Khảo sát sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại phòng khám bệnh viện đa khoa khu vực tháp mười

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ace- CoA: Acetyl Coenzym A ADP: Adenosin Diphosphat ALAT: Alanin Amino Transferase ASAT: Aspartat Amino Transferase ATP: Adenosin Triphosphat BMI: Chỉ số khối c

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ THANH LIÊM

KHẢO SÁT SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ

TẠI PHÒNG KHÁM BỆNH VIỆN ĐA KHOA

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ THANH LIÊM

KHẢO SÁT SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ

TẠI PHÒNG KHÁM BỆNH VIỆN ĐA KHOA

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bài tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới GS TS HOÀNG THỊ KIM HUYỀN người đã dạy dỗ, hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thàn luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

-Ban Giám hiệu Trường Đại Học Dược Hà Nội

-Ban Giam hiệu Trường Trung Cấp Quân Y II, Quân Khu 7, Tp HCM Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được bài lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội, bộ môn quản lý Dược đã cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Đảng Ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện ĐKKV Tháp Mười, Khoa Khám bệnh, Phòng Kế hoạch Tổng Hợp, Khoa Dược đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi thu thập số liệu để hoàn thành luận văn

Cuối cùng tôi xin cảm ơn các anh chị và bạn bè cùng lới chuyên khoa cấp

I khóa 14-TPHCM, các bạn bè thân thiết đã cùng chia sẽ những khó khăn trong cuộc sống giành cho tôi những tình cảm, sự động viên chổ vựa vững chắc

Tp Hồ Chí Minh, Ngày 16 tháng 6 năm 2012

Hà Thanh Liêm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 

Chương 1: TỔNG QUAN 3 

1.1.SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3 

1.1.1 Khái niệm về đái tháo đường 3 

1.1.2 Phân loại đái tháo đường 5 

1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường 5 

1.1.4 Nguyên nhân đái tháo đường 7 

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường typ 2 7 

1.1.6 Biến chứng của bệnh đái tháo đường 7 

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 9 

1.2.1 Mục tiêu 9 

1.2.2 Nguyên tắc điều trị đái tháo đường 9 

1.2.3 Các thuốc điều trị đái tháo đường 11 

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26 

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 26 

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 

2.2.1 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 26 

2.2.2 Các chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị 26 

2.2.3 Một số qui ước dùng trong nghiên cứu 27 

2.2.5 Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá 27 

2.3.6 Xử lý kết quả nghiên cứu 28 

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 29 

3.1.1 Tuổi/giới 29 

3.1.2 Thể trạng bệnh nhân (BMI) 30 

3.1.3 Chỉ số hóa sinh máu của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu 30 

3.1.4 Các bệnh liên quan đến ĐTĐ ở bệnh nhân nghiên cứu 33 

3.2 KHẢO SÁT SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ 34 

3.2.1 Danh mục các thuốc ĐTĐ gặp trong mẫu nghiên cứu 34 

3.2.2 Các phác đồ điều trị ĐTĐ được sử dụng 35 

3.2.3 Tỷ lệ phác đồ đơn độc và phối hợp qua từng tháng 37 

3.2.4 Liều lượng các thuốc được dùng 37 

3.2.5 Lựa chọn thuốc và chức năng gan, thận của bệnh nhân 39 

3.2.6 Các thuốc điều trị tăng huyết áp (THA) 39 

3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 40 

3.3.1 Mức độ kiểm soát glucose máu theo tháng 40 

3.3.2 Mức độ kiểm soát lipid máu theo tháng 42 

3.3.5 Tương tác thuốc 43 

3.3.5 Tác dụng không mong muốn 45 

Chương 4: BÀN LUẬN 46 

4.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 46 

4.1.1 Tuổi và giới 46 

4.1.2 Chỉ số sinh hóa máu, huyết áp của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu 46 

4.1.3 Về bệnh liên quan đến đái tháo đường 49 

4.2 VỀ SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 49 

4.2.1 Danh mục và liều lượng thuốc điều trị đái tháo đường 49 

4.2.2 Về lựa chọn thuốc theo thể trạng 50 

4.2.3 Về lựa chọn thuốc và nồng độ trung bình glucose máu 51 

4.2.4 Lựa chọn thuốc với chức năng gan thận 52 

4.3 VỀ TÍNH HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 52 

4.3.1 Sự thay đổi nồng độ glucose máu 52 

4.3.2 Mức độ kiểm soát glucose sau điều trị 53 

4.3.3 Về các chỉ số lipid máu 54 

4.3.4 Về các chỉ số huyết áp 55 

4.3.5 Về chức năng gan, thận 56 

4.3.6 Tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn 56 

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59 

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ace- CoA: Acetyl Coenzym A

ADP: Adenosin Diphosphat

ALAT: Alanin Amino Transferase

ASAT: Aspartat Amino Transferase

ATP: Adenosin Triphosphat

BMI: Chỉ số khối cơ thể hay còn gọi chỉ số Quetelet (Body Mass Index)

BN: bệnh nhân

Dalton: Đơn vị trọng lượng phân tử rất gần với trọng lượng của hydro (~ 1)

ĐTĐ: đái tháo đường

FDA: Cục quản lý thuốc & thực phẩm Mỹ (Food and Drug

Administration)

GLUT: Protein vận chuyển glucose vào tế bào (Glucose transporter) GM: glucose máu

HbAlc: Hemoglobin gắn glucose (Glycosylated Hemoglobin)

HDL: Lipoprotein tỷ trọng cao (Hight Density Lipoprotein)

IDF: Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes

Federation)

LDL: Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

NXB: Nhà xuất bản

PPARγ: Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma

SD: Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

SU: Sulfonylure hay sulfonylureas

TNFα : Yếu tố hoại tử bướu α (Tumor necrosis factor - α)

TZD: Thiazolidinedione

WHO: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc điểm chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2 6

Bảng 1.2 Nhu cầu năng lượng điều chỉnh theo giới và mức độ lao động nhẹ 11

Bảng 1.3 Chọn thuốc đái tháo đường typ 2 24

Bảng 1.4 Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 25

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu, lipid máu và huyết áp 27 Bảng 2.2 Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của WHO 28

Bảng 2.3 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan, thận 28

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân đái tháo đường theo tuổi/giới 29

Bảng 3.2 Thể trạng bệnh nhân trước điều trị 30

Bảng 3.3 Các chỉ số hóa sinh máu cơ bản của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu 31

Bảng 3.4 Phân loại theo chỉ số glucose máu, lipid máu và huyết áp khi bắt đầu nghiên cứu 32

Bảng 3.5 Phân loại chỉ số chức năng gan thận khi bắt đầu nghiên cứu 33

Bảng 3.6 Bệnh liên quan đến ĐTĐ ở bệnh nhân nghiên cứu 33

Bảng 3.7 Danh mục thuốc sử dụng cho bệnh nhân nghiên cứu 34

Bảng 3.8 Các phác đồ đã sử dụng trong 3 tháng 35

Bảng 3.9 Số bệnh nhân duy trì phác đồ ban đầu sau ba tháng 36

Bảng 3.10 Liều dùng hàng ngày cho các thuốc điều trị đái tháo đường 38

Bảng 3.11 Các thuốc sử dụng và chức năng gan, thận của bệnh nhân 39

Bảng 3.12 Các thuốc điều trị tăng huyết áp 39

Bảng 3.13 Mức độ kiểm soát glucose qua từng tháng 42

Bảng 3.14 Tổng hợp đánh giá chỉ số lipid sau 3 tháng điều trị 43

Bảng 3.15 Phân loại mức độ kiểm soát các chỉ số lipid sau 3 tháng 43

Bảng 3.16 Tương tác gặp trong mẫu nghiên cứu 44

Bảng 3.17 Các tác dụng không mong muốn 45

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Hình 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân dùng đơn trị liệu và phối hợp qua từng tháng 37 Hình 3.2 Nồng độ glucose máu trung bình giảm với các phác đồ thuốc 41 Hình 4.2 So sánh tỷ lệ mức độ kiểm soát lipid giữa T1 – T4 .55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay đái tháo đường (ĐTĐ) đang là vấn đề xã hội của toàn cầu và đang được xem là đại dịch của thế kỷ XXI là một trong những quan tâm về sức khỏe cộng đồng của Y học

Bệnh đái tháo đường đang là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển và được xếp vào nhóm bệnh không lây phát triển nhanh nhất thế giới Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO), bệnh đái tháo đường typ 2 chiếm khoảng 85 – 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường Theo báo cáo mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường thế giới (IDF) vào năm 2010 có khoảng 285 triệu người mắc bệnh đái tháo đường và vào năm 2030 ước khoảng 438 triệu người mắc Tỷ lệ mắc bệnh (ĐTĐ) ở việt Nam nằm trong khu vực hai tỷ lệ từ 2% - 4% Trong nghiên cứu năm 2002-2003 trên toàn lãnh thổ Việt Nam thì tỷ lệ mắc bệnh (ĐTĐ)trên toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ đái tháo đường ở nữ là 3,7%, tỷ lệ tương ứng ở nam là 3,3% Vùng núi cao tỷ lệ mắc bệnh 2,1%; vùng trung du tỷ lệ mắc bệnh là 2,2%; vùng đồng bằng tỷ lệ mắc bệnh là 2,7% (thấp nhất là 2,4%, cao nhất là 4%); vùng đô thị và công nghiệp tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ 4,4%

Theo đề tài nghiên cứu về bệnh (ĐTĐ) tại khoa khám bệnh của BSCKI Nguyễn Đăng Đổng tại bệnh viện đa Khoa khu vực Tháp Mười năm 2011 cho biết tình hình bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường đang có chiều hướng gia tăng ở Đồng Tháp đặc biệt ở dùng đô thị của Huyện Tháp Mười , tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường 6%

Căn bệnh này làm ảnh hưởng lớn tới nền kinh tế thế giới: ước tính, mỗi năm trên thế giới người ta phải bỏ ra khoảng 215 – 375 tỷ đô la để chữa căn bệnh này Nguyên nhân chính dẫn tới sự bùng nổ của căn bệnh này là do

cách sống thời đại ngày nay: đó là cuộc sống ít hoạt động theo phong cách

công sở và chế độ ăn uống không phù hợp

Cho đến nay vẫn chưa có thuốc điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ là nhằm làm giảm các triệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu gây ra trên mắt,

thần kinh, thận, tim, mạch máu… Vì vậy, bệnh nhân đái tháo đường phải dùng thuốc suốt đời, theo đó việc dùng thuốc lâu dài trở thành gánh nặng cá nhân, các bệnh viện nói riêng và cho xã hội nói chung Đó là chi phí thuốc, chi phí khám chữa bệnh cùng với hậu quả giảm sức lao động xã hội của các bệnh nhân mắc bệnh

Bệnh viện đa khoa khu vực Tháp Mười , là bệnh viện tuyến huyện có giường bệnh 250 gường , bệnh viện tuyến 3 trực thuộc Sở y tế Đồng Tháp

Theo dõi qua các năm điều trị tại phòng khám bệnh viện đa khoa khu vực-Tháp mười chúng tôi nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân (ĐTĐ) nhập viện ngày càng tăng đồng thời kèm theo nhiều biến chứng về mắt , thận , các bệnh lý tim mạch , thần kinh và mạch máu……Để giải quyết được phần nào nhu cầu bức

thiết đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát sử dụng thuốc điều trị đái

tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại phòng khám bệnh viện đa khoa khu vực Tháp Mười” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được khám

và điều trị ngoại trú ở bệnh viện

3 Phân tích tính hợp lý an toàn trong sử dụng thuốc

Từ đó đề xuất phương hướng nâng cao tính hiệu quả, hợp lý, an toàn trong

sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện đa khoa khu vực Tháp Mười

Chương 1:

TỔNG QUAN 1.1.SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG:

1.1.1 Khái niệm về đái tháo đường:[17]

Có rất nhiều yếu tố tham gia vào quá trình hình thành cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 Trong đó đặc điểm quan trọng nhất là có sự tương tác giữa yếu tố gen và môi trường

*Yếu tố di truyền:[1]

- Bố mẹ bị đái tháo đường thì khả năng mắc bệnh của con từ 40 – 70%

- Có 60 – 100% các cặp song sinh cùng trứng cùng mắc bệnh đái tháo đường typ 2

- Người mẹ suy dinh dưỡng khi mang thai kết hợp với khi đứa trẻ sinh

ra có chế độ dinh dưỡng không hợp lý, ít hoạt động thể lực…dễ gây béo phì Đây là một trong các nguyên nhân dẫn đến bệnh đái tháo đường giai đoạn sau của cuộc đời

* Các yếu tố môi trường:

- Béo phì thừa cân được xem là hậu quả của sự mất thăng bằng năng lượng và dẫn đến rối loạn chuyển hóa lipid máu Đây cũng là yếu tố góp phần vào quá trình tăng đề kháng insulin làm đái tháo đường typ 2 phát triển

- Chế độ ít vận động: sự tăng trưởng kinh tế, tốc độ đô thị hóa, thay đổi

về lối sống, thường làm cho con người lười vận động, phụ thuộc vào máy móc nhiều hơn Đặc biệt là ở các nước đang phát triển có nhiều nghiên cứu đã chứng minh tỷ lệ đái tháo đường typ 2 và suy giảm dung nạp glucose ở những người ít vận động cao gấp 2 lần so với nhóm người có mức hoạt động bình thường hoặc cao

* Các yếu tố đặc biệt trong tiền sử:

+ Trẻ sinh ra có cân nặng thấp < 2500gram

+ Phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ hoặc sinh con nặng > 4000gram

+ Tiền sử đã được chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn glucose lúc đói

+ Tiền sử gia đình có bố, mẹ, hoặc con ruột, anh chị em ruột bị mắc đái tháo đường

+ Tăng huyết áp vô căn

+ Thay đổi môi trường sống

Đái tháo đường (ĐTĐ), theo WHO, là hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả thiếu hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của insulin

Khái niệm khác,( ĐTĐ) là do thiếu hụt insulin về số lượng hoặc về chất lượng dẫn đến tăng glucose máu, có thể có đường trong nước tiểu, kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid, protid và các tổn thương của hệ mạch

Người bình thường glucose máu dao động từ 4,4 – 6,1mmol/L hay 80 – 110mg/dL Thông thường, nồng độ glucose máu vượt quá 10mmol/L là xuất hiện glucose trong nước tiểu Nồng độ glucose máu mà khi vượt quá giá trị này sẽ có glucose trong nước tiểu gọi là ngưỡng thải đường – hay ngưỡng thận

Sẽ được kết luận là ĐTĐ khi :

- Hoặc nồng độ glucose máu lúc đói ≥ 7mmol/L (hay ≥126mg/dL)

- Hoặc nồng độ glucose máu thời điểm bất kỳ ≥ 11,1mmol/L (hay

≥200mg/dL ) kết hợp với các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ (uống nhiều, tiểu nhiều, có glucose trong nước tiểu, gầy sút…)

- Hoặc nồng độ glucose máu ≥ 11,1mmol/L (hay ≥200mg/dL ) ở thời điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

1.1.2 Phân loại đái tháo đường:

Dựa vào sinh lý bệnh, ĐTĐ được chia thành 2 nhóm cơ bản :

- ĐTĐ typ 1 (ĐTĐ phụ thuộc insulin): do tổn thương hoặc suy giảm

chức năng tế bào β nguyên phát của đảo Langerhans tụy Tụy không bài tiết

đủ insulin nên phải điều trị bằng insulin bổ sung từ bên ngoài vào

- ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): do kháng insulin kết

hợp với giảm khả năng bài tiết insulin, tổn thương receptor insulin (giảm số lượng hoặc giảm tính cảm thụ của receptor) Insulin máu vẫn bình thường hoặc có khi còn tăng

1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường:[17]

1.1.3.1 Chẩn đoán xác định:

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường, được Hiệp hội đái tháo đường của

Mỹ kiến nghị và được nhóm chuyên gia về đái tháo đường của WHO công nhận vào năm 1998, tuyên bố và áp dụng vào năm 1999 gồm 3 tiêu chí sau:

-Mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ 11,1mmol/L (200mg/dl), nhưng kèm theo các triệu chứng lâm sàng của đái tháo đường

-Mức glucose huyết tương lúc đói(tối thiểu 8h sau ăn) ≥ 7mmol/l (126mg/dl)

-Mức glucose huyết tương ≥ 11,1mmol/l(200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

1.1.3.2 Chẩn đoán tiền ĐTĐ

Rối loạn dung nạp glucose: mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau

khi làm nghiệm pháp tăng glucose bằng đường uống từ 7,8mmol/l (140mg/dl) đến

11,1mmol/l (198mg/dl)

Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói: mức glucose huyết tương lúc

đói từ 5,6mmol/l (100mg/dl) – 6,9mmol/l (125mg/dl) và lượng glucose huyết

tương ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp tăng glucose bằng đường

uống từ 7,8mmol/l (140mg/dl)

1.1.3.3 Chẩn đoán typ đái tháo đường:

Đái tháo đường có 2 typ để phân biệt đái tháo đường là typ 1 hay typ 2

người ta phải dựa vào các tiêu chuẩn để phân biệt bảng 1.1

Bảng 1.1 Đặc điểm chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2

Thay đổi lối sống, các thuốc hạ glucose máu bằng đường uống, hoặc insulin Kết hợp với

1.1.4 Nguyên nhân đái tháo đường:

Cho đến nay người ta chưa tìm ra một nguyên nhân cụ thể nào mà là dựa trên 4 nguyên nhân cơ bản: bệnh lý tụy – gan, nguyên nhân nội tiết, bất thường insulin, di truyền

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường typ 2:[1]

Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa thật rõ, song các yếu tố nguy cơ gây tỷ lệ mắc cao đã được chứng minh :

- Phụ nữ có tiền sử sinh con nặng trên 4000g

- Gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường

- Béo phì, cuộc sống tĩnh tại, ít vận động

- Những người từ 40 tuổi trở lên

- Rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp

- Rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose lúc đói

1.1.6 Biến chứng của bệnh đái tháo đường:[4]

Đái tháo đường hay nói chính xác hơn là tăng glucose máu ảnh hưởng không nhiều bởi sự tăng glucose tạm thời trong máu mà nguy hiểm trở thành vấn đề thời sự chính là bởi các biến chứng do hậu quả của sự tăng glucose máu kéo dài gây ra Có hai nhóm biến chứng cơ bản :

1.1.6.1 Các biến chứng cấp tính:[4]

* Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton do đái tháo đường:

Do chuyển hóa không hoàn toàn protid, glucid, lipid vì thiếu insulin tạo

ứ đọng Ace-CoA, dẫn đến tăng tạo các thể cetonic trong máu Nhiễm toan ceton còn có thể do nhịn đói kéo dài, do rượu Biến chứng này chủ yếu xảy ra

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1, khi mà nồng độ glucose máu ≥ 13,9mmol/L (≥ 250mg/dL)

* Nhiễm toan acid lactic:

Là một rối loạn chuyển hóa nặng, tỷ lệ tử vong cao do thiếu oxy tổ chức vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc do các thuốc ĐTĐ nhóm biguaid, hoặc tổn thương gan Biến chứng này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

* Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu:

Khi glucose máu ≥ 33,3mmol/l (hay ≥ 600mg/dl) làm tăng áp lực thẩm thấu máu đẫn đến mất nước tế bào, làm rối loạn cân bằng điện giải

* Hôn mê do hạ glucose máu:

Là biến chứng thường gặp trong quá trình điều trị đái tháo đường cả typ

1 và typ 2 Nguyên nhân chủ yếu do các thuốc hạ glucose máu gây ra Đó là các nhóm thuốc insulin, sulfonylure

Khi glucose tăng cao sẽ làm chậm khả năng di chuyển của các bạch cầu hạt dẫn đến sức đề kháng kém nên dễ bị nhiễm trùng và khi nhiễm trùng lại làm nguy cơ gây tăng glucose tạo vòng quẩn nhiễm trùng nặng hơn

* Tổn thương mắt:

Bao gồm: đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, tổn thương đáy mắt

* Bệnh lý cầu thận, thận:

Thường xuất hiện sau 3 – 5 năm mắc bệnh ĐTĐ Biểu hiện trước tiên là

sự tăng bài tiết microalbumin niệu, dần dần giảm khả năng lọc của cầu thận dẫn đến giữ nước và phù xuất hiện

* Bệnh lý thần kinh:

Thường xuất hiện rất sớm và có tác giả cho rằng đó là một triệu chứng chứ không phải biến chứng Tổn thương thần kinh đặc hiệu nhất là tổn thương ngoại vi, tỷ lệ tăng theo tuổi và thời gian bị bệnh Đó là các triệu chứng đau, nóng rát ở bàn chân, cẳng tay, cảm giác tê bì, kiến bò, liệt dương

Tổn thương trên mạch máu lớn:

* Bệnh tim mạch:

Chính quá trình tăng sinh gốc tự do của ĐTĐ đã làm giảm tổng hợp nitro oxyd (NO), từ đó phá hủy lớp tế bào nội mạc Tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,5 lần người không ĐTĐ

* Tổn thương bàn chân:

Là sự phối hợp tổn thương mạch máu và thần kinh: loét bàn chân, nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng phồng mạch máu ở mu bàn chân

* Tổn thương răng miệng:

Do glucose máu tăng cao gây viêm, hoại tử các tổ chức quanh răng dẫn đến viêm lợi, sâu răng, rụng răng

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG:

1.2.1 Mục tiêu:

-Đưa glucose máu về càng gần giá trị bình thường càng tốt

-Phòng những biến chứng có thể có

-Nâng cao chất lượng cuộc sống

Để đạt được mục tiêu cần chế độ ăn uống hợp lý; tăng vận động cơ bắp, tránh lối sống tĩnh tại; dùng thuốc hạ glucose máu khi cần thiết

Thực hiện chế độ ăn uống hợp lý là điều cần thiết đầu tiên và quan trọng trong điều trị ĐTĐ

1.2.2 Nguyên tắc điều trị đái tháo đường:

Nguyên tắc: để điều trị đái tháo đường có kết quả thuốc phải kết hợp

với chế độ ăn uống và luyện tập

Khuyến cáo kinh điển: với ĐTĐ typ 2, chỉ nên bắt đầu sau 4 – 6 tuần

điều trị bằng chế độ ăn và vận động hợp lý mà nồng độ glucose máu không cải thiện Bắt đầu dò từ liều thấp đến cao – điều trị bậc thang Cơ sở lựa chọn thuốc phụ thuộc vào cường độ tác dụng, thời gian tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng phụ, người bệnh

Quan điểm mới – điều trị tích cực: sớm đưa nồng độ glucose máu trở

về mức sinh lý bình thường để hạn chế được nhiều biến chứng do bệnh ĐTĐ gây ra Phối hợp thuốc sớm, và nhiều biện pháp khác để kiểm soát glucose máu cùng các chỉ số lipid máu, huyết áp, cân nặng hiệu quả nhất

Có hai phương pháp cơ bản :

Phương pháp không dùng thuốc: chế độ ăn uống hợp lý, tăng vận động

cơ bắp, tránh lối sống tĩnh tại

Phương pháp dùng thuốc: khi phương pháp không dùng thuốc chưa đạt

hiệu quả mong muốn Nếu phải dùng thuốc thì vẫn phải kết hợp chặt chẽ với phương pháp không dùng thuốc

* Chế độ ăn:

Mục đích của việc thực hiện chế độ ăn:

- Không để tạo ra thừa năng lượng

- Duy trì lượng glucose máu phù hợp, không gây thừa, gây nhiễm độc đường hoặc không gây ra hạ glucose máu

*Tỷ lệ các chất dinh dưỡng:

- Protein: lý tưởng nhất là lượng protein 0,8g/kg/ngày

- Lipid: thường chiếm tỷ lệ 15 – 20%, tùy theo tập quán ăn uống và điều kiện địa lý Nhưng lượng acid béo bão hòa luôn < 10%

- Glucid: tỷ lệ chung có thể từ 60 – 65% Sử dụng tối đa đường đa hạn chế đường đơn

Nhu cầu năng lượng:

- Theo nhiều nghiên cứu nhu cầu năng lượng đảm bảo cho hoạt động của một người bình thường là 30-35calo/kg/ngày đối với nữ và 35– 40calo/kg/ngày đối với nam giới

- Trong một số trường hợp cần điều chỉnh mức năng lượng cho phù hợp

với đặc điểm nghề nghiệp:

Bảng 1.2 Nhu cầu năng lượng điều chỉnh theo giới và mức độ lao động

nhẹ

Tĩnh tại 30kcal/kg 25kcal/kg

Khi lập chế độ ăn cần lưu ý: tùy theo tuổi, tùy theo công việc, tùy theo

thể trạng Phân bố bữa ăn: trong thực tế người ta vẫn duy trì ba bữa ăn chính:

sáng, trưa, tối, các bữa phụ vào giữa buổi sáng hoặc giữa buổi chiều và trước

khi đi ngủ

* Luyện tập:

Nguyên tắc:

- Phải coi luyện tập là một phương pháp điều trị

- Phải thực hiện nghiêm túc theo trình tự được hướng dẫn

- Phải phù hợp với lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và sở thích cá nhân

- Nên tập những môn rèn luyện dẻo dai bền bỉ hơn là những môn cần

Theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu hằng ngày, hằng tuần cũng như

các chỉ tiêu cân nặng, huyết áp, các chỉ số lipid máu

1.2.3 Các thuốc điều trị đái tháo đường:[12][14]

Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản :

+ Nhóm bào chế dạng tiêm: insulin và chế phẩm

+ Các thuốc uống điều trị ĐTĐ typ 2 được chia thành các nhóm chính

dựa trên cơ chế tác dụng :

* Nhóm kích thích bài tiết insulin : sulfonylurea, meglitinid

* Nhóm tăng tác dụng insulin tại cơ quan đích : biguanid (metformin ) , thiazolidinedion , benfluorex

* Nhóm ức chế hấp thu tại ruột: acarbose và miglitol

Các sulfonylurea và biguanid ra đời sớm nhất và là sự lựa chọn điều trị truyền thống ban đầu cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2, các thuốc nhóm meglitinid là lựa chọn thay thế cho sulfonylurea khi cần tác dụng ngắn

Các thiazolidinedion được phát minh từ đầu những năm 1980, là nhóm

có tác dụng hiệu quả , làm giảm đề kháng isulin; tuy nhiên hiện nay các thuốc trong nhóm này đều bị khuyến cáo hạn chế sử dụng vì gây ra tác dụng không

mong muốn nặng nề ( tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch với rosiglitazone hoặc

tăng ung thư bàng quang với pioglitazone )

Các thuốc ức chế alpha-glucosidase có tác dụng tương đối yếu trong điều trị ĐTĐ và các tác dụng phụ đáng kể , nhóm này được sử dụng chủ yếu cho những bệnh nhân không thể đạt được glucose máu mục tiêu với các thuốc khác

1.2.3.1 Các sulfonylure (SU):[21]

Tác dụng hạ glucose máu của các SU được Janbon cùng đồng nghiệp phát hiện vào năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng Và chúng trở thành nhóm thuốc điều trị chủ lực ĐTĐ typ 2 từ cuối những năm 1970

* Tác dụng và cơ chế:

Các sulfonylure tác động vào nhiều khâu khác nhau để làm tăng nồng

độ insulin trong máu đó là:

- Kích thích tụy tiết insulin: thông qua các kênh Kali phụ thuộc ATP

(gọi tắt là kênh K-ATP) và kênh Calci phụ thuộc điện thế nằm trên màng tế bào β của tụy Các SU liên kết với thụ thể của chúng định vị trên màng tế bào tụy, hoạt động của phức hợp thụ thể này sẽ đóng kên K-ATP, gây khử cực màng tế bào β; sự khử cực này cho phép mở kênh Calci phụ thuộc điện thế,

đưa Ca2+ vào trong tế bào liên kết với calmodulin gây phóng thích insulin từ các hạt chứa ra ngoại tế bào

Các phân tử glucose cũng gây tăng tiết insulin tương tự SU: glucose vào nội bào được phosphoryl hóa bởi glucokinase và chuyển hóa trong ty lạp thể, tại đây ATP được tạo ra từ ADP, khi nồng độ ATP cao và ADP thấp hoặc khi đường huyết tăng sẽ làm kênh K-ATP đóng lại, ion K+ tích lũy trong nội bào tăng cao gây khử cực, kênh Calci phụ thuộc điện thế lại mở ra, cho ion

Ca2+ vào trong tế bào, nồng độ cao Ca2+ nội bào làm di chuyển các hạt chứa insulin ra bề mặt tế bào và phóng thích insulin ra ngoài

- Ức chế giải phóng glucagon từ tụy

- Tăng ái lực gắn insulin với receptor

- Giảm chiết suất insulin qua gan

- Giảm sự kết tập của tiểu cầu

- Giảm stress oxy hóa

Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sulfonylure Tỷ lệ ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K-ATP

* Phân loại – đặc điểm:

Đến nay, các SU được chia ra làm 2 thế hệ:

- Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid,

tolbutamid

- Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepirid,

glipizid, gliquidon, glyburid

Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với gan thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc Nói chung thế hệ 1 nhiều hạn chế Carbatamid là SU đầu tiên được đưa vào sử dụng song do ức chế tủy xương nên đã nhanh chóng bị loại bỏ, clopropamid là 1 SU có thời gian bán thải dài nhất và tác dụng phụ nhiều nhất nên cũng đã lãng quên, tolbutamid tác dụng phụ trên tim mạch

Chính do cơ chế tăng bài tiết insulin bằng việc đóng kênh K-ATP nên các

SU nói chung gây nhiều tác dụng phụ trên tim mạch, vì kênh K-ATP trên tim bị đóng sẽ làm giảm sự co cơ tim gây thiếu máu cục bộ cơ tim Riêng gliclazid và glimepirid gắn đặc hiệu với tế bào β tụy hơn trên tim nên tác dụng phụ trên tim ít hơn, ngoài ra glimepirid còn có thời gian bán thải dài có thể dùng 1 lần/ngày, cũng đã có nghiên cứu cho rằng glimepirid có tỷ lệ gây nguy cơ hạ glucose máu quá mức thấp hơn các SU khác mặc dù hiệu quả tương tự, vậy nên gluclazid và glimepirid hiện đang được xem là thế hệ mới Riêng glimepirid, có tác giả xếp vào thế hệ 3

Các SU hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, tuy vậy thức ăn và tình trạng tăng glucose máu có thể làm giảm hấp thu Tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (90 – 99%) gắn ít nhất là clopropramid, gắn nhiều nhất là glyburid Thể tích phân bố của hầu hết các SU là vào khoảng 0,2L/kg

Trong cơ thể, tất cả SU được chuyển hóa qua gan thành những chất không còn hoạt tính hoặc hoạt tính yếu (tolbutamid, tolazamid, glipizide và glyburide), an toàn hơn với bệnh nhân suy thận

* Chỉ định, cách dùng:

- ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân gầy hoặc bình thường (BMI <23)

- Khởi đầu với liều thấp nhất có thể sau đó tăng dần sau mỗi hai tuần dựa trên mức độ kiểm soát glucose máu và các triệu chứng Khi dùng liều thấp uống 1 lần/ngày vào trước bữa sáng, liều cao hơn sẽ chia ra dùng 2 – 3 lần/ngày Việc sử dụng liều thấp đặc biệt quan trọng với người già vì họ thường ăn ít và chức năng thận kém nên dễ bị hạ glucose quá mức

* Tác dụng phụ:

Nói chung tần suất xảy ra với SU là thấp, thường gặp nhất với nhóm này là nguy cơ gây hạ glucose máu quá mức, đặc biệt là người già và những người suy chức năng gan thận Tỷ lệ này phụ thuộc vào từng thuốc, vào bệnh nhân và nhiều yếu tố khác

Rối loạn tiêu hóa (< 2%): hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn, ngoại trừ glipizid Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân

1.2.3.2 Các biguanid( Metformin )

* Tác dụng và cơ chế:

- Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin như sulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làm giảm tính kháng insulin

- Ức chế quá trình tạo glucose ( từ glycogen, lactat…tại gan )

- Ức chế hấp thu carbonhydrat qua ruột

- Kích thích sử dụng glucose tại các mô

- Đã có nghiên cứu chứng minh metformin còn có khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc Metformin còn làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen typ 1 (PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor typ 1), tăng adiponectin PAI-1 và adiponectin là những chất do tế bào mô mỡ tiết, trong ĐTĐ và nhồi máu cơ tim thì nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường Vì vậy metformin còn có tác dụng trên tim mạch

* Phân loại – đặc điểm:

Hiện tại có 3 thuốc: phenformin, buformin, metformin

Các biguanit đã được đề xuất đưa vào nghiên cứu ứng dụng điều trị ĐTĐ từ những năm 1920, song do sự phát minh vĩ đại ra insulin thời kỳ đó đã làm các nhà khoa học xao lãng Mãi đến 1957 phenformin là biguanid đầu tiên mới được dùng, tuy nhiên đến năm 1970 phải ngừng sử dụng do tỷ lệ tử vong cao do tim mạch (nghiên cứu UGDP – University Group Diabetes Program bị gián đoạn do dùng phenformin) Buformin dùng từ 1958 Metformin được cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép năm

1995 và hiện nay đang là thuốc dùng phổ biến nhất, trở thành thuốc đầu tay trong các phác đồ, là 1 biguanid có tỷ lệ nhiễm toan lactic rất ít (5 – 9/100.000) Metformin không bị chuyển hóa, không gắn vào protein huyết tương, bài xuất chủ yếu qua ống thận Tuy nhiên, metformin hấp thu không cao, sinh khả dụng chỉ khoảng 50 – 60%

Do những cơ chế tác dụng như trên nên biguanid không gây hạ glucose máu quá mức nếu dùng đơn trị liệu

Không gây tăng cân, một số trường hợp còn giảm cân nhẹ

* Chỉ định – cách dùng:

- ĐTĐ typ 2, ưu tiên người béo phì, người mắc hội chứng chuyển hóa

- Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tác dụng phụ Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/lần/ngày x 1 tuần, sau đó 500mg/lần với 2 lần/ngày dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy trong khoảng liều đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose Ngưỡng hiệu quả lâm sàng trong khoảng 1500 – 2000mg/ngày, và liều tối đa là 3000mg/ngày

- Chụp cản quang động tĩnh mạch phải ngừng metformin trước 48 giờ

- Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng biguanid kéo dài, do biguanid làm giảm hấp thu vitamin B12 và acid folic

- Không dùng cho bệnh nhân suy tim nặng, bệnh gan (kể cả nghiện rượu), bệnh thận (creatinin máu > 160μmol/l)

1.2.3.3 Glitazon (thiazolidinedion - TZD), Rosiglitazon, Pioglitazon [2][19]

* Tác dụng và cơ chế:

- Tăng độ nhạy cảm, cảm tính kháng của insulin Tác động của nó chủ yếu là vào các mô cơ (nơi mà glucose được sử dụng), gan (nơi mà glucose

được tạo ra) và tổ chức mỡ Thuốc làm tăng tính nhạy cảm insulin với các cơ quan trên bằng cách hoạt hóa PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma) vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu vào cơ

- Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulin trong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4

- Ngăn cản giải phóng TNFα, leptin từ tế bào mỡ Các nghiên cứu cho thấy TNFα và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ

- Tăng nồng độ adiponectin (glimepirid, một thuốc thuộc nhóm sulfonylure cũng có tác dụng phụ này) Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết

ra nhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFα và leptin Người ta nhận thấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân

bị ĐTĐ, có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch cao Vì vậy, các thuốc này còn có vai trò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch Vì vậy, glitazon có thể

có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi

- Glitazon còn có tác dụng ngăn cản quá trình tân tạo glucose tại gan

- Ngoài tác dụng chính là hạ glucose máu còn giảm triglycerid (10 – 20%), tăng HDL (khoảng 19%) Mặc dù tăng cả LDL (tới 12%) song các nghiên cứu cho thấy cải thiện rõ rệt các biến cố ở mạch máu lớn khi dùng pioglitazone cho ĐTĐ typ 2 Tuy nhiên, một thuốc khác trong nhóm TZD là rosiglitazone lại đang có một số đánh giá sơ bộ (chưa có kết luận chính thức) cho thấy nguy cơ gây suy tim và nhồi máu cơ tim tăng nên cũng khuyến cáo không dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết

* Phân loại, đặc điểm:

Nhóm TZD ra đời vào năm 1997, được xem là nhóm thứ hai có tác dụng tăng mức độ nhạy cảm insulin (nhóm thứ nhất là biguanid) Troglitazon

là thuốc đầu tiên trong nhón TZD được dùng nhưng đến năm 2000, Mỹ rút giấy phép lưu hành do tỷ lệ biến chứng nhiễm độc gan nặng Hiện tại nhóm TZD còn các thuốc được sử dụng là rosiglitazone (biệt dược Avandia), pioglitazone (biệt dược Actos) Và ciglitazone có liên quan đến suy tim sung huyết nên một số quốc gia không dùng

* Chỉ định, cách dùng:

Đái tháo đường typ 2

Không nên phối hợp cùng insulin vì nhiều tác dụng phụ Mặc dù xét về mặt lý thuyết phối hợp là hợp lý vì TZD làm tăng tính nhạy cảm của insulin nhưng cả 2 nhóm thuốc này đều giữ nước nên dễ dẫn đến suy tim Hơn nữa, cả 2 thuốc đều có thể gây tăng cân  dễ tạo vòng xoắn bệnh lý của đái tháo đường

* Tác dụng phụ:

- Tăng cân, tuy nhiên có 1 tỷ lệ lớn bệnh nhân chỉ tăng cân nhẹ thời điểm ban đầu rồi trở về bình thường sau một vài tháng

- Có thể gây giữ nước, rối loạn chức năng gan, thiếu máu

- Trên tim mạch: xảy ra với rosiglitazone Đây là một phản ứng phụ đang còn gây nhiều tranh luận, bắt đầu từ công bố của Nissen vào ngày 21 tháng 05 năm 2007 về ảnh hưởng của rosiglitazone trên nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch Tuy chưa rõ nguyên nhân cũng như chưa có kết luận cụ thể, nên mặc dù FDA vẫn cho rosiglitazone (biệt dược Avandia – GlaxoSmithKline sản xuất) tiếp tục được lưu hành nhưng kể từ

tháng 11 năm 2007 cần có “khung đen” cảnh báo là thuốc có thể làm tăng

nguy cơ đau tim

1.2.3.4 Các thuốc ức chế α-glucosidase:

* Tác dụng và cơ chế:

Enzym α-glucosidase nằm ở riềm bàn chải ruột non, cùng với α-amylase tụy có chức năng thủy phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, và disaccharid Các thuốc ức chế α-glucosidase làm giảm tiêu hóa các hợp chất cacbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăng glucose máu sau ăn

* Phân loại, đặc điểm:

Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose

Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose máu sau ăn còn hiệu quả trong việc kiểm soát glucose máu sau ăn

* Chỉ định, cách dùng:

Đến nay là thuốc uống duy nhất mà có thể dùng cho cả đái tháo đường typ 1 và typ 2 Nhóm này rất phù hợp với những người hay có nguy cơ bị tăng cao glucose máu sau ăn

Dùng khởi đầu liều thấp, acarbose 50mg/ngày từ 1– 2 tuần Uống ngay trong khi ăn

Mặc dù nếu dùng đơn trị liệu các thuốc nhóm này thì không gây nguy

cơ hạ glucose máu nhưng nếu dùng cùng các thuốc nhóm khác như SU hay insulin thì có thể xảy ra Khi phối hợp thuốc ức chế α-glucosidase với các thuốc trên mà xảy ra nguy cơ hạ đường quá mức thì phải uống glucose chứ dùng các đường khác thì không thể tiêu hóa và hấp thu được

* Tác dụng phụ:

Rất hay gặp tiêu chảy, ngoài ra có thể tăng transaminase gan

1.2.3.5 Các glinid hay melglitinides:

* Tác dụng và cơ chế:

Kích thích các tế bào β đảo Langerhans tiết insulin

Cơ chế kích thích tụy tiết insulin tương tự các SU mặc dù công thức cấu tạo của các glinid (dẫn xuất acid benzoic) không liên quan gì đến SU

Do kênh K-ATP được cấu tạo bởi 2 bán đơn vị: 1 bán đơn vị Kir 6.2 hay bán đơn vị tạo lỗ xuyên thấu, chuyển K+ về phía trong; và 1 bán đơn vị điều hòa SUR1, tức thụ thể sulfonylure, có chức năng kiểm soát trạng thái hoạt động của kênh K-ATP Cả 2 bán đơn vị đều cần thiết cho hoạt động kênh K-ATP Bán đơn vị SUR1 không chỉ nhận diện (có ái lực) được sulfonylure

mà còn cả một số chất khác như ATP, các chất nhóm glinid Vì vậy, khi glinid kết hợp vào thụ thể SUR1 sẽ tạo ra phức hợp làm đóng kênh kali ở màng phụ thuộc ATP Sự đóng các kênh kali này chẹn luồng kali ngoại bào, dẫn đến khử cực màng, sau đó mở các kênh calci chậm phụ thuộc điện thế và calci đi vào trong tế bào Sự tăng calci nội bào cuối cùng làm các hạt chứa insulin bị đẩy ra ngoài (tiết insulin)

Bán đơn vị điều hòa (tức thụ thể của sulfonylure) nằm ở tế bào β tụy được gọi là SUR1, còn ở tế bào cơ tim gọi là SUR2A, ở tế bào mạch máu gọi là SUR2B

* Phân loại, đặc điểm:

Năm 1997, rapeglinide là thuốc đầu tiên trong nhóm này được sử dụng Đến nay có thêm một thuốc nữa là nateglinide Các glinid có tác dụng nhanh, ngắn, mức độ tác dụng trung bình

Ngoài tác dụng hạ glucose máu còn có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt

là triglycerid Khi dùng metformin gây dị ứng hoặc ỉa chảy nhiều có thể thay thế bằng benflurex Cơ chế hạ glucose máu chưa thật rõ, có giả thuyết cho rằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạy cảm của mô ngoại biên với insulin hơn

Liều dùng: tuần đầu tiên dùng 150mg/tối; tuần thứ 2: 150mg/trưa, 150mg/tối; từ tuần thứ 3 trở đi 150mg/lần x 3 lần/ngày (sáng, trưa, tối) Uống vào bữa ăn

1.2.3.7 Insulin

Insulin là một protein do 51 phân tử amino acid hợp thành, cấu tạo bởi

2 chuỗi: chuỗi A (21 acid amin) và chuỗi B (30 acid amin), 2 chuỗi nối với nhau bằng cầu nối disulfid (S-S), trọng lượng phân tử 5734 daltons

Các proinsulin không bị giáng hóa ở gan như insulin mà bị giáng hóa ở thận Cho đến nay, chưa có nhóm thuốc nào tác động trên giai đoạn chuyển dạng proinsulin sang insulin Quá trình này cần enzym để cắt proinsulin thàn insulin + peptic C Đây cũng là một mắc xích quan trọng trong điều trị vì trong máu, nồng độ proinsulin thường cao gấp 3 – 4 lần nồng độ insulin Vậy

rất có thể, nguyên nhân trong đái tháo đường (đặc biệt là typ 1) còn có thể do thiếu hụt enzym chuyển dạng đó dẫn đến thiếu hụt insulin

Việc khám phá ra insulin vào năm 1921 bởi nhà phẫu thuật trẻ người Canada – G.Banting đã tạo ra một bước ngoặt trong điều trị ĐTĐ typ 1 và sau này là cho cả typ 2 Insulin được áp dụng vào điều trị từ năm 1922

Insulin sinh lý được tiết liên tục 24 giờ trong ngày, số lượng phụ thuộc vào lượng đường do gan cung cấp (200 – 300g/ngày) và chế độ ăn uống Lượng insulin được tụy tiết ra hàng ngày khoảng 40 – 50U, bằng khoảng 1/5 lượng dự trữ ở tụy Thời gian bán hủy của insulin huyết thanh khoảng 4 – 6 phút

Những vùng chuyển hóa quan trọng nhạy cảm với insulin là: gan (nơi glycogen được tổng hợp, dự trữ rồi phân hủy), cơ xương (nơi mà glucose oxy hóa tạo năng lượng ATP), mô mỡ (nơi mà glucose có thể được chuyển hóa thành acid béo, glyceryl phosphat và triglycerid) Insulin ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, protid và lipid

Glucose sẽ không thể vào được trong tế bào nếu không có sự tham gia của insulin

- Tăng quá trình vận chuyển glucose đến gan, cơ và tổ chức mỡ do hoạt hóa enzym glucotranferase

- Tăng tổng hợp glycogen ở gan và cơ do tác dụng hoạt hóa enzym glycogen synthetase

- Giảm sự phân hủy glycogen ở gan và cơ do ức chế glycogen phosphorylase

- Tăng sự phân hủy glucose thành glucose 6 phosphat (G6P) do kích hoạt glucokinase, rồi từ G6P thành Ace-CoA do hoạt hóa enzym phosphofructokinase và phức hợp enzym pyruvat dehyrogenase

- Tăng sự tổng hợp acid béo ở gan do hoạt hóa enzym Ace-CoA carboxylase

- Tăng tổng hợp triglycerid ở mô mỡ do hoạt hóa lipoprotein lipase

- Kích thích tổng hợp protein tại cơ bằng cách tăng sự chuyên chở acid amin

- ức chế tế bào α của đảo tụy tiết glucagon

Insulin cũng kích thích sử dụng glucose ở cơ để tạo năng lượng ATP Quá trình chuyển acid amin sang glucose và từ glucose sang acid béo xảy ra chủ yếu ở gan

* Chỉ định của insulin:

- ĐTĐ typ 1: phải dùng insulin ngay từ đầu

- ĐTĐ typ 2: việc điều trị ĐTĐ typ 2 cơ bản dựa trên chế độ ăn, tập thể dục và thuốc uống (SU, biguanid…) Những trường hợp mà bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bắt buộc phải sử dụng insulin là :

+ Khi hôn mê tăng glucose máu, nhiễm trùng nặng

+ bị tai biến mạch máu não, tắc mạch

+ Khi điều trị phẫu thuật

+ Khi có thai, cho con bú

+ Khi suy gan, thận, tim (creatinin máu > 160μmol/l đối với metformin

và > 200μmol/l đối với SU)

+ Khi cần chụp X quang có thuốc cản quang tĩnh mạch

+ Khi dùng thuốc uống đến liều tối đa mà nồng độ glucose máu vẫn luôn cao (lúc đói > 7,8mmol/l, lúc no >10mmol/l) Điều đó chứng tỏ tụy tiết rất ít insulin, mặc dù đã được kích thích tối đa bởi thuốc uống

* Liều dùng:

Cho dù có định lượng nồng độ insulin trong máu hay không định lượng được thì cũng không thể biết trước liều lượng cần thiết chung cho mọi người

vì đáp ứng của mỗi cá thể là khác nhau :

- Liều khởi đầu: 0,25 – 0,5U/kg/ngày, tiêm 1 – 2 lần/ngày Sau đó căn

cứ trên kết quả glucose máu để tăng hoặc giảm liều

- Liều duy trì: đa số bệnh nhân đáp ứng tốt với phác đồ tiêm 1 - 2 lần/ngày Tuy nhiên, theo các khuyến cáo gần đây thì phác đồ điều trị tích cực, tiêm nhiều lần mỗi ngày, kiểm soát tốt hơn, giảm bớt các biến chứng vi mạch do ĐTĐ (kết luận của nghiên cứu DCCT tại Mỹ)

Không cho quá 40U/mỗi lần tiêm

Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ, vì nguy cơ gây

hạ glucose máu ban đêm cực kỳ nguy hiểm

* Biến chứng/ tác dụng phụ của insulin:

Hạ glucose máu do quá liều, loạn dưỡng mỡ, tăng trọng lượng cơ thể,

- Phối hợp giữa glitazon với metformin: avandamet 2/500mg (rosiglitazon 2mg và metformin 500mg) Liều tối đa 8/2000mg Nên chia làm nhiều lần, uống vào các bữa ăn và tăng dần đều để đạt mức glucose tối ưu

* Các thuốc đang nghiên cứu:

- Thuốc ức chế amylase

- Các tác nhân làm giảm trạng thái đói của dạ dày như các chất xơ, các pramlintid và các peptid giống như glucagon

- Các dạng khác nhau của insulin

- Các thuốc ức chế kênh K-ATP

1.2.3.9 Cách lựa chọn và phối hợp thuốc:

Bảng 1.3 Chọn thuốc đái tháo đường typ 2

Metformin/Glitazon - Béo phì

- Rối loạn lipid

- Tình trạng nhiễm toan lactic

Sulfonylure - glucose máu lúc đói

- Bệnh mạch vành

- Bệnh gan

Bảng 1.4 Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2

Metformin/sulfonylure - Béo phì

- Rối loạn lipid

- glucose máu lúc đói

>13,7mmol/l

- glucose máu bất kỳ >

16,5mmol/l

- Tình trạng nhiễm toan lactic

- Rối loạn lipid

- Không dung nạp với metformin

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

Bệnh án bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện

đa khoa khu vực Tháp Mười

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

-Bệnh án bệnh nhân chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 được bác sĩ chỉ định điều trị bằng thuốc điều trị ngoại trú tiếp tục sau khi đã điều trị nội trú ổn định

- Điều trị đủ tối thiểu ba tháng kể từ thời điểm kết thúc điều trị nội trú

- Bệnh nhân ở diện bảo hiểm y tế

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân không quay lại đủ 3 lần để lĩnh thuốc và làm xét nghiệm theo dõi điều trị

-Bệnh nhân đang mắc bệnh nhiễm khuẩn cấp tính khác, bệnh nhân bị HIV/AIDS

-Bệnh nhân tử vong

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Nghiên cứu hồi cứu, dựa trên những dữ liệu được ghi trong bệnh án điều trị đái tháo đường ngoại trú của bệnh nhân trong ba tháng liên tục Bệnh nhân khám lại hàng tháng Tổng cộng mỗi bệnh nhân được khám 4 lần trong thời gian nghiên cứu

2.2.1 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu:

Lấy toàn bộ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn vào nghiên cứu

Qua khảo sát sơ bộ tại bệnh viện năm 2011, bình quân mỗi tháng có khoảng 100 bệnh nhân đến khám theo diện điều trị ngoại trú Do đó chúng tôi

dự kiến cỡ mẫu khoảng ≥ 100 Chúng tôi bắt đầu lấy mẫu từ 01/03/2012 đến

khi đủ cỡ mẫu mong muốn

2.2.2 Các chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị:

-Sự thay đổi thể trạng: đánh giá dựa trên BMI, sau ba tháng

-Sự thay đổi mức glucose máu (GM): sau mỗi tháng GM sau < GM trước

-Sự thay đổi các chỉ số chức năng gan, thận: sau ba tháng

-Theo dõi các tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn

- Sự thay đổi các chỉ số chức năng gan , thận :sau ba tháng

2.2.3 Một số qui ước dùng trong nghiên cứu:

-Lập phiếu theo dõi từng bệnh nhân ( phục lục 1 )

-Cập nhật thông tin vào phiếu theo dõi bệnh nhân

-Lần khám thứ nhất (thời điểm ban đầu) gọi là thời điểm T1

-Lần khám thứ hai (sau khi bệnh nhân điều trị một tháng) gọi là thời

điểm T2

-Lần khám thứ ba (sau khi bệnh nhân điều trị hai tháng) gọi là thời

điểm T3

-Lần khám thứ tư (sau khi bệnh nhân điều trị ba tháng) gọi là thời điểm T4

2.2.5 Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá:

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu, lipid máu và

Bảng 2.2 Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của WHO[38]

Tính chỉ số khối cơ thể BMI: [cân nặng(kg)]/[chiều cao(m)]2

Bảng 2.3 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan, thận [6]

Đối với thận Đối với gan

2.3.6 Xử lý kết quả nghiên cứu:

Áp dụng các phương pháp thống kê y học

Phần mềm Microsoft Office Excel

Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

Để so sánh số trung bình: sử dụng test T-student ở ngưỡng xác suất có

ý nghĩa p = 0,05 có giá trị T1-p/2=T0,975= 1,96 hai số trung bình được coi là không khác biệt khi Tqs< T0,975 Được coi là khác biệt khi Tqs > T0,975

Đế so sánh 2 tỷ lệ, dùng test χ2: 2 tỷ lệ được coi là không khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu χ2 quan sát < χ2(bậc tự do)0,05 (giá trị tra ở bảng phân phối χ2);

2 tỷ lệ được coi là khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu χ2 quan sát > χ2(bậc tự do)0,05

(giá trị tra ở bảng phân phối

Chương 3:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU:

3.1.1 Tuổi/giới:

Trong thời gian từ ngày 01/03/2012 đến ngày 30/06/2012 có 139 bệnh

nhân đủ điều kiện tham gia và hoàn thành nghiên cứu

Do ĐTĐ typ 2 thường gặp ở bệnh nhân >40 tuổi nên chúng tôi xếp tuổi

nghiên cứu theo ≤ 40 và > 40 để phân tích Kết quả nghiên cứu được trình bày

ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân đái tháo đường theo tuổi/giới

- Tỷ lệ bệnh nhân trên và dưới 40 tuổi ở nam và nữ không có sự khác

biệt rõ rệt (có ý nghĩa thống kê với ngưỡng xác suất p = 0,05)

- Không có khác biệt rõ rệt về tuổi bình quân của nam và nữ (có ý

nghĩa thống kê với ngưỡng xác suất p = 0,05)

- Tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 đa số là trên 40 tuổi (97,12%), chỉ có 4 bệnh

nhân dưới 40 tuổi (2,88%) Trong mẫu NC tuổi thấp nhất là 40, cao nhất 86

- Nữ mắc bệnh nhiều hơn nam 17 bệnh nhân , cao hơn 12,24%

3.1.2 Thể trạng bệnh nhân (BMI):

Căn cứ cân nặng và chiều cao để tính BMI, từ đó xếp loại theo thể

trạng Thể trạng của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Thể trạng bệnh nhân trước điều trị

Tỷ lệ Thể trạng

- Tỷ lệ bệnh nhân thừa cân, béo phì khá cao với 23,02% và 16,55%

3.1.3 Chỉ số hóa sinh máu của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu:

Khi đến khám, mỗi bệnh nhân có thể được làm nhiều xét nghiệm khác

nhau song chúng tôi chỉ theo dõi các xét nghiệm hóa sinh cơ bản: nồng độ

glucose máu và các chỉ số liên quan đến đái tháo đường là nồng độ các chỉ số

lipid, creatinin, ure, ASAT,ALAT máu Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi

không có xét nghiệm về chỉ số HDL cholesterol và LDL cholesterol

3.1.3.1 Các chỉ số sinh hóa cơ bản của cả nhóm bệnh nhân lúc bắt đầu

nghiên cứu