Vì vậy nghiêncứu về những thay đổi về đông cầm máu ở phụ nữ mang thai là rất cần thiết, từ đó có thể biết được những thay đổi về đông cầm máu ở từng giai đoạn mang thai và tác động của n
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong quá trình mang thai, sự thay đổi của cơ thể người phụ nữ nhằm đápứng phù hợp với sự xuất hiện và phát triển của thai nhi trong tử cung Trong đó
hệ thống tuần hoàn máu nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng cũng có
sự thay đổi để đảm bảo điều hòa, phát triển của mẹ và thai nhi Vì vậy nghiêncứu về những thay đổi về đông cầm máu ở phụ nữ mang thai là rất cần thiết, từ
đó có thể biết được những thay đổi về đông cầm máu ở từng giai đoạn mang thai
và tác động của những thay đổi đông cầm máu với mẹ và thai nhi ở từng thời kìmang thai, khi sinh và sau sinh Những thay đổi này có liên quan gì đến các biếnchứng trong quá trình mang thai, quá trình đẻ và chăm sóc sau đẻ như: tiền sảngiật, chảy máu, rau tiền đạo, hội chứng thiếu máu tan huyết-tăng các enzym gan-giảm tiểu cầu, hội chứng đông máu nội mạch rải rác [9], [13] Trong đó, chảymáu hoặc tắc mạch là một trong những biến chứng nghiêm trọng có thể gâynguy hiểm tới tính mạng của thai phụ và thai nhi nếu không chẩn đoán và xử tríkịp thời, nhất là trong lúc chuyển dạ và sinh đẻ [7], [11], [20]
Qua nghiên cứu về những thay đổi đông cầm máu ở 2700 thai phụ ở Bệnhviện phụ sản Hà Nội từ tháng 5 năm 2011 đến tháng 11 năm 2012 đã cho thấykết quả có sự thay đổi về tiểu cầu, các xét nghiệm đông máu cơ bản, hoạt tínhmột số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trong qua trình mang thai Đồngthời cũng thấy được một số mối liên quan giữa bất thường đông máu vòng đầu(gồm xét nghiệm số lượng tiểu cầu và đông máu cơ bản) với một số biến chứngsản khoa Từ những kết quả nghiên cứu này cho thấy việc đưa ra khuyến nghịthực hiện các xét nghiệm đông cầm máu là cần thiết để góp phần hạn chế nhữngbiến chứng khi mang thai và những tai biến khi sinh Chính vì vậy, chúng tôi
thực hiện chuyên đề “Nghiên cứu đề xuất một số khuyến nghị về khả năng
Trang 2ứng dụng các xét nghiệm đông máu cần thiết để theo dõi, dự phòng chảy máu trong khi mang thai và khi đẻ” với 2 mục tiêu sau:
1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu về bất thường đông cầm máu ở 2700 thai phụ khám tại bệnh viện phụ sản Hà Nội từ tháng 5 năm 2011 đến tháng 11 năm 2012.
2 Đề xuất một số xét nghiệm đông máu theo dõi, dự phòng chảy máu khi mang thai và khi đẻ.
Trang 3CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Thay đổi về đông cầm máu ở phụ nữ mang thai
Phụ nữ mang thai có sự thay đổi của hệ thống đông cầm máu theo hướngtăng đông để giảm thiểu nguy cơ chảy máu trong quá trình mang thai và chuyển
dạ Đây là một trong những phản ứng bảo vệ của cơ thể Các thay đổi của hệthống đông máu gồm: tiểu cầu, các YTĐM, các chất ức chế đông máu, quá trìnhtiêu fibrin
a Thay đổi về tiểu cầu
Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong hệ thống đông cầm máu Khi có thai,tiểu cầu có sự giảm số lượng hoặc chức năng cần được lưu ý, bởi nguy cơ chảymáu có thể xảy ra đặc biệt là lúc đẻ
Số lượng tiểu cầu thường giảm nhẹ Nguyên nhân có thể do máu bị phaloãng, tăng dung nạp hoặc giảm sinh ở tủy Như giảm tiểu cầu do thai, xuấthuyết giảm tiểu cầu miễn dịch (Idiophatic thrombocytopaenic purpura – ITP)với tỷ lệ rất thấp [5], [6], [14]
b Thay đổi về các yếu tố đông máu
Trong thời kỳ mang thai hầu hết các yếu tố đông máu đều tăng hoạt tính.Hoạt tính yếu tố VII có thể tăng gấp 10 lần, yếu tố VIII tăng đáng kểtrong quá trình thai nghén Đồng thời yếu tố IX, XII cũng đều tăng trong quátrình thai nghén [6], [18]
Yếu tố von-Willebrand (mang yếu tố VIII) cũng tăng lên trong quá trìnhthai nghén bình thường Sự tăng lên của yếu tố von-Willebrand phản ánh sự tăngtổng hợp protein của nhau thai Trên lâm sàng sự tăng nồng độ yếu tố von-Willebrand dự báo biến chứng sản khoa như: tăng huyết áp thai kỳ, nhiễm độcthai nghén, là bằng chứng của tổn thương mạch máu
Trang 4Một số tác giả đã nghiên cứu về vấn đề trên và từ đó đưa ra đề xuất địnhlượng yếu tố von-Willebrand vào phác đồ điều trị thai nghén có nguy cơ [6].
Yếu tố XIII yếu tố ổn định sợi huyết hoạt tính tăng rất sớm trong 3 thángđầu của thai kỳ, sau đó lại giảm dần và ổn định ở mức bình thường
Cùng lúc hoạt tính yếu tố II, V, XI lại giảm, có thể hiểu sự giảm này đểcân bằng với sự tăng hoạt tính của các YTĐM khác
Nồng độ fibrinogen giá trị bình thường 2 – 4 g/L, khi có thai nồng độ tăngthêm khoảng 50% Nồng độ fibrinogen tăng là một nguyên nhân lớn làm cho tốc
độ máu lắng tăng khi có thai [2], [6], [8]
c Thay đổi ở giai đoạn tiêu fibrin
Phụ nữ mang thai có tình trạng giảm tiêu sợi huyết
Plasminogen và fibrinogen tăng bình thường trong 3 tháng giữa và tăngmạnh trong 3 tháng cuối thai kỳ Những biến đổi này do tình trạng đông máu nộimạch khu trú mức nhau thai Các sản phẩm thoái giáng của fibrin huyết tươngcũng tăng lên trong suốt quá trình mang thai Đặc biệt D-Dimer tăng cao ở thángthứ 9 thai kỳ Tuy vậy, tình trạng đông máu nội mạch khu trú không làm giảmcác YTĐM, do đó nó được bù trừ bởi sự tăng tổng hợp và hoạt tính các YTĐMvới tốc độ tổng hợp cao vượt quá quá trình tiêu thụ [7], [10], [17]
Quá trình tiêu sợi huyết giảm biểu hiện rằng chất ức chế hoạt hóaplasminogen 1 (PAI-1) tăng mạnh có thể gấp 3 lần bình thường, nồng độ của nó
ở tuần thai 35 tăng gấp 5 lần so với tuần thai 12 Chất ức chế hoạt hóaplasminogen 2 (PAI-2) tăng 25 lần vào đầu thai kỳ Nồng độ PAI-2 trong huyếttương tỷ lệ thuận với tuổi thai và cân nặng thai Chất hoạt hóa plasminogen ở mô(t-PA) giảm do sự tăng của PAI-1 và PAI-2 [10]
Trang 51.2 Một số thay đổi khác ở phụ nữ mang thai
1.2.1 Thay đổi về sinh lý
Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, tâm
lý, sinh lý, sinh hóa Những thay đổi của người phụ nữ xuất hiện rất sớm sau khithụ tinh và trong thời kỳ thai nghén Tới cuối thời kỳ thai nghén, những thay đổicủa người phụ nữ sẽ phù hợp và đáp ứng tốt với kích thích sinh lý chuyển dạ vàsinh con Nguyên nhân gây ra thay đổi trên là sự thay đổi về nội tiết và thần kinh [1]
a Hormone
Phụ nữ khi mang thai các tuyến nội tiết đều thay đổi, sự thay đổi quan trọng nhất
đó là hocmone hướng sinh dục (Human Chorionic Gonadotropin – HCG), kích nhũ tốrau thai (Human Placental Lactogen – HPL), Prolactin và hormone steroid [3]
- HCG: trong giai đoạn này hCG giảm nhanh và tiếp tục giảm cho tới khichuyển dạ đẻ Chỉ tăng nhanh sau thụ tinh 8 ngày, cứ 2 tới 3 ngày nồng độ hCGtăng gấp đôi và đạt cực đại vào tuần lễ thứ 8 Phát hiện và định lượng nồng độ hCGgiúp phát hiện và theo dõi thai nghén [3], [12]
- HPL: làm thay đổi trạng thái trao đổi chất của thai phụ, tạo điều kiện cungcấp năng lượng cho chuyển hóa của thai nhi HPL đã tăng trong huyết thanh mẹvới sự phát triển của thai và rau thai [3], [12]
- Prolactin xuất hiện ở 2 giới và khác nhau trong suốt cả ngày và đêm,thường được sản xuất để duy trì thể vàng, kích thích tuyến vú phát triển, sảnxuất sữa và kích thích tình dục Nồng độ tăng cao trong máu phản ánh tình trạngbệnh lý
- Các hormone steroid: khi có thai hormone steroid tăng nhanh và được bàixuất bởi nhiều tuyến nội tiết và cơ quan [3], đặc biệt là Estrogen và Proges-terone Ở giai đoạn này tăng đều và đạt cực đại vào tháng cuối và giảm đột ngộttrước khi chuyển dạ đẻ
Trang 6- Buồng trứng và bánh rau: lượng Estrogen và Progesterone chủ yếu do rauthai chế tiết ở giai đoạn này và tới cuối kì thai nghén.
- Tuyến yên và tuyến cận giáp trạng: khi mang thai tuyến yên to lên khoảng35% so với bình thường Nồng độ GH (Growth Hormone) và Prolactin tăng nhẹ.Nồng độ hormone cận giáp trạng tăng dần lên từ tháng thứ tư và làm cho nồng
độ calci máu giảm trường diễn khi có thai [3]
b Bộ phận sinh dục
- Tử cung, âm đạo và âm hộ: trọng lượng tử cung tăng lên chủ yếu nửa đầuthời kỳ thai nghén (đặc biệt là thân tử cung), nguyên nhân do tử cung tăng tạosợi cơ mới, tăng sinh mạch máu và tăng giữ nước ở cơ tử cung Những biến đổinày xuất phát chủ yếu từ tăng hormone Estrogen, Progesterone và phát triển củathai
Niêm mạc âm đạo và âm hộ có máu tím, do tăng sinh mạch máu và ứ máu;thành âm đạo dày lên, tổ chức liên kết lỏng lẻo, các cơ trơn phì đại làm cho âmđạo dài ra và dễ giãn rộng
- Buồng trứng và vòi trứng: buồng trứng xung huyết, phù, to và nặng lên
Từ tháng thứ 4 của thai nghén hoàng thể bắt đầu teo đi và thoái hóa [3]
c Ngoài bộ phận sinh dục
- Hệ tuần hoàn:
+ Máu: trong khi có thai, khối lượng máu tăng lên khoảng 50% Bìnhthường, người phụ nữ ngoài thời kỳ thai nghén có khoảng 4 lít máu thì khi mangthai có thể tăng lên tới 6 lít Khối lượng máu tăng nhanh trong 3 tháng giữa vàcao nhất ở tháng thứ 7 của thai nghén Sau đó hằng định ở những tuần lễ cuối,sau đẻ khối lượng máu giảm nhanh và trở về bình thường [1]
+ Tim: nhịp tim bình thường tăng từ 10 – 15 nhịp/phút, tăng 25 – 30nhịp/phút trong trường hợp đa thai
Cung lượng tim tăng lên 50% khi có thai Bắt đầu tăng từ khi có thai vàtăng cực đại vào tháng thứ 7, rồi giảm dần tới khi thai đủ tháng Trong chuyển
Trang 7dạ giai đoạn I, cung lượng tim tăng lên vừa phải Giai đoạn II, thời kì rặn đẻ,cung lượng tim tăng lên cao nhất Sau đẻ thì giảm nhanh xuống.
+ Mạch máu: các mạch máu mềm, dài, to ra, dễ giãn vì vậy huyết áp độngmạch không tăng Trong 3 tháng giữa và giai đoạn đầu của 3 tháng cuối thườnghuyết áp hơi giảm, sau đó tăng lên
- Tiết niệu: khi có thai kích thước của thận hơi tăng lên Từ 3 tháng giữacủa thai kỳ tốc độ lọc máu ở cầu thận tăng lên 50% Cũng do tăng tốc độ lọcmáu của cầu thận làm cho một thay đổi bất thường xảy ra khi có thai, đó là do sựmất đi các chất dinh dưỡng ra nước tiểu Nồng độ urê và creatinin trong huyếtthanh của thai phụ cũng giảm so với bình thường
- Thần kinh: mang thai, người phụ nữ thay đổi về tâm lý, cảm xúc như: haycáu gắt, dễ thay đổi tính nết, trí nhớ giảm sút Giai đoạn này triệu chứng buồnnôn, kém ăn, khó ngủ…giảm đi Xuyên suốt cho thấy sự thay đổi thần kinh cóliên quan mật thiết với thay đổi về nội tiết
- Da, gân, cơ: nhiều thai phụ, ở da xuất hiện vết sắc tố (vết rám), tạo cho
thai phụ có khuôn mặt đặc biệt gọi là “gương mặt thai nghén”
- Bộ xương và dây chằng: dây chằng khớp và các bộ phận gắn với khungchậu lỏng ra giúp cho xương chậu dễ dàng hoạt động Hiện tượng này đến gầntháng sinh càng thấy rõ và sau sinh mới hồi phục [3]
1.3 Một số nghiên cứu về thay đổi đông cầm máu ở phụ nữ mang thai
Buseri F.I., Jeremiah Z.A., Kalio F.G (2008) tiến hành đánh giá PT%,APTT, fibrinogen và yếu tố VIII trên 126 thai phụ và 58 người nhóm chứng chothấy sự tăng hoạt hóa con đường đông máu ngoại sinh và nội sinh [15] Liu XH,
và cộng sự nghiên cứu 232 phụ nữ mang thai thấy PT(s), INR, APTT(s), r APTTgiảm, SLTC giảm dần trong thời kỳ mang thai Ngược lại, các sản phẩm thoáigiáng của fibrin huyết tương tăng lên đáng kể trong thời kỳ thai nghén [17]
Trang 8Szecsi P.B (2010) nghiên cứu trên 391 thai phụ thấy hoạt tính các yếu tố
II, V, VII, VIII, IX, X tăng đáng kể trong lúc mang thai và XI, XIII giảm nhẹhoặc không thay đổi [19]
Kadir R., Chi C and Bolton-Maggs P (2009) tiến hành đánh giá sự thayđổi chảy máu hiếm gặp ở phụ nữ mang thai cho thấy hoạt tính yếu tố VII, VIII,
X, von-Willebrand đều tăng; hoạt tính yếu tố II, V, IX có sự thay đổi còn yếu tố
XI sự thay đổi không rõ ràng [16]
Tác giả Đoàn Thị Bé Hùng (2007) nghiên cứu tỷ lệ và nguyên nhân cácrối loạn đông máu thường gặp trong sản khoa bệnh viện Hùng Vương cho thấy
tỷ lệ các rối loạn đông máu trước sinh qua các bất thường xét nghiệm APTT,Fibrinogen, SLTC theo thứ tự 31,8%; 13,6%; 17,3%; 46,4% Tỷ lệ nguyên nhângây rối loạn đông máu thường gặp ở sản phụ trước sinh là bệnh lý giảm tiểu cầu(46,4%), bệnh lý tiền sản giật (18,2%), hội chứng HELLP (8,2%), rau bong non(6,4%), các nguyên nhân khác (2,7%) [4]
Trang 9CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm 2700 phụ nữ mang thai được khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội từtháng 5 năm 2011 đến tháng 11 năm 2012 đủ tiêu chuẩn nghiên cứu gồm: 900phụ nữ mang thai 3 tháng đầu (phụ nữ có thai từ tuần thứ 1 đến tuần thứ 13)
900 phụ nữ mang thai 3 tháng giữa (phụ nữ có thai từ tuần thứ 14 đến tuần thứ28) 900 phụ nữ mang thai 3 tháng cuối (phụ nữ có thai từ tuần thứ 29 trở đi).Trong đó 201 thai phụ được theo dõi dọc đến khi sinh gồm 101 thai phụ có đôngmáu vòng đầu (ĐMVĐ) bình thường và 100 thai phụ có ĐMVĐ bất thường.Loại trừ khỏi nghiên cứu các thai phụ có các bệnh lý liên quan đến rối loạnđông cầm máu bẩm sinh, những thai phụ đang điều trị các thuốc chống đông,thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và một số thuốc khác có ảnh hưởng đến quátrình đông cầm máu
2.2 Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu, phân tích có đối chứng Mỗi thaiphụ có một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất
2.2.2 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu
- Lấy mẫu máu xét nghiệm: máu tĩnh mạch 1,0 ml máu chống đông bằng1mg EDTA để đếm số lượng tiểu cầu và 6 ml máu chống đông bằng natri citrate3,8% với tỷ lệ 1/10, tiến hành các xét nghiệm đông máu
- Thực hiện phân tích xét nghiệm:
+ Các xét nghiệm đông máu được thực hiện trên máy phân tích đông máu
tự động CA-1500, hóa chất của hãng Sysmex (Nhật Bản) và ống xét nghiệm củahãng Nihon Kohden- Nhật Bản
Trang 10+ Số lượng tiểu cầu: thực hiện trên máy phân tích tế bào tự động XT 4000i,hoá chất của hãng Sysmex (Nhật Bản) và ống xét nghiệm của hãng Nihon Ko-hden- Nhật Bản.
2.2.3 Các thông số nghiên cứu
a Thông số đông cầm máu: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi để xác định số
lượng tiểu cầu PT: bình thường 70 - 140% INR bình thường: 0,8 - 1,2 APTT:bình thường 24 đến 36 giây, rAPTT bình thường 0,8 - 1,2 Fibrinogen: bìnhthường 2 - 4 g/l Hoạt tính các yếu tố đông máu và chất kháng đông sinh lý đượcđánh giá tăng, giảm và bình thường dựa vào X±1SD của nhóm chứng
b Thông tin chung: Bệnh lý mẹ: xuất huyết, tai biến sản khoa: đẻ non, dị tật
thai, cân nặng thai nhi, thai lưu, các dấu hiệu tiền sản giật: phù, tăng huyết áp,protein niệu
c Phân tích các chỉ số đánh giá thay đổi về đông cầm máu:
- Phân tích kết quả thay đổi về tiểu cầu, đông máu cơ bản (xét nghiệm đôngmáu vòng đầu – viết tắt là ĐMVĐ)
- Phân tích kết quả thay đổi hoạt tính các yếu tố đông máu và kháng đôngsinh lý
- Phân tích các mối liên quan giữa nhóm thai phụ có bất thường ĐMVĐ vớinhững biến chứng sản khoa như chảy máu trước và sau sinh và bất thường sảnkhoa khác
2.2.4 Qui trình nghiên cứu
- 2700 thai phụ (trong đó có 201 thai phụ được lựa chọn ngẫu nhiên để theodõi dọc) được thu thập các số liệu lâm sàng và lấy mẫu máu tại bệnh viện phụsản Hà nội theo mẫu thống nhất (Phụ lục II)
- Các mẫu nghiệm được vận chuyển về Khoa Huyết học - Truyền máuBệnh viện Bạch Mai và thực hiện các xét nghiệm đông cầm máu theo qui trình
Trang 11thống nhất của Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
- Số liệu về lâm sàng và kết quả xét nghiệm đông cầm máu được thu thập
và phân tích, xử lý để thực hiện hai mục tiêu nghiên cứu
- Từ những kết quả phân tích thay đổi về đông cầm máu sẽ rút ra những đềxuất xét nghiệm cần làm trong quá trình mang thai để dự phòng chảy máu
2.2.5 Xử lý số liệu: Các số liệu trên được xử lý theo phương pháp thống kê y
học trên chương trình SPSS 16.0
Trang 12CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ
3.1 Kết quả bất thường đông máu trong quá trình mang thai
Qua nghiên cứu 2700 thai phụ ở các thai kì, có độ tuổi trung bình là 27tuổi chúng thấy có một số thay đổi vể xét nghiệm đông cầm máu đặc biệt ở thaiphụ trong quá trình mang thai quí 2 và quí 3 Đó là có hiện tượng giảm số lượngtiểu cầu và tăng đông máu huyết tương, hiện tượng này có xu hướng tăng lêntheo tuổi thai: tuổi thai càng lớn thì PT% và nồng độ fibrinogen càng tăng, rAPTTrút ngắn và SLTC giảm Thời kì đầu mang thai có tỉ lệ đáng kể thai phụ giảmhoạt tính các yếu tố V, VIII, XI Tuổi thai càng lớn thì hoạt tính yếu tố đông máuVIII, IX, XI, XII, VII, X càng tăng Hoạt tính chất kháng đông sinh lý AT III,
PS, PC có xu hướng giảm trong suốt thời kỳ mang thai, trong đó PS giảm mạnhnhất, cụ thể như sau:
3.1.1 Kết quả về tiểu cầu
- Thai phụ 3 tháng đầu: Số lượng tiểu cầu trung bình là 216,56 G/l, giảm sovới phụ nữ cùng tuổi, không mang thai; có 6,7% thai phụ có số lượng tiểu cầugiảm dưới 150 G/l
- Thai phụ 3 tháng giữa: Số lượng tiểu cầu trung bình là 215,71 G/l, giảm sovới phụ nữ cùng tuổi, không mang thai; có 5,9% thai phụ có số lượng tiểu cầugiảm dưới 150 G/l Có 0,1% thai phụ có số lượng tiểu cầu tăng trên 450 G/l
- Thai phụ 3 tháng cuối: Số lượng tiểu cầu trung bình là 213,69 G/l, giảm sovới phụ nữ cùng tuổi, không mang thai; có 11,4% thai phụ có số lượng tiểu cầugiảm dưới 150 G/l
- Mức độ giảm tiểu cầu chủ yếu là giảm tiểu cầu nhẹ (97,7%), giảm trung bình1,84%, giảm nặng chỉ chiếm 1%