn bơm proton thể hiện tác dụng tối đa sau 3 –

4 ngày điều trị

Hầu hết các PPI đều làm tăng pH dạ dày > 4 trong khoảng 80% thời gian 24 giờ Sau 5 ngày điều trị liên tiếp, ở ngày thứ 5, thời gian duy trì pH

> 4 trong 24 giờ lâu nhất là esomeprazol, tiếp theo là rabeprazol, omeprazol, lansoprazol và cuối cùng là pantoprazol

1.4.3.3 Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp (tỷ lệ 1,5 – 3%) là đau đầu, tiêu chảy, phát ban, nôn và táo bón và rối loạn thần kinh trung ương (hoa mắt, chóng mặt, ngủ gà), có thể gặp tăng nhẹ men gan (AST và ALT0 [5], [25]) Tỷ lệ phải dừng thuốc do ADR là 1 -2%

ADR nặng rất hiếm gặp với các PPI Gần đây có một số báo cáo về nguy cơ gãy xương hông và viêm phổi liên quan đến sử dụng kéo dài các thuốc PPI Ngoài ra, dùng kéo dài các PPI ức chế mạnh sự bài tiết acid, có thể tạo điều kiện cho một số vi khuẩn phát triển gây ung thư, trong đó có H.Pylori [5], [7]

1.4.3.4 Tương tác thuốc

* Tương tác do tác dụng tăng pH dịch vị

Các PPI có thể làm thay đổi sự hấp thu của các thuốc dùng đường uống khác do làm tăng đáng kể pH dịch vị (thường > 4) (xem phần antacid) Mặt khác các thuốc PPI làm tăng pH dịch vị > 80% thời gian 24h, do đó liệu pháp dùng các thuốc bị ảnh hưởng cách PPI 2 giờ không tránh được tương tác này Nên tránh dùng đồng thời PPI với các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi pH dịch vị (ketoconazol, muối sắt…) trừ khi kiểm soát được tác dụng cũng như độc tính của thuốc

* Tương tác thuốc qua hệ enzyme Cytochrom P450

Các PPI (ngoại trừ rabeprazol) chuyển hóa chủ yếu qua enzyme CYP2C19 nên bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzyme này Nhóm thuốc PPI là nhóm chuyển hóa mạnh qua hệ cytocrom P450, và một số tương tác thuốc với omeprazol có ý nghĩa trên lâm sàng được báo

cáo (omeprazol với diazepam, phenytoin và warfarin) Esomeprazol và lansoprazol có thể gây một số tương tác thuốc nhưng ít có ý nghĩa trên lâm sàng Rabeprazol và pantoprazol hầu như không gây tương tác thuốc qua hệ cytocrom P450 [26]

* Một vài tương tác khác

Antacid và sucralfat có thể làm giảm hấp thu lansoprazol, nên tránh dùng đồng thời các thuốc này Omeprazol có thể làm giảm độ thanh thải qua thận của metrotrexat, làm tăng nồng độ methotrexat trong huyết tương

1.4.3.5 Chỉ định và liều dùng

Bảng 1.3 Chỉ định và liều dùng của các PPI trong điều trị loét dạ dày

tá tràng Chỉ

định Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol Loét dạ

Liều dùng đường uống cho người lớn, uống lúc đói hoặc trước bữa

ăn ít nhất 1 tiếng (nên uống vào buổi sáng hoặc lúc đi ngủ) Liều phối hợp

trong phác đồ diệt H.Pylori là liều dùng cho 1 lần, ngày dùng 2 lần cùng với các thuốc khác trong phác đồ Pantoprazol va esomeprazol có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch

1.4.3.6 Thận trọng và chống chỉ định

* Thận trọng

Cần loại trừ khả năng u ác tính dạ dày khi điều trị cho bệnh nhân loét

dạ dày do thuốc có thể che lấp các triệu chứng chẩn đoán bệnh

Với bệnh nhân suy gan, không dùng quá liều chuẩn

Không nên dùng thuốc ở phụ nữ cho con bú, nếu dùng phải ngừng cho trẻ bú

Độ an toàn và hiệu quả của omeprazol với trẻ từ 2 tuổi trở lên, lansoprazol với trẻ từ 1 tuổi trở lên được chứng minh và có thể dùng cho các bệnh nhi này

* Chống chỉ định

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc [5], [7], [25]

1.4.4 Thuốc bảo vệ niêm mạc và băng xe ổ loét

Các thuốc bảo vệ niêm mạc và băng bó ổ loét có thể chia làm hai nhóm;

- Bảo vệ cơ học: tạo lớp áo bảo vệ niêm mạc dạ dày và băng bó ổ loét như sucralfat, hợp chất bismuth

- Tăng cường khả năng phòng vệ của lớp nhầy do kích thích tiết chất nhầy như các chất tương tự prostaglandin (misoprostol), carbenoxolone, enoxolone, dịch chiết cam thảo và dẫn xuất

Hiện nay, chủ yếu sử dụng misoprostol và sucralfat cho tác dụng bảo

vệ niêm mạc và băng bó ổ loét Các hợp chất bismuth được xếp vào nhóm thuốc diệt H.Pylori, còn các thuốc khác chỉ dùng hỗ trợ trong điều trị loét

dạ dày tá tràng

1.4.5 Thuốc diệt trừ H.Pylori

1.4.5.1 Các thuốc kháng sinh diệt H.Pylori

H.Pylori chỉ có khả năng kháng một số ít kháng sinh in vitro như vancomycin, acid nalidixic, trimethoprim và các sulfonamide [25] Tuy nhiên, in vivo, ít kháng sinh có hiệu quả diệt H.Pylori do đó khi điều trị

bệnh phải có sự phối hợp các loại thuốc, nhóm thuốc

Bảng 1.4 Một số đặc điểm của các KS dùng trong phác đồ diệt H.Pylori

Kháng sinh MIC90 (mg/l) [23] Độ bền và hoạt tính trong môi trường acid [17] Amoxicillin 0,015 – 0,12 Bền vững trong môi trường acid Hoạt tính

mạnh nhất ở pH trung tính

Tetracycline 0,06 – 1 Có hoạt tính ở pH thấp Có tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân Metronidazol 0,25 – 2 (>8)*

Không bị ảnh hưởng bởi pH dịch vị

Có khả năng tập trung nhiều ở niêm mạc

dạ dày, đạt nồng độ cao trong chất cháy

Clarithromycin 0,015 – 0,06 (4 – 64)*

Bền trong môi trường acid hơn erythromycin, hấp thu tốt hơn và hiệu quả diệt H.Pylori cao hơn.Có khả năng lan tỏa vào lớp nhầy

Ghi chú: ()* là MIC90 đối với chủng H.Pylori kháng thuốc

Một số nghiên cứu cho thấy, các macrolide có khả năng thấm trực tiếp qua lớp nhầy, còn amoxicillin chỉ phân bố vào lớp nhầy khi nó có mặt trong hệ tuần hoàn Nhưng trái với metronidazol, amoxicillin không đạt được nồng độ đầy đủ tại lớp nhầy dạ dày Tetracycline có thể có cả tác dụng tại chỗ và tác dụng do phân bố từ máu vào lớp nhầy

1.4.5.2 Muối bismuth

Ba hợp chất bismuth sử dụng trong điều trị loét dạ dày tá tràng hiện nay là: Bismuth subsalicylate (BSS), colloidal bismuth subcitrate (CBS) (Tripotasum dicitrato bismuth (TDB)), ranitidine bismuth citrate (RBC)

[16]

a.Tác dụng và cơ chế

* Tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng

Các muối bismuth bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng và thúc đẩy lành loét do các cơ chế:

- Ở pH acid, một số muối bismuth (bismuth subcitrat) kết tủa thành vi tinh thể che phủ các tổn thương và ổ loét, tạo phức chelat với protein trong

ổ loét, và với glycoprotein của lớp nhầy, hình thành nên hàng rào chống lại

sự khuếch tán ngược của và tác động của pepsin

- Ức chế hoạt tính của pepsin do hình thành phức hợp bismuth – pepsin

- Ngoài ra, cơ chế bảo vệ có thể trung gian qua PG, các yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGF), kích thích sản xuất nhầy và bicarbonate [16], [27], [29]

Do đó, các muối bismuth có tác dụng làm lành loét dạ dày tá tràng tương đương cimetidin và có thể bảo vệ dạ dày tá tràng khỏi tác động gây hại của NSAID, aspirin và chất kích thích [29]

H.Pylori Các muối bismuth có thể có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh, làm tăng tác dụng của kháng sinh và giảm khả năng kháng thuốc của H.Pylori [25], [27]

b.Dược động học

Trong môi trường acid dịch vị, CBS kết tủa mạnh thành dạng bismuth oxychlorid và citrate, BSS hình thành dạng bismuth oxy không tan, bismuth hydroxid, bismuth oxychlorid và giải phóng salicylat Các hợp chất này thấm vào lớp nhầy hoặc gắn với protein trong ổ loét Nồng độ bismuth được hấp thu, với Cmax trong máu dưới 30ng/ml khi dùng liều đơn (thấp hơn nhiều do mức gây độc – 100mg/ml), phần còn lại thải trừ qua phân Lượng bismuth hấp thu gắn với protein huyết tương và phân bố ở nhiều mô trong cơ thể, chủ yếu ở thận và gan, một lượng nhỏ ở não và cơ Bismuth hấp thu có t1/2 khoảng 5 ngày, thải trừ qua nước bọt, nước tiểu và mật [5]

c.Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp là nhuộm đen phân và lưới, biến máu răng

có hồi phục, ít gặp hơn là nôn và buồn nôn Bệnh não, độc tính trên thận và thần kinh hiếm gặp khi dùng liều thấp và thời gian ngắn, tuy nhiên khi dùng liều cao kéo dài có thể gây ngộ độc nặng [5]

d.Thận trọng và chống chỉ định

* Thận trọng

Các hợp chất bismuth trước đây được thông báo có thể gây bệnh não Liều dùng hiện nay thấp hơn rất nhiều so với liều có thể gây bệnh não, tuy nhiên, nguy cơ nhiễm độc bismuth có thể tăng nếu dùng liều cao, kéo dài

và dùng cùng với các hợp chất khác chứa bismuth Thận trọng khi dùng bismuth subsalycitrat cùng với các salycylate có thể gây ngộ độc quá liều salycylate Không nên sử dụng các hợp chất bismuth cho phụ nữ có thai,

phụ nữ cho con bú và trẻ nhỏ vì độ an toàn của thuốc chưa được xác định

lệ diệt H.Pylori tối đa khoảng 30% Do đó, để nâng cao hiệu quả diệt H.pylori và giảm khả năng kháng thuốc của vi khuẩn này, người ta đã phối hợp thuốc ngăn tiết (tăng hoạt tín kháng sinh) với nhiều kháng sinh (giảm

sự kháng thuốc) để diệt trừ H.Pylori

• Phác đồ hai thuốc

Phác đồ hai thuốc gồm một thuốc chẹn bơm proton và một kháng sinh (PPI cộng amoxicillin hoặc clarithromycin) cho tỷ lệ diệt biến động trong khoảng rộng 30 – 80% Tăng liều các thuốc này có thể cho tỷ lệ diệt cao hơn, nhưng không được coi là lựa chọn hàng đầu trong diệt H.Pylori, vì chúng chỉ có một kháng sinh, dễ gây kháng thuốc

• Phác đồ ba thuốc

Phác đồ bộ ba gồm một thuốc chẹn bơm proton kết hợp với hai kháng sinh Đây là phác đồ được ưa chuộng sử dụng hiện nay, với tỷ lệ diệt H.Pylori có thể đạt 86 – 90% Sucrafat và ranitidine bismuth citrate có thể

thay thế cho PPI, nhưng không làm tăng tỷ lệ diệt H.Pylori

• Phác đồ bốn thuốc

Phác đồ gồm phác đồ ba thuốc cộng thêm muối bismuth, cho tỷ lệ diệt cao, được sử dụng trong trường hợp điều trị thất bại với phác đồ bộ ba