Nghiên cứu nồng độ microalbumin niệu và bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (FULL)

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh lý mạn tính của đường hô hấp khá phổ biến hiện nay [15], [72]. Tỉ lệ mắc bệnh và độ trầm trọng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển [72]. Việt Nam không phải là một ngoại lệ [7]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 1990, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ sáu. Hiện nay, tử vong đứng hàng thứ tư (hơn 3 triệu người tử vong mỗi năm), chỉ đứng sau bệnh mạch vành, ung thư và tai biến mạch máu não [72]. Theo dự đoán, đến năm 2020 bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sẽ là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ ba, vượt qua tai biến mạch máu não [15], [72], [83]. Bên cạnh nguyên nhân tử vong do suy hô hấp ở các bệnh nhân bị tắc nghẽn thông khí giai đoạn nặng, các biến cố tim mạch là nguyên nhân chính làm bệnh nhân nhập viện và là nguyên nhân tử vong ở các bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nhẹ [85], [56], [83]. Theo nghiên cứu Sức khỏe Phổi (The Lung Health Study), giảm 10% FEV1, tăng 14% tử vong do mọi nguyên nhân, 28% tử vong do tim mạch và 20% nhồi máu cơ tim không chết [85], [17]. Theo nghiên cứu TORCH, 27% của tất cả các nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nặng (FEV1 < 60%) có liên quan đến biến cố tim mạch [25]. Gần 50% bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa nhập viện là do nguyên nhân tim mạch [17]. Giảm FEV1 là yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch, độc lập với các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần và tăng huyết áp trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [85], [80], [25]. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có sự gia tăng các protein và các cytokines viêm như protein phản ứng C, fibrinogen, TNF-α, Interleukin-6, Interleukin-8 …, không chỉ tại phổi mà ở mức độ hệ thống toàn thân làm tổn thương các mạch máu lớn và nhỏ ngoài phổi gây nên các biến cố tim mạch [12], [84], [73], [53], [69], [50]. Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh đại diện cho tổn thương mạch máu lớn và microalbumin niệu cho tổn thương vi mạch là hai phương pháp dễ thực hiện, rẻ tiền, an toàn cho bệnh nhân và đã được nghiên cứu cho thấy dự đoán, phản ánh tốt cho biến cố tim mạch ở đối tượng tăng huyết áp [70], đái tháo đường [79] và cả trên dân số chung [86], [64], [31], [40], [77], [27], [75]. Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã kết luận sự gia tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu trên bệnh nhân tắc nghẽn thông khí [22], [43], [37], [28], [24], [51]. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về hai yếu tố này trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Chúng tôi muốn khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và nồng độ microalbumin niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để tiên lượng tổn thương tim mạch ở đối tượng này. Từ đó, có chiến lược dự phòng và quản lí tốt hơn, làm giảm biến cố và tử vong tim mạch cũng như nhập viện ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Mục tiêu nghiên cứu: - Khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. - Đánh giá sự liên quan giữa bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu với FEV1, FEV1/FVC, khí máu động mạch, lipid máu, protein phản ứng C huyết thanh và fibrinogen huyết tương trên đối tượng nghiên cứu.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

NGUYỄN HỨA QUANG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ MICROALBUMIN NIỆU

VÀ BỀ DÀY LỚP NỘI TRUNG MẠC ĐỘNG MẠCH CẢNH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA II

Giáo viên hướng dẫn GS.TS NGUYỄN HẢI THỦY

Huế, năm 2014

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh lý mạn tính của đường hô hấp khá phổ biến hiện nay [15], [72] Tỉ lệ mắc bệnh và độ trầm trọng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển [72] Việt Nam không phải là một ngoại lệ [7]

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 1990, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ sáu Hiện nay, tử vong đứng hàng thứ tư (hơn 3 triệu người tử vong mỗi năm), chỉ đứng sau bệnh mạch vành, ung thư và tai biến mạch máu não [72] Theo dự đoán, đến năm

2020 bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sẽ là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ

ba, vượt qua tai biến mạch máu não [15], [72], [83]

Bên cạnh nguyên nhân tử vong do suy hô hấp ở các bệnh nhân bị tắc nghẽn thông khí giai đoạn nặng, các biến cố tim mạch là nguyên nhân chính làm bệnh nhân nhập viện và là nguyên nhân tử vong ở các bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nhẹ [85], [56], [83] Theo nghiên cứu Sức khỏe Phổi (The Lung Health Study), giảm 10% FEV1, tăng 14% tử vong

do mọi nguyên nhân, 28% tử vong do tim mạch và 20% nhồi máu cơ tim không chết [85], [17] Theo nghiên cứu TORCH, 27% của tất cả các nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nặng (FEV1 < 60%) có liên quan đến biến cố tim mạch [25] Gần 50% bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa nhập viện là do nguyên nhân tim mạch [17] Giảm FEV1 là yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch, độc lập với các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần và tăng huyết áp trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [85], [80], [25]

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có sự gia tăng các protein và các cytokines viêm như protein phản ứng C, fibrinogen, TNF-α, Interleukin-6, Interleukin-8 …, không chỉ tại phổi mà ở

mức độ hệ thống toàn thân làm tổn thương các mạch máu lớn và nhỏ ngoài phổi gây nên các biến cố tim mạch [12], [84], [73], [53], [69], [50]

Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh đại diện cho tổn thương mạch máu lớn và microalbumin niệu cho tổn thương vi mạch là hai phương pháp dễ thực hiện, rẻ tiền, an toàn cho bệnh nhân và đã được nghiên cứu cho thấy dự đoán, phản ánh tốt cho biến cố tim mạch ở đối tượng tăng huyết áp [70], đái tháo đường [79] và cả trên dân số chung [86], [64], [31], [40], [77], [27], [75]

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã kết luận sự gia tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu trên bệnh nhân tắc nghẽn thông khí [22], [43], [37], [28], [24], [51] Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về hai yếu tố này trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Chúng tôi muốn khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và nồng độ microalbumin niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để tiên lượng tổn thương tim mạch ở đối tượng này Từ đó, có chiến lược dự phòng và quản lí tốt hơn, làm giảm biến cố và tử vong tim mạch cũng như nhập viện ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Mục tiêu nghiên cứu:

- Khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Đánh giá sự liên quan giữa bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

và microalbumin niệu với FEV1, FEV1/FVC, khí máu động mạch, lipid máu, protein phản ứng C huyết thanh và fibrinogen huyết tương trên đối tượng nghiên cứu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH (COPD) 1.1.1 Khái niệm COPD

COPD là tình trạng bệnh lí đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần, sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và kèm với đáp ứng viêm bất thường của phổi gây nên bởi các khí hoặc các chất độc hại [38]

Năm 1846, Hutchinson phát minh ra máy đo hô hấp kế, song sự áp dụng trong chẩn đoán và xử trí còn nghèo nàn Dụng cụ của Hutchinson lúc

đó chỉ đo dung tích sống (vital capacity) Phải mất đến 100 năm sau, Tiffeneau và Dinelli (1974) mới hoàn thiện phương pháp đo luồng thông khí này

Năm 1950, Gaensler dựa trên công trình của Tiffeneau đưa ra thêm chỉ

số FEV1 và FEV1/FVC, đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi và hiệu quả trong chẩn doán, điều trị và tiên lượng COPD

Năm 1959, hội nghị chuyên đề CIBA (CIBA Guest Symposium) đã thống nhất đưa ra thuật ngữ viêm phế quản mạn tính và khí phế thũng [2]

Thuật ngữ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) được sử dụng lần đầu tiên ở Mỹ năm 1964, để mô tả tình trạng tắc nghẽn đường thở tiến triển từ từ

và không hồi phục hoàn toàn Trong khi đó ở các quốc gia Châu Âu vẫn dùng

Năm 2001, GOLD đưa ra bản khuyến cáo về quản lí, điều trị COPD đầu tiên và lấy ngày thứ tư, tuần thứ 2 của tháng 11 hàng năm là ngày COPD toàn cầu Từ năm 2001, hằng năm GOLD đưa ra một bản cập nhật về hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COPD [38], [68]

1.1.3 Tình hình dịch tễ học COPD

1.1.3.1 Trên thế giới

COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 trên thế giới theo thống kê vào năm 1990 Hiện nay, COPD là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 4 Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới thì đến năm 2020, COPD sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 Sự gia tăng tử vong này chủ yếu ở các nước đang phát triển [15], [72], [83]

Theo một phân tích gộp (2009) các nghiên cứu từ năm 1990 đến 2004,

tỉ lệ mắc COPD toàn cầu ước tính khoảng 7,6%, tùy thuộc vào tiêu chuẩn

chẩn đoán Dùng chức năng hô hấp chẩn đoán, tỉ lệ COPD là 7,6% Phỏng vấn bệnh nhân thì tỉ lệ là 9,2% Bác sỹ chẩn đoán là 5,2% [72]

Hầu hết các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc COPD tăng dần theo tuổi và thói quen hút thuốc lá Tỉ lệ mắc ở nam giới độ tuổi 70-74 cao gấp 6 lần so với độ tuổi 55-59 Ở nữ giới, tỉ lệ mắc bệnh gia tăng từ sau 55 tuổi [2], [72]

Vì kĩ thuật đo hô hấp ký không được sử dụng rộng rãi trong một số nghiên cứu dịch tễ ở các quốc gia, có một số nghiên cứu chỉ dùng triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán nên tỉ lệ mắc bệnh có sự không thống nhất ở một số nghiên cứu

Ước tính mức độ lưu hành COPD ở Mĩ khoảng 13,5%, trong đó chủ yếu là COPD giai đoạn nhẹ và trung bình - theo nghiên cứu NHANES III [15] Ở châu Âu tỉ lệ này thay đổi từ 2% tại Hà Lan đến hơn 10 % tại Áo và Đức Tại Anh quốc, tỉ lệ mắc COPD khoảng 6,4%, trong đó 4% nam và 3%

nữ Tại Pháp, tỉ lệ này là khoảng 5%, Tây Ban Nha là 9,1% [72]

Theo nghiên cứu PLATINO, tại Nam Mĩ tỉ lệ COPD ở đối tượng trên

40 tuổi dao động trong khoảng 7,8 - 20%

Một nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỉ lệ mắc COPD là 3,6% (nam 4,5% và nữ 1,8%)

Theo Zhong và cộng sự (2007), điều tra ở các đối tượng trên 40 tuổi ở 7 tỉnh và thành phố ở Trung Quốc thì tỉ lệ mắc COPD là 8,2% (nam 12,4% và

nữ 5,1%)

Yoo KH và cộng sự (2011) nghiên cứu dịch tễ tại Hàn Quốc cho thấy tỉ

lệ COPD ở lứa tuổi 19 trở lên là 8,8% và từ 40 tuổi trở lên là 13,4% [2]

1.1.3.2 Tại Việt Nam

Theo Đinh Ngọc Sĩ và cộng sự (2009), tỉ lệ mắc COPD trên toàn quốc

ở tất cả các lứa tuổi là 2,2%, trong đó nam 3,5% và nữ 1,1% Ở đối tượng trên

40 tuổi là 4,2% [7]

Có một số công trình nghiên cứu trong phạm vi nhỏ

Theo Ngô Quí Châu, tỉ lệ mắc COPD tại một số tỉnh, thành phố ở phía Bắc là 5,1% (nam là 6,7% và nữ là 3,3%) [2]

Phan Thu Phương và Ngô Quí Châu (2009), tỉ lệ mắc COPD ở đối tượng trên 40 tuổi ở khu vực ngoại thành Hà Nội và Bắc Giang là 3,6% [2]

1.1.4 Chẩn đoán COPD

1.1.4.1 Chẩn đoán xác định

Theo GOLD năm 2013 [38]

- Triệu chứng lâm sàng: Bệnh nhân có thể có một trong các dấu hiệu

sau đây:

+ Trong tiền sử và/hoặc hiện tại có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, thuốc lào, tiếp xúc với khói bụi và hóa chất, khói bếp và khói của nhiên liệu đốt

+ Ho khạc đàm: 03 tháng trong 01 năm, liên tục và liên tiếp trong 02 năm trở lên

+ Khó thở: tiến triển nặng dần theo thời gian và khó thở liên tục Bệnh nhân “phải gắng sức để thở”, “thở nặng”, “cảm giác thiếu không khí”, hoặc

“thở hổn hển” Khó thở tăng lên khi gắng sức, nhiễm trùng đường hô hấp

+ Khám lâm sàng: rì rào phế nang giảm là dấu hiệu thường gặp nhất, các dấu hiệu khác có thể bao gồm lồng ngực hình thùng, gõ vang trống, ran rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân)

- Cận lâm sàng

+ Đo chức năng hô hấp: Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác

định và đánh giá mức độ nặng của COPD

Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau nghiệm pháp giãn phế quản (400g salbutamol hoặc 80g ipratropium hoặc

400g salbutamol và 80g ipratropium khí dung hoặc phun hít với buồng

đệm): chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70%

+ X quang phổi: thường ít có giá trị chẩn đoán Có thể thấy hình ảnh

giãn phế nang: trường phổi quá sáng, cơ hoành 2 bên hạ thấp, có thể thấy hình bậc thang, khoảng liên sườn giãn rộng, các bóng khí Thấy động mạch thùy dưới phổi phải có đường kính trên 16mm khi có tâm phế mạn Ngoài ra X quang phổi cho phép loại trừ các bệnh phổi khác mà trên lâm sàng cũng có dấu hiệu tắc nghẽn tương tự như COPD: u phổi, giãn phế quản, lao phổi

+ Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp

động mạch phổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm), nhọn, đối xứng (P phế), trục phải (> 1100), dày thất phải (R/S ở V6 - V1)

1.1.4.2 Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh

- Chẩn đoán mức độ thông khí tắc nghẽn [38]

Bảng 1.1 Mức độ nặng của tắc nghẽn theo chức năng hô hấp[38]

Mức độ thông khí tắc nghẽn

GOLD 2 (trung bình) 50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng) 30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng) FEV1 < 30% trị số lí thuyết

Phân độ trên dùng cho bệnh nhân đã được chẩn đoán COPD khi tỷ

Gaensler: FEV1/FVC < 0,7 sau khi thử thuốc

- Đánh giá mức độ nặng theo điểm mMRC [38]

Trong thực hành dùng mMRC để đánh giá mức độ triệu chứng

Thang điểm khó thở mMRC

mMRC 0: Chỉ xuất hiện khó thở khi hoạt động gắng sức

mMRC 1: Xuất hiện khó thở khi đi nhanh hoặc leo dốc

mMRC 2: Đi chậm hơn do khó thở hoặc dừng lại để thở khi đi cạnh người cùng tuổi

mMRC 3: Phải dừng lại để thở sau khi đi 100m

mMRC 4: Rất khó thở khi đi ra khỏi nhà hoặc thay đồ

 mMRC: 0-1: ít triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm A hoặc C

 mMRC: 2-4: nhiều triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm B hoặc D

Đánh giá

Bệnh nhân thuộc nhóm (A) - Nguy cơ thấp, ít triệu chứng: Mức độ

tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0-1 đợt cấp trong vòng 12 tháng và khó thở giai đoạn 0 hoặc 1 (theo phân loại MRC)

Bệnh nhân thuộc nhóm (B) - Nguy cơ thấp, nhiều triệu chứng: Mức

độ tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0-1 đợt cấp trong vòng 12 tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại MRC)

Bệnh nhân thuộc nhóm (C) - Nguy cơ cao, ít triệu chứng: Mức độ

tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 0-1 (theo phân loại MRC)

Bệnh nhân thuộc nhóm (D) - Nguy cơ cao, nhiều triệu chứng: Mức

độ tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại MRC)

1.2 PHẢN ỨNG VIÊM HỆ THỐNG TRONG COPD

Trong COPD, đặc biệt giai đoạn nặng và trong đợt bộc phát cấp, các tác giả thấy có bằng chứng của viêm hệ thống với sự gia tăng các cytokines, chemokines và các protein pha cấp trong máu cũng như sự bất thường của các

tế bào máu [20], [36] Hút thuốc lá bản thân nó cũng đã gây viêm hệ thống (ví

dụ rối loạn chức năng nội mạc, tăng các cytokines viêm …) [29], [88] nhưng trong COPD, mức độ viêm hệ thống mạnh và nhiều hơn

Các thành phần của phản ứng viêm hệ thống làm gia tăng và xấu đi tình trạng của các bệnh đồng mắc trên COPD [4] Các nghiên cứu đã ghi nhận sự gia tăng của CRP, fibrinogen và bạch cầu liên quan với sự gia tăng gấp 2 - 4 lần nguy cơ bệnh lí tim mạch, ung thư phổi và viêm phổi [57], [32], [93] Bệnh nhân

với viêm hệ thống kéo dài sẽ tăng nguy cơ tử vong và tăng tần suất các đợt bộc phát cấp Viêm hệ thống dường như liên quan với sự giảm chức năng phổi [92]

Đáp ứng viêm hệ thống trong COPD đặc điểm: huy động và hoạt hóa các tế bào viêm, sản xuất các protein pha cấp và gia tăng các chất trung gian gây viêm trong máu

Hình 1.1 Đáp ứng viêm toàn thân và tại chỗ trong bệnh COPD [88]

1.2.1 Đáp ứng pha cấp (Acute-phase response)

Đáp ứng pha cấp là phần quan trọng và sớm của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh CRP là chỉ dấu chính của đáp ứng pha cấp và liên quan đến sự gia tăng nguy cơ bệnh lí tim mạch như nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực không ổn định và các biến cố tim mạch khác [27], [93], [11] CRP góp phần trong việc huy động bạch cầu vào trong thành mạch, bắt giữ LDLc đậm đặc nhỏ bởi đại thực bào và mất ổn định mảng xơ vữa [10], [76], [83]

CRP là một protein pha cấp gia tăng trong huyết thanh của bệnh nhân COPD, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp có nhiễm khuẩn [12], [53] Trong

Bạch cầu và tiểu cầu

Thuốc lá

Cytokines

COPD giai đoạn ổn định, nồng độ CRP huyết tương liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân cũng như tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân [32] Tuy nhiên, mặc dù CRP liên quan với FEV1, nhưng người ta không tìm thấy

sự diễn tiến suy giảm FEV1 liên quan với CRP trong các nghiên cứu dọc Nồng độ CRP máu cũng thấy gia tăng trong đợt bộc phát cấp của COPD, không kể nguyên nhân gây ra đợt cấp là do vi khuẩn, virus hay không CRP huyết tương sản xuất tại gan dưới đáp ứng của IL-6, vì vậy CRP là một chỉ dấu sinh học của viêm hệ thống

Các tác giả đã xem xét các chỉ dấu sinh học trên đợt bộc phát cấp COPD

và thấy rằng nồng độ CRP huyết tương có lẽ là hữu ích trong việc xác định đợt bộc phát cấp nhưng không tiên lượng được độ trầm trọng của đợt bộc phát [88] Ngoài ra, còn có sự tương quan giữa viêm đường hô hấp thấp và đáp ứng viêm hệ thống trong COPD thông qua CRP máu Theo Joppa và cộng sự, nồng độ CRP máu cao hơn ở bệnh nhân COPD có tăng áp phổi và nồng độ này độc lập trong việc ước đoán sự phát triển của tăng áp phổi [46] Có thể xem đáp ứng viêm toàn thân đóng vai trò nguyên nhân trong bệnh sinh của tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân COPD [30]

Theo nghiên cứu NHANES II, các đối tượng có tắc nghẽn đường thở trầm trọng nguy cơ tăng CRP cao gấp 2,74 lần Sự gia tăng nồng độ CRP trong COPD có lẽ liên quan trực tiếp đến bệnh lí này và đáp ứng viêm hệ thống của bệnh hoặc có thể thứ phát sau một số tình trạng liên quan khác như bệnh lí tim mạch và hút thuốc lá [88]

Pinto-Plata và cộng sự đã chứng minh nồng độ CRP huyết thanh gia tăng trên bệnh nhân COPD không có bệnh lí tim mạch và độc lập với việc hút thuốc lá, sự gia tăng CRP này sẽ giảm xuống khi điều trị corticosteroides khí dung Sự tác động của liệu pháp corticosteroids kháng viêm tại chỗ lên nồng

độ CRP máu đã được thông báo Ngưng điều trị corticosteroids khí dung sẽ làm gia tăng có ý nghĩa nồng độ CRP trên bệnh nhân COPD Bởi vì CRP là

một chỉ dấu sinh học của đáp ứng viêm hệ thống và liên quan với độ trầm trọng của các biến chứng tim mạch nên nhiều nghiên cứu đã xem đáp ứng viêm hệ thống trong COPD đóng vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa COPD và bệnh lí tim mạch [20], [66], [69]

Một protein pha cấp khác là fibrinogen cũng thấy gia tăng trong COPD, đặc biệt là trong đợt bộc phát cấp Người ta thấy sự liên quan của việc gia tăng fibrinogen với sự suy giảm FEV1 [84], [73], [81] và gia tăng nguy cơ nhập viện của bệnh nhân COPD [36] Wedzicha và cộng sự thấy rằng trong đợt bộc phát cấp của COPD, nồng độ fibrinogen huyết tương góp phần vào sự bất thường nội môi và rối loạn đông máu đưa đến các biến cố tim mạch Fowbeer

và cộng sự thấy có sự gia tăng D - dimer máu ở bệnh nhân COPD [88]

Amyloid huyết thanh (SAA) là một protein pha cấp khác được phóng thích bởi các cytokines tiền viêm từ gan, nhưng không giống CRP, SAA còn được phóng thích từ các mô viêm Các tác giả thấy có sự gia tăng SAA trong đợt bộc phát cấp COPD và nồng độ SAA liên quan với mức độ trầm trọng của đợt cấp SAA gắn với vi khuẩn gram âm và là một phần của cơ chế miễn dịch bẩm sinh chống lại vi khuẩn, nhưng SAA cũng có tác dụng tiền viêm bao gồm hoạt hóa tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và

tế bào Th17 để phóng thích các chất trung gian tiền viêm và ức chế tác dụng của lipoxin kháng viêm SAA hoạt hóa thụ thể Toll-like 2 dẫn đến hoạt hóa NF-kB [1], [2]

Protein surfactant (SP - D) là một glycoprotein được tiết chủ yếu bởi type II pneumocyte và tế bào club (club cells hay Clara cells) và đóng vai trò trong miễn dịch bẩm sinh chống lại vi sinh vật SP-D huyết thanh tăng ở người hút thuốc lá và bệnh nhân COPD nhưng tương quan yếu với mức độ nặng của bệnh SP-D gia tăng hơi thoáng qua trong đợt bộc phát cấp COPD SP-D huyết thanh cũng thấy tăng trong các bệnh phổi khác như hen phế quản,

xơ phổi và viêm phổi vì vậy không đặc hiệu Trong khi SP-D tăng trong huyết

thanh bệnh nhân COPD thì nồng độ của SP-D lại giảm trong dịch rửa phế quản, điều này có thể là do SP-D chuyển từ phổi vào hệ tuần hoàn [2]

1.2.2 Đáp ứng tủy xương

Một tác động nữa của đáp ứng viêm toàn thân là kích thích hệ thống tạo máu đặc biệt là tủy xương dẫn đến phóng thích bạch cầu và tiểu cầu vào máu Đáp ứng bạch cầu trong COPD là yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ, độc lập với hút thuốc lá [84] Hút thuốc lá mạn tính cũng làm gia tăng bạch cầu máu, bao gồm bạch cầu non trung tính với nồng độ cao của men myeloperoxidase

và α1-antitrypsin, đây là một chất ức chế tự nhiên của serin protease chịu trách nhiệm cho việc tổn thương thành phế nang Hút thuốc lá kích thích tủy xương phóng thích bạch cầu trung tính non và các bạch cầu trung tính này thường thích tập trung ở mao mạch phổi hơn Gần đây, người ta còn phát hiện rằng các tế bào đơn nhân được phóng thích từ tủy xương của bệnh nhân COPD sớm và nhanh hơn cả trung tính Sự phóng thích tế bào đơn nhân ở tủy xương thúc đẩy quá trình viêm ở phổi Tế bào đơn nhân là tiền thân cho các đại thực bào phế nang được tập trung ở phổi để đáp ứng với khói thuốc lá Các đại thực bào này có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi khói thuốc lá để phóng thích MCP-1, là một chemokine gây ra quá trình viêm mạn trong mô phổi của bệnh nhân COPD [66], [88]

Số lượng bạch cầu máu là một yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ độc lập với hút thuốc lá Sự bất thường của bạch cầu máu có lẽ có tác dụng lên các

cơ quan khác hơn là lên phổi và vì vậy góp phần vào các bệnh đồng mắc

Trong khi số lượng bạch cầu trung tính máu không phải luôn luôn tăng trong COPD giai đoạn ổn định [84], có sự tương quan nghịch giữa số lượng bạch cầu trung tính và FEV1 Bạch cầu trung tính từ bệnh nhân COPD còn thấy tăng sản sinh các gốc tự do (ROS) để đáp ứng với các tác nhân kích thích Mặc dù không thấy sự khác nhau trong quá trình chết theo chương trình của các bạch cầu trung tính máu ở bệnh nhân COPD và người

hút thuốc lá, có một sự suy giảm L-selectin và gia tăng trình diện CD 11b ở bệnh nhân COPD [66]

Tế bào T máu gia tăng số lượng của CD4+CD28null và CD8+CD28null

và các tế bào T này chứa và phóng thích perforins và granzyme B Tế bào γδT-cell gia tăng ở người hút thuốc lá bình thường nhưng không tăng trong COPD [20], [82]

Sự giảm sút trong chức năng thực bào và độc tế bào của tế bào giết tự nhiên (NK) máu được thấy ở bệnh nhân COPD Có một sự suy giảm số lượng invariant NK T-cell máu

1.2.3 Chất trung gian gây viêm

Bệnh nhân COPD có sự gia tăng hơn bình thường nồng độ các chỉ dấu sinh học tiền viêm Sự gia tăng nồng độ TNF- α và thụ thể của chúng (TNFR-

55 và TNFR-75) liên quan với sự hoạt hóa bạch cầu và sụt cân ở bệnh nhân COPD Có sự gia tăng nồng độ IL-6 và IL-8 trong đợt bộc phát cấp [69] Người ta cũng thấy có sự gia tăng IL-6 và IL-1β ở người hút thuốc lá mạn tính không bị COPD Các cytokines này có lẽ chịu trách nhiệm cho đáp ứng tủy xương ở bệnh nhân COPD IL-8, yếu tố tăng trưởng sinh máu G-CSF và IL-6 có tác dụng kích thích tủy xương và có thể là chất trung gian ứng cử cho đáp ứng tủy xương liên quan với COPD IL-6 là chất trung gian quan trọng của đáp ứng pha cấp và các tác giả cũng nhận thấy cytokine này kích thích mạnh tủy xương phóng thích bạch cầu và tiểu cầu và còn là một cytokine tiền viêm quan trọng chịu trách nhiệm cho việc phóng thích cả tế bào trung tính và

tế bào đơn nhân từ tủy xương bởi quá trình viêm ở phổi IL-6 gia tăng liên tục trong máu ở bệnh nhân COPD, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp và chịu trách nhiệm cho sự gia tăng protein pha cấp như CRP và SAA [12], [56] Ở chuột, truyền IL-6 sẽ dẫn đến suy tim và yếu cơ xương Tăng IL-6 máu liên quan với một số bệnh đồng mắc như bệnh tim thiếu máu, đái tháo đường và loãng xương [4], [35], [50]

Tác dụng chính của IL-8 là kích thích phóng thích tế bào trung tính từ tủy xương và chemokine này phóng thích tế bào trung tính non vào máu Các

tế bào tủy này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng viêm ở phổi và mạch máu Các tế bào trung tính phóng thích từ tủy xương bởi IL-6

và G-CSF tập trung ở các mạch máu nhỏ và gây ra quá trình viêm tại những nơi xa hơn vị trí viêm tại phổi [20]

Granulocyte macrophage colony - stimulating factor (GM-CSF) là một tác nhân tăng trưởng sinh máu, có tác dụng kích thích các tế bào hạt và đơn nhân biệt hóa và phóng thích từ tủy xương, hoạt hóa bạch cầu máu và kéo dài đời sống của chúng trong tuần hoàn GM-CSF cũng được xác định gần đây có tác dụng làm gia tăng tổn thương mô bởi bạch cầu hạt

IL-1β là một cytokin đáp ứng cấp đưa đến sản xuất cytokine bởi nhiều tế bào, kích thích sinh máu, hoạt hóa tế bào nội mạc và đưa đến đáp ứng pha cấp

TNF-α dường như liên quan, ít nhất là một phần, với hạ oxy máu Tăng TNF- α hệ thống được xem như là một cơ chế của suy mòn và yếu cơ xương

ở bệnh nhân COPD [36] Dùng TNF-α kéo dài ở súc vật dẫn đến suy mòn, thiếu máu, giảm bạch cầu và thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào các cơ quan như tim, gan và lách

TNF-α và IL-1β cùng với IL-6 chịu trách nhiệm cho hoạt hóa đáp ứng pha cấp Đáp ứng này sinh ra CRP, fibrinogen và các tác nhân đông máu khác liên quan với các biến cố tim mạch do tắc mạch [36], [69], [50]

CXCL8 và các chemokines CXC khác đóng một vai trò quan trọng trong việc huy động bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân CXCL8 máu cũng gia tăng ở bệnh nhân COPD và liên quan yếu cơ

Tóm lại, các cytokines viêm hệ thống trên bệnh nhân COPD có khả năng phát động một đáp ứng viêm hệ thống đặc điểm bởi sự gia tăng bạch cầu, tiểu cầu máu cũng như các protein tiền đông máu và tiền viêm Chúng

cũng có khả năng hoạt hóa bạch cầu và nội mạc của giường mao mạch để thúc đẩy sự xâm nhập và kết dính giữa bạch cầu và nội mạc mạch máu

1.2.4 Mối liên hệ giữa phổi và phản ứng viêm hệ thống

Quá trình viêm ở phổi đưa đến viêm hệ thống Người ta cho rằng quá trình viêm ở phổi có thể đưa đến viêm hệ thống SP-D được sản xuất chủ yếu tại phổi từ tế bào pneumocyte type 2 và tế bào club nhưng lại gia tăng trong huyết thanh bệnh nhân COPD, mặc dù sự gia tăng này cũng thấy ở một số bệnh viêm phổi khác Khi hít phải các hạt bụi nhỏ (đường kính < 10 m) ở trong không khí ô nhiễm sẽ đưa đến hoạt hóa đại thực bào phế nang sản xuất cytokines bao gồm IL-1β, IL-6 và GM-CSF Các cytokines này đi vào máu kích thích đáp ứng tủy xương làm gia tăng bạch cầu và tiểu cầu Các hạt có kích thước rất nhỏ (nanoparticles) có khả năng vào thẳng hệ tuần hoàn và gây đáp ứng viêm Các cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6, GM-CSF và CXCL gia tăng trong đàm, dịch rửa phế quản và trong máu của bệnh nhân COPD giải thích cho đáp ứng viêm này Tuy nhiên, không có mối liên quan tốt giữa nồng

độ trong đàm và huyết thanh Điều này có thể giải thích do sự chuyển hóa của cytokines trong máu và sự gắn của nó lên các thụ thể Hơn nữa, nồng độ ở trong đàm phản ánh phản ứng viêm tại đường dẫn khí, trong khi các chất trung gian gây viêm tràn vào máu là từ ngoại vi của phổi Một tác động khác nữa là các cytokines phóng thích từ phổi vào trong máu sẽ hoạt hóa các tế bào máu sản xuất nhiều hơn nữa các cytokines như chính nó và các cytokines khác nữa

Nhiều thử nghiệm trên động vật và trên invitro đã mô tả quá trình viêm

ở phổi có thể đưa đến đáp ứng viêm hệ thống Thử nghiệm trên thỏ, Mukae và cộng sự cũng như Terashim và cộng sự đều thấy viêm ở phổi gây ra bởi các hạt khí độc sẽ kích thích tủy xương, thúc đẩy tình trạng tăng bạch cầu và tiểu cầu Đáp ứng tủy xương liên quan với số lượng các hạt bụi bị thực bào bởi các

đại thực bào phế nang tại phổi Tương tự, khi kích thích bởi khói thuốc lá, các đại thực bào phế nang sản xuất ra các tác nhân như TNF-α, IL-6 và IL-8 cũng như các yếu tố tăng trưởng tạo máu như GM-CSF và G-CSF Các tác nhân này kích thích tăng sinh và phóng thích bạch cầu đa nhân và đơn nhân từ tủy xương Khói thuốc lá cũng kích thích phóng thích IL-1β, IL-8, G-CSF

và MCP-1 từ tế bào biểu mô phế quản thông qua nhiều con đường oxy hóa [60] Ngoài ra, nuôi cấy tế bào biểu mô của đường hô hấp nhỏ ở người hút thuốc lá và bị COPD thấy phóng thích nhiều TGF-β1 hơn người không hút thuốc lá [2], [88]

Tóm lại, các dữ kiện thử nghiệm thấy rằng các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô phế quản đóng vai trò quan trọng trong việc xử lí các hạt bụi độc và khí độc hít vào Nhiều chất trung gian chúng sinh ra tham gia vào đáp ứng viêm trong bệnh COPD và các chất trung gian này đi vào tuần hoàn góp phần vào đáp ứng viêm hệ thống

Một số thử nghiệm mô tả mối liên hệ quan trọng giữa phản ứng viêm

hệ thống do các hạt khí bụi ô nhiễm ở phổi và sự tiến triển của xơ vữa Mức

độ của quá trình xơ vữa tỉ lệ thuận với nồng độ của các đại thực bào phế nang

có chứa hạt bụi độc Ngoài ra, với quá trình viêm đường hô hấp, các tế bào nội mạc được hoạt hóa với sự gia tăng ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) và VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) trên tế bào nội mạc làm tăng xơ vữa Các thụ thể này đóng vai trò quan trọng trong việc huy động bạch cầu như bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho vào mảng xơ vữa [20], [66], [83]

Tóm lại, các thực nghiệm đã chứng minh phản ứng viêm ở đường thở

do khí độc và khói thuốc lá sẽ đưa đến một đáp ứng viêm hệ thống, thông qua hoạt hóa các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô phế quản, ảnh hưởng đến các bệnh lý ngoài phổi đặc biệt là tim mạch

1.3 IMT-ĐMCa (TỔN THƯƠNG MẠCH MÁU LỚN) TRÊN COPD

Hút thuốc lá là nguy cơ hàng đầu của COPD và bệnh mạch vành Các biến cố tim mạch là nguyên nhân chính cho việc nhập viện (khoảng 50% tất

cả các trường hợp nhập viện) và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai ở bệnh nhân COPD mức độ vừa và nhẹ [25]

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy sự giảm chức năng phổi ở bệnh nhân COPD liên quan với tàn tật và tử vong tim mạch Một số nghiên cứu cho thấy giảm FEV1 là yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch, độc lập với các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần và tăng huyết áp trên bệnh nhân COPD [4], [22], [17] Nguyên nhân tử vong tim mạch ở bệnh nhân COPD chiếm từ 12% đến 37% ở các nghiên cứu khác nhau Tỷ lệ tử vong tim mạch cao hơn ở những bệnh nhân có giới hạn thông khí từ nhẹ đến trung bình Hơn nữa, có sự liên quan giữa FEV1 và tử vong do bệnh động mạch vành và đột quỵ ở người không hút thuốc lá Theo The Lung Health Study, giảm 10% FEV1, tử vong do mọi nguyên nhân tăng 14% và tử vong do tim mạch tăng 28%, nhồi máu cơ tim không chết tăng 20% [17] Theo nghiên cứu TORCH, 27% của tất cả các nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân COPD mức độ vừa và nặng (FEV1 < 60%) có liên quan đến biến cố tim mạch [25]

Soriano và cộng sự mô tả một nghiên cứu ở Anh quốc cho thấy tỷ lệ đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim xảy ra trên 1% ở bệnh nhân COPD mới được chẩn đoán trong năm đầu tiên Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn cho thấy đau thắt ngực chiếm 6,6% và nhồi máu cơ tim cấp chiếm 2,3% ở bệnh nhân COPD

Theo nghiên cứu NHANES III (The Third National Health and Nutritional Examination Survey) bệnh nhân giới hạn thông khí trung bình đến nặng có bằng chứng thiếu máu cơ tim trên điện tâm đồ nhiều hơn bệnh nhân không có giới hạn thông khí

Trong nghiên cứu ECLIPSE, các bất thường về tim là 26% ở 2164 bệnh nhân COPD, so với 11% ở 337 chứng hút thuốc lá và tỷ lệ nhồi máu cơ tim là 9% so với 3% của nhóm chứng hút thuốc lá [61]

Nghiên cứu lớn ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) gồm

15759 bệnh nhân từ 43-66 tuổi cho thấy tần suất tử vong do tim mạch ở bệnh nhân GOLD 3-4 là 13%; GOLD 2 là 27,6% và GOLD 1 là 24,8% [58] Một nghiên cứu dọc ở Canada cho thấy bệnh nhân COPD có nguy cơ đau thắt ngực (OR = 2,02) và nhồi máu cơ tim (OR = 1,99) cao hơn nhóm chứng

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mối liên hệ giữa FEV1 và tử vong tim mạch Các nghiên cứu này có một số điểm không đồng nhất nhưng kết quả đều cho thấy giảm FEV1 là nguy cơ độc lập của tử vong tim mạch đối với các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần hay tăng huyết áp [22], [80]

Nghiên cứu The Baltimore Longitudinal Study of Aging cho thấy bệnh nhân giảm FEV1 nhiều (qua theo dõi 16 năm) có tử vong tim mạch gấp 3 - 5 lần bệnh nhân có FEV1 giảm ít Ngay cả ở đối tượng không hút thuốc lá thì

sự suy giảm FEV1 liên quan đến sự gia tăng tử vong tim mạch từ 5 - 10 lần Điều này cho thấy có sự liên quan giữa sự thay đổi FEV1 và biến cố tim mạch độc lập với tác dụng của thuốc lá

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng giảm FEV1 làm tăng nguy cơ xơ vữa Một nghiên cứu cho thấy FEV1 liên quan đến vận tốc sóng mạch (PWV) - một chỉ số để đo độ cứng của động mạch trung tâm và xơ vữa Vận tốc sóng mạch tăng khi FEV1 giảm Giảm 195,2 ± 50,1ml FEV1 vận tốc sóng mạch tăng 2,5m/s [95] Những người hút thuốc lá với giới hạn thông khí cũng thấy gia tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh [58] Tần suất COPD cao

ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành Tỷ lệ COPD trong số những bệnh nhân

bị nhồi máu cơ tim thay đổi từ 7 - 16%

Tóm lại, sự giảm chức năng phổi là yếu tố nguy cơ cho biến cố tim mạch Ngay cả chỉ cần giảm nhẹ khoảng 10% chức năng phổi đã làm tăng gấp

02 lần nguy cơ rối loạn nhịp tim, biến cố động mạch vành cấp và tử vong tim mạch, độc lập với tác dụng của thuốc lá

Mối liên hệ giữa COPD, khí phế thũng và và tổn thương mạch máu lớn rất thay đổi Tổn thương mạch máu lớn được nghiên cứu thông qua việc đo trực tiếp xơ vữa động mạch và độ cứng động mạch Việc đo calcium hóa động mạch vành trên CT tim (Cardiac-gated computed tomography) là yếu tố tiên lượng tốt nhất biến cố tim mạch lâm sàng Trong nghiên cứu MESA Lung Study thấy không có sự liên quan giữa giới hạn thông khí hay tỉ lệ khí thũng trên CT scan với sự hiện diện hay mức độ calcium hóa động mạch vành [22]

Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh là yếu tố đo lường xơ vữa động mạch dưới lâm sàng Thông thường, bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh là đáp ứng với tăng huyết áp, tuy nhiên bề dày này cũng là đáp ứng của rối loạn chức năng nội mạc và stress oxy hóa IMT-ĐMCa liên quan với xơ vữa động mạch vành đánh giá bằng siêu âm nội mạch (IVUS) ở một nghiên cứu [65] Giới hạn thông khí phổi liên quan với tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh trong nghiên cứu MESA Lung Study [22], điều này cũng thấy trong nghiên cứu The Rotterdam Study [52] Zhimin Ma (2013) tiến hành một nghiên cứu rất lớn ở Thượng Hải - Trung Quốc, thực hiện đo chức năng hô hấp và IMT-ĐMCa trên 6423 đối tượng lớn hơn hoặc bằng 40 tuổi cho thấy FEV1 và FVC ở đối tượng tăng IMT-ĐMCa thấp hơn đối tượng không tăng IMT-ĐMCa, (0,83 ± 0,24% so với 0,9 ± 0,22%) và (0,92 ± 0,2% so với 0,99 ± 0,9%) theo thứ tự, p < 0,0001 Tác giả Hiroshi Iwamoto (2009) và Mohamed Husein (2012) nghiên cứu trên 3 nhóm COPD hút thuốc lá, hút thuốc lá không bị COPD và đối tượng khỏe mạnh Kết quả

cả 02 nghiên cứu đều cho thấy có sự gia tăng có ý nghĩa IMT-ĐMCa ở nhóm bệnh nhân COPD có hút thuốc lá hơn so với nhóm chứng không bị COPD có hút thuốc lá và đối tượng không hút thuốc lá Có sự tương quan tuyến tính nghịch giữa IMT-ĐMCa với FEV1 và tỷ FEV1/FVC [41], [43]

Khí phế thũng trên CTscan liên quan với giảm chỉ số ABI brachial index) độc lập với hút thuốc lá trong nghiên cứu MESA Lung Study ABI thấp là yếu tố đo lường xơ vữa mạch máu lớn và bệnh lý động mạch ngoại vi trên lâm sàng

(ankle-Đo độ cứng động mạch trung tâm như vận tốc sóng mạch thấy bất thường ở bệnh nhân COPD FEV1 liên quan đến vận tốc sóng mạch (PWV) Vận tốc sóng mạch tăng khi FEV1 giảm Giảm 195,2 ± 50,1 ml FEV1 vận tốc sóng mạch tăng 2,5m/s [95] Moro và cộng sự thấy FMD thấp hơn ở 44 bệnh nhân COPD so với 48 chứng Có sự tương quan giữa FMD và tắc nghẽn thông khí [21]

Sự liên hệ giữa tổn thương mạch máu lớn và COPD bao gồm calci hóa động mạch vành, tương quan giữa bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

và chức năng phổi cũng như sự liên quan giữa chỉ số ABI và tình trạng khí phế thũng Sự rối loạn chức năng nội mạc là mối liên hệ sớm giữa tổn thương mạch máu lớn và COPD

Bệnh sinh của xơ vữa phức tạp và nhiều yếu tố Đáp ứng viêm hệ thống được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát tạo thành mảng xơ vữa và cũng gây ra sự tiến triển của bệnh lí xơ vữa động mạch [76] Nhiều nghiên cứu dịch tễ đã nêu lên mối liên hệ giữa phản ứng viêm hệ thống và xơ vữa, thiếu máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do động mạch vành [93], [11] Một trong những bước quan trọng trong khởi phát xơ vữa là hoạt hóa tế bào nội mạc mạch máu Trong tình trạng viêm hệ thống (như đái tháo đường, COPD, béo phì), tế bào nội mạc trình diện quá mức các phân tử kết dính bề mặt như VCAM-1 làm gắn kết với bạch cầu máu để hoạt hóa nội mạc, thúc đẩy một chuỗi các biến cố đưa đến phản ứng viêm trong thành mạch máu [76]

Một số phân tử như CRP có thể thúc đẩy quá trình này CRP có thể điều hòa tăng sinh các cytokines viêm khác, hoạt hóa hệ thống bổ thể, thúc đẩy quá trình bắt giữ LDLc của đại thực bào, gia tăng kết dính bạch cầu vào

nội mạc mạch máu từ đó làm thúc đẩy hơn nữa phản ứng viêm trong thành mạch CRP cũng tác động với tế bào nội mạc để kích thích sản xuất IL-6,MCP-1 và endothelin-1, làm thay đổi chức năng nội mạc [12]

Trong COPD, cơ chế của biến chứng tim mạch bao gồm giảm oxy máu, viêm hệ thống và stress oxy hóa cùng với hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm và rối loạn chức năng mạch máu Rối loạn mạch máu trong COPD liên quan với các cytokines viêm, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và thoái giáng mô liên kết Sau đó là giảm tính đàn hồi và lắng đọng collagen gây ra cứng động mạch [59]

Viêm hệ thống: sự tạo thành mảng vữa được cho là quá trình tiên phát

trong bệnh sinh của bệnh lí tim mạch Tổn thương nội mạc và tăng trưởng tế bào cơ trơn sẽ tạo thành mảng vữa với sự lắng đọng của lipid Viêm hệ thống

là biểu hiện ngoài phổi của COPD Nguồn gốc của phản ứng viêm này hiện nay chưa rõ Tuy nhiên, các chỉ điểm viêm, đặc biệt là CRP gia tăng ở bệnh nhân COPD so với nhóm chứng Hơn nữa, việc gia tăng nồng độ CRP, fibrinogen liên quan đến mức độ trầm trọng và tử vong của bệnh [92], [81]

Cơ chế của viêm hệ thống đóng vai trò trong bệnh sinh của bệnh lí tim mạch rất phức tạp Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của viêm hệ thống trong việc khởi phát, phát triển và vỡ của mảng vữa Các mảng vữa không ổn định ở động mạch cảnh xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân COPD so với nhóm chứng

Các nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ troponin T gia tăng trong đợt bộc phát cấp của COPD Tuy nhiên, sự gia tăng troponin T này không liên quan đến sự biến đổi của điện tâm đồ Có thể có một sự kết hợp giữa viêm hệ thống, stress oxy hóa và stress sinh lí gây nên tổn thương cơ tim dưới nội tâm mạc

Rối loạn chức năng mạch máu: Rối loạn chức năng mạch máu nhỏ, vừa

và lớn đều là yếu tố nguy cơ phát triển bệnh lí tim mạch Sự cứng mạch lớn

như động mạch chủ là quá trình sinh lí xảy ra theo tuổi Cứng động mạch chủ

là hậu quả của gia tăng áp lực từ sóng mạch Ngoài ra, còn có sự gia tăng lưu lượng thất trái kì tâm thu và giảm dòng chảy mạch vành kì tâm trương Cứng động mạch do rối loạn ba cấu trúc chính của thành động mạch đó là: cơ chất ngoại bào, cơ trơn mạch máu và nội mạc

Vận tốc sóng mạch động mạch chủ, một phương pháp đo độ cứng động mạch, tiên lượng cả biến cố tim mạch lẫn tử vong ở người khỏe mạnh Vận tốc sóng mạch động mạch chủ tăng ở bệnh nhân COPD so với chứng và liên quan với sự tắc nghẽn thông khí Cứng mạch có lẽ đóng góp vào sự gia tăng nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân COPD [55]

Thoái biến mô liên kết: Cơ chất ngoại bào thành động mạch cũng góp

phần vào biến chứng tim mạch Giảm đàn hồi của các sợi collagen là sinh lí bình thường của tuổi lớn gây nên cứng động mạch Cũng như ở thành mạch, giảm đàn hồi ở da gây nhăn da và giảm đàn hồi ở phổi gây khí phế thũng Bệnh nhân COPD có bằng chứng cho thấy có sự giảm đàn hồi ở tại phổi cũng như ngoài phổi Sự phá hủy tại phổi gây khí phế thũng là hậu quả của giảm đàn hồi Hơn nữa, bệnh nhân COPD có sự thoái gián elastin ở dưới da làm cho da bị nhăn nheo hơn người không bị COPD [59] Giả thuyết cho rằng, bệnh nhân COPD có sự giảm đàn hồi hệ thống lẫn tại phổi Mất cân bằng protease/anti-protease được cho là góp phần vào bệnh sinh của COPD Tế bào đơn nhân ở bệnh nhân COPD phóng thích nhiều matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) hơn so với chứng khỏe mạnh MMP-9 liên quan với cứng động mạch và tính đa hình ở gen MMP-9 chịu trách nhiệm cho cứng mạch MMP-9 mRNA tăng ở da của bệnh nhân COPD hơn so với chứng và liên quan với giảm đàn hồi ở da Vì vậy, thoái gián cơ chất ngoại bào ở bệnh nhân COPD cả

ở tại phổi lẫn mạch hệ thống được giải thích một phần do mất cân bằng protease/anti-protease

Nồng độ IL-8 và TNF-α tương quan với xơ vữa động mạch sớm và là

yếu tố dự đoán tổn thương động mạch vành và suy tim sung huyết Thiếu oxy máu góp phần vào sự gia tăng TNF-α ở bệnh nhân COPD Hơn nữa, nồng độ TNF-α còn cao hơn ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có tăng áp phổi

Stress oxy hóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính liên quan đến sự gia tăng

sản xuất các gốc tự do (ROS) từ trong phổi và bạch cầu gây rối loạn nội mạc mạch máu Gia tăng stress oxy hóa tại phổi và hệ thống được ghi nhận trên bệnh nhân COPD và liên quan đến bệnh tim thiếu máu [12] Một số nguy cơ

cổ điển của bệnh lí tim mạch như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, đái tháo đường và hút thuốc lá có liên quan với sự gia tăng sản sinh các gốc tự do

từ nội mạc mạch máu và tế bào cơ trơn ROS có lẽ liên quan đến bệnh sinh của xơ vữa động mạch thông qua cơ chế: tăng phân tử kết dính tế bào, tăng sinh cơ trơn mạch máu, chết theo chương trình (apoptosis) của nội mạc, oxy hóa lipid, hoạt hóa MMPs và thay đổi hoạt động vận mạch Các tác giả cho rằng việc hít khí bụi ô nhiễm hay thuốc lá gây ra bất thường chức năng nội mạc dưới tác dụng của ROS [56], [59]

Stress sinh lí: Bệnh nhân COPD có tình trạng hạ oxy máu Hạ oxy máu

kéo dài trong trường hợp bệnh nặng hay hạ oxy máu từng đợt trong trường hợp gắng sức hay đợt bộc phát cấp Hạ oxy máu ảnh hưởng quá trình sinh xơ vữa thông qua một số cơ chế bao gồm gia tăng viêm hệ thống và stress oxy hóa, tăng phân tử kết dính tế bào và gây nên stress huyết động Tăng tạo tế bào bọt cũng xảy ra khi đại thực bào được trình diện với điều kiện hạ oxy máu Hạ oxy máu làm gia tăng các phân tử kết dính tế bào vào tế bào nội mạc CRP cũng gia tăng đáp ứng với hạ oxy máu COPD liên quan với sự hoạt hóa

hệ thần kinh giao cảm, gây nên tử vong tim mạch gia tăng [12]

Hình 1.2 Tác động trên mạch máu trong bệnh COPD [88]

Hình 1.2 Tổn thương mạch máu trong bệnh COPD [88]

Tóm lại, quá trình viêm ở phổi và đường hô hấp góp phần trực tiếp hay gián tiếp vào việc phóng thích các yếu tố trung gian tiền viêm như các protein pha cấp, cytokines và chemokines vào máu Các chất trung gian này làm gia tăng đông máu và hoạt hóa tế bào nội mạc mạch máu góp phần vào phản ứng viêm ở mạch, tạo mảng vữa, bất ổn định mảng vữa và vỡ Đáp ứng viêm hệ thống này cũng kích thích tủy xương tăng phóng thích bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu đơn nhân và tiểu cầu tham gia vào phản ứng viêm mạch máu

Viêm tại phổi

Viêm hệ thống

 CRP and fibrinogen

 Cytokines (TNF-  - IL- 1  , IL- 6))

 Bạch cầu và tiểu cầu

( Hoạt hóa mạch máu và rối loại chức năng nội mạc)

Tế bào cơ trơn mạch máu Mảng xơ vữa

  Tế bào bọt và lipid mảng vữa

  Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu

  Hoạt động men proteinase (MMPS)

  Bao xơ bảo vệ của mảng vữa

1.4 MICROALBUMIN NIỆU (RỐI LOẠN CHỨC NĂNG VÀ CẤU TRÚC VI MẠCH) TRÊN COPD

Các phương pháp đánh giá cấu trúc và chức năng vi mạch bao gồm đo khẩu kính mạch máu võng mạc (retinal vascular caliber), dòng chảy máu cơ tim (myocardial blood flow) và đo microalbumin niệu Hẹp tiểu động mạch võng mạc là tổn thương thường thấy trong đáp ứng với tăng huyết áp và giãn tiểu tĩnh mạch võng mạc là đáp ứng từ thuốc lá, viêm và đái tháo đường Cả hai sự thay đổi này đều là yếu tố tiên lượng độc lập của các biến cố tim mạch Microalbumin niệu sẽ đánh giá được rối loạn chức năng nội mạc và đánh giá tổn thương vi mạch hệ thống Đây cũng là yếu tố đánh giá, tiên đoán biến cố tim mạch [31], [40]

Trong số 3397 đối tượng được đo mạch máu võng mạc trong nghiên cứu MESA Lung Study (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) thấy rằng khẩu kính tiểu tĩnh mạch võng mạc có sự tương quan nghịch với FEV1 và tỉ FEV1/FVC độc lập với hút thuốc lá, các chỉ dấu sinh học viêm, đái tháo đường, và một số yếu tố nguy cơ tim mạch khác [22] Sự giãn tĩnh mạch trên bệnh nhân COPD xảy ra do stress oxy hóa, rối loạn chức năng nội mạc, sự bất thường nồng độ NO và các chất trung gian gây viêm tác động lên sự điều hòa

tự động mạch máu dẫn đến giãn tĩnh mạch [21] Nghiên cứu MESA cho thấy

có sự liên quan giữa khẩu kính mạch máu võng mạc với FMD động mạch cánh tay, là một phương pháp để đánh giá rối loạn chức năng nội mạc Cũng

từ nghiên cứu MESA cho thấy có sự giảm tưới máu tim ở bệnh nhân có rối loạn thông khí tắc nghẽn Các tác giả còn thấy sự giảm bắt thallium-201 ở cơ tim trên bệnh nhân COPD do rối loạn chức năng tế bào

Các tác giả cũng nhận thấy microalbumin niệu gia tăng trong COPD, đặc biệt là trong đợt cấp Casanova và cộng sự thấy microalbumin niệu tăng cao ở bệnh nhân COPD so với nhóm chứng không phụ thuộc vào việc hút thuốc lá Microalbumin niệu đặc biệt còn liên quan chặt chẽ với độ bão hòa

oxy máu ở bệnh nhân COPD [28] Tác giả Jankowich M thấy giảm FEV1 và FVC liên quan với gia tăng albumin niệu theo số liệu của nghiên cứu NHANES III [44] Jin-Ha Yoon (2014) nghiên cứu được thực hiện với dân

số nghiên cứu khá lớn (n = 6020) và được chia thành 2 nhóm MAU (+) và MAU (-) Tác giả thấy tỉ lệ đối tượng bị tắc nghẽn hô hấp ở nhóm MAU (+) cao hơn nhóm MAU (-), (27,3% so với 22,5%; p = 0,002) ở nam và (8,8%

so với 6,0%; p = 0,033) ở nữ [94] Có khá nhiều nghiên cứu trong thời gian gần đây cho thấy có sự gia tăng của MAU theo mức độ tắc nghẽn thông khí trên bệnh nhân COPD như Emel Bulcun (2013) [24], Michelle John (2013) [45], Felipe Villar Alvarez (2011) [14] …

Các nghiên cứu bệnh chứng này cho thấy bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

có sự liên quan đến việc rối loạn chức năng nội mạc hệ thống cũng như tổn thương hệ thống vi mạch toàn thân độc lập với hút thuốc lá

Cứng động mạch do rối loạn ba cấu trúc chính của thành động mạch đó là: cơ chất mgoại bào, cơ trơn mạch máu và nội mạc Nội mạc đóng vai trò trong sự giãn mạch, phóng thích các chất trung gian như NO, prostacyclin và tác nhân tăng khử cực nội mạc, gây giãn cơ trơn mạch máu Chúng cũng phóng thích yếu tố hoạt hóa plasminogen mô (t-PA), chất trung gian li giải fibrin nội sinh và điều hòa phản ứng viêm tại chỗ, phóng thích cytokines Chức năng nội mạc được đánh giá thông qua sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) ở bệnh nhân COPD Một số công trình nghiên cứu cho thấy

sự bất thường của FMD động mạch cánh tay ở bệnh nhân COPD [29], [39]

Có sự hiện diện của tăng PWV ở bệnh nhân COPD so với chứng [55] Các tác giả cho rằng việc hít khí bụi ô nhiễm hay thuốc lá gây ra bất thường chức năng nội mạc dưới tác dụng của các gốc tự do

Nguyên nhân chính của giảm oxy máu ở bệnh nhân COPD là bất thường thông khí / tưới máu (V/Q) do giới hạn thông khí và khí phế thũng phá hủy giường mao mạch phổi Giảm oxy phế nang là tác nhân quan trọng đưa

đến tăng áp phổi ở bệnh nhân COPD Giảm oxy máu cũng đưa đến rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, đặc trưng bởi sự mất cân bằng sinh lí giữa giãn mạch và co mạch Trên bệnh nhân COPD nặng, sự bất thường của giãn mạch phổi phụ thuộc nội mạc cũng đã được quan sát Áp lực động mạch phổi liên quan với nồng độ IL-6 [30] Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy microalbumin niệu có liên quan chặt chẽ rối loạn chức năng nội mạc hệ thống

và bệnh lí tim mạch [75] Sự rối loạn chức năng nội mạc mạch máu cầu thận

sẽ đưa đến microalbumin niệu dương tính [56] Giảm oxy ở thận có thể là một nguyên nhân khác của microalbumin niệu Điều này có thể giải thích sự gia tăng tần suất microalbumin niệu dương tính ở những người sống ở vùng cao ngay cả khi họ có mức lọc cầu thận bình thường [90]

Hạ oxy máu làm gia tăng các phân tử kết dính tế bào vào tế bào nội mạc CRP cũng gia tăng đáp ứng với hạ oxy máu Hạ oxy máu dẫn đến stress huyết động (như tăng tần số tim và chỉ số tim), giảm dòng máu qua thận và hoạt hóa hệ renin-angiotensin, dẫn đến co mạch ngoại biên và stress oxy hóa

CRP IL-6

Hoạt hóa giao cảm

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC

Thuốc lá

Mô mỡ

Sơ đồ 1.1 Cơ chế gây MAU trên bệnh nhân COPD [59]

Lối sống tĩnh tại là yếu tố nguy cơ độc lập của nhiều bệnh mạn tính bao gồm bệnh mạch vành, béo phì, đột quỵ và đái tháo đường thể 2 Tình trạng này liên quan với viêm hệ thống mức độ thấp cũng xảy ra trên bệnh nhân COPD và góp phần làm gia tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân COPD

COPD liên quan với sự gia tăng tần suất mắc đái tháo đường và hội chứng chuyển hóa, đây là yếu tố nguy cơ của bệnh lí tổn thương mạch máu nhỏ Trong nghiên cứu Framingham Heart Study, thấy tỉ lệ đái tháo đường gia tăng ở bệnh nhân có FEV1 giảm Đái tháo đường thể 2 và rối loạn dung nạp glucose là biến chứng của việc dùng corticosteroides đường toàn thân

Vì vậy, các bệnh nhân COPD nặng hoặc có nhiều đợt bộc phát cấp dễ bị đái tháo đường do liệu pháp corticosteroids Ngoài ra, việc tăng mạn tính các chất trung gian gây viêm trong COPD như IL-6, TNF-α, CRP liên quan đến việc phát triển đái tháo đường và đề kháng insulin Tỉ lệ tăng huyết áp và đái tháo đường ở bệnh nhân COPD tăng cao hơn ở nhóm chứng không COPD, đặc biệt là bệnh nhân giới hạn thông khí trung bình và nặng Đây cũng là một trong những nguyên nhân gây MAU ở bệnh nhân COPD Tần suất bị suy thận mạn cũng gia tăng ở bệnh nhân COPD [42]

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC LIÊN QUAN 1.5.1 Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh (IMT-ĐMCa)

- Theo Lies Lahousse và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 253 bệnh nhân COPD thấy IMT-ĐMCa ở bệnh nhân COPD nguy cơ tăng gấp 2 lần nhóm chứng (OR = 2,0, 95% CI 1,44 - 2,85, p < 0,0001) Nguy cơ này gia tăng theo mức độ trầm trọng của giới hạn thông khí [52]

- Van Gestel YR và cộng sự (2010) thấy 36% bệnh nhân COPD mức độ trung bình và nặng có tăng IMT-ĐMCa COPD là yếu tố nguy cơ độc lập với IMT-ĐMCa (OR 1,6; 95% CI 1,08 - 2,36) [37]

- Besir FH và cộng sự (2012) nghiên cứu 46 bệnh nhân COPD thấy IMT-ĐMCa trung bình ở nhóm COPD là 0,79 ± 0,16mm cao hơn so với nhóm chứng là 0,616 ± 0,1mm (p < 0.001) IMT-ĐMCa tương quan nghịch với FEV1 ở nhóm COPD [23]

- Barr RG và cộng sự (2012) thấy sự giảm FEV1 và FEV1/FVC tương quan với IMT-ĐMCa, đặc biệt ở đối tượng hút thuốc lá [22]

- Kim SJ và cộng sự (2011) nghiên cứu 126 đối tượng (42 COPD và 84 không COPD) thấy IMT-ĐMCa và hsCRP ở nhóm COPD cao hơn nhóm không có COPD (p < 0,05) Sự giảm FEV1 và FEV1/FVC tương quan có ý nghĩa với sự gia tăng IMT-ĐMCa và hsCRP [49]

- Pobeha P và cộng sự (2011) khảo sát 49 bệnh nhân COPD thấy ĐMCa tăng ở 49% đối tượng, IMT-ĐMCa trung bình ở toàn bộ nhóm nghiên cứu là 0,85 ± 0,21 mm, không có sự khác nhau có ý nghĩa về IMT-ĐMCa ở bệnh nhân COPD giai đoạn II, III và IV [71]

IMT Iwamoto H và cộng sự (2009) nghiên cứu 61 bệnh nhân hút thuốc lá

có giới hạn thông khí, 122 chứng có hút thuốc lá không rối loạn thông khí và

122 chứng không hút thuốc lá thấy IMT-ĐMCa trung bình của nhóm hút thuốc lá có giới hạn thông khí cao hơn nhóm chứng có hút thuốc lá không giới hạn thông khí (p < 0,01) và nhóm chứng không hút thuốc lá (p < 0,005)

Có sự liên quan có ý nghĩa giữa IMT-ĐMCa và sự giảm FEV1 [43]

1.5.2 Nồng độ microalbumin niệu

- Ciro Casanova và cộng sự (2010) nghiên cứu 129 bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định và 51 đối tượng hút thuốc lá không bị COPD Kết quả MAU (+) 24% ở bệnh nhân COPD so với 6% ở nhóm chứng hút thuốc lá Ở nhóm COPD,

có sự tương quan nghịch giữa PaO2 và MAU (r = - 0,4, p < 0,001) [28]

- Komurcuoglu A và cộng sự (2003) nghiên cứu 25 bệnh nhân nhập viện trong đợt cấp đến khi xuất viện thấy rằng MAU (+) 56% ở đợt cấp, 28% lúc ra viện và 1% ở nhóm chứng Có sự khác nhau giữa các nhóm Ở nhóm COPD, tỉ số albumin/creatinin niệu là 3,9 ± 3,8 ở lúc nhập viện (đợt cấp) và 1,7 ± 1,9 lúc ra viện, nhóm chứng là 0,5 ± 0,5 mg/mmol, có sự khác nhau có ý nghĩa Trong nhóm COPD mới nhập viện, có sự tương quan nghịch giữa MAU với PaO2 và SaO2 (r = - 0,433 và r = - 0,596, p < 0,05) [51]

- Michelle John (2013) - nghiên cứu trên 52 bệnh nhân COPD và 34 chứng

có hút thuốc lá Kết quả thấy tỉ lệ MAU(+) ở nhóm bệnh nhân COPD là 13% so với 3% ở nhóm chứng có hút thuốc lá Có sự gia tăng MAU ở nhóm COPD hơn

so với nhóm chứng, (0,8 mg/mmol so với 0,46 mg/mmol; p < 0,05) [45]

- Emel Bulcun (2013) - Nghiên cứu thực hiện trên 66 bệnh nhân COPD

và 40 bệnh nhân hút thuốc lá nhưng có chức năng hô hấp bình thường MAU

ở nhóm COPD cao hơn hẳn nhóm chứng không COPD; 48,9 ± 89,2 so với 16,9 ± 30,1; p = 0,01 Có sự tương quan nghịch có ý nghĩa giữa MAU với FEV1 (r = - 0,22; p = 0,03) và FVC (r = - 0,24; p = 0,002) ở nhóm COPD [24]

- Felipe Villar Alvarez (2011) - Nghiên cứu thực hiện trên 33 bệnh nhân COPD và 17 chứng khỏe mạnh Kết quả cho thấy có sự gia tăng nồng độ MAU ở nhóm COPD hơn so với nhóm chứng [14]

- Bianca Harris (2012) - Nghiên cứu trên 3397 đối tượng không có bệnh lý tim mạch lâm sàng, từ 45 - 84 tuổi trong nghiên cứu MESA (the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) thấy có sự tương quan nghịch giữa MAU với FEV1 (p = 0,002) [39]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Các bệnh nhân được chẩn đoán COPD giai đoạn ổn định điều trị tại khoa Nội hô hấp bệnh viện Đà Nẵng

- Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và phân giai đoạn của COPD theo GOLD 2013 [38]

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định COPD

Triệu chứng lâm sàng: Bệnh nhân có thể có một trong các dấu hiệu

sau đây:

Trong tiền sử và/hoặc hiện tại có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ: hút thuốc

lá, thuốc lào, tiếp xúc với khói bụi và hóa chất, khói bếp và khói của nhiên liệu đốt

Ho khạc đờm 3 tháng trong một năm, liên tục và liên tiếp trong 2 năm trở lên

Khó thở: tiến triển nặng dần theo thời gian và khó thở liên tục

Khám lâm sàng: rì rào phế nang giảm là dấu hiệu thường gặp nhất, các dấu hiệu khác có thể bao gồm: lồng ngực hình thùng, gõ vang trống, ran rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân)

Cận lâm sàng:

- Đo chức năng hô hấp:

Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ nặng COPD

Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau nghiệm pháp giãn phế quản (400g salbutamol hoặc 80g ipratropium hoặc

400g salbutamol và 80g ipratropium khí dung hoặc phun hít với buồng

đệm): Chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70% sau khi thử thuốc

Bảng 2.1 Mức độ nặng của tắc nghẽn thông khí theo chức năng hô hấp [38]

Mức độ thông khí tắc nghẽn

GOLD 1 (nhẹ) FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết

GOLD 2 (trung bình) 50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng) 30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng) FEV1 < 30% trị số lí thuyết

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn ổn định [33]

Dùng thuốc khí dung giãn phế quản ít hơn 1 lần/4 giờ

Triệu chứng lâm sàng và khí máu động mạch ổn định trong vòng ít nhất là 12-24 giờ

Bệnh nhân có thể ăn, ngủ và có thể đi lại được một cách thuận tiện Bệnh nhân hiểu đầy đủ về liệu pháp điều trị duy trì tại nhà

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu

- Thời gian thu thập số liệu từ 1.6.2013 đến 30.6.2014

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đưa vào nghiên cứu các đối tượng bị các bệnh lý thận và cầu thận, suy thận mạn, nhiễm trùng tiết niệu, đái tháo đường

- Không chọn các bệnh nhân đang điều trị thuốc hạ lipid máu

- Loại khỏi nghiên cứu các bệnh nhân có kết quả nước tiểu là protein niệu đại thể (MAU ≥ 300 g/mg)

- Các bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Cắt ngang, mô tả

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chúng tôi áp dụng công thức tính cỡ mẫu bệnh nhân tối thiểu [9] cần có theo công thức sau:

2

2 2

1 ( 1 )

E

p p Z n



 Trong đó: n là số bệnh nhân tối thiểu cần có

+ 1 , 96

2

1 

Z (ứng với độ tin cậy 95%)

+ E2 = 0,01 (Sai số tối thiểu cho phép)

+ p = tỉ lệ dương tính dự đoán

* Nghiên cứu microalbumin niệu

Chúng tôi sử dụng kết quả trong công trình nghiên cứu của Ciro Casanova Kết quả microalbumin niệu dương tính 24% ở bệnh nhân COPD [28]

 p = 0,24

Thay số vào ta có: [(1,96)2 x 0,24 x 0,76] / 0,01= 70 bệnh nhân

Lượng bệnh nhân tối thiểu cần cho nghiên cứu là n = 70 bệnh nhân

* Nghiên cứu độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

Theo nghiên cứu của Iwamoto H thì tỉ lệ có gia tăng độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh là 73,8% so với nhóm chứng là 48,4% [43]

 p = 73,8 Thay vào công thức trên ta có: [(1,96)2 x 0,738 x 0,262] / 0,01 = 74,28 bệnh nhân

Vậy để thực hiện nghiên cứu này chúng tôi chọn mẫu ít nhất là 75 bệnh nhân

2.3 BIẾN SỐ KHẢO SÁT

Đối tượng nghiên cứu được khảo sát theo phiếu khảo sát ghi sẵn trong

đó bao gồm các biến số cần khảo sát sau:

- Mục đích: Hút thuốc lá là nguyên nhân chính của COPD Ngoài ra

thuốc lá còn làm tổn thương viêm mạch máu, gây xơ vữa động mạch Chúng tôi muốn khảo sát sự liên hệ của hút thuốc lá với IMT-ĐMCa Các đối tượng nghiên cứu được phỏng vấn xem

+ Tiền căn có hút thuốc lá: có - không

+ Tuổi bắt đầu hút: là tuổi ngay thời điểm bệnh nhân bắt đầu hút

+ Số điếu ngày: tính bằng đơn vị điếu (20 điếu = 1 gói)

+ Bệnh nhân đã ngưng hút thuốc: có - không

+ Có ngưng hút rồi hút lại: có - không

+ Số năm ngưng hút: tính bằng năm

+ Chỉ số gói-năm = số gói thuốc hút trong 1 ngày x số năm hút thuốc

2.3.4 Chỉ số khối cơ thể (BMI)

- Mục đích: Chỉ số khối cơ thể đã được biết có liên hệ với tổn thương

mạch máu lớn Chúng tôi muốn tìm sự liên hệ của BMI với IMT-ĐMCa ở bệnh nhân COPD

- Chỉ số khối của cơ thể (Body Mass Index - BMI): được tính theo

công thức: BMI = Cân nặng (kg)/[chiều cao (m)]2

- Chuẩn bị bệnh nhân:

+ Cân nặng: được đo bằng cân bàn 100 kilogram (kg) với độ chính xác đến 100g của Việt Nam tại khoa Nội Hô Hấp Bệnh viện Đà Nẵng Cân nặng được thực hiện vào buổi sáng, bệnh nhân chưa ăn, đi chân trần và mang quần

áo mỏng, không mang theo bất cứ vật gì, đứng thẳng trên bàn cân, hai gót chân chụm lại thành hình chữ V Kết quả đo được tính bằng kg, sai số không quá 0,5kg

+ Chiều cao: được đo bằng thước đo chiều cao ở trên có kẻ vạch chính xác đến từng centimét (cm); bệnh nhân đứng ở tư thế như đo cân nặng, người

đo kéo êke gắn sẵn trên thước lên quá đầu rồi từ từ hạ xuống cho đến khi chạm đỉnh đầu Kết quả đo được tính bằng cm, sai số không quá 0,5 cm

- Đánh giá: Phân độ theo tiêu chuẩn IOTF (International Obesity

Taskforce) dành cho người châu Á [74]

- Mục đích: Chẩn đoán COPD, chẩn đoán mức độ tắc nghẽn thông khí Tìm

mối liên hệ giữa FEV1và FEV1/FVC với các biến số khảo sát

Tiến hành đo chức năng hô hấp cho bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định tại đơn vị quản lý hen và COPD ở khoa Nội hô hấp bệnh viện Đà Nẵng với

máy đo chức năng hô hấp KoKo của Mỹ Máy đo chức năng hô hấp được định chuẩn hàng ngày bằng syringe 3lít.

2.3.5.1 Chống chỉ định của đo chức năng hô hấp [ 3 ]

- Ho ra máu không rõ nguồn gốc: thủ thuật đo FVC có thể làm tình trạng này nặng hơn

- Tràn khí màng phổi

- Tình trạng tim mạch không ổn định, mới bị nhồi máu cơ tim hay thuyên tắc phổi: thủ thuật đo FVC có thể làm cơn đau thắt ngực xấu hơn và làm thay đổi huyết áp

- Phồng động mạch thành ngực, bụng hay não: nguy cơ vỡ do tăng áp lồng ngực

- Mới phẫu thuật mắt: áp lực nhãn cầu gia tăng trong thủ thuật đo FVC

- Những rối loạn cấp làm ảnh hưởng đến việc thực hiện xét nghiệm như nôn, buồn nôn

- Mới phẫu thuật bụng hay lồng ngực

2.3.5.2 Chuẩn bị bệnh nhân [ 3 ], [8]

- Không uống rượu trong vòng 4 giờ trước đo

- Không dùng thuốc giãn phế quản trước đo

+ Thuốc giãn phế quản dạng hít: Tác dụng ngắn 4 giờ; tác dụng dài 12 giờ + Thuốc giãn phế quản dạng uống: Tác dụng ngắn 8 giờ; phóng thích chậm 12 giờ

- Không hút thuốc lá trước 2 giờ

- Không gắng sức mạnh 30 phút trước đo

- Không mặc quần áo chật

- Không ăn quá no 2 giờ trước đo

2.3.5.3 Việc thực hiện tại phòng xét nghiệm

- Giải thích mục đích của việc đo chức năng hô hấp

- Xem xét lại chỉ định và chống chỉ định

- Ghi nhận cân nặng và chiều cao

- Tuổi và ngày làm chức năng hô hấp

- Ghi nhận tình trạng sử dụng thuốc giãn phế quản

- Ghi nhận tiền căn hút thuốc lá

- Giải thích phương pháp tiến hành

- Đo FVC

Chuẩn bị bệnh nhân

+ Hướng dẫn bệnh nhân trong tư thế thoải mái, mở nút áo cổ, nới rộng thắt lưng

+ Hướng dẫn bệnh nhân ngậm kín ống đo và thở tự nhiên

+ Hướng dẫn bệnh nhân thực hành đo:

Bệnh nhân ngậm kín ống đo hít vào thở ra bình thường, sau đó hít thật sâu hết mức và thở ra nhanh mạnh và hết mức, ngay sau đó hít vào hết mức trở lại Sau khi bệnh nhân hiểu rõ cách đo tiến hành đo

Tiến hành đo

+ Yêu cầu bệnh nhân thoải mái, hít thở đều Bệnh nhân ngậm ống đo + Nhân viên đo bấm máy đo và yêu cầu bệnh nhân hít vào thở ra + Nhân viên đo hô: “hít vào mạnh”, bệnh nhân hít vào mạnh hết mức

+ Khi đường kẻ chạm vạch ngang hô bệnh nhân “thở ra mạnh” (bệnh nhân thở ra mạnh và hết mức)

+ Khi đường kẻ chạm vạch ngang hô “hít vào mạnh” (bệnh nhân hít vào mạnh và hết mức)

+ Có thể đo 2-3 lần và lấy kết quả tốt nhất

- Đo VC

Bệnh nhân ngậm ống đo hít vào thở ra bình thường khoảng 10 giây, nhân viên đo hô bệnh nhân hít vào mạnh sau đó thở ra từ từ và hết mức

- Đánh giá kết quả: theo tiêu chuẩn của GOLD năm 2013 [38]

Bảng 2.3 Phân độ rối loạn thông khí tắc nghẽn [38]

Mức độ thông khí tắc nghẽn

GOLD 1 (nhẹ) FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết

GOLD 2 (trung bình) 50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng) 30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng) FEV1 < 30% trị số lí thuyết

Phân độ trên dùng khi bệnh nhân đã được chẩn đoán COPD khi tỷ

Gaensler: FEV1/FVC < 0,7 sau khi thử thuốc

2.3.6 Khí máu động mạch

- Mục đích: Microalbumin niệu dương tính trên bệnh nhân COPD có lẽ

là do hạ oxy máu Chúng tôi muốn tìm mối liên quan giữa khí máu động mạch và microalbumin niệu trên nhóm nghiên cứu

Khí máu được làm tại khoa sinh hóa bệnh viện Đà Nẵng trên máy Cobas b221, syringe lấy máu hiệu BS2 Blood Sampler có sẵn heparin

- Các bước tiến hành

+ Đánh giá kỹ toàn trạng bệnh nhân

+ Bộc lộ bề mặt động mạch được tiếp cận Nếu tiếp cận động mạch quay, lật ngửa bàn tay, gấp nhẹ cổ tay, sờ động mạch Cố định tay của bệnh nhân bằng băng dính ở vị trí này

+ Làm sạch vị trí tiếp cận bằng dung dịch alcohol hoặc dung dịch hỗn hợp chlorhexidine/alcohol

+ Chọc kim vào động mạch tạo một góc 30° so với mặt da dọc theo đường đi của mạch máu để tránh chọc vào màng xương nằm dưới động mạch

+ Khi đã tiếp cận được vào trong lòng động mạch và lấy được máu vào trong syring thủy tinh, lấy khoảng 1-2 ml máu

+ Ngay sau khi lấy được mẫu máu, loại bỏ các bọt khí nhỏ để chắc chắn mẫu máu không có bọt khí để đảm bảo độ chính xác cho kết quả Rút kim ra

và đóng nắp syring

+ Quay tròn syring trong lòng bàn tay 5-15 giây để trộn đều heparin với máu + Ép lên vị trí chọc kim trong khoảng 5 phút (lâu hơn nếu bệnh nhân có rối loạn đông máu)

+ Vận chuyển mẫu máu tới phòng xét nghiệm ngay để phân tích Đảm bảo rằng mẫu máu được dán nhãn có thời gian lấy và điều kiện thông khí (FiO2 nếu bệnh nhân không thở máy) cũng như nhiệt độ của bệnh nhân

- Vị trí lấy mẫu

+ Vị trí tốt nhất là ở động mạch có hệ thống tuần hoàn bàng hệ tốt để không bị giảm tưới máu trong trường hợp co thắt mạch hoặc có cục máu đông Vị trí động mạch ở nông sát bề mặt da giúp tiếp cận động mạch

dễ dàng và đỡ đau Động mạch quay là vị trí được ưa thích do hội đủ các yếu tố trên Động mạch trụ cung cấp đủ tuần hoàn bàng hệ ở khoảng 92% người lớn