Thuốc cephalosporin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

 Sự thay đổi trên R 3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas...  Trên cầu khuẩn gram - cephalosporin II mạnh

N

NH

O O

R 1

H H

3 4

5

6 7

Cephalosporin

S

2 COOH

R 2

R 1

3 4

5

6 7

S

COOH

R 2

 Cephalosprin I

•NHÓM 1: cefalotin,

•NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin,…

•NHÓM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…

 Cephalosprin thế hệ II

Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…

 Cephalosporin thế hệ thứ III

Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam

 Cephalosporin thế hệ thứ IV

Cefpirom, cefipim

Cephamycin: khung cephem, C7  methoxylation

Carbacephem: khung cephem, S5  C

Oxacephem: khung cephem, S5  O

N NH

5 6

O O

R 1

3

4 5

6 7

H 2 C

COOH

R 2

Carbacephem

N NH

O O

R 1

R 3 H

3 4

5 6

 Cephalosporin BTH có những nhóm thế rất khác nhau

trên C3 và chuỗi acylamino ở vị trí 7

 Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hay este

 Phân tử có 2C* [C6(R) và C7(R)]: có hoạt tính

 Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ,

MIC) và tính bền của phân tử

N O

X

H N

R 7 O

R

R 3

1

3 7

H

DẪN CHẤT CEPHEM

Liên quan cấu trúc – tác dụng

 Sự đề kháng với -lactamase có thể có được bằng β

sự lựa chọn hợp lý R, R 7 và X.

 Sự thay đổi trên R 3 làm thay đổi đặc tính dược

động học của phân tử (gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas).

N O

X

H N

R 7 O

R

R 3

1

3 7

HDẪN CHẤT CEPHEM

Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tất cả các Cef sử dụng trong điều trị được là d/c BTH.

Bán tổng hợp từ cephalosporin C

Cephalosporin C thủy giải tạo 7-amino-cephalosporanic ACA), sau đó có thể biến đổi (hoặc không) ở R 3 , tiếp tục được acyl hóa bằng acid clorid thích hợp.

(7-N O

HOOC

NH 2

Cephalosporin C

ĐIỀU CHẾ

acid 2-hydroxy adipic 7-ACA

NOCL HCOOH

O

COOH COOH

H2N

+ N(C2H5)3 + HN +

(C2H5)3.Cl

-ÑIEÀU CHEÁ

Bán tổng hợp từ penicillin

Nguyên tắc là mở rộng vòng thiazolidinyl của PNC bằng cách gắn thêm một nhóm CH 2 ở vị trí 2 sau đó biến vòng penam thành vòng cephem.

N

S H H

3

CH3R

ĐIỀU CHẾ

 Các base mở vòng azetidin-2-on  d/c acid

cephalosporic không có hoạt tính sinh học

 Những tác nhân ái nhân mở vòng có thể là:

 NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic

 Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic.

N

H H N R O O

H

S

R3COOH

N

H H N R O O

H

S

R3COOH H

N

H H N R

O H S

R3COOH

 các amin (amino phân) tạo amid không có hoạt tính

sinh học

N

H H N R

NH2OH

N

H H N R

O O

H

S

R3COOH NHOH

H acid hydroxamic

Sự tấn công của tác nhân ái điện tử AE: ngược lại với penicillin, các cephalosporin bền hơn trong môi trường acid

HÓA TÍNH

Tính không bền của vòng beta lactam

 Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như

các acid α,β bất bão hòa khá mạnh:

 Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm

 Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim

acetyl và cefpodoxim procetyl)

N O

X

H N

R 7 O

H

HÓA TÍNH

Tính acid

 Nhóm bền: CH 3 , NH 2 -COCH 2 -( carbamoyloxymethyl ), Cl

rất dễ bị thủy giải, bằng enzym hoặc hóa học

N

H H N R O O

H

S

CH2OAc COOH

N

H H N R O O

H

S

CH2OH COOH

N

H H N R O O

H

S

O O

Nhóm acetoxymethyl cũng là mục tiêu của phản ứng SN bởi các tác nhân ái nhân nitơ hoặc lưu huỳnh

Phản ứng này được ứng dụng để điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp.

HÓA TÍNH

Phản ứng nhóm thế R3

 Nhóm acylamino ở 7-β  tính bền cephalosporin.

 Sự cản trở không gian gần vòng β-lactam ngăn cản tác

dụng của β-lactamase do vậy có t/d bảo vệ

 Điều này đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất

α-alcoxyimin.

N O

X

H N

R 7 O

H

HÓA TÍNH

Phản ứng chuỗi acylamino

Cephalosprin I

NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

N

H H N

R S

N

Cefalotin Cefapirin Cefacetril

Bị thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêmCó mặt nhóm acetoxymethyl ở vị trí 3

Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vị trí 7 Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963

H H N

R3

Cefaloridin

Cefazolin

 R và R3 là dị vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl

 Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain

 Bền vững hơn của phân tử và dị vòng thiazdiazolyl

 Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học

 Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm

Cephalosprin I

NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin

H

S

Cl COO-

NH3+

N

H H N O

N N N H

Cefalexin Cefadroxil Cefradin

Cefaclor Cefatrizine

N

H H N O

O

H

S

CH3COOH

NH3

R

+ (R)

 Có chứa nhóm α- amino trong phân tử (tương tự

ampicillin)

 Cefaclor chứa Cl ở C3  lipophile, nhưng làm

vòng β lactam kém bền.

 Cấu trúc α- amino  phân tử thêm một C*, cấu

dạng R có hoạt tính

 Nhóm này dùng đường uống

Cephalosprin I

N.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin

 Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram (+), gram

(-) và vài trực khuẩn gram (-).

 Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm

 Trên cầu khuẩn, cepha thế hệ I không thể hiện ưu

điểm nào hơn so với penicillin.

 Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae,

Salmonella… ,

 Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản

xuất cephalosporinase: Enterobacter, Serratia,

Providencia, Pseudomonas.

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Những phân tử có cấu trúc thay đổi,

Có đặc tính kháng lại beta lactamase

Cefamandol Cefuroxim

R=H

R=CHO

N N N

NCH3N

H H N O O

N

H

OCH3N

O S

Cefoxitin

Cephalosprin thế hệ II

cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl, cefoxitin…

 Cefamandol: OR (R = H, cephalosporin α-hydroxyl),

dùng dạng este của acid formic (R = CHO, nafat

cefamandol).

 Cefuroxim (cepha α-alcoxyimin) là tiền chất của

những cephalosporin thế hệ sau Nhóm N-OCH 3 (bền đối với beta lactamase và hướng phổ sang vi khuẩn gram âm, thường gặp lại trong cepha thế hệ 3); nhóm

R 3 là carbamat.

 Cefoxitin (cephamycin), R 3 là carbamat, R giống

cefalotin, OCH 3 ở vị trí R 7

 Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin

I.

 Trên cầu khuẩn gram (-) cephalosporin II mạnh hơn

cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng

penicillin.

 hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (đường ruột

đề kháng với cephalosporin I) mắc phải tại bệnh

viện:

 cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter

 cefuroxim và cefamandol đặc biệt có hoạt tính

Cephalosporin thế hệ thứ III

cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, …

Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ

trước:

 Tác dụng mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC

thấp.

 Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II

không đến được.

 Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu

bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống.

 α-Sulfocephalosporin: cefsulodin, rất bền đối với

beta lactamase.

 Ureido cephalosporin: cefoperazon,

 Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, tác dụng

phụ trên sự đông máu và có tác động giống

antabuse

 Methoxyimino cephalosporin: hoạt tính kháng

khuẩn mạnh; gồm: cefotaxim, cefmenoxim,

ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim,

cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl.

Cephalosporin thế hệ thứ III

H H

N

C2H5O

O O

HO

N N N N

CH3

Cefoperazon

Cefotiam N N

N N

NCH3

CH3

S COOH

N H

O N S

H2N

H H N

N OCH3N

N N

N

NCH3S

H

Cefotaxim Cefmenoxim

Ceftriaxon Ceftizoxim Methoxyimino-cephalosporin

H H N O

H

S O

N OCH3

OCH3

O O

H3C O O CH3

CH3O

N S

H2N

Cefpodoxim proxetil

N

H H N O

H

S

COOO

-N O

+ N

CH3COOH

CH3N

S

H H N O

H

S

COOH O

NO

COOH

N S

H2N

Ceftazidim Cefixim

 Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram (-)

 Trên chủng gram (+) và hiếu khí ít có thay đổi

 Hoạt tính chủ yếu trên Enterobacterie đa đề kháng:

cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam

 Cefotaxim có MIC rất thấp với Enterobacterie đa đề

kháng, Haemophilus influenzae và Neisseria

(meningitidis và gonorrhoeae)

Cefotaxim tác động trên những vi khuẩn gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosae) tốt hơn từ 10 đến

100 lần so với các cephalosporin cổ điển.

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin III

Kháng sinh này cũng nhạy với các vi khuẩn gram

dương (Streptococcus ABCG và Streptococcus

pneumoniae).

 Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên

Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria.

 Moxalactam cũng có tác động trên pneumococcus

và trên vài mầm yếm khí.

 Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt trên P aeruginosae,

nhưng ít công hiệu trên Enterobacterie.

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin III

 Cephalosporin III đa tác dụng:

 Cefoperazon tốt trên VK gram (-), cả P

aeruginosae

 Ceftazidim hoạt tính rất tốt trên P aeruginosae

 Cefotiam hiệu quả trên đa số Enterobacterie và

Haemophilus Phổ của chất này cũng bao gồm cầu khuẩn gram dương và gram âm, nhất là

Staphylococcus nhạy meticillin

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin III

Cephalosporin thế hệ thứ IV

Cefpirom, cefipim

 Cefpirom (1994) có chứa ở C 3 của nhân cephem một nhân

cyclopentenopyridin  tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn gram (+) và enterobacterie, VK tiết cephalosporinase.

 Cefepim (1994) chứa ở C 3 của nhân cephem nhân 3-(N-methyl

pyrrolidin).

S

R2O

COOH

HN CO

C N

 Cefpirom có phổ kháng khuẩn rất cân bằng với hoạt

tính tốt trên cầu khuẩn gram dương bao gồm cả S pneumoniae đề kháng Penicillin G

Hoạt tính trên Enterobacterie cũng rất tốt gồm cả

những chủng tiết beta lactamase Hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae.

 Cefepim kém hoạt tính trên S aureus so với

cefpirom, nhưng hoạt tính này tốt hơn so với

ceftazidim Hoạt tính trên Enterobacterie và

P.aeruginosae tương tự cefpirom.

Phổ kháng khuẩn Cef IV

Cefotetan, chất này tương tự cefoxitin bởi dị vòng dithietan ở vị trí 7 và nhóm tetrazolylthiomethyl ở vị trí 3, trong điều trị được dùng ở dạng muối dinatri.

N

H

OCH3N

O HOOC

H2N O

N N

N N

CH3

Cefotetan

NHÓM CEPHAMYCIN

 Cấu trúc 1-oxacephem  kháng mạnh trên gram (-) hiếu khí

 Ưùc chế không thuận nghịch đối với beta lactamase, nhờ

nguyên tử Oxy ở vị trí 1, giới hạn đề kháng vi khuẩn

 Sự hiện diện của nhóm 7α-methoxy  bền với beta

lactamase.

N

H

OCH3N

N N N

NCH3

Moxalactam

NHÓM OXACEPHAMYCIN (Cef III)

Moxalactam (Latamoxef)

 Cephalosporin thế hệ 1 và 2 được dùng trong dự

phòng phẫu thuật nhất là những trường hợp có nguy cơ nhiễm Staphylococcus sau mổ Có thể dùng trong những trường hợp nhiễm trùng ngoài bệnh viện…

 Cephalosporin thế hệ 3 và 4 được dùng điều trị

nhiễm trùng Pseudomonas; điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện…

CHỈ ĐỊNH CHUNG

 Dị ứng: ít hơn Penicillin

 Độc tính với thận: đặc biệt đối với cefaloridin, khi

phối hợp với các kháng sinh khác có độc tính ở thận

 Rối loạn về máu: ks có nhóm thế tetrazol

(cefoperazon, cefotiam, cefamandol, cefotetan,

moxalactam)

 Nhóm SH có thể đưa tới sự thành lập prothrombin,

có thể xảy ra xuất huyết.

 Một số cephalosporin như cefamandol, cefoperazon,

cefotetan, moxalactam có tác động antabuse, tránh dùng chung với rượu.

ĐỘC TÍNH