thuốc điều trị ung thư PGS.TS. Nguyễn Tường Vi

Tài liệu giới thiệu những vấn đề cơ bản về căn bệnh ung thư( Khái niệm, nguyên nhân, cơ chế hoạt động, dấu hiệu, triệu chứng,...), một số loại thuốc điển hình hiện dùng trên thực tế để điều trị Tác giả: PGS.TS. Nguyễn Tường Vi

4/19/2015 1 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

PSG TS NGUYỄN TƯỜNG VY

 Mối liên quan giữa cấu trúc - tác dụng và

dược động học, cơ chế tác dụng

MỤC TIÊU

trong mỗi nhóm hóa trị liệu trên về các mặt:

NỘI DUNG

1 Đại cương về bệnh ung thư và tình

hình điều trị ung thư hiện nay

trong ung thư

ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ

1. Khái niệm

2. Nguyên nhân gây bệnh

3. Cơ chế bệnh sinh

4. Dấu hiệu và triệu chứng

5. Điều trị ung thư

BNUT trên TG và VN ngày càng tăng

 BN mới UT: 12,7 tr/ năm

 Tử vong: 8,2 tr/năm (2012)

 Tỷ lệ mắc ung thư nam/nữ là 1,3 (WHO)

 Việt Nam: Thuộc nhóm nước có tỷ lệ mắc

bệnh cao nhất đối với: ung thư phổi, ung thư

vú, ung thư dạ dày, ung thư cổ tử cung, ung thư gan, ung thư đại-trực tràng

 Khoảng 85% số bệnh nhân ung thư tại Việt Nam được phát hiện khi đã ở độ tuổi trên 40

BNUT ở Việt Nam ngày càng gia tăng

181/100.000 dân và ở nữ giới tăng đến

134/100.000 dân

số người bị ung thư có thể phát hiện sớm, 1/3 có thể dự phòng, 1/3 có thể kéo dài

thêm sự sống

1 KHÁI NIỆM

 Ung thư là một loại bệnh do sự phát triển không bình thường của tế bào, không tuân theo cơ chế liểm sóat và phát triển của cơ thể

 Các tế bào lành:

 có một tuổi thọ nhất định

 quy luật chung là phát triển - già - chết

 Các tế bào chết đi lại được thay thế bằng các tế bào mới

 Cơ thể duy trì số lượng tế bào ở mỗi cơ quan, tổ chức ở mức ổn định

1 KHÁI NIỆM

 Nếu các tế bào tiếp tục phân chia kể cả khi không cần thiết làm hình thành nên những nhóm mô gọi là khối u

 U lành (chỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh): có thể cắt bỏ

mà không phát sinh thêm nữa

 U ác: là ung thư, chúng có thể lan tỏa và hình thành u mới ở các vị trí khác trong cơ thể

Tế bào UT phân biệt với TB thường

1 Tăng sinh không kiểm soát được

2 Mất sự biệt hóa và mất chức năng:

3 Xâm lấn: tế bào tiết ra enzym metalloproteinase

để phá hủy các mô xung quanh và thành lập mạch máu riêng để nuôi dưỡng khối u

4 Di căn: các tế bào ung thư ở mô nguyên phát có

thể theo máu hoặc hệ bạch huyết đến thành lập một mô thứ phát ở một cơ quan khác

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH UNG THƢ

Yếu tố di truyền:

 Yếu tố nội tiết: Dùng lâu dài thuốc nội tiết ngừa mãn kinh và ngừa loãng xương ở phụ nữ >40 tuổi làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung…

 Tia phóng xạ: 3 yếu tố quan trọng:

 Tuổi tiếp xúc càng nhỏ càng nguy hiểm (nhất là bào thai)

 Mối liên hệ liều – đáp ứng

 Cơ quan bị chiếu xạ (tuyến giáp, tủy xương rất nhạy với tia xạ )

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH UNG THƢ

 Tia cực tím: làm tăng nguy cơ ung thư da -

Thuốc lá: thuốc lá gây ra khoảng 30% trong số các trường hợp ung thư chủ yếu là ung thư

phế quản, vùng mũi họng, tụy, đường tiết

niệu

 Chế độ ăn uống và ô nhiễm thực phẩm:

 Ngũ cốc nấm mốc (Aflatoxin) - UT gan nguyên

phát

 Ăn nhiều chất béo động vật làm tăng nguy cơ ung thư vú, đại tràng…

CƠ CHẾ BỆNH SINH

đổi về di truyền ở tế bào Những tổn thương di truyền chủ yếu là:

 Bất hoạt gen ức chế khối u:

CƠ CHẾ BỆNH SINH

 (Do sự đột biến tại chỗ hay sự chuyển vị của Chromosom, tác động của một số virus)

 Oncogen làm tăng sinh tế bào không kiểm soát được do tác động lên lực làm tăng phân chia tế bào ung thư như tác động lên yếu tố tăng trưởng, các Cyclin…

CƠ CHẾ BỆNH SINH

CƠ CHẾ BỆNH SINH

DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

rõ ràng

khi bệnh đã tiến triển trầm trọng

bệnh khá dài  cách phòng và điều trị

ung thư hiệu quả nhất - đi khám sức

khỏe định kì 6 tháng một lần

DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

ung thư khác nhau:

 Triệu chứng của ung thư rất đa dạng

 Khác nhau ở tùy thể bệnh ung thư

ba nhóm chính:

 Triệu chứng tại chỗ

 Triệu chứng của di căn

 Triệu chứng toàn thân

DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

 Triệu chứng tại chỗ: các khối u bất

thường hay phù nề, chảy máu

(hemorrhage), đau và/hoặc loét (ulcer)

Chèn ép vào mô xung quanh có thể gây

ra các triệu chứng như vàng da

DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

 Triệu chứng của di căn (lan tràn): hạch bạch huyết lớn lên, ho, ho ra máu, gan

to, đau xương, gãy xương ở những

xương bị tổn thương và các triệu chứng thần kinh Đau có thể gặp ở ung thư giai đoạn tiến triển, nhưng thông thường đó không phải là triệu

DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

 Triệu chứng toàn thân: sụt cân, chán

ăn và suy mòn, tiết nhiều mồ hôi (đổ mồ hôi trộm), thiếu máu và các hội chứng

cận u đặc hiệu, đó là tình trạng đặc biệt được gây ra bởi ung thư đang hoạt động,

chẳng hạn như huyết khối (thrombosis)

hay thay đổi nội tiết tố

SỰ DI CĂN VÀ PHÂN BẬC UNG THƢ

 TB ác tính rời VT ban đầu sang vị trí mới theo:

 Dòng chảy của máu

 Thang độ cấp bậc đầy đủ: Mức 1 -tại chỗ

2 (xâm chiếm tại chỗ), 3 (vùng), 4.Di căn

ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

 Điều trị ung thư là rất quan trọng trong

chương trình Phòng chống ung thư ở mọi

quốc gia

 Nâng cao chất lượng điều trị:

 Hoàn chỉnh về kỹ thuật của mỗi ph.pháp, thiết bị, kinh nghiệm, kiến thức

 Chẩn đoán thật chính xác

 Xây dựng phác đồ điều trị cho mỗi bệnh nhân một cách hợp lý nhất

CÁC PP ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ

đoạn sớm hoặc để điều trị tạm thời hoặc giải quyết các triệu chứng

Phẫu thuật triệt để:

Phẫu thuật tạm thời:

Phẫu thuật với mục đích khác:

CÁC PP ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN

phần tổ chức lành bao quanh u Nếu có hạch vùng khả nghi di căn, cần vét toàn bộ hạch vùng với mục đích không còn để sót lại tế bào ung thư U, hạch và phần tổ chức

khối

PHƯƠNG PHÁP VẬT LÝ TRỊ LIỆU

biến nhất và hiệu quả nhất)

nhiều loại ung thư khi còn ở giai đoạ khu

cư trú tại chỗ - tại vùng, nhất là trong các bệnh ung thư hạch bạch huyết, ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, một

số ung thư vùng đầu cổ…

PP ĐIỀU TRỊ BẰNG HÓA CHẤT

cầu, U limphô ác tính…)

xạ không có khả năng điều trị)

chất: ung thư tinh hoàn, UT nhau thai

của buồng trứng, và một số ung thư nguyên bào ở trẻ em, UT hạch bạch huyết

PP ĐIỀU TRỊ BẰNG HÓA CHẤT

buồng trứng, ung thư phần mềm .)

nhiều có nhạy cảm với hoá chất, điều trị nhằm mục đích kéo dài cuộc sống hoặc tạm thời có cảm giác dễ chịu

HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ

năng của ARN và AND và các protein

với chu kỳ phân rã

công của pp hóa trị liệu

HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ

tuần), Giảm tác dụng phụ, Xem KQ , điều chỉnh cho phù hợp lợi ích của bệnh nhân

nhau và/or có TD phụ khác nhau (Do sử

dụng liều thấp hơn khi sử dụng 1 thuốc)

cách giữa các đợt ĐT ngắn hơn

ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT

pháp điều trị khác (có một số loại ung thư)

máu, ung thư hạch bạch huyết),

ung thư tuyến tiền liệt…

ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT

 Cắt buồng trứng trong ung thư vú,

 Cắt tinh hoàn trong ung thư tuyến tiền liệt

ức chế, cạnh tranh tác dụng của nội tiết tố

oestrogen trong điều trị ung thư vú,

ức chế sản xuất oestrogen)

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH

 Trong 20 năm gần đây đã sử dụng các cytokin

và kháng thể đơn dòng có khả năng điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch trong điều trị ung thư và một số bệnh lý khác

 Các chất miễn dịch không đặc hiệu có nguồn gốc sinh học như: BCG và Carynebacterium barvum

 Các chất kích thích miễn dịch không đặc hiệu

có nguồn gốc hoá học như LH1… cũng đang được nghiên cứu

VAI TRÕ CỦA DƢỢC SĨ ĐT UNG THƢ

trùng, buồn nôn dựa trên tác dụng Dược

lý để cảnh báo đến gia đình BN

THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

Trong pha này tế bào tăng kích thước Điểm kiểm soát

G 1 điều khiển các cơ chế giúp cho tế bào chuẩn bị đầy

đủ mọi thứ trong G1 rồi mới tiến tới pha S

CHU KỲ TẾ BÀO

CHU KỲ TB GỒM 4 GĐ (4 PHA)

 Pha S (Synthes) là giai đoạn tổng hợp acid nucleic DNA

 Pha M (Mitosis): tế bào thực hiện sự phân bào

 Pha G1 và G2: là giai đoạn trước và sau phân bào, có các hoạt động về sinh hóa nhưng tế bào không thay đổi về mặt hình thái học

 Pha G0: tế bào không tham gia vào quá trình phân chia (nằm ngoài chu kỳ)

 Thuốc có thể đặc hiệu cho từng giai đoạn hoặc không phụ thuộc vào giai đoạn nào của chu kỳ

4/19/2015 39

 Các anh/ chị đã được học những nhóm

thuốc kháng ung thư nào trong CT đại học?

PHÂN LOẠI

 Các tác nhân liên kết chéo AND:

 Tác nhân alkyl hóa và

 Các kim loại hữu cơ

Mercaptopurin, Thioguanin, Azathioprim,

Fluorouracil…

Daunorubicin, Doxorubicin, Olivomycin…

 Một số alcaloid

TÁC DỤNG PHỤ

phải thường xuyên theo dõi công thức máu khi dùng thuốc

nhiều TD KMM khác

NHÓM THUỐC ALKYL HÓA

ĐẠI CƯƠNG

tạo liên kết chéo

chúng tác động TB ở pha muộn G1 và pha

S

các Td gây ung thư (alkyl hóa cả TB lành)

 Alkyl sulfonates: busulfan

 Nitrosoureas: carmustine, lomustine,

streptozocin

 Triazenes: dacarbazine

MÙ TẠC CHỨA NITƠ

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

Step 1

Step 2, 3

Step 4, 5

CON ĐƯỜNG PHÂN HỦY MÙ TẠT NITƠ

 Nhiệt độ nóng chảy: 177  C

 Góc quay cực của dd/MeOH:

[  ]D 20 = -31,50

ĐỊNH TÍNH

 Phổ UV: dd 0,001/MeOH (230-350nm), có cực đại ở 260nm và một cực đại khó xác định ở

Cho phản ứng của ion clorid

ĐỊNH LƢỢNG

KOH 20% trên cách thủy 2h rồi làm lạnh và acid hoá bằng acid nitric

CƠ CHẾ

sự phát triển của TB ung thư (thay thế H của acid nhân bằng nhóm alkyl)

hợp làm chậm sự hình thành ion aziridinium

TÁC DỤNG

 Điều trị u đa tuỷ, u tinh hoàn và một số u khác

mà không mổ được

 Hấp thu theo đường uống, giảm khi có thức

ăn (không có liều cho dạ dày rỗng)

 Có thể dùng theo đường tĩnh mạch nhưng độc tính tăng cao

 Phân bố vào trong nước của cơ thể nên độc tính tăng lên ở những người suy giảm chức

năng thận hoặc mất nước (có thể điều chỉnh liều)

LIỀU DÙNG

40-50mg (dd 0,25%/NaCl 0,9%), lần/tuần Uống 10mg/ngày, đợt 6-7ngày (tổng liều

1mg/kg cơ thể

 DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén 2 mg và 5 mg,

lọ 50 mg hoặc 100 mg bột đông khô kèm

10 ml dung môi để pha tiêm

CHLORAMBUCIL

 Tên khoa học: 4-4-[di(2-chloroethyl)amino] phenylbutyric acid

ĐỊNH TÍNH

bằng nước, nếu thêm dd K2[HgI4]  màu nâu, nếu thêm KMnO4  màu nhạt đi

thủy  màu trắng đục

DƢỢC ĐỘNG HỌC

uống

TÁC DỤNG PHỤ

 Có thể gây ung thƣ bạch cầu không

phải dòng lympho Gây suy tuỷ, nên

làm giảm các huyết cầu, đặc biệt là giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, buồn nôn, nôn,

ỉa chảy, viêm loét miệng do tiếp xúc với thuốc

LIỀU DÙNG

 được điều chỉnh sao cho thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng cao với tác dụng không mong muốn ít nhất

 Người lớn: Liều khởi đầu hoặc liều dùng trong những đợt điều trị ngắn là 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày, uống một lần mỗi ngày trong 3 – 6 tuần, thường dùng 4 – 10 mg/ngày; hoặc có thể dùng 3 – 6 mg/m2/ngày

 Trẻ em: Ngày 0,1 – 0,2 mg/kg hoặc 4,5 mg/m2, uống mỗi ngày một lần

 Dạng bào chế: Viên nén hoặc viên bao đường 2 mg

CYCLOPHOSPHAMIDE

 C7H15Cl2N2O2P Ptl: 261,1

TÍNH CHẤT

ĐỊNH TÍNH

 SK

suốt  đun sôi  tủa trắng  tan trong dd

nitric loãng

CƠ CHẾ

sự phiên mã ARN  làm rối loạn sự tổng hợp acid nucleic

DƢỢC ĐỘNG HỌC

rào máu – não, qua nhau thai và sữa mẹ

CYCLOPHOSPHAMIDE

CYCLOPHOSPHAMIDE

 Kết hợp methotrexate (hoặc doxorubicin) và fluorouracil: hỗ trợ sau phẫu thuật ung thư vú

5- Tránh thải ghép sau ghép phủ tạng

TÁC DỤNG PHỤ

nguy hiểm

ăn, viêm loét đường tiêu hóa, bàng quang,

xơ hóa phổi

Mesna cạnh tranh với cys trong alkyl hóa acrolein

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

quang xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm

bạch cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu

LIỀU DÙNG

 Liều thấp: 80 - 240 mg/m2 (2 - 6 mg/kg) liều duy nhất một tuần một lần tiêm tĩnh mạch, hoặc uống chia liều

ESTRAMUSTINE NATRI PHOSPHAT

 Biệt dược: Emcyt, Estracit

 Tên khoa học: disodium 3-[bis(2-chloroethyl)

carbamoyloxy]estra-1,3,5(10)-trien-17b-yl

orthophosphate

C 23 H 30 Cl 2 NNa 2 O 6 P Ptl: 564,4

TÍNH CHẤT

ethanol tuyệt đối

CƠ CHẾ (CHƢA RÕ)

chế oestrogen hoặc alkyl hóa độc tế bào

 Hấp thu khoảng 75% ở đường tiêu hóa và bị khử phosphoryl nhanh chóng, hoàn toàn và tạo thành các chất chuyển hóa độc đối với tế bào là estramustine và estromustine

ESTRAMUSTINE NATRI PHOSPHAT

 Viêm tĩnh mạch huyết khối hoặc bệnh huyết

khối tắc mạch đang hoạt động

 Viêm gan ứ mật

TÁC DỤNG PHỤ

giảm tình dục, nhạy cảm đau ở vú, to vú, khó thở…

Liều dùng: 14mg/kg/lần x 2-3 lần/ngày

Dạng bào chế: nang 140mg

IFOSFAMIDE

 Biệt dược: Ifex

Tên khoa học:

(RS)-N,3-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide

C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P Ptl: 261,1

giảm với liều thấp hơn

không gianliều cao hơn 3-4 lần

IFOSFAMIDE

So sánh độc tính trên thận với Cyclof

ra thông qua phản ứng loại chloroethylate với CYP3A4 và CYP2B6

cyclophosphamide và tập trung ở hệ thống thận Khoảng 20-50% thải trừ ở dạng

không biến đổi qua đường tiết niệu

So sánh độc tính trên thận với Cyclof

alkyl hóa này sinh ra ion aziridinium gây độc

chống ung thư khác),  nhiều phân tử

thành

CHỈ ĐỊNH

 Phối hợp trong điều trị bệnh bạch cầu cấp và mạn dòng lympho; bệnh Hodgkin và u lympho không Hodgkin; đa u tủy xương; u nguyên bào thần kinh; ung thư vú, ung thư buồng trứng, u Wilm; sarcom cổ tử cung, tinh hoàn và mô mềm Ung thư tinh hoàn (Ở các thể nặng , ức chế TKTWhôn mê, tử vong)

 Ifosfamid phối hợp với một thuốc dự phòng viêm bàng quang chảy máu như mesna

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

con bú; người mẫn cảm với thuốc

 Tác dụng phụ: Ngủ gà, lú lẫn, ảo giác, loạn thần, trầm cảm, buồn nôn, nôn, viêm bàng quang chảy máu, toan chuyển hóa, suy tủy, tăng enzym gan…

LIỀU DÙNG

thiểu 30 phút, với liều 1,2g/m2 mỗi ngày hoặc 50mg/kg/ngày, trong 5 ngày liền, 3-4 tuần/lần

mạch chậm trong 30 phút, trong 3-5 ngày, 3-4 tuần/lần

DẠNG BÀO CHẾ

mỗi lọ chứa 1 gam hoặc 3 gam bột

trong một kiện đóng gói phối hợp với thuốc bảo vệ đường tiết niệu mesna tiêm

MECHLORETHAMINE HYDROCHLORID

 Tên thương mại: Mustargen®

 Tên khác: Nitrogen Mustard, Mustine,

màu kem

Định lƣợng: PP đo bạc

CƠ CHẾ

hoá hoặc liên kết với nhiều cấu trúc phân

tử trong tế bào, liên kết chéo với các sợi của phân tử ADN và ARN  ức chế sự tổng hợp protein, ngăn cản sự sao chép

tế bào nói chung, trong đó có tế bào ung thư

DƢỢC ĐỘNG HỌC

được nghiên cứu đầy đủ

hoá nhanh thành ion ethylenimmoni và gây ra tác dụng nhanh

chuyển hoá) Chỉ khoảng dưới 0,01% ở dạng thuốc chưa bị chuyển hoá

CHỈ ĐỊNH

căn; u sùi dạng nấm; u não; u nguyên bào thần kinh

 Chống chỉ định: Suy tuỷ xương nặng, nhiễm khuẩn cấp nặng, mẫn cảm với thuốc

TÁC DỤNG PHỤ

đỏ, rụng tóc, nhiễm khuẩn, giảm thính lực…

 Liều dùng: Liều dùng, phác đồ điều trị và đường dùng phải tuỳ theo bệnh tật, đáp ứng điều trị và tai biến

 Dạng bào chế: Lọ/ống thuốc bột 10 mg

pha loãng

MECHLORETHAMINE HYDROCHLORID

TÍNH CHẤT

ĐỊNH TÍNH:

 Đo IR

 Đốt trong bình Oxy, hòa tan bằng NaOH, pha loãng với nước, thêm dd H2O2 + dd HCl + dd BaCl2  đục

 Đốt trong bình Oxy, hòa tan bằng NaOH, pha loãng với nước, thêm dd acid ammonium molybdate-sulphuric + acid ascorbic  màu xanh

 Định lượng: PP acid-base, chỉ thị methyl da cam

CƠ CHẾ

acid nucleic

 Dƣợc động học:

 Sự hấp thu đường uống không hoàn toàn, khi tiêm, sự hấp thu thay đổi tùy vị trí tiêm bắp

 Thời gian bán thải sau khi tiêm tĩnh mạch: 2,4h

 Thải trừ qua nước tiểu