Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp tamsulosin từ l tyrosin

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, ngành Công nghiệp Dược ở Việt Nam đang phát triển rất mạnh mẽ nhưng có một thực tại là nguồn nguyên liệu để sản xuất dược phẩm trong nước chủ yếu lại phải nhập từ nước ngoài. Theo thống kê cho thấy, tuy chúng ta đã sản xuất được 50% chế phẩm dược (chủ yếu là các thuốc thông thường) song cả nước vẫn phải nhập khẩu từ 8085% nguyên liệu dược chất để sản xuất thuốc 4. Vì thế chủ động nguyên liệu làm thuốc đang là một vấn đề cấp bách để phát triển Công nghiệp Dược nước nhà. Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển Công nghiệp Dược, phát triển Công nghiệp Hóa Dược đóng một vai trò rất quan trọng, trong đó việc tổng hợp những hợp chất trung gian có ý nghĩa to lớn trong tổng hợp nguyên liệu dược chất để sản xuất thuốc. Tamsulosin một thuốc dùng trong điều trị BPH, cho đến nay đều có nguồn gốc nhập khẩu mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc này để điều trị là rất lớn. Thực tế cho thấy, nguyên liệu tamsulosin để sản xuất thuốc chúng ta vẫn chưa tổng hợp được và các nghiên cứu về phản ứng để tổng hợp tamsulosin đang còn rất hạn chế. Do vậy, để góp phần nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp tamsulosin từ Ltyrosin”. Với mục tiêu: Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp từ Ltyrosin một số chất trung gian trong quy trình tổng hợp tamsulosin.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ HẢI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG ĐỂ XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện

Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2015

Với tất cả sự kính trọng, trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến

thầy giáo PGS.TS Nguyễn Đình Luyện đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và

tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian qua

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Văn Hải, ThS Nguyễn Văn Giang, các thầy cô giáo phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược

- Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, các anh chị Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, các anh chị thuộc phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp tôi hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin được gửi lời tri ân đến tất cả các thầy giáo, cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn ân cần chỉ bảo, dạy dỗ tôi trong suốt 5 năm học vừa qua

Cuối cùng, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc nhất đến gia đình tôi, bạn bè tôi đặc biệt là các bạn cùng thực hiện Khóa luận tốt nghiệp tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã luôn ở bên tôi, là nguồn động lực vô cùng to lớn giúp tôi suốt thời gian đi học và trong thời gian làm Khóa luận tốt nghiệp này

Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015

Sinh viên

Hoàng Thị Hải

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ - 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN - 2

1.1 Bệnh u xơ tiền liệt tuyến - 2

1.1.1 Đại cương - 2

1.1.2 Điều trị - 2

1.2 Tổng quan về tamsulosin - 3

1.2.1 Cấu trúc hóa học - 3

1.2.2 Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid - 4

1.2.3 Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid - 4

1.2.4 Biệt dược - 4

1.2.5 Dược động học - 4

1.2.6 Tác dụng, công dụng, liều dùng - 5

1.2.7 Tác dụng phụ và thận trọng - 6

1.2.8 Tương tác thuốc - 6

1.3 Phương pháp tổng hợp tamsulosin - 7

1.3.1 Tổng hợp tamsulosin qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid - 7

1.3.1.1 Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R H Jih - 9

1.3.1.2 Phương pháp tổng hợp bất đối của J Hajicek - 10

1.3.1.3 Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp racemic theo K A Virendra - 10

1.3.1.4 Phương pháp tổng hợp của J A Ellman - 11

1.3.2 Tổng hợp tamsulosin không qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid - 12

1.3.2.1 Phương pháp của V Dambrin - 12

1.3.2.2 Phương pháp sử dụng enzym của J V Prieto - 14

1.4 Phân tích, lựa chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trung gian 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - 17

2.1 Nguyên liệu, hóa chất - 17

2.2 Thiết bị, dụng cụ - 18

2.3 Nội dung nghiên cứu - 19

2.4 Phương pháp nghiên cứu - 21

2.4.1 Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con đường tổng hợp tamsulosin từ nguyên liệu L-tyrosin - 21

2.4.2 Các phương pháp vật lý, hoá học để chiết tách và tinh chế các sản phẩm tạo thành - 21

2.4.3 Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng - 22

2.4.4 Phương pháp khẳng định cấu trúc - 22

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN - 23

3.1 Thực nghiệm, kết quả - 23

3.1.1 Tổng hợp theo phương pháp của R H Jih và V Dambrin - 23

3.1.1.1 Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin - 23

3.1.1.2 Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester - 24

3.1.1.3 Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester - 25

3.1.1.4 Tổng hợp (S )-N- [1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid - 25

3.1.1.5 Tổng hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid 26 3.1.1.6 Nghiên cứu phản ứng khử hóa hợp chất (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid theo phương pháp của I Hayakawa - 27

3.1.2 Thay đổi nhóm bảo vệ acid và amin của L-tyrosin trong quá trình thực hiện phản ứng tạo các chất trung gian - 28

3.1.2.1 Tổng hợp methyl-[2-amino-3-(4-hydroxy)phenyl]propanoat - 28

3.1.2.2 Tổng hợp

methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxyphenyl)]propanoat - 30

3.1.2.3 Tổng hợp methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)]propanoat - 30

3.2 Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ - 31

3.2.1 Kết quả phân tích phổ IR - 31

3.2.2 Kết quả phân tích phổ MS - 32

3.2.3 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR - 32

3.3 Bàn luận - 33

3.3.1 Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học - 33

3.3.2 Bàn luận vê cấu trúc hóa học các chất tổng hợp được - 37

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ - 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

MS Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy)

Rf Hệ số lưu giữ (Rentention factor)

SKLM Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 17

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R H Jih 7

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4- methylbenzensulfonat theo R H Jih 7

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp tamsulosin theo G K Anand 8

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo R H Jin 9

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo J Hajicek 10

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp và tách đồng phân (R)-5-(2-aminopropyl)-2-

methoxybenzensulfonamid theo K A Virendra 11

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo J A Ellman 12

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid theo V Dambrin 13

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp tamsulosin theo J V Prieto 14

Sơ đồ 1.10 Phản ứng khử ester thành alcol theo H Kohno 15

Sơ đồ 1.11 Phản ứng khử hợp chất clor theo I Hayakawa 16

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp một số chất trung gian theo R H Jih và V Dambrin 20

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp một số chất trung gian sử dụng nhóm bảo vệ acid và amin của L-tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, ngành Công nghiệp Dược ở Việt Nam đang phát triển rất mạnh mẽ nhưng có một thực tại là nguồn nguyên liệu để sản xuất dược phẩm trong nước chủ yếu lại phải nhập từ nước ngoài Theo thống kê cho thấy, tuy chúng ta đã sản xuất được 50% chế phẩm dược (chủ yếu là các thuốc thông thường) song cả nước vẫn phải nhập khẩu từ 80-85% nguyên liệu dược chất để sản xuất thuốc [4] Vì thế chủ động nguyên liệu làm thuốc đang là một vấn đề cấp bách để phát triển Công nghiệp Dược nước nhà

Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển Công nghiệp Dược, phát triển Công nghiệp Hóa Dược đóng một vai trò rất quan trọng, trong đó việc tổng hợp những hợp chất trung gian có ý nghĩa to lớn trong tổng hợp nguyên liệu dược chất để sản xuất thuốc

Tamsulosin - một thuốc dùng trong điều trị BPH, cho đến nay đều có nguồn gốc nhập khẩu mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc này để điều trị là rất lớn Thực tế cho thấy, nguyên liệu tamsulosin để sản xuất thuốc chúng ta vẫn chưa tổng hợp được và các nghiên cứu về phản ứng để tổng hợp tamsulosin đang còn rất hạn chế Do vậy,

để góp phần nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin, chúng tôi tiến

hành đề tài “Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp

tamsulosin từ L-tyrosin”

Với mục tiêu:

Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp từ L-tyrosin một số chất trung gian trong

quy trình tổng hợp tamsulosin

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh u xơ tiền liệt tuyến

1.1.1 Đại cương

U xơ tiền liệt tuyến (BPH) là một loại u lành tính thường hay gặp trong bệnh

lý của hệ tiết niệu và thường xuất hiện ở nam giới lớn tuổi U phát triển gây chèn ép

ở vùng cổ bàng quang, gây ra rối loạn bài xuất nước tiểu và các biến chứng như nhiễm trùng đường tiểu, bí tiểu làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [7, 30]

1

Kháng thụ

thể androgen

Flutamid, Casodex, Zanoteron

Kháng thụ thể androgen, ngăn cản tác động của DHT (DHT kết hợp với các thụ thể androgen trong nhân tế bào và thông qua các gen chuyển mệnh lệnh tăng trưởng và biệt hóa tế bào)

dòng nước tiểu, cải thiện các triệu chứng tắc nghẽn đường niệu dưới

3

Kháng α1-

adrenergic

+ Thuốc tác dụng ngắn: Prazosin, Alfuzosin

+ Thuốc tác dụng dài:

Terazosin, Doxazosin, Tamsulosin hydroclorid

Làm giảm trương lực cơ trơn, nhờ tác động lên các thụ thể α-adrenergic ở cổ bàng quang và tuyến tiền liệt

 Công thức cấu tạo

 Tên khoa học:

5-[(2R)-2-[[(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid

 Tên khác: Amsulosin

 Công thức phân tử: C20H28N2O5S, khối lượng phân tử: 408,52 đvC

 Thành phần khối lượng các nguyên tố: C: 58,80%, H: 6,91%, N: 6,86%, O:

19,58%, S: 7,85% [26]

1.2.2 Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid

 Cảm quan: Chất bột màu trắng hoặc gần như trắng

 Độ tan: Ít tan trong nước và cồn tuyệt đối, tan vô hạn trong acid formic

 Nhiệt độ nóng chảy: 228-230oC [11, 26]

1.2.3 Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid

 Định tính

A Đo phổ hấp thụ hồng ngoại so sánh với chuẩn

B Đo năng suất quay cực riêng: Hòa tan 0,15 g chế phẩm đã làm khan trong nước ấm sau đó pha loãng bằng nước đến thể tích 20,0 ml Kết quả đo năng suất quay cực riêng là -17,5o đến -20,5o

C Phản ứng của ion Cl-: Hòa tan 0,75 g chế phẩm trong nước nóng và pha loãng bằng nước đến thể tích 100,0 ml Lấy 5,0 ml dung dịch đem làm lạnh bằng đá bên ngoài Thêm 3,0 ml acid nitric loãng, lắc đều Đặt ở nhiệt độ phòng 30 phút, sau đó đem lọc, dịch lọc phải cho các phản ứng của ion Cl-

 Định lượng: Phương pháp chuẩn độ đo thế trong môi trường khan yêu cầu hàm lượng phạt đạt từ 98,5% đến 101,0%, tính theo chế phẩm đã làm khan Tiến hành như sau: Hòa tan 0,35 g chế phẩm trong 5,0 ml acid formic, sau đó thêm 75,0

ml hỗn hợp anhydrid acetic và acid acetic băng theo tỷ lệ 2:3 Chuẩn độ ngay bằng acid percloric 1 ml acid percloric tương đương với 44,5 mg tamsulosin hydroclorid[11]

1.2.4 Biệt dược

Alfatam (Zydus Biogen), Bezip (Emcure Pharmaceuticals Ltd), Flomax (Yamanouchi), Harnal (Yamanouchi), Omnic (Yamanouchi), Uritin (Overseas Health Care Pvt Ltd), Tamsin (Ardor Drugs Pvt Ltd), Urimax (Cipla Limited), Pradif (Boehringer, Ing) [26]

1.2.5 Dược động học

 Hấp thu: gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, mức độ và tốc độ hấp thu

giảm bởi thức ăn

 Phân bố: xuất hiện trong huyết tương ngay sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh

trong máu sau khi uống khoảng 1 giờ Tamsulosin liên kết với protein huyết tương khoảng 99% Nồng độ trong huyết tương của tamsulosin tăng ở những bệnh nhân suy thận, tuy nhiên nồng độ của dạng không liên kết - dạng thuốc có hoạt tính lại tương tự ở người bình thường Có ý kiến cho rằng trong trường hợp này, tổng nồng

độ tamsulosin trong huyết tương tăng là do sự gia tăng protein huyết tương ở bệnh nhân suy thận

 Chuyển hóa: tại gan chủ yếu bởi cytocrom P450, enzym CYP2D6 và

CYP3A4

 Bài tiết: chủ yếu trong nước tiểu ở dạng chuyển hóa và một phần nhỏ ở dạng

chưa chuyển hóa Thời gian bán thải từ 4 đến 5,5 giờ [15, 27]

 Tamsulosin cũng như các thuốc kháng α-adrenergic khác không có hiệu quả làm nhỏ u xơ mà chỉ có tác dụng cải thiện triệu chứng, mặt khác phải sử dụng trong thời gian dài mới có hiệu quả Điều trị với tamsulosin nâng cao tỷ lệ đi tiểu thành công mà không cần có ống thông trong trường hợp bí tiểu cấp tính Hiệu quả điều trị không bị ảnh hưởng bởi khối lượng của tuyến tiền liệt [27, 30]

 Sử dụng điều trị thành công các rối loạn sinh dục - tiết niệu do thuốc chống trầm cảm như reboxetin gây ra

 Tamsulosin làm giảm triệu chứng viêm tuyến tiền liệt mãn tính ở nam giới Liều sử dụng 400 microgram/ngày

 Tamsulosin được nghiên cứu trong điều trị sỏi thận, nó có thể làm giảm co thắt cơ trơn niệu quản, giảm tắc nghẽn và cải thiện lượng nước tiểu, do đó làm tăng

tỷ lệ và giảm thời gian loại bỏ sỏi thận, giảm đau với liều 400 microgram/ngày sử dụng trong 4 tuần [27]

1.2.7 Tác dụng phụ và thận trọng

Tác dụng phụ

Tamsulosin có các tác dụng phụ chung của nhóm thuốc ức chế α1 như:

 Có thể gây ra những bất thường trong xuất tinh

 Tụt huyết áp tư thế đứng nặng và ngất ở liều đầu

 Các tác dụng phụ phổ biến hơn bao gồm: chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, thiếu năng lượng, buồn nôn và đánh trống ngực

 Các tác dụng phụ khác bao gồm: phù nề, đau ngực, khó thở, nôn mửa, ảo giác, nghẹt mũi, khô miệng, ù tai…

 Tamsulosin tác dụng chọn lọc lên receptor α1 trong tuyến tiền liệt, tác dụng giãn mạch của nó ít được biểu hiện nên các tác dụng phụ của nó ít phổ biến hơn các thuốc ức chế α1 khác

Sử dụng với thuốc lợi tiểu, rượu, thuốc hạ huyết áp, thuốc khác có tác dụng

hạ huyết áp có thể tăng nguy cơ tụt huyết áp Nguy cơ hạ huyết áp ở liều đầu có thể tăng mạnh ở những bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta hoặc thuốc chẹn kênh calci[27]

1.3 Phương pháp tổng hợp tamsulosin

1.3.1 Tổng hợp tamsulosin qua trung gian

(R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid

Quy trình tổng hợp của R H Jih và cộng sự (sơ đồ 1.1):

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R H Jih Hợp chất (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) phản ứng

với 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-methylbenzensulfonat (3) trong dung môi ethanol thu được tamsulosin dạng base (1) Tạo muối hydroclorid bằng HCl trong dung môi dicloromethan thu được 1a [20]

Hợp chất trung gian 3 được tổng hợp theo sơ đồ sau (sơ đồ 1.2):

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-

methylbenzensulfonat theo R H Jih

Từ 2-ethoxyphenol (4) tạo 2-(2-ethoxyphenoxy)ethan-1-ol (5) bằng cách cho

phản ứng với 2-cloroethanol trong môi trường kiềm, tosyl hóa nhóm –OH hợp chất

5 bằng tosyl clorid/triethylamin, dung môi dicloromethan thu được hợp chất 3 [20]

Có thể thay thế hợp chất trung gian 3 bằng

1-bromo-2-(2-ethoxyphenoxy)ethan nhưng hiệu suất thu được thấp hơn đáng kể (34%) [16], cũng

có thể thay 3 bằng hợp chất 2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd hay với một clorid

acid nhưng quy trình phức tạp hơn, đòi hỏi phải có thêm một giai đoạn khử nhóm

carbonyl Chính vì thế lựa chọn hợp chất 3 theo R H Jih cho nhiều ưu điểm hơn.

Một phương pháp khác tổng hợp tamsulosin từ hợp chất trung gian 2 được G

K Anand mô tả theo sơ đồ sau (sơ đồ 1.3):

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp tamsulosin theo G K Anand

Với R là H, 4-OH, 4-OCH3 hoặc 4-F; X là Cl, Br hoặc I

Thực hiện phản ứng imin hóa giữa hợp chất 2 với benzaldehyd thơm tạo thành hợp chất 6, chất này phản ứng với 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylhalid ở điều kiện

nhiệt độ 80-120oC, sử dụng dung môi như toluen, xylen, n-butanol để tạo muối

amoni 7 Thủy phân các muối amoni bậc bốn 7 bằng cách đun nóng trong nước để thu được các muối hydro halogenid của tamsulosin 1b Các aldehyd giải phóng có

thể được loại bỏ bằng cách chưng cất hoặc bằng cách chiết với dung môi hữu cơ

Trung hòa các muối hydro halogenid 1b bằng kiềm (bicarbonat kiềm, carbonat kiềm hoặc hydroxyd kiềm) tạo thành sản phẩm tamsulosin dạng base (1) [10]

Nhận xét: Các phản ứng thực hiện tương đối dễ dàng và an toàn do sử dụng

ít hóa chất độc hại Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này so với phương pháp tổng hợp của R H Jih là quy trình tổng hợp diễn ra theo nhiều bước hơn, hiệu suất tổng hợp thấp hơn

Hợp chất trung gian 2 là một chất quan trọng trong quy trình tổng hợp

tamsulosin Vì ý nghĩa to lớn như vậy, hiện nay đã có rất nhiều các nhà nghiên cứu

tiến hành tổng hợp qua trung gian này Có thể kể đến một số phương pháp sau:

1.3.1.1 Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R H Jih

Quy trình tổng hợp (sơ đồ 1.4):

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid

theo R H Jin

Từ L-tyrosin (I) thực hiện phản ứng acyl hóa bằng tác nhân anhydrid acetic

thu được amidoacid II, ester hóa bằng ethanol với xúc tác PCl3 thu được dẫn chất

amidoester III với hai nhóm chức đã được bảo vệ O-methyl hóa III sử dụng tác

nhân dimethylsulfat thu được hợp chất IV Khử hóa IV bằng LiAlH4 được dẫn chất

hydroxy V, tosyl hóa sau đó khử hóa bằng Li trong acid oxalic, có mặt LiBr nhóm hydroxy sẽ được loại bỏ, thu được 4-methoxyampheacetamid (VII) Từ hợp chất VII, gắn nhóm sulfonamid vào vòng benzen, thủy phân nhóm bảo vệ amin thu được hợp chất 2 [20]

Nhận xét: Phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, các phản ứng đều có hiệu

suất tương đối cao nhưng trải qua nhiều giai đoạn, còn nhiều hạn chế cần khắc phục như sử dụng nhiều tác nhân, dung môi hữu cơ độc hại và một vài tác nhân khó kiếm Tác nhân LiAlH4 dễ bốc cháy khi gặp nước, khó khăn cho việc bảo quản và không an toàn khi tiến hành, mặt khác giá thành cao nên không có tính kinh tế

1.3.1.2 Phương pháp tổng hợp bất đối của J Hajicek

Thực hiện phản ứng imin hóa giữa ceton 10 với hợp chất

(S)-1-phenylethan-1-amin (11) rồi khử hóa imin tạo thành trong methanol xúc tác PtO2, tác nhân khử

là H2 Sau đó, acid hóa sản phẩm thu được hợp chất 12, hiệu suất phản ứng đạt 53%

Hydro hóa hợp chất 12 với H2/MeOH, xúc tác Pd/C sau đó chuyển sản phẩm

về dạng base bằng dung dịch K2CO3 thu được chất 2 hiệu suất của quá trình đạt

78% [16]

Nhận xét: Phương pháp này tổng hợp được hợp chất 2 với hiệu suất chung

thấp (12,4%), quy trình phản ứng phức tạp Mặt khác, phản ứng imin hóa rồi khử

hóa tạo thành một lượng nhỏ đồng phân (S)-tamsulosin không có tác dụng

1.3.1.3 Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp racemic

theo K A Virendra

Quy trình phản ứng (sơ đồ 1.6):

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp và tách đồng phân

(R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo K A Virendra

Hợp chất 5-acetonyl-2-methoxybenzensulfonamid (10) chuyển sang dạng

racemic của amin 2 Có thể thu được hợp chất 2 dạng (R) với độ tinh khiết >99,5% với 2 bước Thứ nhất là hỗn hợp racemic của 2 phản ứng với D-tartaric acid để tạo muối tartarat 2a Tỷ lệ giữa D-tartaric acid: amin tối ưu từ 1-1,1 Ở bước này có thể tách 2 dạng (R) và (S) muối tartarat của 2 do độ tan của chúng khác nhau Dung môi

sử dụng có thể là một mình nước vì bản thân nước cũng có thể cho sự hình thành muối và tách 2 dạng đồng phân ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên để đạt năng suất tối ưu

và độ tinh khiết quang học cao thường sử dụng hỗn hợp các dung môi alcol như

methanol, ethanol, propanol với 5-20% (V/V) của dung môi phân cực như DMF, methyl-2-pyrrolidon, DMSO hoặc nước Bước thứ hai chỉnh pH dạng (R) của muối

N-tartarat tách được đến 9,5-10 bằng kiềm (hydroxyd kiềm, muối carbonat,

hydrocarbonat), kết quả thu được đồng phân (R) của hợp chất 2 dưới dạng base với

độ tinh khiết quang học >99,5% [29]

Nhận xét: Phương pháp này đi từ cùng nguyên liệu với phương pháp của J

Hajicek nhưng quy trình ngắn gọn hơn, độ tinh khiết quang học của sản phẩm 2 thu

được cũng cao hơn

1.3.1.4 Phương pháp tổng hợp của J A Ellman

Quy trình tổng hợp (sơ đồ 1.7):

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo

J A Ellman

Cho (R)-tert-butylsulfinamid vào dung dịch chứa titan tetraisopropoxid và

5-acetonyl-2-methoxybenzensulfonamid (10) trong dung môi THF, tiến hành phản

ứng ở nhiệt độ 65-75oC Sau phản ứng, hỗn hợp được làm mát về nhiệt độ phòng rồi tiếp tục hạ nhiệt độ xuống -48oC Tại nhiệt độ này, thêm NaBH4 vào hỗn hợp phản ứng Kết thúc phản ứng, thêm từ từ methanol đến khi thấy khí ngừng thoát ra Lọc

bỏ phần không tan Dịch lọc được đem chiết với ethyl acetat Làm khan dịch chiết bằng Na2SO4 Lọc, sau đó đem cất chân không đến kiệt dịch lọc thu được hỗn hợp

sản phẩm thô Tạo muối HCl để thu được dạng đồng phân (R) của 2 tinh khiết hơn

(87%) [14]

khó kiếm, giá thành cao Sản phẩm có độ tinh khiết quang học chưa thật cao

1.3.2 Tổng hợp tamsulosin không qua trung gian

(R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid

1.3.2.1 Phương pháp của V Dambrin

Dambrin và cộng sự tổng hợp tamsulosin cũng đi từ L-tyrosin như R H Jih

(sơ đồ 1.8):

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid theo V Dambrin

Đi từ L-tyrosin với các bước đầu tương tự R H Jih tới khi tổng hợp được

chất V Tiến hành phản ứng thế nhóm –OH hợp chất V bằng nhóm –Cl, rồi thế

nhóm –Cl bằng nhóm –SCH3 thu được hợp chất

(S)-N-[1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)propan-2-yl]acetamid (17) Clorosulfonamid hoá rồi loại bỏ nhóm bảo

vệ acetyl của nhóm aminthu được hợp chất 18 Thực hiện phản ứng imin hóa giữa 2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd và hợp chất 18, rồi khử hóa imin tạo thành với tác

nhân NaBH3CN/MeOH thu được hợp chất 19 Loại nhóm –SCH3 bằng phản ứng khử với H2/Ni Raney, rồi acid hóa bằng HCl loãng sẽ thu được (R)-tamsulosin

hydroclorid (1a) [12]

Nhận xét: Hạn chế của phương pháp này so với phương pháp của R H Jih là

hiệu suất không cao, quy trình cũng phức tạp hơn đồng thời một số phản ứng đòi hỏi xúc tác khó kiếm, giá thành cao nên khó tiến hành, đặc biệt trên quy mô công nghiệp

1.3.2.2 Phương pháp sử dụng enzym của J V Prieto

Phương pháp này có sử dụng enzym Novozym để xúc tác cho phản ứng giữa

4-methoxyamphetamin và acid bromoacetic (sơ đồ 1.9):

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp tamsulosin theo J V Prieto

Từ 4-methoxyamphetamin (20), qua các phản ứng với acid bromoacetic, các

phản ứng clorosulfonamid hóa, rồi cho tác dụng với pyrocatechol ethyl ether thu

được dẫn chất amid 23 Khử hóa nhóm amid của 23 bằng NaBH4 có mặt BF3 rồi

acid hóa sẽ thu được sản phẩm tamsulosin hydroclorid (1a) [25]

Nhận xét: Phương pháp trên cho hiệu suất cao nhưng không đề ra quy trình

tổng hợp chất đầu tiên 4-methoxyamphetamin (20) và có nhược điểm là sử dụng các

tác nhân, xúc tác khó kiếm trong điều kiện tiến hành

1.4 Phân tích, lựa chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trung gian

 Trong các phương pháp tổng hợp tamsulosin, phương pháp qua trung gian

(R)- 5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) là phương pháp phổ biến,

quá trình tách sản phẩm không quá phức tạp

 Trong các phương pháp đi từ nguyên liệu L-tyrosin chúng tôi sẽ tiến hành

nghiên cứu các phản ứng tổng hợp tamsulosin theo R H Jih và V Dambrin vì nhận thấy hai phương pháp này có nhiều ưu điểm cũng như khả năng áp dụng được trong điều kiện thực tế của Việt Nam

 Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu các phản ứng để

tổng hợp các chất II, III, IV, V, VI, VII theo con đường của R H Jih và V

Dambrin, có cải tiến để cho phù hợp với điều kiện của phòng thí nghiệm

 Chúng tôi đã cải tiến phản ứng tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl

ester (IV), thay vì dùng các phương pháp khử bằng LiAlH4/Et2O của R H Jih hay LiBH4/THF của V Dambrin chúng tôi đã sử dụng NaBH4/EtOH theo phương pháp

của H Kohno (sơ đồ 1.10) [22]

Sơ đồ 1.10 Phản ứng khử ester thành alcol theo H Kohno

H Kohno và cộng sự đã thành công trong phản ứng khử ester thành alcol, từ

hợp chất ethyl-[2-(carboxybenzoyl)amino-3-(4-hydroxyphenyl)]propanoat (24) khử

bằng xúc tác NaBH4/EtOH thu được sản phẩm là alcol 25

 Nhận thấy từ (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VI)

nếu tiếp tục con đường của V Dambrin sẽ phải sử dụng một số tác nhân khó kiếm, quy trình trải qua nhiều bước, chúng tôi đã áp dụng phương pháp khử dẫn chất clor

sử dụng NaBH4/DMSO của I Hayakawa (sơ đồ 1.11), với dự kiến thu được chất

(R)-N-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VII) - một chất quan trọng để

tổng hợp chất trung gian 2 trong quy trình tổng hợp tamsulosin (xem sơ đồ 1.4)

[17]

Sơ đồ 1.11 Phản ứng khử hợp chất clor theo I Hayakawa

Từ nguyên liệu 3-(cloromethyl)-7,8-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-

[1,4]oxazin (26) thực hiện phản ứng khử bởi xúc tác NaBH4 trong dung môi DMSO

thu được sản phẩm là hợp chất 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]

[1,4]oxazin (27)

 Cũng theo con đường tổng hợp của R H Jih, chúng tôi tiến hành thay đổi

nhóm bảo vệ amin và acid của L- tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc, tổng

hợp các chất trung gian khác định hướng một quy trình mới tổng hợp tamsulosin

Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, hóa chất

Đề tài sử dụng một số nguyên liệu, hóa chất, dung môi và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ môn Công nghiệp Dược được trình bày trong

bảng (bảng 2.1)

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

18 Methanol Trung Quốc

Bảng 2.2 Các thiết bị, máy móc nghiên cứu

4 Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210 Thụy Sỹ

5 Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt Mỹ

8 Máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer Mỹ

9 Máy đo phổ khối lượng LC-MSD-Trap-SL Mỹ

10 Máy sinh khí nitơ Đức

7 Đũa thủy tinh, pipet paster, pipet chính xác 1ml, 2ml,

5ml, 10ml, đĩa petri, ống nghiệm Trung Quốc

2.3 Nội dung nghiên cứu

 Tổng hợp hoá học: Chúng tôi tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp

được một số chất trung gian trong quy trình tổng hợp tamsulosin từ L-tyrosin

 Hướng thứ nhất chúng tôi nghiên cứu tổng hợp theo con đường của R H Jih

và V Dambrin các chất trung gian II, III, IV, V, VI, VII, có cải tiến để phù hợp với điều kiện thực tế và tối ưu hóa phản ứng (sơ đồ 2.1):

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp một số chất trung gian theo R H Jih và V Dambrin

 Hướng thứ hai chúng tôi thay đổi nhóm bảo vệ acid và amin của L-tyrosin,

tổng hợp các chất trung gian VIII, IX, X (sơ đồ 2.2):

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp một số chất trung gian sử dụng nhóm bảo vệ acid và amin của

L-tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc

Từ hợp chất trung gian X tổng hợp được có thể tiếp tục tổng hợp

(R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) theo phương pháp của R H Jih qua

các phản ứng khử ester, tosyl hóa, khử hợp chất tosyl, gắn nhóm sulfonamid vào vòng benzene và thủy phân nhóm bảo vệ amin

 Khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến thời gian và hiệu suất phản ứng tổng

hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VI)

 Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác tới thời gian và hiệu suất phản ứng tổng hợp

methyl-[2-amino-3-(4-hydroxy)phenyl]propanoat (VIII)

 Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM với hệ dung môi thích hợp, quan sát dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và đo nhiệt độ nóng chảy

 Các sản phẩm tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết Khẳng định cấu trúc phân tử bằng cách đo phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR)

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con

đường tổng hợp tamsulosin từ nguyên liệu L-tyrosin

Phương pháp tổng hợp được lựa chọn dựa trên cơ sở: nguyên liệu sẵn có, điều kiện phản ứng phù hợp điệu kiện phòng thí nghiệm, phương pháp nhằm định

hướng cho việc hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin từ L-tyrosin có thể sản

xuất ở quy mô công nghiệp

Nguyên liệu L-tyrosin: được chiết tách ra từ dịch thuỷ phân các nguồn keratin khác nhau (sừng, lông, tóc, móng…) trong môi trường acid L-tyrosin là phụ phẩm của quy trình chiết tách L-cystin làm nguyên liệu bán tổng hợp N-acetyl-L-

cystein trong đề tài cấp Nhà nước đã được nghiệm thu thành công thực hiện bởi PGS.TS Nguyễn Đình Luyện Nguồn nguyên liệu này sẵn có, có khả năng đáp ứng

đủ cho nhu cầu sản xuất ở quy mô công nghiệp [6, 8]

Khóa luận đã tiến hành nghiên cứu 9 phản ứng, trong đó đã tổng hợp ra 8 hợp chất trung gian Các phản ứng được theo dõi bằng phương pháp SKLM với:

- Pha tĩnh: Silicagel GF254

- Pha động: Các hệ dung môi CHCl3: MeOH (9:1), BuOH: AcOH: H2O (9:2:2,5)

- Phát hiện bằng đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm

2.4.2 Các phương pháp vật lý, hoá học để chiết tách và tinh chế các sản phẩm tạo

thành

 Các phương pháp chiết tách: sử dụng dung môi chiết thích hợp

 Các phương pháp kết tinh: cất loại dung môi, thay đổi dung môi, thay đổi nhiệt độ, thay đổi dạng tồn tại acid- base

 Các phương pháp thu sản phẩm: lọc hút chân không, sấy ở nhiệt độ thích hợp

2.4.3 Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng

- Phương pháp SKLM

- Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy

2.4.4 Phương pháp khẳng định cấu trúc

Các chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng các loại phổ sau:

 Phổ hồng ngoại (IR): được ghi trên máy Perkin Elmer với kĩ thuật viên nén KBr trong vùng 4000-400cm-1 Các mẫu rắn được phân tán trong KBr đã sấy khô với tỷ lệ 1:200 rồi ép dưới dạng film mỏng dưới áp lực cao có hút chân không để loại bỏ hơi ẩm Phép đo được thực hiện tại Viện hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học

và Công nghệ Việt Nam

 Phổ khối lượng (MS): được ghi bằng máy đo phổ khối lượng

LC-MSD-Trap-SL, chế độ đo ESI tại Viện hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) được ghi trên máy AscendTM -500 tại phòng Cộng hưởng từ hạt nhân - Khoa Hóa - Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội và máy Bruker AV-500 tại phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Thực nghiệm, kết quả

3.1.1 Tổng hợp theo phương pháp của R H Jih và V Dambrin

3.1.1.1 Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin

Sơ đồ phản ứng

Tiến hành: Tiến hành theo phương pháp đã được V Vigneaud mô tả [28]

Cho vào bình cầu hai cổ dung tích 1 l: 27,15 g (0,15 mol) L-tyrosin và 50,0 ml H2O

khuấy đều, thêm dung dịch NaOH 2M đến khi L-tyrosin tan hoàn toàn thấy thể tích

NaOH 2M đã sử dụng hết 110,0 ml Làm lạnh bình phản ứng bằng nước đá xuống

5oC Nhỏ từ từ vào hỗn hợp 8 lần (mỗi lần 40,0 ml NaOH 2M và 4,5 ml anhydrid acetic), duy trì nhiệt độ dưới 5oC bằng nước đá và đảm bảo NaOH 2M luôn cho trước trong suốt quá trình nhỏ, lần nhỏ sau cách lần trước 2-3 phút Tổng thể tích

anhydrid acetic đã sử dụng là 36,0 ml (0,38 mol) (tỷ lệ L-tyrosin: anhydrid acetic là

1:2,5 - đây là tỷ lệ tối ưu theo khảo sát tỷ lệ mol ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng theo Ds Nguyễn Thị Vân Anh) [1] Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phòng thêm 30 phút

để loại anhydrid còn dư Sau đó điều chỉnh dung dịch phản ứng về pH=2 bằng 190,0 ml H2SO4 6N Để tủ lạnh qua đêm để L-tyrosin dư kết tủa Lọc bỏ phần tủa

Xử lý: Cất quay đến kiệt phần dịch lọc thu được chất bán rắn màu vàng nhạt

Thêm 200,0 ml ethanol 96o để hòa tan N-acetyl-L-tyrosin, lọc bỏ phần muối vô cơ

không tan, cất chân không đến kiệt dịch lọc, sau khi đã cất kiệt cất thêm 1 giờ để loại hết acid acetic, thu được chất bán rắn màu vàng nhạt Thêm 40,0 ml H2O, sản phẩm nhanh chóng kết tinh, lọc sản phẩm, rửa bằng HCl 1N hai lần, rồi rửa bằng nước, sấy khô thu được chất bột màu trắng

Kết quả

 Khối lượng sản phẩm m=25,58 g, hiệu suất H=76,47%.

 Sắc ký lớp mỏng cho một vết (hệ CHCl3: MeOH= 9:1) với Rf=0,71 (nguyên liệu có Rf ~0)

 Kết tinh lại trong methanol thu được tinh thể không màu hình kim, nhiệt độ nóng chảy đo được tonc=150,4-152oC (theo tài liệu đã công bố là 152-153oC [20], 152-154oC [28])

3.1.1.2 Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester

Sơ đồ phản ứng

Chúng tôi tiến hành phản ứng ester hóa trong điều kiện tối ưu đã được khảo sát trong Luận văn Thạc sĩ của ThS Nguyễn Văn Giang [3]

Tiến hành: Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml: 18,4 ml ethanol, làm

lạnh bên ngoài bình cầu bằng nước đá xuống 5oC Sục khí nitơ để loại ẩm, hạn chế quá trình phân hủy bởi ẩm của tác nhân Nhỏ từ từ 9,5 ml SOCl2 (0,13 mol) vào bình phản ứng, khuấy đều Đun hồi lưu hỗn hợp trong 1 giờ đến khi không còn khí HCl thoát ra (kiểm tra bằng giấy chỉ thị vạn năng) Thêm vào khối phản ứng dung

dịch chứa 22,3 g (0,1 mol) N-acetyl-L-tyrosin trong 50,0 ml ethanol Tiếp tục đun

hồi lưu trong 3 giờ thì phản ứng kết thúc

Xử lý: Cất quay đến kiệt khối phản ứng thu được chất bán rắn màu vàng nhạt

Hòa tan chất bán rắn trong 30,0 ml ethyl acetat, rửa bằng nước và dung dịch NaOH 0,1N; làm khan dung dịch cuối bằng Na2SO4 Dung dịch thu được đem cất quay chân không đến kiệt thu được chất bán rắn không màu Thêm cồn 30o

, sản phẩm nhanh chóng kết tinh, lọc rửa bằng nước, sấy khô thu được chất bột màu trắng

Kết quả

 Khối lượng sản phẩm thu được 19,68 g, hiệu suất H= 78,41%

 SKLM cho một vết (hệ BuOH: AcOH: H2O=9:2:2,5) với Rf=0,86 (Rf nguyên liệu ban đầu=0,67)

 Kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethylacetat: n-hexan=1:1, đo nhiệt độ

nóng chảy cho kết quả tonc=124,6-125,8oC (theo tài liệu đã công bố là 126-128oC) [20]

3.1.1.3 Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester

Sơ đồ phản ứng

Tiến hành: Thêm vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml: 65 ml aceton và 12,6 g

(0,05 mol) hợp chất III, khuấy đến tan hoàn toàn Thêm 10,1 g (0,073 mol) K2CO3

khan đã được nghiền nhỏ, khuấy trong 30 phút Nhỏ từ từ 5,5 ml (0,06 mol) dimethylsulfat vào hỗn hợp phản ứng (trước khi nhỏ sục khí nitơ để loại ẩm, tránh tác nhân phân hủy) Dựa theo khảo sát của DS Vũ Văn Bích, chúng tôi chọn điều kiện tối ưu cho phản ứng là tỉ lệ mol của ester: dimethylsulfat là 1:1,2 và sử dụng

K2CO3 (thay vì các tác nhân NaOH rắn, TEA, pyridine) [2] Khuấy tiếp ở nhiệt độ phòng 24 giờ Lọc phần rắn, cất quay dịch lọc đến kiệt thu được chất bán rắn màu vàng nhạt

trắng hình hoa Lọc, rửa, sấy khô thu được chất rắn hình kim màu trắng

Kết quả

 Khối lượng sản phẩm thu được m=10,78 g, hiệu suất H=81,36%

 SKLM cho một vết duy nhất (hệ CHCl3: MeOH=9:1) với Rf =0,82 (Rf

nguyên liệu=0,60)

 Kết tinh lại trong ethylacetat, đo nhiệt độ nóng chảy cho kết quả tonc=

139-140oC (theo tài liệu đã công bố là 141-142oC [19], 140-142oC [20])

3.1.1.4 Tổng hợp (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid

Sơ đồ phản ứng