Bệnh nấm da thường được mang tên theo vị trí của cơ thể mà ở đó nấm gây bệnh như: nấm da Dermatophytes, nấm trứng tóc Piedra, nấm da đầu Microsporum và trychophyton… Việt Nam là nước nằm
Trang 2MỤC LỤC ĐẶT VẤNĐỀ……… Trang 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN……… 3
1.1 Đại cương các bệnh nấm 3
1.1.1 Sơ lược lịch sử:……… 3
1.1.2 Hình thái nấm……… 3
1.1.3 Tình hình đặc điểm sinh lý học ……… 4
1.1.4 Phương thức lây truyền ……… 5
1.1.5 Điều kiện thuận lợi để mắc bệnh nấm ……… …… 6
1.1.6 Phân loại bệnh: ……… …… 6
1.1.7.Các xét nghiệm chẩn đoán nấm ……… .…… 7
1.1.8 Một số bệnh nấm da thông thường ……… 7
1.2 Điều trị bệnh nấm da: 13
1.2.1 Nguyên tắc điều trị 13
1.2.2 Phác đồ điều trị 13
1.3 Thuốc điều trị nấm da 14
1.3.1 Kháng sinh chống nấm nguồn gốc vi sinh : 14
1.3.2 Nhóm dẫn xuất Imidazol 15
1.3.3 Dẫn chất nhóm Triazol……… 19
1.3.4 Nhóm Allylamin:……… … 21
1.3.5 Ciclopiroxolamin……… …… 22
1.3.6 Nhóm thuốc bao gồm các hóa chất ……… 23
1.3.7 Một số nhóm thuốc khác……… 24
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…… 25
2.1 Đối tượng nghiên cứu:……… …… 25
2.2 Phương pháp nghiên cứu:……… 26
Trang 32.3 Thời gian nghiên cứu……… 27
2.4 Xử lý số liệu……… 27
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28
3.1 Tình hình bệnh nấm da & các đặc điểm lâm sàng ………28
3.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nấm da trong số bệnh nhân bị bệnh nấm……… 28
3.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh nấm da theo lứa tuổi 29
3.1.3 Tỷ lệ bệnh mắc bệnh theo giới tính 30
3.1.4 Tỷ lệ bệnh nấm da theo thể bệnh …30
3.1.5 Tỷ lệ mắc bệnh nấm da theo thể bệnh kèm một bệnh da khác 32
3.1.6.Vị trí các tổn thương……… 33
3.1.7 Thời gian mắc bệnh cho đến khi dến khám……… 34
3.1.8.Tỷ lệ bệnh nhân tự dùng thuốc trước khi đến khám bệnh …… 35
3.2 Ks sử dụng thuốc trong điều trị nấm da tại Bv Da liễuHn 36
3.2.1 Danh mục các thuốc sử dụng trong điề trị nấm da tại bệnh viện Da liễu Hà Nội……… 36
3.2.2 Phác đồ điều trị cho bệnh nhân nấm da……… 38
3.2.3 Tỷ lệ các nhóm thuốc dùng tại chỗ được chỉ định trong điều trị… 39
3.2.4: Tỷ lệ sử dụng nhóm thuốc tác dụng toàn thân……… … 41
3.3 Đánh giá kết quả điều trị……… 42
3.3.1 Đánh giá kết quả điều trị……… 42
3.3.2 ADR thường gặp khi sử dụng thuốc tác dụng tại chỗ ………… 42
3.3.3 Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn gặp ở nhóm thuốc bôi 43
3.3.4.Các ADR thường xảy ra với thuốc tác dụng toàn thân 44
3.3.5.Tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc chống nấm có tác dụng toàn thân 44
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN- KẾT LUẬN- KIẾN NGHỊ: 4.1 Bàn luận ……… 46
4.1.1 Tình hình bệnh nấm da và đặc điểm lâm sàng:……… …… 46
Trang 44.1.2 Khảo sát sử dụng thuốc trong điều trị nấm da 52
4.1.3 Đánh giá kết quả điều trị……… 58
4.2 Kết luận……… 61
4.2 1 Tình hình nấm da và các đặc điểm lâm sàng……… 61
4.2.2 Khảo sát sử dụng thuốc……… 61
4.2.3 Đánh giá kết quả điều trị……… 61
4.3.KIẾN NGHỊ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 BYT (2006), tương tác thuốc và các chú ý khi chỉ định, NXB Y học
2 BYT (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học
3 BYT (2003), Dược thư quốc gia Việt Nam (2002), NXB Hội đồng Dược
Điển Việt Nam
4 Bộ môn Da liễu, trường Đại học Y Hà Nội (1992), Bệnh Da liễu, NXB Y
học Hà Nội
5 Nguyễn Lê Hoa “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, căn nguyên gây bệnh
nấm da đầu và đánh giá hiệu quả bằng Grisefulvin”, luận văn tốt nghiệp
Bác sĩ chuyên khoa II (2004)
6 Đỗ Thị Hằng “Đặc điểm lâm sàng nhiễm nấm Candida âm đạo bước đầu
xác định độ nhạy cảm của các chủng nấm với kháng sinh chống nấm bằng
Fungitest tại Viện Da liễu”, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ chuyên khoa II
(2003)
7 Nguyễn Minh Quang “Nghiên cứu tình hình nhiễm nấm âm đạo kết quả
điều trị bằng viên đặt Econazole nitrate tại Bệnh viện Da liễu Hà Nội năm
2005 – 2006”, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ CKII
8 Phạm Trí Tuệ (2004)’’ bệnh nấm ngoài da và nấm ngoại biên’’ giáo trình
sau Đại học, trường Đại học Y Hà Nội
9 Nguyễn Ngọc Thụy,Các bệnh nấm da, tập san (Dermatomycoses) – Tài
liệu nấm da, thư viên – ebook( 2011)
Trang 510 [37] Hariet BS (2002) “Tinea capitis A global Perispective”, Science
Education
11 [28] Freedberg, Eisen, Wolff Austen, ketz Fitzpatrick (1999), Fitzpatrick
Dermatology in general Medicine
12 [44] Konchung K.J, Bennet E.J (1992),” medical Mycology Lea & Febiger Philaden phia,” P 105 – 108
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ
Nấm da là một bệnh da phổ biến và xảy ra ở khắp nơi trên thế giới, nhưng tỷ lệ mắc bệnh khác nhau theo từng khu vực Bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng trong những năm gần đây Tỷ lệ mắc bệnh nấm da so với các bệnh ngoài da ở Đông nam Á
là 40-60%, còn ở Việt Nam là 5 -15 Sự phân bố các chủng nấm cũng khác nhau theo khu vực và có sự thay đổi từng thời kỳ ,ví dụ năm 1950 tại Bắc Âu và Bắc Mỹ căn nguyên chủ yếu gây bệnh nấm da đầu là M.canris, M audouinii, ngày nay ở Mỹ và một số vùng trên thế giới, tác nhân chủ yếu là (Trichophyton tonsurans)
Bệnh nấm da thuộc nhóm bệnh nấm nông (Superficial mycoses) do loại nấm Dermototphytes gây nên Thông thường nhiều sợi nấm liên kết với nhau tạo thành búi nấm, khi sợi nấm đã già hoặc hết chất dinh dưỡng thì búi nấm sẽ hình thành bào tử nấm Trong quá trình sống sợi nấm phát triển và tiết ra độc tố kích thích da gây ngứa Chúng chỉ ký sinh ở lớp sừng mà không xâm nhập xuống tổ chức sâu [9] Nấm da bao gồm nhiều loại khác nhau gây bệnh ở da người, động vật Bệnh nấm da thường được mang tên theo vị trí của cơ thể mà ở đó nấm gây bệnh như: nấm da (Dermatophytes), nấm trứng tóc (Piedra), nấm da đầu (Microsporum và trychophyton)…
Việt Nam là nước nằm trong khu vực nhiệt đới, gió mùa, khí hậu nóng ẩm (đặc biệt vào mùa hè) là điều kiện lý tưởng cho bệnh da phát triển, nhất là bệnh nấm da Bên cạnh đó các điều kiện vệ sinh, phong tục, tập quán còn thấp kém (điều kiện nước sinh hoạt còn thiếu thốn, nhà cửa ở vùng nông thôn còn thiếu vệ sinh, môi trường ô nhiễm) Thứ đến là trình độ hiểu biết của dân trí chưa cao, bệnh nhân sử dụng thuốc kháng sinh
và corticoid không theo hướng dẫn của thầy thuốc dùng kéo dài và không đúng liều là những cơ hội cho bệnh da nói riêng và bệnh do nấm gây ra phát triển [9]
Bệnh nấm da không gây nguy hiểm đến tính mạng nhưng gây ra nhiều khó chịu
và ảnh hưởng đến tâm lý sức khỏe của người bệnh Việc điều trị phải liên tục, triệt để,
đủ thời gian tối thiểu 15 - 20 ngày Nếu điều trị dở dang bệnh rất dễ tái phát Bệnh nhân khó chịu, nhất là ngứa ở vùng da bị tổn thương, ngứa cả ngày lẫn đêm, ngứa
Trang 7nhiều hơn về ban đêm, khi đổ mồ hôi hoặc khi thời tiết nóng bức làm cho bệnh nhân bực bội, mệt mỏi ảnh hưởng đến sức khỏe Hậu quả của bệnh nấm da là ngứa và gãi làm nhiễm khuẩn da, viêm da, chàm hóa gây phiền toái cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến thời gian điều trị Bệnh gây khó chịu nhưng chữa trị không khó Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc không đúng, thuốc quá mạnh, bôi sang cả vùng da lành, da non sẽ gây ra tình trạng phỏng, chảy nước vùng bôi thuốc Thậm chí người bệnh còn chủ quan ngại
đi khám dùng theo lời mách bảo không đúng còn gây nhiễm trùng, sưng đau gây mưng
mủ, lở loét… Bệnh nấm da dễ lây cho các vị trí khác nhau trên cơ thể của bản thân và cho cả người khác
Bệnh nấm da nếu được phát hiện sớm, điều trị kịp thời thì không khó chữa Thuốc điều trị nấm rất phong phú đa dạng, có dạng tác dụng tại chỗ: thuốc bôi, viên đặt âm đạo, dạng tác dụng toàn thân: viên uống Việc sử dụng thuốc cần phải theo chỉ định của Bác sĩ tránh cho bệnh nặng thêm, dẫn đến kéo dài thời gian điều trị, điều trị tái phát mất thì giờ, tốn kém, hiệu quả điều trị không đạt như mong muốn
Để người bệnh có thể tự giác thực hiện đúng hướng dẫn sử dụng thuốc của thầy thuốc, việc tư vấn cho người bệnh tuân thủ các yêu cầu điều trị đúng rất quan trọng
Đề tài “ Khảo sát việc sử dụng thuốc điều trị bệnh nấm da tại Bệnh viện Da liễu
Hà Nội” với mục tiêu:
- Khảo sát các thuốc được sử dụng điều trị bệnh nấm da tại Bệnh viện Da liễu Hà Nội
- Đánh giá hiệu quả điều trị
Với mong muốn có những hiểu biết trong trong việc sử dụng thuốc điều trị nấm
da và sử dụng làm sao đạt được hiệu quả tối ưu mà lại an toàn cho người bệnh
Trang 8
Năm 1910 Sabouraud đưa ra bảng định loại, đặc điểm lâm sàng, phương pháp điều trị nấm da Với thành tựu này, ông được coi như cha đẻ của ngành nghiên cứu nấm y học hiện đại
Năm 1925 Margarot và Derege phát hiện tóc bị nhiễm một số chủng loại nấm
có thể phát ra ánh sang huỳnh quang đặc trưng khi chiếu đèn Wood
Năm 1934 Emmon đã mô tả các chủng nấm không chỉ khác nhau thông thường
về hình thái học mà chúng còn khác nhau trên biểu hiện lâm sàng Ông đưa ra hệ thống phân loại chuẩn thức về nấm da và được sử dụng cho đến ngày nay Qua đó, ông định nghĩa một cách rõ ràng các giống Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton dựa trên hình thái bào tử và cấu trúc cơ bản của nấm
1.1.2 Hình thái nấm
- Đặc điểm hình thái nấm:
Tế bào nấm có màng dày Cellulo hoặc Chitin Nguyên sinh chất có nhiều không bào chứa chất hữu cơ dự trữ (đường, mỡ, axit hữu cơ) Tế bào nấm có thể có nhiều hạt nhân Nấm có bộ phận dinh dưỡng là sợi nấm Sợi nấm chia thành khoang, có vách ngăn, giữa các vách có lô thủng làm cho nguyên sinh chất chảy khắp trong lòng sợi nấm Nhiều nấm liên kết với nhau thành búi, tập hợp thành như một tế bào khổng lồ Búi nấm phát triển ở các đầu tận cùng trong khi vùng trung tâm các sợi nấm dần dần
Trang 9già cỗi, lúc đó nấm hình thành các bào tử (Spores) Đây là bộ phận sinh sản bảo tồn
giống nòi, đồng thời cũng là cơ quan lây truyền của nấm Các chủng nấm khi được nuôi cấy trên môi trường thích hợp sẽ phát triển thành những khuẩn lạc Các khuẩn lạc này thường có đặc tính riêng và dựa vào đó để phân biệt các chủng nấm [8]
(Superficial mycoses) do loại nấm da Dermaphytoses gây nên Loại nấm này không có
diệp lục tố nên không tự tổng hợp được chất hữu cơ từ CO2 và H2O dưới tác dụng của ánh sáng mặt trời, phải sống nhờ vào các sinh vật khác (thực chất là lớp sừng của người và động vật) Chúng ký sinh ở lớp sừng mà không thâm nhập xuống tổ chức sâu
Hình 1: nấm da(SK&ĐS)
1.1.3 Tình hình đặc điểm sinh lý học:
- Nước ta ở vùng khí hậu nhiệt đới gió mùa, nóng ẩm là điều kiện thích hợp cho bệnh nấm da phát triển, nó đứng hàng thứ hai sau Eczema Bệnh nấm da khá phổ biến
Trang 10theo thống kê chưa chính xác tỷ kệ mắc bệnh nấm da ở Việt nam khoảng 5 – 15% trong bệnh ngoài da( phụ thuộc vùng , nhóm người)
- Trên da, nấm thường phát triển ở những nơi ẩm ướt, nhiệt độ thích hợp từ 25 –
370C, pH 5,8 – 6,8 Ở nhiệt độ 80o C sau 5 – 7 phút nấm có thể chết Một số hóa chất: Axit Salicilic, Axit Benzoic, Iod làm bong lớp sừng là nơi ký sinh của nấm và làm cô đặc nguyên sinh chất tế bào nấm Do vậy các hóa chất trên có tác dụng điều trị bệnh nấm Các yêu tố bên ngoài như: nhiệt độ, tia cực tím, cồn, axit kiềm… cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa các chất dinh dưỡng và làm thay đổi điều kiện sống của nấm, làm cho nấm có thể trở thành đa dạng hay biến dạng
- Các sợi nấm len lỏi, phát triển giữa các tế bào sừng và lớp gai nông, tiết ra độc
tố kích thích lên đầu tận cùng thần kinh cảm giác, gây ngứa, viêm ở các mức độ khác [9]
- Bệnh nấm da thường được mang tên theo vị trí của cơ thể mà ở đó nấm gây bệnh như: nấm thân, nấm kẽ, nấm tóc, nấm móng, lang ben…
- Bệnh nấm da rất phổ biến trong các bệnh da đặc biệt trong quân đội
1.1.4 Phương thức lây truyền:
- Yếu tố ngoại sinh
Người bệnh bị nấm da do các phương thức sau:
+ Tiếp xúc với bào tử, sợi nấm trong thiên nhiên, không khí, đất, nước, hoặc từ các nguồn khác như thực vật, cây cỏ bị mục nát
+ Tiếp xúc với xúc vật bị nấm (chó, mèo, trâu, bò…)
+ Người bệnh lây sang người lành (ngủ chung, dùng chung đồ) đây là nguồn lây chính.[8,9]
Thông thường nhất là lây giữa người với người do tiếp xúc với nha bào, sợi nấm
từ tổn thương của người bị bệnh nấm, do người bệnh gãi sợi nấm, nha bào vương vãi
Trang 11ra quần áo, chăn chiếu (nằm chung, tắm giặt chung, dùng chung quần áo lót, giường tất, lược mũ…)
Nấm da lây truyền cũng cần những yếu tố thuận lợi như: da bị sang chấn, mồ hôi lép nhép, làm bở lớp sừng, cọ sát da làm xung huyết nhất là điều kiện thiếu vệ sinh,
ít tắm giặt, để cho nha bào, sợi nấm bám vào da có đủ thời gian nảy nở và phát triển thành bệnh
- Yếu tố nội tại:
Cùng điều kiện sinh hoạt vệ sinh nhưng có người mắc bệnh nấm da, có người không, đó là do yếu tố sinh lý da vì khả năng đáp ứng miễn dịch cơ thể với nấm da là qua trung gian tế bào
1.1.5 Điều kiện thuận lợi để mắc bệnh nấm
+ Nấm dễ phát triển ở pH 5,8 - 6,8 hơi kiềm do đó người ta hay bị bệnh nấm da
ở nếp kẽ Da bị xây xát, da khô, rối loạn cấu tạo lớp sừng Nhiệt độ từ 25 - 370C Vệ sinh thiếu sót, mặc quần lót, áo lót chật
+ Rối loạn nội tiết (Candida), suy giảm miễn dịch, dùng kháng sinh lâu ngày,
dùng thuốc ức chế miễn dịch.[8,9]
1.1.6 Phân loại bệnh:
- Dựa vào tính chất và đặc điểm của nấm gây bệnh chia thành các loại sau:
- Nấm chỉ gây nhiễm lớp sừng (Keratomycoses): Nấm lang ben Nấm vẩy rồng
Trứng tóc
- Nấm da (Dermatomycoses): Epidermophytie Trychophytie Microsporie
- Các bệnh gây nên do nấm Candida
- Phân loại bệnh theo nhóm:
- Nấm thân/(hắc lào)
- Nấm lang ben
Trang 12- Nấm vẩy rồng
- Nấm kẽ chân
- Bệnh nấm tóc: Bệnh trứng tóc Bệnh nấm ở râu cằm Bệnh nấm tóc do các loại Trichophyton Bệnh nấm tóc do các loại Microsporum Bệnh nấm tóc có dạng chốc lở
- Đèn Wood tạo ra tia cực tím bước sóng 3660 A0, cho bẹnh nhân vào phòng tối , chiếu đèn cách da đầu 15-30cm , sợi tóc nhiễm nấm sẽ phát huỳnh quang màu xanh vàng sáng nếu nhiễm nấm M audouinii, M.canis, M ferrugineum- có màu xanh trắng đục nếu nhiễm nấm T schoenleinii
- Xét nghiệm trực tiếp: vẩy da, móng…bằng dung dịch KOH 10-20%.( KOH 20g, Glycerin 20ml, nước cất vừa đủ 100ml) Có thể thấy sợi nấm , bào tử đốt Xét nghiệm trực tiếp chỉ cho kết quả có hay không có nấm, còn không xác định được chủng nấm mà chỉ có thể xác định bằng nuôi cấy nấm
- Cấy nấm :
- Môi trường Sabouraud có Cloramphenicol và Cycloheximid ở nhiệt độ phòng , có thể 1-3 tuần mới thấy nấm mọc
-Dựa vào hình thái đại vi thể ,vi thể để định loại , có thể phải dựa vào các
nghiệm pháp sinh học như : nghiệm phát xuyên tóc, các yếu tố cần thiết cho sự tăng trưởng và phát triển…
1.1.8 Một số bệnh nấm da thông thường
1.1.8.1 Nấm thân( điển hình là nấm hắc lào)
Trang 13Bao gồm nấm bẹn, nấm da thường (trừ nấm tóc, nấm kẽ, nấm móng) Bệnh thường bị về mùa hè
- Căn nguyên do: Epidermophyton, Trichophyton hoặc Microsporum
- Vị trí: ở các nếp kẽ lớn, 2 bên bẹn, kẽ mông, thắt lưng, nếp vú phụ nữ, thân mình, các chi, đôi khi xuất hiện ở cổ, gáy
- Tổn thương cơ bản: ban đầu khi nhiễm nấm trên da xuất hiện đám đỏ tròn hình đồng xu đường kính 1 -2 cm, sau lan to ra, về sau các đám tổn thương liên tục kết thành mảng lớn bằng lòng bàn tay hoặc to hơn nữa, có hình đa cung Ngứa, đặc biệt khi nóng, ra mồ hôi thì rất ngứa, khó chịu
- Tiến triển: lành tính nhưng nếu không điều trị triệt để sẽ trở thành nấm da mạn tính hay tái phát
- T2: Phối hợp thuốc bôi và thuốc uống
Trang 141.1.8.2 Nấm kẽ chân:
- Căn nguyên: Do các loài Epidermophyton, Trichophyton gây nên Bệnh hay
gặp ở những người chân bị ngâm trong nước nhiều giờ, liên tục nhiều ngày do nghề nghiệp: nông dân, công nhân vệ sinh cống rãnh, nhà ăn, công nhân cầu phà, vận động viên bơi lội…, đi giày tất bí hơi (công binh hành quân dã ngoại) Bệnh thường xuất hiện ở kẽ ngón, đặc biệt hay gặp ở kẽ ngón chân
Hình 2: nấm kẽ chân(SK&ĐS)
- Triệu chứng lâm sàng: Tổn thương bắt đầu ở giữa kẽ ngón 3 - 4 (hay gặp nhất
ở một số người có cấu tạo giải phẫu ngón 3 - 4 sít nhau) rồi dần lan sang kẽ ngón khác Tổn thương ban đầu bợt trắng hơi bong vảy, nổi một số mụn nước, ngứa nhiều, gãi trợt
da, có nền đỏ, có khi viêm nề, sưng tấy do nhiễm khuẩn thứ phát, khi đó bệnh nhân có thể sốt, hạch bẹn sưng Nấm có thể lan lên mu bàn chân, xuống mặt dưới bàn chân, đôi khi có mụn nước sâu dạng tổ đỉa ở lòng bàn chân (dị ứng thứ phát)
Trường hợp do loài nấm Trichophyton thì tổn thương thường đỏ, róc da ở gót
chân, bìa bàn chân, các kẽ chân và có khi có mụn nước sâu hoặc có tổn thương ở móng, móng sẽ mủn trắng vàng…
- Thể bệnh thường gặp có 3 thể: Thể tróc vảy khô, thể mụn nước và thể viêm
kẽ Chú ý: phân biệt với các bệnh da khác: Á sừng bàn chân, tổ đỉa thể khô, Eczema tiếp xúc…
- Điều trị : thường được sử dụng là các kem Nizoral 2%, Calcrem 1%, Lamisil 1% phối hợp với nhóm thuốc hóa chất như dung dịch cồn Iod Salibenzoic 3%
Trang 15- Chẩn đoán cận lâm sàng: cần cạo vảy móng đem soi tìm sợi nấm hay bào tử đốt
- Chẩn đoán phân biệt: Cần phân biệt với bệnh vẩy nến móng, các móng cùng
bị một lúc và trên da cũng có tổn thương, vảy nến móng xét nghiệm nấm âm tính Các bệnh móng khác: viêm quanh móng do vi khuẩn, hay bệnh móng do nấm men Candida (bệnh này thường gây viêm ở quanh chân móng, đôi khi có dịch mủ), loạn dưỡng móng
- Điều trị :
Trang 16- Mới bị trên ít móng, vẹt ít (1/3 móng) thì tiến hành như sau: ngâm móng vào nước ấm 40 – 500C, phối hợp bôi thuốc vơí sử dụng thuốc chống nấm tác dụng toàn thân như Gricin, Sporal:
Liều Sporal 0,1g 4 viên/ ngày chia 2 lần x 7ngày Một đợt uống 1 tuần nghỉ 3 tuần Móng tay uống 2 - 3 đợt, móng chân 3
chủ yếu gây tổn thương ở tóc
- Điều kiện để nấm gây bệnh là để tóc ẩm (gội đầu ban đêm), đội mũ sau gội thường hay gặp nữ hơn nam
- Lây qua đường dùng chung lược, khi nhiễm nấm thì dọc theo chân tóc có các hạt nhỏ bằng hạt vừng màu đen bám chặt chân tóc Đó chính là sợi nấm và bào tử đốt tạo nên rất cứng và chắc làm gẫy thân tóc Nấm lan từ sợi này sang sợi khác Không ngứa nhưng làm người bệnh khó chịu
- Chẩn đoán cận lâm sàng: Cho sợi tóc vào lam kính có KOH 20% soi kính kiển
Trang 17Trên da đầu có các đám đỏ, hình tròn, hình ô van hay hình rắn bò bong vẩy, ranh giới rõ, tóc bị gãy cách da đầu một vài mm, có khi chỉ còn chấm đen, chân tóc có thể bự trắng như nhúng trong bột hay còn gọi chân tóc “đi bít tất” Vảy da thường có màu trắng hay trắng xám Rất ngứa, có thể lây từ chó mèo sang người
- Chẩn đoán cận lâm sàng: xét nghiệm cạo vảy da hoặc nhổ chân tóc đem soi tìm sợi nấm
- Cần phân biệt với các bệnh: Rụng tóc Pelade, rụng tóc da đầu,viêm chân tóc, chốc do liên cầu
- Điều trị: thường dùng phối hợp thuốc bôi và thuốc chống nấm tác dụng toàn thân
Bôi có thể dùng: Cồn Iod 2%, mỡ Nirozal, Lamisil
Uống: Griseofulvin, Nirozal, Sporal… Trong thời gian 1 tháng
- Nấm lang ben (Pityriasí versicolor, Malassezia furfure)
- Căn nguyên: bệnh do nấm Pityrosporum ovale gây nên
Thường gặp ở người trẻ, thanh thiếu niên Tổn thương thường bị 1/2 người phía trên như ở cổ, vai, ngực, lưng, cánh tay, có khi lan xuống đùi Các tổn thương liên kết với nhau tạo thành các đám có hình vằn vèo, hình bản đồ, giới hạn rõ, khi cạo bong ít vảy cám (dấu hiệu vỏ bào) Ngứa, nhất là khi nóng ra mồ hôi hay khi đi nắng về, ngứa râm ran Hay tái phát do bào tử còn sót lại trong nang lông ít lây lan
- Chẩn đoán cận lâm sàng: cần cạo vảy da xét nghiệm tìm đoạn sợi nấm hay tế bào nấm men
- Phân biệt: nấm lang ben với các bệnh da khác như bạch biến, á sừng, liên cầu dạng vảy phấn, vảy phấn hồng Gibert hay Erythrasma
- Điều trị: phát hiện điều trị sớm
- Nấm vảy rồng:( bệnh Tokelau):
Trang 18- Căn nguyên: do nấm Trichophyton concetricum hay gặp ở miền núi như ở Tây
Nguyên, Trường Sơn
- Triệu chứng lâm sàng: Khi nhiễm nấm xuất hiện nhiều vảy da, vảy bám trên nền da bình thường, tổn thương da không viêm, không có mụn nước Đám da tổn thương có hình tròn đồng tâm, xếp lên nhau như ngói lợp, vảy da mỏng như vỏ khoai tây, một bờ bám vào da, một bờ tự do bay lất phất, tổn thương thường xuất hiện ở lưng, ngực, bụng, cánh tay Ngứa nhiều làm mất ngủ dẫn đến suy nhược thần kinh
- Bệnh mang tính địa phương, dễ lây lan trong gia đình
- Chẩn đoán cận lâm sàng: xét nghiệm da tìm sợi nấm Phân biệt với bệnh da vảy cá
- Điều trị: tắm, thuốc điều trị tại chỗ như Cồn Iod 2%, mỡ có thành phần thuốc chống nấm, kết hợp thuốc điều trị toàn thân: Griseofulvin, Nirozal hoặc Sporal kéo dài
1 tháng
1.2 ĐIỀU TRỊ BỆNH NẤM DA:
1.2.1 Nguyên tắc điều trị:
- Phát hiện sớm, điều trị kịp thời
- Điều trị liên tục, triệt để đủ thời gian, tối thiểu 15 - 20 ngày (nấm tóc, móng có thể 3 - 6 tháng hoặc 1 năm) điều trị dở dang bệnh dễ tái phát
- Dùng thuốc thích hợp tùy vùng da, tùy người, mức độ bệnh đề phòng viêm da làm nặng bệnh thêm Tránh dùng thuốc quá mạnh
- Tránh kỳ cọ mạnh hoặc cạo vào tổn thương trước khi bôi thuốc vì nấm chỉ ở
bề mặt nông nên thuốc điều trị đủ tác dụng diệt, khi cạo thuốc sẽ ngấm sâu hơn dễ gây
dị ứng, tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển gây viêm da thứ phát
- Kết hợp điều trị với dự phòng
Trang 19- Trường hợp nhẹ dùng bôi thuốc tại chỗ, trường hợp nặng mạn tính tái diễn
nhiều lần hoặc trường hợp nấm tóc, móng, nấm do loài Trichophyton rubrum gây ra
phải kết hợp với kháng sinh kháng nấm có tác dụng toàn thân
1.2.2 Phác đồ điều trị nấm da :
Phác đồ 1: Dùng thuốc có tác dụng tại chỗ bôi thuốc đơn thuần
Phác đồ 2: Dùng phối hợp thuốc tác dụng tại chỗ và thuốc tác dụng toàn thân Phác đồ 1: dùng thuốc bôi đơn thuần trong điều trị nấm da (hắc lào)
+ Nấm da diện tích nhỏ
+ Mới mắc, vùng da bị bệnh không nhiễm khuẩn kèm theo
+ Nhiễm nấm không phải do chủng T.rubrum
Phác đồ 2: Chỉ định dùng phối hợp thuốc bôi và thuốc kháng nấm trong điều trị nấm da trong các trường hợp:
Nấm hắc lào lan rộng, nấm hắc lào tái phát, nấm hắc lào vùng da không dùng được thuốc bôi (trầy, xước), nấm do chủng T rubrum, các bệnh nấm móng, nấm tóc… Chống chỉ định: Người suy giảm chức năng gan, thận, phụ nữ có thai, cho con
bú, không dùng phối hợp kháng Histamin (có thể gây xoắn đỉnh)
1.3.THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM DA:
1.3.1.Kháng sinh chống nấm nguồn gốc vi sinh :
1.3.1.1 Griseofulvin:
- Các dạng thuốc : + viên nén hoặc viên nang 250,500mg
+ Dạng kem bôi ngoài da tube10g
- BD: Grisin, Fulvicen, Grisactin
- Nguồn gốc : kháng sinh được lấy từ nấm Penicillinum Griseofulvum
- Cơ chế : Có tác dụng làm phá vỡ cấu trúc thoi gián tế bào, nên làm ngừng pha giữa của phân bào kìm hãm sự phát triển của nấm
+ Tạo AND khiếm khuyết không có khả năng sao chép
Trang 20-Hấp thu chủ yếu ở tá tràng (25- 70%), tập chung chủ yếu ở da, móng tóc, gan,
mô mỡ và cơ xương Thải trừ chủ yếu qua gan
- Chỉ định:
Điều trị bệnh nấm da, tóc, móng bao gồm nấm da thân, nấm da chân, nấm da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng do các loài Trichophyton, Microsporum hoặc Epidermophyton gây ra Không nên sử dụng điều trị nấm nhẹ hay thông thường đáp ứng với các thuốc kháng nấm tại chỗ khác
- Chống chỉ định: tuổi cao, phụ nữ có thai, người bệnh lí gan thận
Tác dụng không mong muốn: nhức đầu biếng ăn, buồn nôn dị ứng, phát ban do mẫn cảm ánh sáng, giảm bạch cầu hạt, vv…v
Thận trọng kiểm tra chức năng gan thận, máu thường kì nếu điều trị dài ngày
- Liều dùng: Người lớn 500mg/ ngày, có thể chia ra uống 1-4 lần trong ngày Nấm da thân, da đùi, da đầu dùng 2-4 tuần
Nấm da chân, móng 1g/ ngày, dùng 4-6 tháng (có thể kéo dài 1 năm đối với nấm móng)
Trẻ em trên 2 tuổi dạng vi tinh thể 10-11mg/ kg/ ngày chia 2 lần
- Tương tác thuốc:
+ Rượu: làm tim đập nhanh đỏ bừng vã mồ hôi + Với Phenobacbital làm giảm nồng độ Griseofulvin trong máu và gây cảm ứng enzyn P450 ở gan Nếu dùng đồng thời phải chia liều Griseofulvin làm 2-3 lần trong ngày Với thuốc tránh thai dạng uống làm giảm hiệu quả thuốc tránh thai, làm giảm nồng độ thuốc Cyclosporin trong máu
+ Với Theophylin làm tăng đào thải Theophylin
Trang 21Nhiễm bệnh Candida ở miệng ,ruột và tất cả các bệnh do vi nấm mà đầu tiên có nhiễm trùng ở ruột
**Các thuốc khác : Amphotericin B, Pimaricin, Cadicidin
Clotrimazol có tác dụng kìm hãm và diệt nấm, tùy theo nồng độ, với các chủng: Trychophyton rubrum,Trychophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis và các loài Candida
Lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa qua gan rồi đào thải ở phân và nước tiểu Dùng bôi da hoặc dùng đường âm đạo Clotrimazol rất ít được hấp thu
- Chỉ định :
Clotrimazol được chỉ định điều trị tại chỗ các bệnh nấm da như: bệnh nấm Candida
ở miệng, họng, ngoài da Các bệnh nấm da , nấm kẽ chân, kẽ ngón tay viêm móng , viêm quanh móng cũng như bệnh nấm Cadida ở âm hộ, âm đạo…
- Liều dùng : Viêm ngậm: 10mg x5 lần / ngày dùng trong 14 ngày
Dùng ngoài : bôi nhẹ một lượng thuốc vừa đủ trên vùng da bị bệnh ngày 2 lần x 4 tuần nếu cần thiết có thể bôi đến 8 tuần
Điều trị nấm âm đạo: Đặt viên 100mg x 7 ngày liên tục(hay đặt viên 500mg chỉ một lần)
- Tương tác thuốc:
Trang 22Khi dùng đồng thời với Tacrolimus cho người bệnh ghép gan thì nồng độ
Tacrolimus trong huyết thanh của người bệnh tăng , Vì vậy khi dùng đồng thời thì nên giảm liều Tacrolimus theo yêu cầu
- Tác dụng không mong muốn :
Đường miệng 5% có kích ứng rối loạn tiêu hóa, buồn nôn
Ngoài da : Các phản ứng tại chỗ (>1%) bao gồm phỏng nhẹ, kích ứng viêm da dị ứng do tiếp xúc đau rát vùng bôi ở da hoặc âm đạo
1.3.2.2 Ketokonazol( theo cảnh báo cục quản lý dược cân nhắc nguy cơ- lợi ích khi sử dụng Ketoconazol dạng uống)
- BD: Nizoral, Fungicid, Ketoconazol, Dezo…
- Dạng thuốc : viên nén, kem bôi 2%, dầu gội 2%
- Cơ chế : Ketoconazol có tác dụng kìm hãm nấm nhưng cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao, dùng kéo dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm, nó có tác dụng ức chế hoạt tính của Cytochrom P450 là hệ enzym cần thiết cho quá trình khử Methyl các 14 alpha - methyl - sterol thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm Ở nồng độ cao tác dụng diệt nấm của Ketoconazol là do tác dụng hóa lí trực tiếp của thuốc trên màng tế bào nấm
Ketoconazol là thuốc chống nấm có khổ rộng,có tác dụng trên nhiều loại nấm
gây bệnh: Candida, Epidermophyton floccosum, Trichophyton mentagrophytes, T rubrum, Cryptococcus neofomans, Sporothrix schenckii
Ketoconazol hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa, tốt nhất là ở pH axit Ở người khỏe mạnh lúc đói, sinh khả dụng của thuốc uống ở dạng viên nén thông thường hay hỗn dịch là tương tự nhưng ở dạng dung dịch thì hơi cao
Ketoconazol phân bố ở các dịch khớp bị viêm, nước bọt, gân, da, các mô mềm, tinh hoàn,….nhưng không qua được hàng rào máu não nên chỉ đạt 1 lượng không đáng
kể trong dịch não tủy
Trang 23Ketoconazol chuyển hóa 1 phần qua gan, qua mật rồi vào phân là con đường chính để thải trừ thuốc
Trẻ em trên 2 tuổi : 3,3mg-6,6mg/ kg/ngày, uống 1 lần/ ngày
Dùng tại chỗ : bôi ngày 2 lần
- Tương tác thuốc :
Khi sử dụng cùng với Rifampicinvaf Isoniazid làm giảm nồng độ Ketokonazol, hay dùng đồng thời với các thuốc làm pH dạ dày làm giảm hấp thu Ketokonazol Ketokonazol làm tăng nồng độ thuốc phối hợp khi dùng đồng thời với các thuốc: Cisaprid (gây rung thất nhịp nhanh và xoắn đỉnh), với Midazolam và Triazolam( tác dụng gây ngủ và an thần sẽ mạnh và kép dài hơn), Với Ciclosporin( cần giảm liều hay thay thuốc ), với các thuốc chống đông máu nhóm Cumarin( cần điều chỉnh liều)
Trang 24Với rượu : gây phản ứng Disulfiram như đỏ bừng, nổi ban, phù ngoại vi, đau đầu, buồn nôn (không nên uống rượu trong thời gian điều trị)
1.3.2.3 Các thuốc khác:
** Miconazol: Biệt dược Daktrin (oralgel) 2% - ống 10g
Dùng trong nấm Candida ở miệng và đường tiêu hóa
Có thuốc truyền tim mạch nhưng được khuyên không sử dụng với nấm thông thường do tính gây độc cao
** Econazol : Biệt dược Endix-G dạng crem (phối hợp với Triamicinolon actonis), có cấu tạo tương tự Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol có phổ chống nấm rộng
Chỉ định : không dùng trong nấm toàn thân mà chỉ dùng tại chỗ (da, âm đạo) Nấm da (chân, bẹn, thân, đùi, ), lang ben Viêm âm đạo do Candida albicans và các nấm khác Viêm âm đạo,viêm bao qui đầu do nấm
- Bảo quản : dưới 25oC, tránh đông lạnh
1.3.3 Dẫn chất nhóm Triazol
1.3.3.1 Itraconazol
- BD : Sporal, Sporacid, Itcure, Itcon,
Viêm nang 100mg, dung dịch 10mg/ml
- Cơ chế : Itraconazol là một chất triazol tổng hợp chống nấm có tác dụng tốt hơn
Ketoconazol đối với 1 số nấm, đặc biệt đối với Aspergillus spp( Coccidioides, Crytoccocus, Canđia ) Itraconazol ức chế các enzym phụ thuộc cytochrom P450 của
nấm, do đó làm ức chế sinh tổng hợp ergosterol, gây rối loạn chức năng màng và enzym liên kết màng, ảnh hưởng đến sự sống và phát triển của tế bào nấm
Trang 25Itraconazol được hấp thụ tốt khi uống ngay sau bữa ăn hoặc uống cùng thức ăn,
do thức ăn làm tăng hấp thụ Itraconazol chuyển hóa trong gan thành nhiều chất rồi bài tiết qua mật hoặc nước tiểu
- Chỉ định
Nấm Candida ở miệng – họng, nấm Candida âm hộ - âm đạo, lang ben Bệnh
nấm da nhạy cảm với Itraconazol (như bệnh do Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) thí dụ bệnh nấm da chân, da bẹn, da thân, da kẽ tay Bệnh nấm móng chân, tay (tinea unguium)
- Chống chỉ định : phụ nữ mang thai hoặc dự định có thai, mẫn cảm với thuốc, Người bệnh đang điều trị với terfenadin, astemisol, triazolam dạng uống, midazolam dạng uống và cisaprid
- Tác dụng không mong muốn : Chóng mặt, đau đầu, buồn nôn, đau bụng, táo bón, rối loạn tiêu hóa Ngoài ra còn thấy có nguy cơ viêm gan, giảm kali huyết, phù và rụng lông, tóc, đặc biệt sau điều trị thời gian dài trên 1 tháng với Itraconazol Cũng có thể gặp bệnh thần kinh ngoại vi, nhưng hiếm
- Liều lượng :
Người lớn : Lang ben : 200mg/ngày, ngày uống 1 lần, uống trong 7 ngày
Bệnh nấm da : 100mg/ngày, ngày uống 1 lần, uống trong 15 ngày Nếu ở vùng sừng hóa cao, phải điều trị thêm 15 ngày với liều 100mg mỗi ngày
Bệnh nấm móng: 200mg, ngày uống 1 lần, uống trong 3 tháng
1.3.3.2.Fluconazol
- BD: Diflucan, Triflucan
- Dạng thuốc : viên nén 50,150mg, dung dịch tiêm tĩnh mạch 2mg/ml
- Cơ chế tác dụng
Trang 26Có tác dụng do làm biến đổi màng tế bào , làm tăng tính thấm màng tế bào , làm thoát các yếu tố thiết yếu ( amino acid, kali ) làm giảm nhập các phan tử tiền chất ( purin và pyrimidin tiền chất DNA)
Có tác dụng ức chế cytochrom P450 ngăn tổng hợp Ergosterol chủ yếu ở màng tế bào nấm
o Người lớn : 50mg/ 1lần/ ngày x 7-14 ngày
Liều cao : ngày đầu 200mg/ 1lần/ ngày Ngày tiếp theo: 100mg/1lần/ngày x ít nhất 2 tuần
- Tương tác thuốc tương tự Ketokonazol
1.3.4 Nhóm Allylamin:
- BD: Exifine viên nén 250mg, kem Lamisil 1%
- Cơ chế : là một Allylamin có tác dụng diệt nấm phổ rộng đối với nấm da, nấm mốc và nấm lương hình Tác dụng diệt hay chống nấm men tùy thuộc vào chủng loại nấm
Terbinafin tác động vào giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp Ergosterol Dẫn đến sự thiếu hụt ergosterol và tăng tích tụ nồng độ Squalene trong nội tế bàovà làm chết tế bào nấm Terbinafin tác dụng bằng cách ức chế Squalên epoxidase trong màng tế bào nấm Men squalên epoxidase này không gắn kết với hệ thống cytochrom P450
Trang 27Terbinafin không gây ảnh hưởng đén sự chuyển hóa của cac hormone hay các thuốc khác
Ức chế hô hấp ty thể làm tắc sự tổng hợp A.T.P làm giết chết tế bào nấm
Ức chế các men catalase và peroxydase: Tích tụ các chất cặn bã độc hại (H2O2) làm chết tế bào nấm
Trang 28- Kháng viêm: gián tiếp biến mất nguyên nhân của sự viêm.Trực tiếp chẹn đường cyclo-oxygenase và lipo-oxygenase nhờ vậy ức chế phóng thích prostaglandin và leucotrien
- Kháng khuẩn trên các vi khuẩn Gram (-) và gram(+) hay các Pseudomonas aeruginosa và Proteus thường trú trên da
Nấm móng: dung dịch 2 lần/ ngày trong nhiều tháng
1.3.6 Nhóm thuốc bao gồm các hóa chất :
- Cơ chế : Một số hóa chất như acid Salicylic, acid Benzoic, Iod có tác dụng tại chỗ làm bong lớp sừng, vảy là nơi ký sinh của nấm không cho nấm bám vào được vì thế không cho nấm lan rộng và cô đặc nguyên sinh chất của tế bào nấm
* Dung dịch cồn Iod salibenzic 3% (1%)
Thành phần : Acid Salicylic 3g(3%), 1g(1%)
Iod tinh thể 3g(3%), 1g(1%)
Cồn 900, Nước cất Vđ 100ml Tác dụng : Sát khuẩn , chống ngứa, diệt nấm
Trang 29+ Tăng khả năng miễn dịch: Thymomodulin
+ Thuốc bổ gan : Boganic, Arginin…
+ Các vitamin: Beecom C, Homvitamin…
Trang 30CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Khảo sát việc sử dụng thuốc điều trị trên đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân đến khám được chẩn đoán và điều trị bệnh nấm da tại bệnh viện Da liễu từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2011(389 bệnh nhân)
- Đánh giá hiệu quả điều trị
Tiêu chuẩn trong nghiên cứu lâm sàng :
Trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nấm dương tính và được bác sĩ chẩn đoán và điểu trị bệnh nấm da
- Nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng và khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh nấm da( bao gồmda và các phần phụ thuộc da: lông, tóc, móng) tại bệnh viện Da liễu Hà nội từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2011
- Đánh giá hiệu quả điều trị
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Tất cả bệnh nhân đến khám tại bệnh viện da liễu Hà Nội:
+ Có xét nghiệm nấm dương tính + Được chẩn đoán nấm da
- Bệnh nhân được điều trị và theo dõi tại Bệnh viện Da liễu Hà Nội
Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Bệnh nhân có xét nghiệm (+) nhưng bỏ điều trị không tuân theo hướng dẫn điều trị của bác sĩ
- Thời gian nghiên cứu : từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2011
- Phương pháp nghiên cứu:
Trang 31Phương pháp hồi cứu
Số liệu: số hồ sơ bệnh án của bệnh nhân từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2011
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Cỡ mẫu và chọn mẫu:
- Nghiên cứu theo phương pháp hồi cứu :
Chúng tôi sử dụng hồ sơ bệnh án lưu trữ trên máy tính phòng kế hoạch bệnh viện
Da liễu Hà Nội trong thời gian từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2011:
- Lấy số bệnh nhân điều trị bệnh nấm da tại viện Da liễu Hà Nội để nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nấm da: tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi , thể bệnh giới, vị trí tổn thương…
- Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị nấm da
- Đánh giá hiệu quả điều trị
Nội dung nghiên cứu :
* Một số tình hình và đặc điểm của mẫu nghiên cứu:
- Nhóm tuổi
- Tỷ lệ bệnh nấm da theo từng thể bệnh theo giới tính
- Tỷ lệ bệnh nấm da trên số bệnh nhân có nấm
- Tỷ lệ các vị trí tổn thương
- Thời gian mắc bệnh đến khi đi khám
- Tỷ lệ bệnh nhân tự sử dụng thuốc trước khi đến khám
* Khảo sát sử dụng thuốc :
- Tỷ lệ các phác đồ điều trị nấm da được sử dụng tại Bệnh viện Da liễu Hà Nội
- Danh mục các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị nấm da:
Trang 32+ Danh mục các nhóm thuốc tác dụng tại chỗ
+ Danh mục các nhóm thuốc tác dụng toàn thân
* Đánh giá hiệu quả điều trị:
- Thời gian điều trị
- Kết quả điều trị: Cách đánh giá kết quả điều trị
+ Tốt : Diện tích tổn thương sạch 100%, xét nghiệm nấm (-)
+ Khá: Diện tích tổn thương sạch 50%- dưới 100%, xét nghiệm nấm (+;-) + Kém : Diện tích tổn thương sạch dưới 50%, xết nghiệm nấm (+)
- Các ADR hay gặp và tỷ lệ gặp ADR
2.3 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU :
Nghiên cứu bắt đầu từ tháng 6 năm 2011 đến tháng 12năm 2011
Trang 336% theo biể
a
mắc bệnh nấỡi ) chỉ chi