Lịch sư nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, oxin và hydrazon

Các Azometin là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm amin,

Đặt vấn đề

Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn

Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật thiết, do đó ngời ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới

Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã đợc các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ đợc sử dụng nh một chất trung gian

để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp -aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học nh kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều chất trong số đó đã đ ợc dùng làm thuốc

Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là những dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+), Gram(-) Hiện nay tetracyclin ít đợc sử dụng cho trẻ em vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em, hơn nữa nó có vị rất đắng

Vỡ những lý do trờn, ngày càng cú nhiều nghiờn cứu với định hớng kết hợp cấu trúc azometin ( CH = N ), oxim ( = N OH ), hydrazon ( HC = N

-NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới có tác dụng sinh học và ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng

1 Sơ lợc về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, Oxim và Hydrazon

1.1 Azometin

Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã đợc nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học

(-aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học

Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd

và anilin thì Laurent và Gerhard thu đợc một hợp chất có công thức C13H11N gọi là benzoylanilid (Sau này ngời ta tìm ra công thức cấu tạo là C6H5 - CH =

N - C6H5 và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây là chất đầu tiên thuộc dãy anilin thế

Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy thơm và dị vòng

Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol )

Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này (GS-Đặng Nh Tại và cộng sự)

Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton

1.2 Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc

R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O

B¶ng 1 Mét sè Azometin-Oxim-Hydrazon dïng lµm thuèc

ST

( 3 methoxy 4

-hydroxy benzaldehy®

Isonicotinoylhydrazon

N

OCH3

Chèng lao

( p acetamidobenzal

-dehyd thiosemicarbazon)

C

CH3 NH O

CH N NH C

NH2

S

Chèng lao

3 Nitrofuran, furacin

(5 nitro 2 -furfuraldehyd

Semicarbazon

o

O2N CH N NH C

O

NH2

Kh¸ng khuÈn

(Anti - 5 - nitro

furaldoxim

5

O

O

NH2

Kh¸ng khuÈn

6

Ampecloral

CH2CH

N CH CCl3

CH3

§iÒu trÞ chøng biÕng ¨n 7

OH

CH3

S NH CH2 CH CH2

S

H2N

Thuèc lîi tiÓu

8

Terizidone

HC

N O

H

O N O H

Thuèc chèng lao

2 Sơ lợc về Tetracyclin

Tetracyclin là một trong những dẫn xuất của octahydronaphtacen 4 vòng Đây là một kháng sinh trong nhóm kháng sinh có tên là tetracyclin Các tetracyclin đợc chia thành 2 nhóm:

+ Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces

+ Các tetracyclin bán tổng hợp

Các kháng sinh trong nhóm này có khung cấu trúc chung nh sau:

R6

R1

OH

R3

COR5

OH

CH3

CH3

R4

R2 H

OH

7 8 10

5a5 4a4 3

2 6

Các tetracyclin đều ở dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng Dạng base rất ít tan trong nớc, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ ít phân cực Dạng muối hydroclorid tan đợc trong nớc Là những hợp chất lỡng tính có thể tạo muối với acid và kiềm Đặc biệt các tetracyclin tạo ra những chelat bền vững với một số kim loại nh Ca, Mg, Fe do đó răng trẻ em bị nhuộm vàng khi dùng tetracylin lâu ngày ( 2  3 tuần ) Theo một số tác giả các tetracyclin

đọng lại ở trong răng trong những giai đoạn đầu của sự calci hoá, có ái lực với

Ca của xơng, do đó trẻ em dới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin thì có thể giảm sự phát triển của xơng dài và các nụ răng của thai ngời Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao

gồm nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, không có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans.

Tuy vậy các tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác nhau trên một số vi khuẩn Ví dụ nh với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu thì clotetracyclin có tác dụng tốt hơn tetracylin, oxytetracyclin nhng đối với trực khuẩn lỵ thì nguợc lại

Các tetracyclin khác nhau cũng có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức

độ liên kết với protein của huyết thanh khác nhau do đó có liều dùng và mục

đích điều trị cũng khác nhau Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh và gần nh trọn vẹn, bài xuất lại rất chậm nên duy trì nồng độ trong máu khoảng 24 (h),

trong khi đó tetracyclin lại bài xuất rất nhanh trong nớc tiểu, do đó khi dùng doxycyclin chỉ nên dùng ngày 1 lần với liều lợng thấp và không nên dùng trong trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu và bệnh nhân bị thiểu năng thận Hai trờng hợp này thì nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn do bài xuất nhanh

3 Tính chất chung của các Oxim Hydrazon -Azometin.

3.1 Tính chất vật lí

* Oxim

Đợc hình thành do sự kết hợp của hydroxylamin với aldehyd hoặc ceton Oxim thờng là các chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, ít tan trong nớc( Trừ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF Oxim của các aldehyd thơm và các ceton không đối xứng RCOR’ tồn tại dới 2 dạng đồng phân syn và anti Dạng syn ( cấu hình cis ) là dạng có nhóm OH ở cùng phía

với gốc R hoặc Ar liên kết với Cacbon trong nhóm còn dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy của oxim dạng anti cao hơn dạng syn

* Azometin

Là những chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thờng không bền do khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ hoặc thuỷ phân Dạng mạch hở thờng không bền, không thể tách ra thành dạng tự do

Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc không thế

Với các azometin thế ở N ( dãy N - alkyl hoá hoặc N - aryl hoá ) cấu trúc R - CH = N - R’ thì gốc R là mạch hở thờng là chất lỏng và kém bền, trong đó cấu trúc CH2 = N - R’ tồn tại ở trạng thái trimer hoá song cấu trúc của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá Với gốc

R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dới dạng đơn phân tử,

có tính kiềm, ít tan trong nớc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan trong ether

*Hydrazon

Phần lớn hydrazon thơm là chất kết tinh

Các hydrazon vừa mới điều chế thờng có mầu vàng nhạt hoặc không mầu

Xác định điểm nóng chảy là một trong những cách để định tính các hợp chất carbonyl, tuy nhiên việc xác định điểm nóng chảy của các hydrazon có khó khăn do nó dễ bị phân huỷ bởi nhiệt

3.2 Tính chất hoá học

* Oxim

+ Phản ứng thuỷ phân

Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô cơ trong nớc nó bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu và hydroxylamin

R C

C

R

+ Phản ứng khử hoá

oxim bị khử hoá tạo sản phẩm là amin bậc 1 bởi các tác nhân khử thờng dùng nh LiAlH4, ZnCl2, Natri trong alcol, , không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân

R CH

R NH2 C

R

Oxim của cyclohexanon khi hydro hoá với xúc tác đen platin trong dung dịch alcol - nớc và hydrocloric tạo ra cyclohexyl hydroxylamin

N OH NH OH Các aldoxim khi bị khử hoá cũng có thể tạo thành hydroxylamin và amoniac

RCH2 RCH2

+ Các phản ứng alkyl hoá và acyl hoá

Oxim tác dụng với methyl iodua trong môi trờng trung tính sẽ tạo ra dẫn xuất N-methyl

C

R

CH3

CH3

C

C

C

C

+

I

R

CH3 O

CH3I C

R

R' N OH

+ H2O  H + H2N – OH

+ [H]   + H2O

+ H2  

3 H2   + H2O + NH3

+

Trong môi trờng kiềm phản ứng methyl hoá xảy ra ở nguyên tử Oxy

C N

R

OH- R C N

R' O

-C N

R R' OCH3

+ Ngoài những phản ứng trên oxim còn tham gia một phản ứng rất quan trọng nữa, đó là chuyển vị Beckmann

Khi cho anhydrid acetic hoặc acetylclorid tác dụng với cetoxim đáng lẽ thu đợc dẫn xuất acetyl của oxim thì Beckmann(1886) lại thu đợc amid thế Những amid đó là đồng phân của oxim ban đầu và đợc tạo thành bằng cách chuyển vị nội phân tử gọi là chuyển vị Beckmann

C

N

C6H5 C6H5

OH

C N

HO C6H5

C6H5

C N

O C6H5

H

C6H5

C

C

C

C

C

C

C

C

* Các azometin

Tính chất cơ bản của azometin là do liên kết đôi (-HC=N-) không tơng

tự nh các liên kết đôi ethylenic(C=C) Các hợp chất này đợc phân biệt bởi 3 tính chất cơ bản sau

- Tính base

- Phản ứng cộng hợp

- Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình là phản ứng thuỷ phân

a Tính base

Do trên nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N là một trung tâm base Lewis Liên hợp (n,) có ảnh hởng nhất định đến tính chất base của hợp chất azometin.Ngoài ra,các nhóm thế trên nhân thơm của phần amin cũng

ảnh hởng rõ rệt đến tính base này

Kết hợp với acid tạo muối

R - CH = N - R’ + HCl  

b Phản ứng cộng

- Cộng hợp hydro

R-CH=N-R’ +H2R - CH2 - NH - R’

C

C

C

C

N H CH

- Cộng hợp halogen

Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bão hoà dây nối đôi R-CH=N-R’ + Br2 R - CHBr - NBr - R’

- Cộng hợp các acid sulfurơ và các sulfit kiềm

C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3   C6H5 - CH - N - C6H5

- Cộng hợp với acid cyanhydric : cho sản phẩm là nitril

R - CH = N - R’ + HCN   R - CH - NH - R’

- Cộng hợp với các hợp chất cơ magie

Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magie có thể tham gia phản ứng cộng với các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm với các amin thơm

Ar - CH = N - Ar + RMgX   Ar - CH - N - Ar





 

H2O Ar - CH - NHAr + MgX(OH)

- Cộng hợp với các ceton

Các ceton có hydro linh động ở vị trí  sẽ cộng hợp đợc với các azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thờng cần xúc tác acid

R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5  R - CH - NH - R’

c.Phản ứng cắt mạch

- Phản ứng thuỷ phân các azometin thế

Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi

đó các base azometin N-aryl thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ dàng

ở nhiệt độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tơng ứng

R - CH = N - R’ + H2O RCHO + H2N - R’

d Độ bền vững của các azometin

Các azometin đợc tạo thành từ aldehyd thơm và amin thơm mới bền vững, còn tạo thành từ aldehyd mạch hở và amin mạch hở thì thờng không bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị vòng

H SO3H

CN

R MgX R

CH2 – CO – C6H5

N N N

CH3

H2C N CH3 3

* Hydrazon

+ Phản ứng thuỷ phân

Đun nóng với acid vô cơ loãng bị thuỷ phân thành hydrazin và hợp chất carbonyl

C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O  RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH

+ Với sự có mặt của ZnCl2, arylhydrazon của một số lớn các hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol và amoniac Phản ứng đợc tiến hành bằng cách nung chảy ở 180oC trên bình cách dầu

C6H5 NH N CH CH2 CH3 NH3 +

NH

CH3

( propanal hydrazon ) 3 - metyl Indol ( Scatol )

+ Phản ứng oxy hoá

Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu không bền

C

R

CH2 N NH C6H5

R'

C NH

R R'CH NH C6H5

O R C N R'CH N C6H5 ( azoic có màu )

+ Phản ứng khử hoá

Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc nhất

C N

R1

R2 NH R + 2H2 R NH2+R1 CH

R2 NH2

4 Tổng hợp các dẫn chất Oxim - Azometin - Hydrazon

4.1 Phơng pháp tổng hợp chung

Tính hoạt động của nhóm carbonyl là do sự phân cực của liên kết luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn của carbon carbon của nhóm carbonyl là trung tâm tiếp nhận tác nhân ái nhân

C O

Do đó dựa trên tính chất của nhóm carbonyl có thể ngng tụ với các hợp chất kiểu B - NH2 tạo sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác định

C O

R

R' + H2N B

H+

C N

R R' B + H2O

4.2 Cơ chế phản ứng

Thực chất đây là phản ứng cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl tạo ra sản phẩm cộng trung gian rất không bền và bị tách nớc ngay thành sản phẩm ngng tụ Cơ chế phản ứng đợc mô tả nh sau:

C O

R

R' + H2

N B

C N

R

.

C O

R R' NH2B

+

-Nhanh C

OH

R R' NH B

H2O

-Đây là phản ứng thuận nghịch, cân bằng và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH của môi trờng Bớc cộng hợp trong môi trờng trung tính hoặc base đều xảy ra nhanh và bớc dehydrat hoá là bớc quyết định tốc độ phản ứng Bớc dehydrat hoá luôn đợc xúc tác bởi acid nên thêm acid sẽ làm tăng tốc độ phản ứng Nếu chỉ tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng cộng hợp thuận lợi khi [H+] cao, nhng tác nhân B - NH2 trong môi trờng [H+] lớn sẽ bị proton hoá tạo

B - N+H3 làm mất đôi điện tử của nó Vì vậy điều kiện môi trờng phản ứng tuỳ thuộc vào tính base của tác nhân B - NH2 và hoá tính của hợp chất carbonyl

4.3 Các yếu tố ảnh hởng

a Yếu tố điện tử

Xét phản ứng cộng hợp ái nhân:

C O +

Có 2 yếu tố ảnh hởng đến tốc độ phản ứng

+ Mật độ điện tử trên B càng lớn ( càng có tính base mạnh ) thì tốc độ phản ứng càng lớn và ngợc lại

+ Điện tích dơng ở carbon của nhóm carbonyl càng lớn thì tốc độ phản

ứng càng lớn và ngợc lại

* Các yếu tố ảnh hởng đến mật độ điện tử trên phân tử amin

+ Gốc B

Nếu gốc B có khả năng đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) sẽ làm tăng

khả năng tham gia phản ứng Do vậy khả năng tham gia phản ứng cộng ái

nhân của phân tử amin tăng dần khi mật độ điện tử trên B càng lớn

Nếu gốc B có khả năng hút điện tử sẽ làm giảm mật độ điện tử trên N

nên khả năng phản ứng của hợp chất giảm

+ Sự có mặt và vị trí của các nhóm thế trên nhân thơm cũng ảnh h-ởng đến khả năng phản ứng.

Nhóm thế loại I ( ankyl, -OH, -OCH3 ) gây hiệu ứng +I, +M làm tăng

mật độ điện tử trên N nên tham gia phản ứng cộng ái nhân AN dễ hơn anilin Nhóm thế loại II ( -CHO, -NO2, -COOH ) cản trở phản ứng xảy ra

Ví dụ:

Các amin thơm sau đợc sắp xếp theo khả năng phản ứng tăng dần

.

-NH2 N

O

2 C

HO

2 < CH3 .NH2

* Xét yếu tố ảnh hởng lên điện tích dơng của carbon trên nhóm

carbonyl

R C

H

O

Nếu gốc R có khả năng hút điện tử ( -I, -M ) sẽ làm điện tích d ơng trên

C của nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả năng phản ứng cộng hợp ái nhân

của hợp chất

Nếu gốc R có khả năng đẩy điện tử và khả năng này tăng lên theo số l-ợng nguyên tử C sẽ làm điện tích dơng phần trên C của carbonyl giảm dẫn tới

khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân càng giảm

Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản

ứng cộng ái nhân hơn formaldehyd Mặt khác sự có mặt và vị trí của các nhóm

thế trên nhân thơm cũng ảnh hởng đến khả năng phản ứng của hợp chất

 Các nhóm thế loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện

tử trong nhân thơm và làm giảm điện tích trên C của nhóm carbonyl, làm khả năng phản ứng kém hơn benzaldehyd

 Các nhóm thế loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện

tử trên nhân thơm và làm tăng tính phân cực của liên kết carbonyl, phản ứng cộng ái nhân dễ dàng xảy ra hơn

b Yếu tố không gian

Hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng ảnh hởng nhiều đến khả năng phản ứng Trong phản ứng cộng ái nhân của nhóm carbonyl, gốc R càng cồng kềnh thì càng gây hiện tợng án ngữ không gian, giảm khả năng phản ứng

Mặt khác yếu tố không gian của phân tử amin cũng ảnh hởng nhiều vì bớc cộng hợp từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng ( I ) khi cộng hợp sẽ hình thành sản phẩm cộng hợp tứ diện ( II ) và các nhóm thế phải thu lại gần nhau hơn, vì vậy sự cộng hợp lại càng khó khăn

HB: Tác nhân ái nhân ( amin bậc 1 )

c Yếu tố xúc tác

Phản ứng tổng hợp có thể dùng xúc tác acid, base hoặc không cần xúc tác Điều này phụ thuộc vào tính ái nhân của tác nhân ái nhân Nếu tính ái nhân yếu ( tính base yếu ) thì cần xúc tác acid mạnh ( HCl, H2SO4 ) Ngợc lại với các hợp chất của N có tính base mạnh hơn thì phản ứng cộng hợp có thể xảy ra trong môi trờng acid yếu, trung tính, thậm chí base yếu

Cơ chế:

Xúc tác base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O

+

-HN B

H2O

C

HN B

OH -H2O C N B Xúc tác acid: