Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa nội tiêu hoá tiết niệu bệnh viện đa khoa TW thái nguyên

Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến cố bất lợi của thuốc [28], làm tăng chi phí điều trị, tăng các bệnh mắc kè

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG ANH TUẤN

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIÊU HÓA TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG

THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG ANH TUẤN

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIÊU HÓA TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN

ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MỤC LỤC Trang

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc 3

1.1.3 Phân loại tương tác thuốc 5 1.1.3.1 Tương tác dược động học 6

1.1.3.2 Tương tác dược lực học 14

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện tương tác thuốc 17

1.1.5 Hậu quả của tương tác thuốc 19 1.1.6 Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành

1.2 Bệnh lý tiêu hóa tiết niệu và tương tác thuốc 21

1.3 Giới thiệu về phần mềm tra cứu tương tác thuốc micromedex 25

2.2.3 Đánh giá kết quả nghiên cứu 26

2.2.4.2 Đánh giá tương tác thuốc trên đơn thuốc 27

2.2.4.3 Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.2 Đặc điểm các bệnh chính trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.3 Đặc điểm của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 31

3.3 Đánh giá tương tác thuốc trên đơn thuốc trong mẫu nghiên

3.3.1 Tổng số tương tác và cặp tương tác 32

3.3.2 Tỷ lệ đơn có tương tác thuốc và tương tác có ý nghĩa lâm sàng 32

3.3.3 Số tương tác thuốc, tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong đơn 34

3.3.4 Số lượng tương tác và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên

3.3.5 Các tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp 36

3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc

3.4.1 Ảnh hưởng của số lượng thuốc trong đơn đến khả năng xảy ra

3.4.2 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc 38

3.4.3 Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng xuất hiện tương tác 39

4.3 Một sốcặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng và cơ chế gây

Tài liệu tham khảo

Danh sách bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Phiếu thu thập số liệu hồi cứu bệnh án

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT SỬ DỤNG TRONG LUẬN VĂN

ADE Adverse Drug Event- Sự cố bất lợi khi dùng thuốc

ADR Adverse Drug Reaction- Phản ứng có hại của thuốc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tương tác thuốc (drug interactions) là một phản ứng giữa một thuốc

với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, hoá chất khác) Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc [4] Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến cố bất lợi của thuốc [28], làm tăng chi phí điều trị, tăng các bệnh mắc kèm thậm chí gây tử vong [11]

Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7%

ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-20 loại [4] Tương tác thuốc bất lợi gây phản ứng có hại trên bệnh nhân, kéo dài thời gian nằm viện, nguy cơ đe dọa tính mạng thậm chí gây tử vong …

Tuy nhiên, tương tác thuốc bất lợi có thể phòng tránh được bằng cách chú ý thận trọng đặc biệt hoặc tiến hành các biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ.Vì vậy, sàng lọc, phát hiện, đánh giá và quản lý tương tác thuốc luôn là nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của người dược sỹ lâm sàng

Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên là bệnh viện hạng I trực thuộc Bộ Y Tế, với gần 1000 giường bệnh, hơn 800 cán bộ nhân viên

có nhiệm vụ khám chữa bệnh cho nhân dân các dân tộc miền núi vùng Đông Bắc Trong một khảo sát mới nhất của Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên về tương tác thuốc tại khoa Nội tiêu hóa tiết niệu trên nhóm thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng từ tháng 3/2009 đến tháng 9/2009 thì có đến gần 50% đơn thuốc có xuất hiện tương tác [10]

Xuất phát từ thực tế tiếp tục triển khai hoạt động giám sát tương tác thuốc tại các khoa lâm sàng của Bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài

“Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trong bệnh án điều trị nội trú tại

khoa Nội tiêu hóa tiết niệu Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát các tương tác thuốc thường gặp trong bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tiêu hóa tiết niệu Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2 Phân tích một số yếu tố nguy cơ làm tăng tương tác thuốc trong bệnh án

Từ đó đưa ra những ý kiến, đề xuất góp phần hạn chế các tương tác bất lợi trên các đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội tiêu hóa

tiết niệu Bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống Kết quả

có thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc [3],[4],[5]

Hậu quả của tương tác thuốc xảy ra hay không, nặng hay nhẹ phụ thuộc vào đặc điểm của từng cá thể bệnh nhân như tuổi, giới, bệnh lý mắc kèm và phương pháp điều trị [14], [16]

Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với phenylbutazon Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome) Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc [4]

Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc Uống các tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất tác dụng kháng khuẩn

Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp[5]

Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại)

Theo một số tác giả tương tác thuốc khả năng còn được dùng để chỉ những phản ứng lý, hoá gặp khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch, gây kết tủa, vẩn đục, đổi màu, mất tác dụng , thường gọi là tương kỵ thuốc (incompatibility) Tương tác cũng có thể để nêu ảnh hưởng của thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hoá sinh, huyết học [4]

1.1.2 Dịch tễ học của tương tác thuốc:

Tần suất xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác xảy ra thuốc rất khác nhau, phụ thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú, bệnh nhân ngoại trú, bệnh nhân được chăm sóc tại gia đình, bệnh nhân trẻ tuổi hay bệnh nhân cao tuổi ), phụ thuộc vào phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận( bất kì tương tác nào hay chỉ tương tác gây ra ADR) Chương trình hợp tác giám sát sử dụng thuốc tại Boston đã thống kê 83.200 cặp phối hợp trong 10.000 bệnh nhân, phát hiện

3600 phản ứng có hại (ADR), trong số đó 6,5% ADR là hậu quả của tương tác thuốc [28] Một nghiên cứu khác ở Mỹ cho thấy tương tác thuốc - thuốc

là nguyên nhân của 4,6% biến cố bất lợi (ADE) trong quá trình điều trị, trong đó, 2,8% biến cố bất lợi có thể khắc phục bằng các biện pháp liên quan đến tương tác thuốc, cụ thể nguy cơ xảy ra tương tác trên nhóm bệnh nhân ngoại khoa chiếm 1 7 % , n ộ i k h o a c h iế m 2 2 % , 1 9 % bệnh nhân điều trị trong các viện dưỡng lão, nhóm bệnh nhân điều trị ngoại trú chiếm 23%, tương tác thuốc là nguyên nhân của 10,5% ADE dẫn tới tử vong khi không

có các biện pháp can thiệp kịp thời [12], [20], [28]

Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ xảy ra tương tác ở các khoa lâm sàng hoặc ở các bệnh viện khác nhau đã được thực hiện Khảo sát tương tác bất lợi trong đơn thuốc có dùng kháng sinh trên 322 bệnh nhân tại các khoa Tiết niệu, Chấn thương, Tiêu hóa tại bệnh viện Hai Bà Trưng - Hà Nội cho thấy tỷ lệ đơn có tương tác chiếm trên 50%, trong đó tương tác giữa các kháng sinh với nhau chiếm 70,43% (các tương tác được

duyệt bằng phần mềm Incompatex của Pháp) [6] Trong một nghiên cứu phân tích đơn điều trị viêm loét dạ dày tá tràng tại một bệnh viện tuyến trung ương 1999, tỷ lệ đơn thuốc gặp tương tác bất lợi là 35,21% (các tương tác được duyệt bằng phần mềm MIMs in te r a c tiv e ) [ 8 ]

1.1.3 Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể được phân loại theo hai cách:

- Dựa trên kết quả của tương tác: tương tác thuốc - thuốc được chia

làm 3 loại là tương tác thuốc bất lợi, tương tác thuốc có lợi, tương tác thuốc vừa có lợi vừa có hại [5]

Tương tác thuốc bất lợi là hiện tượng khi phối hợp hai hay nhiều thuốc làm gia tăng độc tính hay làm giảm hoặc mất hiệu quả điều trị của từng thuốc Ví dụ phối hợp warfarin và phenylbutazon làm tăng nguy cơ chảy máu, phối hợp isoniazid và phenytoin làm tăng nồng độ và nguy cơ tăng độc tính của phenytoin, sử dụng đồng thời kháng sinh tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng antacid sẽ tạo phức hợp chelat dẫn tới mất hiệu quả điều trị của kháng sinh

Tương tác thuốc có lợi là hiện tượng phối hợp hai hay nhiều thuốc đem lại tác dụng hiệp đồng trong điều Ví dụ như phối hợp thuốc hạ huyết

áp (nhóm ức chế men chuyển hoặc nhóm chẹn kênh canxi) với thuốc lợi tiểu để tăng tác dụng điều trị tăng huyết áp

Tương tác thuốc cũng có thể vừa có lợi vừa có hại, ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi) nhưng lại làm tăng nguy cơ gây viêm gan (có hại)

- Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành 2 loại tương tác thuốc:

Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) [1],[7]

Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dược

động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản

của các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Đây là loại tương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể [3],[4]

Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): Tương tác

dược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau, tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học mà làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc

1.1.3.1 Tương tác dược động học

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường Sau khi được hấp thu

để phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ Sơ đồ sau đây cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi bị thải trừ:

Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào thải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới Có ba giai đoạn chính:

- Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm bắp,

đặt trực tràng ) được chuyển vào đại tuần hoàn

- Phân bố: Trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương;

phần không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với thụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích để phát huy hoạt tính

- Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất chuyển

hóa sẽ thải qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác

Trong mỗi giai đoạn trên ở trong cơ thể người, các thuốc sẽ gặp nhau

và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng, hoặc có lợi, hoặc có hại

Thuốc còn gặp thức ăn, đồ uống, nên còn có tương tác thuốc - thức ăn

1.1.3.1.1 Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học

a) Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa

Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, INH, doxycyclin…

carbonat làm giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa

Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch ống tiêu hóa, nên ngăn cản sự hấp thu của những thuốc là acid yếu (phenylbutazon, ketoconazol, aspirin, sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông )

Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H2 (như cimetidin), thuốc ức chế bơm proton (như omeprazol) cũng làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm khả năng hòa tan dược chất dẫn tới giảm hấp thu ketoconazol khi sử dụng qua đường uống

Thuốc kháng sinh phổ rộng diệt vi khuẩn có ích ở ruột, ngăn cản tổng hợp các vitamin E, K Thuốc nhuận tràng loại muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid, metoclopramid làm tăng nhu động của ống tiêu hóa, nên làm giảm hấp thu nhiều thuốc (vì bị tống nhanh khỏi ruột)

Thuốc ngừa thai (uống) bị liên hợp ở gan (chuyển hóa pha II; xem ở các trang sau), rồi tới ruột, theo chu kỳ ruột - gan, quay trở lại gan để duy trì hiệu lực Dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn trong ruột, những vi khuẩn có ích bị tiêu diệt nên không đủ để phá dạng liên hợp của thuốc ngừa thai như thường lệ, thuốc không theo chu kỳ để quay trở lại gan được, phải thải theo phân Hậu quả có thể là mang thai ngoài ý muốn

Với thuốc uống dài ngày, mỗi ngày nhiều lần (như thuốc chống đông máu), thì ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu không quan trọng, vì tổng lượng hấp thu không thay đổi đáng kể Nhưng với các thuốc dùng liều duy nhất hằng

ngày, cần hấp thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau), cần có nhanh nồng độ cao trong máu, thì tương tác nào làm chậm tốc độ hấp thu qua ống tiêu hóa (tác dụng đối kháng) sẽ dễ làm giảm hoạt tính của thuốc

b) Đối kháng ở giai đoạn chuyển hóa

Có thuốc vào cơ thể, rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (như bromid, saccharin, lithi, một số kháng sinh nhóm aminoglycosid )

Có thuốc khi uống bị trung hòa ngay bởi dịch vị, như natri bicarbonat Tuy nhiên nhiều thuốc sau khi hấp thu, phải được chuyển hóa, sau đó mới thải trừ Những chất vừa được chuyển hóa (metabolite) sẽ có tính phân cực (polarity) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ tan trong nước hơn, nên khó khuếch tán thụ động qua các màng sinh học trong cơ thể, do đó dễ thải hơn Kết quả thông thường là sau khi chuyển hóa, thuốc sẽ mất tác dụng, mất độc tính

Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt

của tế bào gan (Smooth - surfaced Endoplasmic Reticulum; SER) ở các hệ

enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc, như huyết tương có esterase giúp thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium )

Những loại phản ứng chính gồm: hydroxyl hóa ở nhân thơm hoặc ở chuỗi thẳng, oxy hóa N mất alkyl, oxy hóa O mất alkyl

Hệ enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa pha I là cytochrom P450(viết tắt: CYP), là một họ lớn của microsom, gồm các isoenzym chuyển electron, qua đó xúc tác cho sự oxy hóa của rất nhiều thuốc Những electron này do enzym NADPH – cytochrom P450 - reductase vận chuyển từ NADPH đưa tới cytochrom P450 Các enzym cytochrom P450 được sắp xếp vào 14 họ gen của động vật có vú và 17 dưới lớp (sub-families), được viết theo quy ước sau:

Ví dụ: CYP3A4, trong đó CYP = cytochrom P450; còn 3 là họ; A = dưới lớp; 4 = gen đặc hiệu

Với động vật có vú và người, các enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa thuốc là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Tính đặc hiệu của các CYP này rất quan trọng để cắt nghĩa về tương tác ở khâu chuyển hóa thuốc

+ Phản ứng oxy hóa khác: ví dụ oxy hóa rượu và aldehyd nhờ xúc tác của alcoldehydrogenase và aldehyd dehydrogenase

Phản ứng thủy phân

Các ester, amid bị thủy phân nhờ xúc tác của esterase, amidase

 Những phản ứng liên hợp (phản ứng pha II)

Sau khi giáng hóa ở pha I, chất chuyển hóa vừa tạo thành có thể liên hợp với các chất sẵn có trong cơ thể (như các acid glucuronic, acetic, sulfuric, mercapturic hoặc glycocol, glutathion), để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid hơn, tính phân cực mạnh hơn, dễ tan trong nước hơn,

và hoàn thiện khâu thải qua thận, qua mật từ từ làm mất độc tính của thuốc

Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P450 (pha I) và enzym UDP - glucuronyl - transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid glucuronic ở phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh CYP và UDP - glucuronyl - transferase, cho nên trong từng

giai đoạn của sự chuyển hóa kể trên, các thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối kháng, hoặc tác dụng hiệp đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách tương tác của thuốc

 Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan

Barbiturat (như phenobarbital), doxycyclin, spironolacton, rifampicin, glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện thuốc lá, DDT gây cảm ứng cytocrom P450 (CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (chứ

không làm tăng lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng [4]

Ví dụ, phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital, phenytoin, carbamazepin dễ "vỡ kế hoạch" do hoạt chất của thuốc chống thụ thai bị tăng nhanh chuyển hóa, mất tác dụng ngừa thai (rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin là những thuốc gây cảm ứng mạnh CYP và UDP - glucuronyl - transferase ở gan)

Rifampicin có thể làm tăng nhanh chuyển hóa INH qua CYP, tạo thành những chất chuyển hóa gây độc

Pyridoxin (vitamin B6) gây cảm ứng dopa - decarboxylase làm tăng phản ứng khử carboxyl của levodopa, nên levodopa bị chuyển thành dopamin ở tại ngay mô ngoại biên (nhược điểm!) Dopamin sẽ không vượt qua được hàng rào máu - não để chữa bệnh Parkinson Cần phối hợp levodopa với carbidopa (là chất ức chế decarboxylase ngoại biên) để bảo vệ levodopa, tránh bị hủy sớm bởi vitamin B6 ở mô ngoại biên

 Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận

Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu Ngược lại, acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu

Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm) Ví dụ, 54,5% của liều

dùng dextroamphetamin (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~ 5, nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8

1.1.3.1.2 Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học

Tác dụng hiệp đồng:

Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n Gọi là hiệp đồng

(hợp lực), nếu khi kết hợp A với B, tác dụng cuối cùng có thể là:

= m + n là hiệp đồng cộng (additiv effect);

> m + n là hiệp đồng vượt mức (synergism)

Cũng có khi A không có tác dụng giống B, nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B, ta nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B

a) ảnh hưởng tới hấp thu

Adrenalin gây co mạch mạnh tại chỗ: Tiêm dưới da procain trộn lẫn adrenalin, thì thuốc gây tê procain sẽ chậm hấp thu (nhờ tác dụng hiệp đồng với adrenalin), tác dụng gây tê sẽ kéo dài Insulin trộn lẫn protamin và kẽm (protamin - zinc - insulin; PZI) sẽ chậm hấp thu nơi tiêm, kéo dài tác dụng chống tiểu đường Procain làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da (penicilin - procain) Uống dầu parafin nhuận tràng làm tăng hấp thu nhiều thuốc tan trong lipid và gây độc (như thuốc chống giun sán)

b) Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương

Nguy cơ của tương tác loại này chủ yếu xảy ra với những thuốc kết hợp mạnh ( 90%) tại cùng những vị trí trên phân tử protein huyết tương (đẩy nhau có cạnh tranh; competitive displacement), ví dụ với warfarin, diazepam, furosemid, dicloxacilin, propranolol, phenytoin v.v

Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin khỏi protein huyết tương, hàm lượng dạng tự do (không gắn) của warfarin khi đó tăng gấp ba, tác dụng chống đông máu nhân lên hệ số 3

Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol, các salicylat, thuốc chống viêm không steroid ở huyết tương đẩy bilirubin sang dạng tự do, gây vàng

da trẻ sơ sinh, bilirubin dạng tự do có thể vào tới thần kinh trung ương, gây vàng da nhân não (Kernicterus)

Acid valproic đẩy phenytoin khỏi nơi gắn ở protein huyết tương, lại còn ức chế chuyển hóa của phenytoin Tương tác giữa hai thuốc này có thể gây phản ứng có hại nghiêm trọng, vì nồng độ dạng tự do (không gắn) của phenytoin trong huyết thanh tăng lên rõ rệt

Phenylbutazon, các salicylat, aspirin cũng tương tác với tolbutamid

và các sulfamid chống đái tháo đường cũng theo cơ chế này và dễ gây choáng do làm hạ glucose máu

c) Ngăn cản chuyển hóa

Một số thuốc chính, như INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin, quercetin, levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol, ciprofloxacin, dextropropoxyphen, clarithromycin, fluconazol, fluoxetin, ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon, miconazol, itraconazol, nefazodon, paroxetin, ritonavir ức chế được enzym microsom gan (CYP và /hoặc UDP - glucuronyl - transferase), làm cho nhiều thuốc khác khó chuyển hóa qua gan, nên kéo dài tác dụng (và tăng độc tính) Ví dụ cimetidin làm chậm chuyển hóa (và làm chậm thanh lọc) qua gan của warfarin, diazepam, clordiazepoxid, phenytoin, theophylin, carbamazepin, lidocain, metronidazol Thuốc ức chế MAO, furazolidon, ức chế được enzym MAO, gây tích lũy tyramin không được chuyển hóa, làm tăng huyết áp đột ngột

Cần đặc biệt lưu ý khi kê đơn với các nhóm thuốc sau (để tránh tương tác bất lợi nghiêm trọng):

- Thuốc có phạm vi an toàn hẹp

Thuốc chống loạn nhịp tim (ví dụ: quinidin), thuốc chống ung thư (như methotrexat), digoxin, lithium, theophylin, warfarin

- Thuốc chuyển hóa mạnh qua enzym gan

Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin, corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin, theophylin, triazolam, warfarin

- Thuốc ức chế mạnh enzym gan (đã nêu ở trên)

- Thuốc gây cảm ứng mạnh enzym gan (nêu ở các phần sau)

- Giảm đào thải qua thận

Kiềm hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu các thuốc là kiềm yếu qua đoạn thẳng (pars recta) của ống lượn gần Acid hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu qua ống thận của các thuốc là acid yếu

Ví dụ:

Kiềm hóa nước tiểu bằng natri bicarbonat, acetazolamid, thuốc lợi niệu nhóm thiazid, hoặc uống thuốc chống toan (liều cao, dùng dài ngày) sẽ làm giảm thải trừ (tác dụng hiệp đồng), làm tăng tác dụng và độc tính của các thuốc là kiềm nhẹ (như amphetamin, phenylbutazon, oxyphenbutazon, indomethacin, sulfinpyrazon)

Có khi có cơ chế tương tác nằm ở khâu đào thải tích cực qua ống thận (active tubular transport) qua cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển (carrier), thuốc nào chiếm được carrier sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để tăng tích lũy và phát huy tác dụng bền, có khi tăng độc tính

Probenecid cạnh tranh trên cùng carrier ở ống thận với penicilin G, ampicilin, carbenicilin, cephalosporin, nên probenecid đẩy ngược những thuốc này trở lại dịch kẽ và làm chậm đào thải tích cực của chúng (lợi ích điều trị của kháng sinh -lactam) Probenecid cũng làm chậm thải dapson, rifampicin, nitrofurantoin, methotrexat, salicylat, clorpropamid, acid

nalidixic, indomethacin qua ống lượn, cũng theo cơ chế cạnh tranh cùng carrier

Các salicylat và một số thuốc chống viêm không steroid (như ketoprophen) cạnh tranh với methotrexat cùng carrier ở ống thận, làm tăng độc tính của methotrexat, có thể gây tử vong do tương tác có hại

Quinidin cũng làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh, một phần do cơ chế cạnh tranh tại carrier ở ống thận [2],[3], [4], [5]

1.1.3.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là khi thuốc A gây ảnh hưởng tới đáp ứng sinh học của thuốc B hoặc tới độ nhạy cảm của mô trong cơ thể khi dùng cùng thuốc B Những thuốc gặp tương tác này sẽ có tác dụng đối kháng hoặc hiệp đồng với nhau, nhiều khi có hậu quả lâm sàng tai hại Ví dụ, bệnh nhân tăng huyết áp thường phải dùng thuốc hạ áp suốt đời: Nếu dùng cùng một số thuốc chống loạn nhịp hoặc chống đau thắt ngực có thể gây trạng thái giảm huyết áp quá mức, gây rủi ro (như khi lái xe, vận hành máy móc); khi uống rượu sẽ có tác dụng âm tính trên bệnh tăng huyết áp và gây tụt huyết áp không kiểm soát được; thuốc trầm cảm 3 vòng đối kháng với tác dụng hạ áp của guanethidin,  - methyldopa, clonidin; Nhiều thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương cũng tác động lên huyết áp

1.1.3.2.1 Tương tác đối kháng

a) Cạnh tranh:

Chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của thụ thể (receptor; R), ví dụ khi xét các chất chủ vận - chất đối kháng sau đây:

Pilocarpin - atropin (thụ thể M), histamin - phenergan (thụ thể H1), histamin - cimetidin (thụ thể H2), aldosteron - spironolacton (thụ thể cần cho trao đổi Na+/K+ ở ống lượn xa), isoproterenol - propranolol (thụ thể ):

Có khi sử dụng kiểu tương tác này để giải độc thuốc Ví dụ: Để giải độc hoặc để cai nghiện morphin (hoặc heroin, các opiat khác), ta dùng naloxon (tiêm) hoặc naltrexon (uống) để đối kháng ở thụ thể morphinic

b) Không cạnh tranh

Chất đối kháng có thể tác động lên thụ thể ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đối kháng gây biến dạng thụ thể (thụ thể dị dạng), qua đó làm giảm ái lực gắn của thụ thể với chất chủ vận

Ví dụ khác về tác dụng đối kháng không cạnh tranh ở thụ thể:

Thuốc lợi niệu nhóm thiazid làm tăng glucose máu, nên làm giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin và của thuốc dùng điều trị đái tháo đường, nên cần điều chỉnh liều lượng các thuốc này trong trường hợp dùng phối hợp

Tác dụng kháng sinh của thuốc kháng sinh nhóm -lactam là ở pha phân bào của vi khuẩn (ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn), tác dụng này bị hạn chế một phần nếu dùng penicilin phối hợp với tetracyclin, sulfamid, cloramphenicol, vì những thuốc sau là kìm khuẩn, làm chậm sự phân bào

1.1.3.2.2 Tương tác hiệp đồng

a) Hiệp đồng trên cùng thụ thể

Ví dụ khi dùng kháng sinh cùng nhóm aminoglycosid với nhau Trong thực tế, không dùng cách phối hợp này

b) Hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể

Dùng thuốc mê cùng thuốc giãn cơ cura, khi đó tính vận động của cơ

cùng bị ức chế bởi thuốc mê (cơ chế trung ương) và bởi cura trên bản vận động (cơ chế ngoại biên)

Propranolol hiệp đồng trực tiếp cùng quinidin chống loạn nhịp tim, nhưng khác thụ thể: propranolol phong bế , thuốc kia làm ổn định màng tế bào cơ tim Phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi niệu để chữa tăng

huyết áp cũng là hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin (như warfarin) làm tăng tác dụng chống đông máu: aspirin chống kết dính tiểu cầu, còn warfarin ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu

Clopromazin (aminazin) là ví dụ rất điển hình của tác dụng hiệp đồng trực tiếp: aminazin không chứa đựng tác dụng của những thuốc khác, nhưng lại làm tăng rất rõ tiềm lực của chúng (potentiation), ví dụ khi phối hợp aminazin với thuốc mê, thuốc giảm đau, rượu, thuốc tê, cura, thuốc ngủ, an thần, chống động kinh , Hậu quả của tương tác này có khi rất nghiêm trọng!

c) Hiệp đồng vượt mức (tương tác có lợi)

Acid folic là coenzym giúp tạo nên các base purin, thymin và các acid amin cần cho tổng hợp DNA, RNA và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn phát triển Sulfamid cùng với trimethoprim (hoặc pyrimethamin) ức chế hai loại enzym khác nhau ở hai khâu khác nhau, nhưng trong cùng một quá trình tổng hợp acid tetrahydrofolic Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ hiệp đồng vượt mức, tương tác có lợi (chứ không phải một phép cộng thông thường), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại Đó là nguyên tắc tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn như Co-trimoxazol; Sulfamethoxazol + Trimethoprim hoặc chống sốt rét như Sulfadoxin + Pyrimethamin có hiệu lực cao:

Trong một số trường hợp cần thiết nhất định, phối hợp (nhưng không trộn lẫn) các kháng sinh -lactam với aminoglycosid (như streptomycin, gentamicin ) cũng đem lại tác dụng hiệp đồng vượt mức: ngoài tác dụng kháng sinh của chính nó, thì -lactam (do ngăn cản tổng hợp vách vi khuẩn) còn tạo điều kiện để aminoglycosid dễ xâm nhập vào bên trong tế bào vi khuẩn để tác động lên quá trình tổng hợp protein tại ribosom

Phối hợp thuốc nhóm cephalosporin với thuốc nhóm aminoglycosid cho tác dụng hiệp đồng vượt mức, được ưu tiên sử dụng phối hợp trong

một số trường hợp nhiễm khuẩn nặng do Klebsiella spp, Enterobacter spp,

Proteus spp, Providencia spp, Serratia spp, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influerzae, tuy nhiên có thể làm tăng độc tính trên thận, cần

theo dõi chức năng thận của người bệnh trong quá trình điều trị (lượng nước tiểu, creatinin máu)

Acid clavulanic và sulbactam là hai phân tử -lactam, tuy có tác dụng kháng sinh rất yếu nhưng lại có ái lực mạnh với -lactamase Kết hợp một -lactam với acid clavulanic hoặc sulbactam cho tác dụng hỗ trợ có lợi

vì enzym -lactamase bị ức chế tạo điều kiện cho -lactam được bền vững

để phát huy tác dụng Ví dụ:

Acid clavulanic + amoxicilin = Augmentin

Acid clavulanic + ticarcilin = Timentin

Sulbactam + ampicilin = Unasyn

+ Phối hợp rifampicin với isoniazid cũng là hiệp đồng vượt mức: tương tác này vừa có lợi (làm tăng khả năng diệt trực khuẩn lao), vừa

dễ gây phản ứng có hại [2],[3], [4], [5]

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện tương tác thuốc

- Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

Yếu tố di truyền đóng vai trò quyết định tốc độ của enzym trong quá trình chuyển hóa thuốc, trong đó hệ thống chuyển hóa quan trọng nhất là cytocrom P450 Bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc chậm thường có ít nguy cơ gặp tương tác thuốc hơn bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc

nhanh [19], [28]

Những khác biệt về dược động học của thuốc ở những đối tượng đặc biệt như trẻ sơ sinh, trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú

dẫn đến nguy cơ xảy ra tương tác cao hơn người bình thường Bên cạnh đó,

nữ giới, người béo phì, người suy dinh dưỡng cũng là những đối tượng nhạy cảm với hiện tượng tương tác thuốc [28]

Những bệnh nhân mắc nhiều bệnh một lúc phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc Những biến đổi bệnh lý đó dẫn đến thay đổi số phận của thuốc trong cơ thể, làm thay đổi dược động học của thuốc đồng thời các tổn thương mạn tính của quá trình bệnh lý kéo dài cũng làm thay đổi đáp ứng thuốc của bệnh nhân Kết quả là nguy cơ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp Những tình trạng và bệnh lý mắc kèm làm gia tăng nguy cơ tương tác thuốc như: suy tim, suy mạch vành, tăng huyết áp, suy gan, viêm loét đường tiêu hóa, động kinh, nghiện rượu, suy thận, tiểu đường, người bí tiểu, người đ a n g số t c a o  [ 5 ]

- Các yếu tố thuộc về thuốc

Tần suất tương tác thuốc 3 - 5% khi dùng vài thuốc và tới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [5] ; ADR là 7% khi phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng có thể 40% khi phối hợp 16-20 loại [b]

Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng

trên 7 thuốc [27]

Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: Kháng sinh aminoglycosid (amikacin, gentamicin, tobramycin), carbamazepin, phenobarbital, insulin, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống nhóm sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid), theophylin, heparin không phân đoạn, methotrexat, amiodaron, digoxin, thuốc hạ lipid máu nhóm statin (atorvastatin, simvastatin) có nguy cơ cao xảy ra tương tác [5], [27]

- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế

Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộ các cặp tương tác Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ

có thể tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS, VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp

1.1.5 Hậu quả của tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra phổ biến trong điều trị Có những tương tác làm tăng hiệu quả điều trị, người thầy thuốc vận dụng tương tác đó để đem lại lợi ích cho b ệ nh n h â n n hư n g b ê n c ạ n h đ ó , c ó n hữ

n g tư ơ n g tá c g â y ra hậ u q u ả nghiê m tr ọ n g , ảnh hưởng của TTT trên bệnh nhân rất đa dạng, TTT có thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, có thể dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị, gây phản ứng có hại trên bệnh nhân Ví dụ việc phối hợp ciprofloxacin với antacid làm giảm hiệu quả điều trị của ciprofloxacin, phối hợp simvastatin và clarithromycin làm tăng nguy cơ xảy ra ADR của simvastatin đặc biệt là tiêu cơ vân [1], [4]

Tương tác thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện do gặp các ADR liên quan đến tương tác thuốc [13], khoảng 2,8% biến cố bất lợi có thể phòng tránh được ở bệnh nhân nằm viện có liên quan đến tương tác thuốc bất lợi [25] Tại Mỹ, Halmiton đã đánh giá thiệt hại về kinh tế do tương tác thuốc gây

ra lên tới 1,3 tỷ đô la mỗi năm [18] Trong một ca điều trị cụ thể với một bệnh nhân Parkinson, Shad và cộng sự đã tính thiệt hại do tương tác thuốc lên tới gần 20.000 đô la M ộ t ng hiên c ứ u k h á c c ủ a Einarson tr ê n 104 b ệ n h

n h â n đ iề u tr ị b ằ n g w a rf a rin ch o thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân có xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án tăng lên đáng kể so với nhóm bệnh nhân không có tương tác thuốc [24]

Theo thống kê dịch tễ học cho thấy khoảng 4,4% đến 25% ADR xuất hiện trên bệnh nhân liên quan đến TTT [21],[29] Ước tính có tới 3% tổng

số bệnh nhân nhập viện là do TTT [26], [30] Với bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ nhập viện do TTT còn tăng lên tới 4,8% [27]

Tương tác thuốc bất lợi không chỉ gây thiệt hại về sức khỏe và kinh

tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán bộ y tế (phải chịu tr á c h n hiệ m pháp lý ) , bệ nh v iệ n hoặc cơ sở điều tr ị ( g ia tă n g chi phí điều trị) , công t y s ả n xuất hoặc kinh doanh dược phẩm (rút sản phẩm đăng kí khỏi thị trường) Chính vì thế, việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, mang lại lợi ích cho nhiều đối tượng không chỉ riêng bệnh nhân

1.1.6 Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Trên lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức); Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị; Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa ); Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc

Tuy nhiên, nếu không nắm rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có thể làm giảm tác dụng điều trị hoặc tăng tác dụng độc của thuốc Các nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện TTT khác nhau và khá phổ biến Phần lớn

TTT xảy ra ở mức độ nhẹ, các TTT có ý nghĩa lâm sàng (là các tương tác

thuốc dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc so với khi

sử dụng đơn độc, tới mức cần thiết phải có các biện pháp can thiệp kịp thời như hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi đặc biệt [14], [31] ) tuy chỉ chiếm tỷ lệ

khoảng 4,7% đến 8,8% nhưng có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây tử vong [22]

Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7 thuốc [15],[17]

Trong thực hành kê đơn và chăm sóc dược, việc phát hiện và quản lý TTT giúp cho việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn Đặc biệt với các trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu, các thuốc có khoảng điều trị hẹp, quản lý và phát hiện TTT sẽ làm giảm thiểu các biến cố bất lợi do TTT gây ra

1.2 Bệnh lý tiêu hóa tiết niệu và tương tác thuốc

- Các bệnh lý tiêu hóa tiết niệu thường gặp là các bệnh mạn tính Điều trị các bệnh mạn tính đường tiêu hoá thường phải kết hợp nhiều loại thuốc Bởi lẽ, nguyên nhân gây bệnh không chỉ do một yếu tố mà thường

do nhiều yếu tố tác động cùng một lúc Vì vậy, liệu trình đa thuốc thường được lựa chọn

- Các thuốc hay sử dụng:

+ Các thuốc ức chế tiết axit theo cơ chế ức chế thụ cảm thể histamin như cimetidin, ranitidin, famotidin, … Trong một số bệnh tiêu hoá như loét dạ dày tá tràng, người ta cho rằng chính là do dạ dày tiết axit một cách không cân bằng với khả năng bảo vệ của lớp chất nhầy bề mặt nên lượng axit này phá huỷ thành dạ dày dẫn đến loét Vì thế, các thuốc chống tiết axit được sử dụng Khi có mặt các thuốc này, lượng axit HCl giảm ngay tức khắc số lượng và các tác hại do chúng gây ra vì thế mà cũng giảm theo Liệu trình thường là 8 - 10 tuần Có sự khác nhau ở các mức độ bệnh lý khác nhau Có khi người bệnh phải sử dụng đến 3 tháng

H2-+ Cũng nằm trong nhóm làm giảm tiết axit, các thuốc ức chế tiết axit theo cơ chế ức chế bơm proton rất hay được sử dụng Tiêu biểu như omeprazone, lanzoprazone Đây là nhóm thuốc bất hoạt mạnh mẽ và không hồi phục bơm proton, một bộ phận nằm trên màng tế bào thành dạ dày trực tiếp tạo ra axit Sự xuất hiện của các nhóm thuốc này làm giảm một cách rõ rệt nồng độ axit trong dạ dày có tác dụng hiệu quả với những người bị chứng loét tá tràng.Thời gian tấn công thường kéo dài từ 1 đến 2 tuần và sau đó là thời gian điều trị duy trì

+ Các thuốc bao bọc ổ loét như sucralfat, phosphalugel Đây là những muối sunphat của một số kim loại mà bazơ của nó có khả năng liên kết tạo ra những màng nhầy như Al, Mg Sử dụng những thuốc này trong môi trường axit chúng sẽ tạo ra những lớp màng nhầy, keo, dính bao bọc ổ loét, cách ly ổ loét với axit và do đó ổ loét có điều kiện liền sẹo

+ Các kháng sinh diệt HP với công thức tổ hợp như amoxicilin, clarithromycin, metronidazol, tetracyclin… Những kháng sinh này sẽ hoạt hoá ngay trong lòng dạ dày và tiêu diệt vi khuẩn HP Sự giảm độc lực và số lượng vi khuẩn sẽ làm giảm đáng kể những tổn hại mà do chúng gây ra Thông thường, các thuốc này được sử dụng theo đường uống từ 7 - 14 ngày

+ Một số kháng sinh điều trị vi khuẩn đường ruột như metronidazol, Cotrimoxazol Đây là những kháng sinh có hiệu lực điều trị với các loại vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí ở đường tiêu hóa, đặc biệt là những vi khuẩn kỵ khí gây hại ở đại tràng, có khả năng tiêu diệt cả lỵ amíp Vì thế những thuốc này thường là những thuốc được lựa chọn trong các trường hợp có rối loạn bệnh lý ở đại tràng

+ Các thuốc kháng virut như lamivudine, adefovir, entecavir, ribavirin Lamivudine ức chế tổng hợp ADN của virut, vì thế mà virut không nhân lên được Lamivudin giống như adefovir, entecavir được chứng minh là có tác dụng với virut viêm gan B

- Các thuốc bao bọc ổ loét như sucralfat ngoài tính năng bao bọc toàn bộ ổ loét, chúng còn bao luôn cả những lớp bề mặt bình thường khác Việc phủ kín bề mặt của hệ tiêu hoá làm giảm quá trình hấp thu của các thuốc dùng đồng thời, dẫn đến giảm tác dụng của thuốc Để tránh tương tác này nhất thiết phải có một khoảng cách ít nhất 1 đến 2 giờ giữa lần uống thuốc kháng acid và lần uống thuốc chống loét dạ dày Thuốc kháng acid

thường được uống 1 giờ 30 phút sau các bữa ăn, khi ăn uống là nguyên nhân tăng tiết dịch vị

- Metronidazole là một thuốc sử dụng thường xuyên trong điều trị loét dạ dày tá tràng nhưng đặc biệt có tương tác mạnh với rượu Khi người bệnh sử dụng rượu đi kèm, ngay tức khắc metronidazole gây cơn bốc hoả cấp, gây cơn hoang tưởng cấp, chứng loạn tâm thần

- Trong các bệnh lý tiết niệu tại mẫu nghiên cứu chủ yếu thường gặp

là các bệnh lý về thận như suy thận, hội chứng thận hư Dùng thuốc trên những bệnh nhân này phụ thuộc vào mức độ suy giảm chức năng của thận

để điều chỉnh liều của thuốc Mức độ này phụ thuộc vào mức độc hại của thuốc và khả năng thuốc đó được bài xuất hoàn toàn qua thận hay được chuyển hoá một phần thành các chất chuyển hoá không hoạt động Hầu hết các loại thuốc đều được bài xuất qua thận Việc suy giảm chức năng thận

có thể gây ra nhiều vấn đề trong việc dùng thuốc điều trị, bởi những lý do dưới đây:

+ Không bài xuất được thuốc hoặc chất chuyển hoá của thuốc có thể gây nhiễm độc

+ Người bệnh bị suy thận kém chịu đựng được các tác dụng phụ không mong muốn

+ Có một số thuốc không có hoặc giảm hiệu quả khi chức năng thận

bị suy giảm

Nhìn chung, tất cả người bệnh bị suy giảm chức năng thận có thể sẽ

gặp nguy cơ xấu (ngộ độc, gia tăng tương tác thuốc, …) khi được dùng

thuốc với liều bằng với liều cho người bệnh có chức năng thận bình thường Do đó khi dùng thuốc ở người bệnh bị suy thận, phải luôn dùng số thuốc cần thiết ở mức tối thiểu, cần tránh, nếu có thể, các thuốc gây độc cho thận, cần điều chỉnh liều duy trì theo tình trạng lâm sàng Có thể giảm

liều duy trì bằng cách giảm liều ở mỗi lần dùng mà không thay đổi khoảng cách đưa thuốc, hoặc giãn khoảng cách đưa thuốc mà không thay đổi liều

Những thuốc cần tránh hoặc thận trọng khi sử dụng:

Kháng sinh aminoglycosid, penicilin G, carbenicilin (liều cao tiêm tĩnh mạch), kháng sinh polypeptid, thuốc sát khuẩn đường tiết niệu (như nitrofurantoin), EACA, thuốc gây tê, cloramphenicol, thiamphenicol, glycosid trợ tim, acid ethacrynic, furosemid, thuốc ức chế trao đổi ở ống lượn xa (như spironolacton, triamteren), thuốc làm tăng K+ máu, thuốc làm giảm glucose máu (sulfamid chống tiểu đường), làm nhiễm acid lactic (biguanid), dẫn xuất thủy ngân (Hg), mithramycin, chế phẩm bismuth (Bi), dẫn xuất phenacetin, sulfamid kìm khuẩn, succinylcholin

1.3 Giới thiệu về phần mềm tra cứu tương tác thuốc micromedex

Phần mềm tra cứu TTT Micromedex, CSDL tra cứu tương tác thuốc

chuẩn có uy tín, được nhiều nghiên cứu nhận định có độ chính xác cao, được áp dụng rộng rãi trong thực hành tra cứu thông tin thuốc tại nhiều bệnh viện trên thế giới

Phần mềm này có khả năng xét tương tác xảy ra với một thuốc, tương tác của các thuốc trong đơn

Các tương tác được chia thành 5 mức độ:

1 Chống chỉ định (contraindicated): Các thuốc chống chỉ định khi phối hợp

2 Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác đe dọa tính mạng bệnh nhân, cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm

3 Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân, cần thay thuốc

4 Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện phản ứng có hại

5 Tương tác chưa rõ (unknown): Chưa rõ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Tất cả các bệnh án được điều trị nội trú tại khoa nội tiêu hóa tiết niệu Bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên xuất viện từ ngày 01/3/2012 đến ngày 30/4/2012

Việc thu thập số liệu hồi cứu thông qua bệnh án lưu tại phòng Kế hoạch tổng hợp thoả mãn:

+ Tiêu chí lựa chọn: Điều trị nội trú tại khoa nội tiêu hóa tiết niệu, sử dụng ít nhất hai thuốc trong thời gian điều trị nội trú

+ Tiêu chí loại trừ: bệnh án của trẻ em dưới 16 tuổi, phụ nữ có thai

- Các tương tác thuốc trong mỗi bệnh án điều trị nội trú được tra cứu bằng phần mềm DRUG-REAX Micromedex 2.0 (viết tắt là MM) của Thomson Reuters

(Truy cập theo địa chỉ http://www.thomsonhc.com/micromedex2/librarian/)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu:

- Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi cứu bệnh án

2.2.2 Cách thức lấy thông tin:

- Lấy tất cả các bệnh án lưu tại Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện

Đa khoa TW Thái Nguyên thoả mãn tiêu chí lựa chọn Số liệu thu thập được ghi vào phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1) Bao gồm:

+ Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm huyết học, đông máu và sinh hoá, kết quả điện tâm đồ, …

+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, đường dùng, thời gian sử dụng

2.2.3 Đánh giá kết quả nghiên cứu

- Phát hiện TTT trong đơn thuốc và đánh giá TTT được xác định bằng phần mềm DRUG-REAX Micomedex 2.0 của Thomson Reuters Micomedex 2.0 phân loại mức độ nghiêm trọng của TTT như sau: