THUỐC KHÁNG SINH PEPTID- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

Cơ chế tác động Các polymyxin kết hợp với phospholipid của màng bào tương của vi khuẩn   làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: thay đổi tính thấm chọn lọc qua m

THU C KHÁNG SINH Ố

PEPTID

1 KHÁNG SINH NHÓM LIPOPEPTID

2 KHÁNG SINH NHÓM POLYPEPTID THIAZOLIDIC

3 KHÁNG SINH CÓ CẤU TRÚC CYCLO-PEPTID

4 KHÁNG SINH NHÓM GLYCOPEPTID

1 KHÁNG SINH NHÓM LIPOPEPTID

 Nhóm lipopeptid gồm các kháng sinh cấu tạo bởi

một chuổi peptid liên kết với một chuổi lipid Có thể phân thành 2 nhóm:

 Lipopeptid thẳng: Amphomycin (được dùng trong

thú y)

 Lipopeptid vòng: nhóm nầy bao gồm nhiều phân

tử được dùng trong điều trị (polymyxin), một số phân tử khác cũng đang phát triển trong lâm sàng (daptomycin)

1.1 Polymixin

 Decapeptid với chuỗi acid béo gắn trên nhân peptid

 Ly trích vào năm 1947 từ sự lên men Bacillus polymixa

 Có một vòng heptapeptid và một chuỗi béo ở vị trí N tận cùng gồm

8-9 nguyên tử carbon

 Có từ 5 đến 6 acid gamma diamino butyric (DAB).

 Gồm 8 polymixin khác nhau A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1.

 Dùng trong điều trị Polymixin B và Colistin (E2).

Acid beùo → L-Dab → L Thr →W → L-Dab → L-Dab →X → Y

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) ↑

Z ← L-Dab ← L-Dab ←

(10) (9) (8)

W X Y Z

1.1.2 Tính chất lý hóa

 Các sulfat polymixin B và E là những muối chất tẩy

rửa cation  độc tính cao

 Vị đắng, háo ẩm và bền ở tình trạng khô

 Vài ion hóa trị 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base

mạnh bất hoạt sulfat polymixin B.

 Colistin bền trong dung dịch có pH từ 5,5-8 và

polymixin B bền ở pH trung tính.

 Có sự tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh

như beta lactamin, chloramphenicol, novobiocin,

kanamycin….và với những thuốc khác như:

cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital….

1.1.4 Hoạt tính kháng khuẩn

 Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn

nhưng hoạt tính thì khác nhau Chỉ tác dụng gram (-)

 Tác động trên những Enterobacterie như: E coli,

Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp, nhưng không hoạt tính trên Proteus spp, và Serratia marcescen.

 Hoạt tính tốt trên P aeruginosae, Acinetobacter, H

influenzae, nhưng bị bất hoạt trên Neisseria… cũng

như bị Bacteroides fragilis đề kháng.

 Polymixin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt

nhất.

1.1.5 Cơ chế tác động

 Các polymyxin kết hợp với phospholipid của màng bào tương của vi khuẩn

  làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng

  các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn bị tiêu diệt.

 Các polymycin là những chất diệt khuẩn.

1.1.6 Dược động học

 Không hấp thu qua ruột Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng không vào được

dịch não tủy.

 Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, nhưng có thể thay đổi đáng kể Khi thời gian bán thải kéo dài hơn,thuốc tích lũy và dẫn đến gây độc.

 Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính Khoảng 60 % liều uống có thể tìm thấy trong nước tiểu Khi suy thận nên giảm liều dùng.

1.1.7 Chỉ định

 Chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả

 Viêâm màng não do P aeruginosa và H influenzae,

 Nhiễm trùng máu do P aeruginosa, E aerogenes,

Klebsiella pneumoniae,

 Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P aeruginosa

 Phòng và trị nhiễm trùng mắt do nhiễm Ps

aeruginosa, trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết

hợp với neomycin, gramicidin và bacitracin)

 Polymycin B có độc tính cao chỉ dùng tại chỗ

1.1.8 Tác dụng phụ

 Tác dụng phụ thường gặp là viêm thận ống - mô kẽ

(biểu hiện tiểu ra albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình trạng viêm thận sẽ mất đi khi ngừng thuốc kịp thời.

 Các tai biến thần kinh có thể xuất hiện khi dùng

thuốc quá liều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ

thuốc

 Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng

quanh miệng, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác, nhược cơ toàn thân kèm theo mất phản xạ gân xương, nặng có thể ngưng hô hấp.

2 KHÁNG SINH POLYPEPTID THIAZOLIDIC

2.1 BACITRACIN

 Có được từ sự lên men Bacillus licheniformis, gồm

6 chất A,B,C,D,E,F Bacitracin A chiếm khoảng

70%.

L - Leu

N S

Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram (+)

Phổ kháng khuẩn bao gồm cả Treponema pallidum

Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn vị quốc tế (1UI=18,2mg chế phẩm chuẩn).

Phổ kháng khuẩn

2.1.5 Cơ chế tác động

Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng

hợp thành vi khuẩn

2.1.6 Dược động học

Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dịch Không hấp thu qua đường uống

Thời gian bán hủy: 1,5 giờ

Bài xuất qua thận: ~30 % dạng tự do còn hoạt tính

Do có độc tính cao trên thận và thần kinh nên hiện nay chỉ dùng tại chỗ:

Viên ngậm viêm họng

Chỉ định

3 KHÁNG SINH CYCLO-PEPTID

3.1 TYROCIDIN

 Tyrocidin là thành phần thứ hai của tyrothricin Phức hợp tyrocidin bao gồm

5 phân tử A,B,C,D và E

 Các tyrocidin là những decapeptid vòng

 Tyrothricin có tác dụng trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram dương và một số cầu khuẩn gram âm Hiện nay chỉ dùng ngoài trị các nhiễm trùng tại chỗ

L-Val L-Orn L-Leu D-Phe L-Pro L-aa10 L-Gin L-Asn D-aa7 L-aa6

4 KHÁNG SINH NHÓM GLYCOPEPTID

 Kháng sinh glycopeptid hay lipoglycopeptid là những kháng sinh thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật

 Cấu trúc phân tử phức tạp, trọng lượng phân tử cao (1500-2000 dalton)

 Gồm 2 kháng sinh chính: vancomycin (glycopeptid, 1956) và teicoplanin (lipoglycopeptid, 1978).

 Phổ kháng khuẩn độc chiếm trên vi khuẩn gram (+) hiếu khí và yếm khí

 Từ đầu những năm 80, nhóm nầy được ngưới ta để ý đến do nhiều yếu tố:

phải trong bệnh viện do cầu khuẩn gram (+).

kháng sinh đầu bảng trong số những tụ cầu.

những kiến thức về dược động học làm cho những

kháng sinh nầy sử dụng dễ dàng hơn

4.1 VANCOMYCIN HYDROCLORID

OH

CH2OH

Cl O

Cl

O

O

NH2O

O O

O

N

N N

N N

NH

O O

OH

OHOHHO

C

OO

-CH2CH

H3C CH3

CH3H

CH2

C O

NH2H

H

H H

Cl

Vancomycin có được từ Streptomyces orientalis

4.1.6 Cơ chế tác động

 Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt,

quan trọng khác nhau, điều nầy hẵn làm cho nó có một tác dụng bảo vệ đối với việc phát triển sự đề kháng.

 Cách tác động chính là ức chế sự tổng hợp

thành vi khuẩn gram dương ở giai đoạn nhân đôi.

 Gia tăng tính thấm của màng tế bào

 Ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic

Vancomycin có tác động diệt khuẩn.

4.1.7 Phổ kháng khuẩn

 Vancomycin có phổ kháng khuẩn hẹp, phần lớn

giới hạn ở vi khuẩn gram (+), bao gồm:

 Tụ cầu: Staphylococcus aureus,

 Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S

pneumoniae, S viridans, S bovis

 Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E

faecium

 Các Corynebacterie gây bệnh: C diphtheriae

 Các Clostridium: C difficile, C perfringens và các

VK kỵ khí gram dương khác như Peptococcus,

Peptostreptococcus.

4.1.8 Dược động học

 Vancomycin không hấp thu qua đường uống

Dạng uống trị viêm ruột màng giả do Clostridium

difficile, viêm ruột do tụ cầu Staphylococcus.

 Đường tiêm tĩnh mạch được dùng để điều trị

những nhiễm trùng vi khuẩn gram (+)

 Vancomycin phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch

màng phổi, dịch màng trong tim và dịch cổ

trướng

 Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm màng

não và tuổi tác của bệnh nhân

 Phân bố vào mô xương kém khi không có viêm và

trung bình trong trường hợp có viêm.

4.1.9 Tác dụng phụ

 Với các bào chế phẩm hiện nay đã được biến

đổi và tinh khiết hóa nên tác dụng phụ không đáng kể.

 Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tĩnh

mạch (13%).

 Độc tính tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bị

suy thận hoặc điều trị song song với một kháng sinh gây độc ở tai khác, thường là các

aminosid.

 Độc tính trên thận gây ra bởi sự đơn trị với

vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng kể khi vancomycin dùng kết hợp với aminosid.

4.1.10 Chỉ định

 Nhiễm trùng nặng do Streptococcus aureus hoặc

Streptococcus coagulase negative đề kháng

methicillin

 Nhiễm trùng liên cầu (Streptococcus) ở những

bệnh nhân dị ứng với beta lactamin, bao gồm

viêm màng trong tim.

 Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề

kháng khác như vài Corynebacterium đề kháng hay những Pneumococcus đề kháng với

penicillin.

 Viêm ruột do Clostridium difficile

 Ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh nhân bị ung thư.

NHR

H2C HOHO OH

H

H

O

OC

-HO

OH O

CH2OH

O HO

HO

NHCOCH3O

O HO

H H

H

H H

 Về mặt sử dụng, teicoplanin ưu điểm hơn

vancomycin:

- thời gian bán hủy dài hơn;

- sự hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương;

- độc tính tai và thận kém hơn vancomycin.

tính xương và mô mềm, nhiễm trùng do thẩm

phân màng bụng

tim hay chỉnh hình cũng như để phòng ngừa

nhiễm trùng do viêm màng trong tim ở bệnh nhân có nguy cơ.

Teicoplanin