thuốc điều trị tăng lipid máu

Trong máu có hai loại lipid chính: cholesterol và triglycerid. Lipid không thể tan trong môi trường nước của máu, vì vậy chúng phải vận chuyển trong máu bằng cách gắn với protein để tạo những hạt lipid chứa protein gọi là lipoprotein. Tất cả lipoprotein có cùng 1 cấu trúc tổng quát: Gồm 1 lõi kỵ nước chứa lipid không có cực (cholesterol ester và triglycerid), bao quanh là phospholipid, cholesterol tự do (cholesterol không ester hoá) và một số apolipoprotein. Các apolipoprotein cần thiết để duy trì cơ cấu của lipoprotein cũng như để gắn vào receptor và là cofactor cho các enzym chuyển hoá lipoprotein. Tính chất lưỡng cực (kỵ nước và thân nước) của phospholipid và apolipoprotein ở bề mặt cho phép các lipid di chuyển được trong huyết tương. Các loại lipoprotein khác nhau về thành phần lipid và apolipoprotein

CHƯƠNG 2: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁUMỤC TIÊU

1 Trình bày được vai trò lipid máu với cơ thể.

2 Phân loại được các typ tăng lipid máu

3 Liệt kê 3 nguyên tắc điều trị rối loạn lipid máu (RLLPM)

4 Kể được những biện pháp điều trị RLLPM không dùng thuốc

5 Trình bày được các mục tiêu điều trị RLLPM theo ATP III.

6 Nêu được các đặc tính dược lý của một số nhóm thuốc: statin, fibrat, resin gắn acid mật.

1 LIPID MÁU VÀ VAI TRÒ LIPID MÁU TRONG CƠ THỂ

Trong máu có hai loại lipid chính: cholesterol và triglycerid Lipidkhông thể tan trong môi trường nước của máu, vì vậy chúng phải vận chuyểntrong máu bằng cách gắn với protein để tạo những hạt lipid chứa protein gọi làlipoprotein

Tất cả lipoprotein có cùng 1 cấu trúc tổng quát: Gồm 1 lõi kỵ nướcchứa lipid không có cực (cholesterol ester và triglycerid), bao quanh làphospholipid, cholesterol tự do (cholesterol không ester hoá) và một sốapolipoprotein Các apolipoprotein cần thiết để duy trì cơ cấu của lipoproteincũng như để gắn vào receptor và là cofactor cho các enzym chuyển hoálipoprotein Tính chất lưỡng cực (kỵ nước và thân nước) của phospholipid vàapolipoprotein ở bề mặt cho phép các lipid di chuyển được trong huyết tương.Các loại lipoprotein khác nhau về thành phần lipid và apolipoprotein (Bảng1)

B ng 2.1 Th nh ph n c u t o c a các lipoprotein (%) ảng 2.1 Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%) ành phần cấu tạo của các lipoprotein (%) ần cấu tạo của các lipoprotein (%) ấu tạo của các lipoprotein (%) ạo của các lipoprotein (%) ủa các lipoprotein (%)

Triglyceri

d

Phospholipi d

Apoprotei n

VLDL: Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

Các lipoprotein trên thuộc hệ thống nội sinh Lipoprotein ngoại sinh cóchylomicron Chylomicron vận chuyển lipid thức ăn từ ruột đến mô ngoại biên

và gan Chylomicron bản thân không gây VXĐM

Sau đây là sáu loại lipoprotein chính là:

* Hệ thống ngoại sinh

- Chylomicron

Là loại lipoprotein rất giàu triglycerid được thành lập từ acid béo vàcholesterol thức ăn hấp thu ở thành ruột Trong tế bào ruột, acid béo đượcester hoá lại và cùng với cholesterol sát nhập vào phần lõi của chylomicronmới được thành lập Lớp ngoài là apoA-I, A-II, A-IV, ApoB-48 Khichylomicron vào vòng tuần hoàn sẽ được nhận thêm apoC-H, C-III và E Cáclipoprotein lipase nằm ở bề mặt nội mô mao mạch xúc tác phản ứng táchtriglycerid khỏi lipoprotein Các triglycerid này tạo năng lượng ở cơ hoặcđược tích trữ ở mô mỡ

- Chylomicron remnant

Là phần còn lại của chylomicron sau khi mất triglycerid và apoC Tếbào gan nhanh chóng bắt giữ các chất này thông qua receptor LDL, LRP (LDLreceptor related protein) và receptor gắn apoE

* Hệ thống nội sinh

- VLDL (Very low density lipoprotein)

Là lipoprotein giàu triglycerid (50-60%) được thành lập ở gan, cónhiệm vụ vận chuyển hầu hết triglycerid nội sinh đến các mô ngoài gan.VLDL được cấu tạo bởi apoB-100, cholesterol, triglycerid nội sinh vàphospholipid

- IDL (intermediate density lipoprotein)

IDL được tích trữ ở gan thông qua receptor LDL hoặc LRP, một nửaIDL còn lại trở thành LDL Thời gian bán huỷ của IDL ngắn (vài phút đếngiờ) nên mức IDL trong huyết tương rất thấp Thời gian bán huỷ của LDL dài

- LDL (Low density lipoprotein)

LDL được thành lập từ VLDL và Lp (a) lipoprotein LDL là lipoproteinvận chuyển cholesterol chính ở loài người, cholesterol dự trữ chính trong máu.Điều chỉnh số lượng receptor LDL ở gan bằng chế độ ăn và bằng thuốc là cơ

sở để giảm mức LDL trong máu

- HDL (high density lipoprotein)

HDL được thành lập từ 2 nguồn: Trực tiếp từ gan và ruột từ các thànhphần bề mặt còn lại sau khi thuỷ phân chylomicron và VLDL

Ngoài ra còn có lipoprotein(a) = Lp(a): đó là mảnh LDL gắn với apo(a)bằng cầu nối disulfur

LDL là tác nhân mang cholesterol đến thành mạch còn HDL vậnchuyển cholesterol ra khỏi thành mạch, do vậy nguy cơ xơ vữa động mạch vàbệnh tim mạch sẽ tăng khi có tăng LDL và giảm HDL máu

LDL được thành lập từ VLDL nên nồng độ huyết tương của 2 chất này

tỷ lệ thuận với nhau: tăng VLDL kéo theo tăng LDL Vì VLDL nhậncholesteryl ester từ HDL - cholesterol nên nồng độ huyết tương của 2 chất nàyngược nhau Nếu tăng VLDL thì HDL - cholesterol giảm

Một số tính chất lý hóa của những lipoprotein này được nêu ở bảng 2

B ng 2.2 M t s tính ch t c a lipoprotein ảng 2.1 Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%) ột số tính chất của lipoprotein ố tính chất của lipoprotein ấu tạo của các lipoprotein (%) ủa các lipoprotein (%)

Chuyển vận TG và

C nội sinh

Chuyển vận

C nội sinh tới tế bào

Chuyển vận

C từ các tế bào về gan

(Ghi chú: TG là triglycerid, C là Cholesterol)

2 RỐI LOẠN LIPID MÁU

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn lipid máu: do yếu tố di truyền(gen), do lối sống hoặc do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hoá: đáitháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp ), do một số thuốc(thuốc tránh thai, thuốc chẹn -giao cảm, thuốc lợi tiểu thiazid )

Bảng 2.3 Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu thứ phát Nguyên nhân Các chỉ số bị ảnh hưởng

Nhược năng giáp, hội chứng thận

hư, tắc mật, chán ăn do nguyên

nhân tâm lý

Tăng LDL-C

Đái tháo đường typ 2, béo phì, suy

Nghiện rượu hoặc dùng estrogen

Tăng TG nhưng HDL-C có tchiềuhướng tăng hơn là giảm, nguy cơ tim

mạch có thể không tăng

Rối loạn lipid máu được coi là một trong những yếu tố nguy cơ quantrọng nhất dẫn đến vữa xơ động mạch (VXĐM)

2.2 Phân loại các typ tăng lipid máu

Fredrickson (1965) phân loại rối loại lipid thành 5 typ, sau này typ IIđược tách thành IIa và IIb (bảng 3)

Bảng 2.3 Các typ rối loạn lipoprotein máu (theo Fredrickson)

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra ở 3 typ:IIa, IIb và IV, và 99% các trường hợp VXĐM nằm trong các typ IIa, IIb, III và

IV

Sau đây là một số đặc tính của các typ tăng lipid máu:

Typ I: Tăng triglycerid máu

+ Huyết thanh đục+ Lipid toàn phần > 2g

+ Triglycerid tăng 20-30 lần Bệnh không gây xơ vữa động mạch

Typ IIa: Tăng cholesterol máu nguyên phát:

+ Huyết thanh trong + Lipid toàn phần tăng vừa phải+ Cholesterol máu tăng rất cao+ Cholesterol / triglycerid > 2,5+ Có Tính chất gia đình hoặc không

Typ IIb: Tăng lipid máu gia đình

+ Huyết thanh có thể trong có thể hơi đục + Lipid toàn phần tăng vừa phải, cholesterol tăng rất cao

2 typ này đều hay gây vữa xơ động mạch, u da vàng ở gân, dưới

da

Typ III: Rối loạn lipoprotein beta máu

+ Huyết thanh không đục hoặc hơi đục + Lipid, cholesterol, trong máu đều tăng cao + Cholesterol / triglycerid #1

 Vữa xơ động mạch, u vàng

Typ IV: Tăng triglycerid nội sinh

+ Huyết thanh đục + Lipid toàn phần tăng cao, cholesterol bình thường+ Cholesterol / triglycerid < 1

Typ V: Tăng triglycerid hỗn hợp

+ Huyết thanh rất đục+ Triglycerid tăng cao, triglycerid / cholesterol > 2,5Trên lâm sàng, De Gennes đề xuất một bảng phân loại đơn giản hơn dựatrên các thông số chính là cholesterol và triglycerid, dễ áp dụng:

- Tăng cholesterol máu đơn thuần.

- Tăng triglycerid đơn thuần

- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

3 ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU

Điều trị rói loạn lipid máu thực chất là hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơVXĐM, nguyên nhân của nhiều bệnh tim mạch

3.1 Nguyên tắc điều trị

1/ Phân loại nồng độ cholesterol huyết để biết khi bắt đầu sử dụng thuốc:

Theo NCEP (National Cholesterol Education Program): bình thườngcholesterol toàn phần <180mg/dl, LDL-Cholesterol <130mg/dl Nếu nồng độcholesterol > 200mg/dl và LDL máu >130mg/dl đã có thể bắt đầu sử dụngthuốc

2/ Phải biết sự tăng lipid máu thuộc dạng nào: nguyên phát hay thứ phát Đốivới tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng

3/ Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (chế độ ăn uống vàluyện tập)

3.2 Điều chỉnh rối loạn lipid máu không dùng thuốc

Tập luyện:

Tăng trọng quá mức, béo phì là những dấu hiệu dễ nhận thấy ở nhữngbệnh nhân có rối loạn lipid máu Tăng cường hoạt động thể lực: thể dục vừasức, đi bộ Hoạt động thể lực làm tăng HDL-c Phải tập ít nhất 30 phút mỗingày, tập đều hàng tháng hoặc ít nhất 3 lần mỗi tuần, nếu ngừng tập những kếtquả tốt sẽ mất ngay

Để đánh giá mức độ béo phì, người ta thường dùng chỉ số khối cơ thể(BMI)

WHO (2000) đã đưa ra phân loại các mức độ tắng trọng theo BMI vàmối liên quan của tăng trọng với bệnh tật (bảng 4)

Bảng 2.4 Phân loại các mức độ tăng trọng của bệnh nhân

ki m soát r i lo n lipid máu

để kiểm soát rối loạn lipid máu ể kiểm soát rối loạn lipid máu ố tính chất của lipoprotein ạo của các lipoprotein (%)

Phân loại

(Theo WHO)

BMI * (kg/m 2 )

Nguy cơ mắc bệnh liên quan rối

loạn lipid máu

khác có thể tăng)

dự trữ lipid ở trung tâm (bụng)

Như vậy những biện pháp luyện tập và tiết chế ăn uống là một phầnkhông thể thiếu được khi điều trị các rối loạn lipid máu

Chế độ ăn:

Giảm cân nếu thừa cân Giảm cân bắt đầu bằng giảm lượng calo ăn vàođặc biệt quan trọng khi tăng VLDL và IDL Phải cai rượu vì rượu làm tăngtriglycerid máu Giảm cân có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu, làm giảm

C và TG máu

Phải điều chỉnh chế độ ăn trong 2 - 3 tháng, không quá vội vàng dùngngay thuốc Trong nhiều trường hợp, chỉ bằng chế độ ăn hợp lý, nhất là với

các rối loạn ở mức độ nhẹ và vừa, kết hợp với giảm cân nếu béo, thì các trị số

C, TG, LDl-c đều giảm rõ rệt Chỉ khi chế độ ăn không đủ hiệu lực, C vẫn >6,5 mmol/L và/hoặc TG > 2,3 mmol/L thì mới dùng thuốc Trong khi dùngthuốc vẫn phải duy trì chế độ ăn hợp lý, 2-3 tháng một lần phải xét ngiệm lạicác thông số

Áp dụng chế độ ăn ít mỡ, năng lượng do mỡ cung cấp = 20-25% calotổng cộng trong đó mỡ bão hoà <8% cholesterol < 200mg/ngày, tăng cườngcarbohydrat phức hợp và chất xơ Nên dùng mỡ không bão hoà đơn dạng cis(cis monounsaturated fat) như dầu olive, tránh mỡ không bão hoà đơn dạngtrans (có trong magarin)

Bệnh nhân tăng chylomicron huyết và một số bệnh nhân tăng lipidhuyết hỗn hợp (mixed lipemia) phải có chế độ ăn kiêng mỡ nghiêm ngặt 10-15g/ngày trong đó có 5g phải là dầu thực vật và giàu các acid béo cần thiết và

bổ sung vitamin tan trong dầu

Giảm mỡ động vật có chứa nhiều acid béo no, các acid này làm tăng Cmáu Ăn dầu thực vật chứa nhiều acid béo không no, ăn cá có nhiều acid béokhông no nhóm omega-3, các acid béo này làm giảm C máu Giảm các thức ăn

có nhiều cholesterol như bồ dục, óc, tim, gan, lòng đỏ trứng Tăng rau, quảtươi, uống sữa đậu nành Hạn chế thuốc lá, bia, rượu, nhất là khi tăng TG tipIIb, IV, giảm glucid

* Chế độ ăn cho các typ tăng lipid máu:

Typ I: Giảm mỡ, lượng lipid trong thức ăn < 10-15g/ngày

Tup IIa: Giảm Cholesterol (trứng, óc, gan, bơ ) giảm mớ

Typ IIb, III, IV: Giảm cacbonhydrat: đường, rượu, bia, giảm calo Typ V: Giảm mỡ, giảm cacbonhydrat, giảm calo

3.3 Điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

3.3.1 Mục tiêu điều trị:

Điều trị rối loạn lipid máu thực chất là hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ

rối loạn lipid máu là đưa các thông số lipid về giới hạn bình thưòng hoặc gầnbình thường Việc lựa chọn mục tiêu điều trị thích hợp phải dựa vào việc pháthiện và đánh giá các tính chất của các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân như tiền

sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp,tiểu đường, tăng fibrinogen máu, hút thuốc lá, tình trạng béo phì (chỉ số khốilượng cơ thể BMI  25), tuổi  50 Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn không cóhiệu quả và khi:

- Cholesterol máu > 250mg/dl (6,5mmol/l)

- Triglycerid > 200mg/dl (2,3 mmol/l)

3.3.2 Chiến lược điều trị

Theo chương trình giáo dục cholestrol quốc gia Hoa Kỳ - NCEP

(National Cholesterol Education Program) và hội thảo điều trị cho người lớn - ATP (Adult Treatent Panel) cập nhật năm 2004 (ATP III update), điều trị rối loạn lipid nên tuân thủ theo các bước sau:

Bước 1: Phân loại mức độ RLLPM

Việc phân loại dựa vào 3 chỉ số: cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol và triglycerid, cụ thể như sau:

Bảng 2.5 Phân loại mức độ RLLPM LDL - C (mg%) (mmol = mg% x 0,0257)

Trong đó, các bệnh lý tương đương BMV bao gồm: đái tháo đường, bệnh động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng

Bước 3: Xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) chính, bao gồm:

THA)

hoặc dưới 65 tuổi ở nữ)

tố này được trừ bớt 1 trong tổng các yếu tố nguy cơ

Bước 4: Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm (NC 10 năm) trên các

bệnh nhân không có BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV đồng thời có

 2 YTNC NC 10 năm được xác định dựa vào bảng xếp loại Framingham – phụ lục

Bước 5: Phân loại nguy cơ tim mạch và xác định mục tiêu điều trị

Dựa vào các bệnh lý và YTNC của bệnh nhân, có thể phân loại nguy cơ tim mạch trước khi điều trị thành 4 mức độ như sau:

- Nguy cơ cao: khi BN có BMVhoặc các bệnh lý tương đương BMV

- Nguy cơ cao - trung bình: khi BN có ≥ 2 YTNC đồng thời NC 10 năm

theo bảng xếp loại Framingham từ 10 đến 20%

- Nguy cơ trung bình: khi BN có ≥2 YTNC đồng thời NC 10 năm <10%

- Nguy cơ thấp: khi BN có 0-1 YTNC

Tuỳ mức độ nguy cơ tim mạch của BN, xác định khi nào cần bắt đầu điều trị

và mục tiêu điều trị như sau:

B ng 2.6 M c tiêu i u tr c n c m c LDL-C ảng 2.1 Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%) ục tiêu điều trị căn cứ mức LDL-C đ ều trị căn cứ mức LDL-C ị căn cứ mức LDL-C ăn cứ mức LDL-C ứ mức LDL-C ứ mức LDL-C

Nguy cơ tim

mạch LDL-C mục tiêu

mg/dl (mmol/l)

LDL-C cần bắt đầu thay đổi lối sống mg/dl (mmol/l)

LDL-C cần bắt đầu dùng thuốc mg/dl (mmol/l)

Nguy cơ cao: < 100

Bước 6: Bắt đầu điều trị bằng thay đổi lối sống

Bước 7: Sử dụng cácthuốc điều trị RLLP nếu các biện pháp thay đổi lối sống

không giúp đạt LDL - C mục tiêu

Bước 8: Xác định hội chứng chuyển hoá và điều trị

Hội chứng chuyên hoá, nếu cần thiết, được xác định sau 3 tháng điều trịbằng thay đổi lối sống

Bước 9: Điều trị tăng triglycerid

Khi LDL - C đã đạt mục tiêu điều trị mà tryglyceride (TG) vẫn cao ≥

200 mg% thì tiếp tục điều chỉnh theo "non - HDL - cholesterol" (là tổng củaLDL-C và VLDL-C) Bảng 7 hướng dẫn mức độ mục tiêu của “non HDL-C”cần đạt được

Bảng 2.7 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ “không HDL-C”

Mức độ nguy cơ LDL-C mục tiêu

(mg%)

“non- HDL - C” mục tiêu (mg%)

Chỉ định

Trị tất cả các dạng tăng lipoprotein huyết (trừ dạng thiếu lipoproteinlipase) đặc biệt khi tăng triglycerid nặng kết hợp với tăng chylomicron huyết.Liều thường dùng 2-6g/ngày chia 3 lần, PO vào bữa ăn Thường bắt đầu liềunhỏ khoảng 100mg rồi tăng dần liều lên

Tác dụng phụ

- Giãn mạch da, chứng tỏ bừng (hot flush), ngứa Đó là các phản ứng

do prostaglandin nên có thể khắc phục bằng cách dùng trước 30 phút - giờ cácthuốc ức chế prostaglandin như aspirin 0,3g hay các thuốc chống viêm khôngsteroid

- Gây buồn nôn, tăng nguy cơ loét dạ dày, bệnh gout, tăng đường huyết

ở bệnh nhân tiểu đường Sử dụng vài ngày có hiện tượng miễn dịch nhanh vớibất cứ liều nào Đôi khi gây viêm gan Chống chỉ định: rối loạn chức nănggan, loét dạ dày, tăng acid uric huyết, có thai

Liều lượng và cách dùng:

Viên 250 mg x 2 lần/ngày khởi đầu sau tăng dần đến 750 mg x 2lần/ngày hoặc 500 mg x 3 lần/ngày Uống khi ăn và thường xuyên giamsátchức năng gan.

4.2 Các fibrate

Cơ chế tác đụng

Tăng ly giải lipid ở ngoại biên và giảm sản xuất triglyceride ở gan Giảm VLDL do giảm bài tiết ở gan và tăng phân huỷ lipid thông qualipoprotein lipase do vậy giảm triglycerid (40%), tăng HDL (20%), giảm nhẹLDL -C (có thể từ 5 - 20%) ở người tăng cholesterol huyết ưu thế

Chỉ định

- Trị tăng triglycerid huyết chủ yếu do tăng VLDL

- Trị rối loạn  - lipoprotein huyết

Liều thường dùng 600mg/ngày uống 1-2 lần (30 phút trước bữa ănsáng và tối vì tất cả fibrat đều hấp thụ nhanh và hiệu quả lúc no hơn lúc đói

Tác dụng phụ

Rối loạn đường tiêu hoá (2-5%) Sỏi mật, viêm gan, viêm cơ Do làmtăng sỏi mật nên dùng thận trọng cho bệnh nhân có bệnh ở đường dẫn mật.Thường gặp ban đỏ khi dùng gemfibrozil

- Chống chỉ định: Rối loạn chức năng gan, thận, sỏi mật, phụ nữ mangthai và trẻ em

- Tăng tác dụng các thuốc chống đông máu như coumarin, indanedion

Liều lượng và cách dùng:

Gemfibrozil (Lopid): viên 300mg hoặc 600mg x 2 lần/ngày.

Clofibrat (Atromid - S): ít dùng vì tăng tai biến đường tiêu hoá trừ

trường hợp rối loạn beta-lipoprotein huyết không đáp ứng với gemfibrozil

Fenofibrat (Lipidil): Tác dụng giống clofibrat và gemfibrozil nhưng làm

giảm LDL máu mạnh hơn Liều dùng 100mg x 3/ngày

4.3 Resin gắn acid mật (bile acid binding resin)

Colestipol, cholestyramin

Là nhựa trao đổi anion, không hấp thu khi uống, không tan trong nước

Cơ chế tác dụng