Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận

ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường týp 2 là một bệnh nội tiết - chuyển hóa đang gia tăng nhanh chóng, ước tính của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đến năm 2025 có khoảng 300 -350 triệu người mắc đái tháo đường, chiếm 5,4% dân số thế giới, các biến chứng cấp và mạn tính là nguyên nhân dẫn đến tàn phế hoặc tử vong của bệnh nhân [1], [29]. Các biến chứng mạn tính của đái tháo đường týp 2 bao gồm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Trong đó tổn thương thận do đái tháo đường hay còn gọi bệnh thận mạn tính do đái tháo đường là biến chứng mạch máu nhỏ xuất hiện sớm, gặp với tỉ lệ cao, là nguyên nhân thường gặp làm suy giảm sức khỏe và gây tử vong ở bệnh nhân [16], [104]. Có nhiều yếu tố nguy cơ, nguyên nhân gây tổn thương thận trong đó 3 cơ chế đóng vai trò chủ yếu gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và yếu tố di truyền. Bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân đái tháo đường được xác định dựa vào các dấu hiệu tổn thương thận và biến đổi mức lọc cầu thận. Microalbumin niệu (MAU) được coi là dấu hiệu có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chNn đoán tổn thương thận giai đoạn sớm [50 ],[73]. Tuy vậy, microalbumin niệu có thể xuất hiện do tăng huyết áp, chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố làm xuất hiện dương tính giả. Mức lọc cầu thận là chỉ số có giá trị theo dõi biến đổi chức năng thận cũng như chNn đoán giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường. Phương pháp đánh giá mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải qua thận của chất đồng vị phóng xạ có độ chính xác cao nhưng đòi hỏi máy móc hiện đại và kỹ thuật chuyên khoa nên không được áp dụng rộng rãi. Phương pháp đang được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là ước lượng mức lọc cầu thận dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh. Tuy nhiên, ở giai đoạn sớm của tổn thương thận mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh chưa khách quan, đôi khi tổn thương thận mức nặng nề nhưng mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh biến đổi chưa rõ [38]. Vì thế, cần có thêm những phương pháp, dấu ấn có thể phát hiện sớm cũng như theo dõi tiến triển tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tìm ra nhiều chất chỉ điểm sinh học (biomarker) hứa hẹn có giá trị trong chNn đoán giai đoạn sớm tổn thương thận do đái tháo đường trong đó có cystatin C [49]. Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các tế bào có nhân của cơ thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận, được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận. Do vậy, ở người khỏe mạnh nồng độ cystatin C huyết thanh luôn ổn định còn nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở mức rất thấp [60]. Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi kích thước các lỗ lọc sẽ làm thay đổi khả năng lọc cystatin C ở cầu thận, gây biến đổi nồng độ cystatin C trong huyết thanh [92]. Bên cạnh đó, khi ống thận bị tổn thương làm giảm khả năng tái hấp thu và chuyển hóa cystatin C tại ống thận, dẫn tới sự biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu [90],[132]. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ về biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn thương thận, creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai đoạn bệnh thận mạn tính, tổn thương võng mạc, thiếu máu và tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận.

PHẠM QUỐC TOẢN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH, NƯỚC TIỂU Ở

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu

Mã số: 62.72.01.46

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Trung Vinh

TS Nguyễn Văn Tiến

HÀ NỘI – 2015

Phòng Sau đại học Học viện quân y, Đảng ủy – Ban giám đốc Bệnh viện quân

y 103, Ban lãnh đạo Bệnh viện Nội tiết trung ương đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án tiến sĩ

Xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Hoàng Trung Vinh, Chủ nhiệm khoa Thận và Lọc máu - Bệnh viện 103, TS Nguyễn Văn Tiến, nguyên Giám đốc Bệnh viện Nội tiết trung ương, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này cũng như trong công tác và trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Đoàn Văn Đệ, Chủ nhiệm Bộ môn Tim – Thận – Khớp – Nội tiết, Học viện quân y; PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, PSG.TS Lê Việt Thắng, TS Bùi Văn Mạnh và các giáo viên Bộ môn đã giúp

đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án

Xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thiện bản luận án

Xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tập thể cán bộ nhân viên các Khoa Thận – tiết niệu, Khoa Điều trị theo yêu cầu, Khoa Tim mạch, Khoa Sinh hóa, Phòng Kế hoạch tổng hợp thuộc Bệnh viện Nội tiết trung ương đã tạo điều kiện cho tôi thu thập số liệu để hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên khoa Thận và lọc máu, Khoa Sinh hóa Bệnh viện 103, Labo Protein và độc chất thuộc Trung tâm sinh y dược học Quân sự - Học viện quân y đã tạo điều kiện thuân lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này

Xin được gửi lời tri ân chân thành tới bố mẹ, anh chị em đã luôn động viên tôi trong cuộc sống và trong công tác Xin được bày tỏ lòng biết ơn tới người vợ đảm đang và hai con gái yêu quý của tôi, những người luôn sát cánh, ủng hộ và là hậu phương vững chắc cho tôi trên con đường nghiên cứu khoa học

Xin cảm ơn các anh chị, các bạn đồng nghiệp đã luôn cổ vũ động viên

và tạo thuận lợi cho tôi trong quá trình công tác cũng như suốt quá trình học tập các cấp học

Hà Nội, ngày 6 tháng 6 năm 2015

Phạm Quốc Toản

Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào trước đây Nếu có gì sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

Phạm Quốc Toản

Trang phụ bìa

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Mục lục

Các chữ viết tắt trong luận án

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3

1.1.1 Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3

1.1.2 Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường 6

1.1.3 Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường 8

1.1.4 Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận 11

1.2 Cystatin C để đánh giá biến chứng thận do đái tháo đường 12

1.2.1 Đại cương về cystatin C 12

1.2.2 Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận 18

1.2.3 Cystatin C và mối liên quan với một số biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 25

1.2.4 Một số nghiên cứu về vai trò cystatin C trong bệnh thận 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chu)n lựa chọn đối tượng nghiên cứu 34

2.1.2 Tiêu chu)n loại trừ đối tượng nghiên cứu 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.3 Các tiêu chu)n đánh giá, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 41

2.2.4 Xử lý số liệu và đạo đức y học trong nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 49

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể 49

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 51

3.1.3 Một số đặc điểm chung ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận 52

3.2 Nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở đối tượng nghiên cứu 54

3.3 Mối liên quan của cystatin C với thể tổn thương thận, albumin niệu, creatinin, mức lọc cầu thận và một số biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 60

3.3.1 Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn thương thận 60

3.3.2 Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với albumin niệu 62

3.3.3 Mối liên quan cystatin C huyết thanh với creatinin và mức lọc cầu thận 64

3.3.4 Mối liên quan cystatin C với HbA1c, tổn thương mắt, thiếu máu, tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận 73

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 79

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 79

4.1.1 Tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, thời gian phát hiện đái tháo đường 79

4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 81

4.2 Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân nghiên cứu 85

4.2.1 Biến đổi nồng độ cystatin C huyết thanh 85

4.2.2 Biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu 90

4.3.2 Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với albumin niệu 96 4.3.3 Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin huyết thanh và

mức lọc cầu thận 100 4.3.4 Mối liên quan giữa cystatin C với HbA1c, tổn thương đáy mắt,

thiếu máu, tăng huyết áp 108

KẾT LUẬN 112 KIẾN NGHN 114 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ACR: Albumin:creatinine ratio

(Tỉ lệ nồng độ albumin/creatinin trong nước tiểu)

AGEs: advanced glycation end products

(sản phNm chuyển hóa trung gian của glucose)

GFR: estimated glomerular filtration rate (Mức lọc cầu thận)

HATT: Huyết áp tâm thu

HATT: Huyết áp tâm trương

HCTH: Hội chứng thận hư

KDIGO: Kidney disease improving global outcomes

(Hiệp hội nâng cao hiệu quả toàn cầu kiểm soát bệnh thận) KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

(Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận Hoa Kỳ)

MAU: Microalbumin niệu

MAC: Macroalbumin niệu

MLCT: Mức lọc cầu thận

MLCTcre: Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin

OR: Odds ratio (Tỉ suất chênh)

RROS: reactive oxygen species (gốc oxy hóa hoạt động) STC: Suy thận cấp

STMTGĐC: Suy thận mạn giai đoạn cuối

STMT: Suy thận mạn tính

THA Tăng huyết áp

VEGF: vascular endothelial growth factor

(Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu)

1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu 9

1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính KDOQI- 2002 10

1.3 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2013 10

2.1 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO – 2012 42

2.2 Phân loại tổn thương thận dựa vào tỉ lệ albumin/creatinin niệu 42

2.3 Phân độ tăng huyết áp theo JNC 7 43

2.4 Tiêu chuNn phân loại chỉ số khối cơ thể áp dụng cho người Châu Á theo tổ chức y tế thế giới (WHO - 2004) 43

2.5 Phân loại thiếu máu áp dụng cho người lớn theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO - 2011) 44

2.6 Đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường theo khuyến cáo của Hội nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam 44

3.1 Số lượng đối tượng nghiên cứu của từng nhóm 49

3.2 So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu 49

3.3 So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 50

3.4 So sánh tỉ lệ, giá trị trung bình chỉ số khối cơ thể của bệnh nhân 50

3.5 So sánh tỉ lệ, giá trị trung bình thời gian phát hiện đái tháo đường 51

3.6 So sánh tỉ lệ một số biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 51

3.7 So sánh tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát glucose, HbA1c mức kém giữa 2 nhóm bệnh nhân 52

3.8 So sánh tỉ lệ giới giữa các thể tổn thương thận do đái tháo đường (n = 136) 52

3.9 So sánh tỉ lệ biến chứng mắt, tăng huyết áp, thiếu máu ở các thể tổn thương thận (n = 136) 53

3.10 Tỉ lệ BN dựa theo phân loại mức lọc cầu thận của KDIGO-2012 53

ml/p so với nhóm chứng bệnh 54 3.12 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C huyết thanh ở đối

tượng nghiên cứu 54 3.13 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu ở đối tượng

nghiên cứu 55 3.14 Giá trị X ± 2SD của cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở nhóm

chứng khỏe mạnh 55 3.15 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C huyết thanh ở nhóm tổn

thương thận so với nhóm chứng bệnh 56 3.16 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C nước tiểu ở nhóm tổn

thương thận so với nhóm chứng bệnh 56 3.17 Nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh liên quan với nhóm tuổi

của bệnh nhân đái tháo đường 57 3.18 Nồng độ cystatin C nước tiểu liên quan với nhóm tuổi của bệnh

nhân đái tháo đường 58 3.19 Mối liên quan nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh với giới ở

BN đái tháo đường 58 3.20 Mối liên quan cystatin C nước tiểu với giới 59 3.21 Mối liên quan giữa cystatin C, creatinin huyết thanh với thời gian

phát hiện đái tháo đường týp 2 59 3.22 Mối liên quan giữa cystatin C nước tiểu với thời gian phát hiện đái

tháo đường týp 2 60 3.23 So sánh giá trị trung bìn nhóm chứng bệnh 60 3.24 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu của bệnh

nhân ở các thể tổn thương thận và không tổn thương thận 61

3.26 So sánh tỉ lệ bệnh nhân dựa vào mức cystatin C nước tiểu giữa các

thể tổn thương thận 62 3.27 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh

và mức lọc cầu thận tính bằng 2 chỉ số ở bệnh nhân có mức lọc cầu

thận ước lượng bằng creatinin trong khoảng 60 – 90 ml/p 62 3.28 Mô hình hồi quy logistic đa biến xác định mối liên quan cystatin C

và creatinin huyết thanh tới sự xuất hiện tổn thương thận ở bệnh nhân nghiên cứu (n = 205) 63 3.29 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng

dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu

thận ước lượng dựa vào creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 tổn thương thận (n=136) 64 3.30 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng

dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu

thận ước lượng dựa vào creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 66 3.31 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng

dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu

thận ước lượng dựa vào creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 MAU (+) (n = 61) 68 3.32 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng dựa

vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu thận ước

lượng dựa vào creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 MAC (+) (n = 37) 70 3.33 So sánh tỉ lệ bệnh nhân theo mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

cystatin C và creatinin huyết thanh theo phân mức mức lọc cầu

thận của KDIGO (2012) 72

thận 73 3.35 Mối liên quan giữa cystatin C với mức HbA1c 73 3.36 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tổn thương

võng mạc khi soi đáy mắt 74 3.37 Liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tăng huyết áp 75 3.38 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thiếu máu 76 3.39 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,

creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tổn thương đáy mắt khi soi ở BN đái tháo đường tổn thương thận (n =136) 77 3.40 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,

creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện thiếu máu ở BN đái tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 77 3.41 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,

creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tăng huyết áp ở BN đái tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 78 4.1 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 86 4.2 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 94

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1 Tương quan độ thanh thải 125

I cystatin C (●) với 51

Cr-EDTA (□) và

131

I-apratinin (▼) sau khi tiêm vào tĩnh mạch chuột 14

1.2 Nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở các thời điểm trong ngày 18

1.3 Biến đổi nồng độ cystatin C niệu ở bệnh nhân suy thận cấp 28

1.4 Tương quan MLCT ước lượng theo cysatin C và creatinin huyết

thanh so với MLCT tính theo 51

Cr-EDTA 29 2.1 Đường cong xác định bằng thuốc thử cystatin C nước tiểu với nồng

độ chuNn 40

3.1 Tương quan giữa nồng độ cystatin C nước tiểu với microalbumin

niệu ở bệnh nhân MAU (+) (n = 45) 64

3.2 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh

nhân tổn thương thận (n = 136) 65

3.3 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với

mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận (n = 136) 65

3.4 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 tổn thương thận (n = 136) 66

3.5 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh

nhân đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 67

3.6 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với

mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 67

3.7 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

creatinin ở BN đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 68

3.8 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh

nhân MAU (+) (n = 61) 69

đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 69

3.10 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 70

3.11 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh

nhân MAC (+) (n = 37) 71 3.12 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với

mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân MAC (+)

(n = 37) 71 3.13 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAC(+) (n = 37) 72

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 4

1.2 Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường

týp 2 5 1.3 Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo

đường týp 2 6

1.4 Tái hấp thu albumin, cystatin C bởi phân tử megalin tại ống thận 15

1.1 Cấu trúc phân tử của cystatin C 13

1.2 Mối liên quan kích thước lỗ lọccầu thận và kích thước các chất tan 23

2.1 Nguyên lý định lượng cystatin C huyết thanh 38

2.2 Mức độ hấp thụ ánh sáng đo được của các mẫu chuNn có nồng độ biết trước 38

2.3 Đường chuNn xác định bằng thuốc thử có nồng độ chuNn biết trước 38

2.4 Nguyên lý kỹ thuật định lượng cystatin C nước tiểu 39

3.1 Đường cong ROC biểu thị giá trị chNn đoán tổn thương thận của cystatin C và creatinin huyết thanh (n = 205) 63

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường týp 2 là một bệnh nội tiết - chuyển hóa đang gia tăng nhanh chóng, ước tính của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đến năm 2025 có khoảng 300 -350 triệu người mắc đái tháo đường, chiếm 5,4% dân số thế giới, các biến chứng cấp và mạn tính là nguyên nhân dẫn đến tàn phế hoặc tử vong

của bệnh nhân [1], [29] Các biến chứng mạn tính của đái tháo đường týp 2 bao gồm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ Trong đó tổn thương

thận do đái tháo đường hay còn gọi bệnh thận mạn tính do đái tháo đường là

biến chứng mạch máu nhỏ xuất hiện sớm, gặp với tỉ lệ cao, là nguyên nhân

thường gặp làm suy giảm sức khỏe và gây tử vong ở bệnh nhân [16], [104]

Có nhiều yếu tố nguy cơ, nguyên nhân gây tổn thương thận trong đó 3

cơ chế đóng vai trò chủ yếu gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và

yếu tố di truyền Bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân đái tháo đường được xác định dựa vào các dấu hiệu tổn thương thận và biến đổi mức lọc cầu thận Microalbumin niệu (MAU) được coi là dấu hiệu có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chNn đoán tổn thương thận giai đoạn sớm [50],[73] Tuy vậy, microalbumin niệu có thể xuất hiện do tăng huyết áp, chịu ảnh hưởng nhiều

yếu tố làm xuất hiện dương tính giả Mức lọc cầu thận là chỉ số có giá trị theo dõi biến đổi chức năng thận cũng như chNn đoán giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường Phương pháp đánh giá mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải qua

thận của chất đồng vị phóng xạ có độ chính xác cao nhưng đòi hỏi máy móc

hiện đại và kỹ thuật chuyên khoa nên không được áp dụng rộng rãi Phương pháp đang được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là ước lượng mức

lọc cầu thận dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh Tuy nhiên, ở giai đoạn

sớm của tổn thương thận mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh chưa khách quan, đôi khi tổn thương thận mức nặng nề nhưng mức lọc

cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh biến đổi chưa rõ [38] Vì

thế, cần có thêm những phương pháp, dấu ấn có thể phát hiện sớm cũng như theo dõi tiến triển tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tìm ra nhiều chất chỉ điểm sinh học (biomarker) hứa hẹn có giá trị trong chNn đoán giai đoạn sớm tổn thương thận do đái tháo đường trong đó có cystatin C [49]

Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các

tế bào có nhân của cơ thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận, được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận Do vậy, ở người khỏe mạnh

nồng độ cystatin C huyết thanh luôn ổn định còn nồng độ cystatin C trong

nước tiểu ở mức rất thấp [60] Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi kích

thước các lỗ lọc sẽ làm thay đổi khả năng lọc cystatin C ở cầu thận, gây biến đổi nồng độ cystatin C trong huyết thanh [92] Bên cạnh đó, khi ống thận bị

tổn thương làm giảm khả năng tái hấp thu và chuyển hóa cystatin C tại ống

thận, dẫn tới sự biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu [90],[132] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ về biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn thương thận, creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai đoạn bệnh thận mạn tính, tổn thương võng mạc, thiếu máu và tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2

Tổn thương thận do đái tháo đường là biến chứng gặp với tỉ lệ cao, từ

20 đến 40% tùy theo từng đối tượng nghiên cứu Tỉ lệ bệnh nhân tiến triển từ không có albumin niệu sang thể có albumin niệu vào khoảng 2 %/năm; tỉ lệ

BN chuyển từ microalbumin niệu sang marcroalbumin niệu là 2,5%/năm; tỉ lệ

BN chuyển từ marcroalbumin niệu sang suy thận trung bình 2%/năm Tốc độ

tiến triển của giảm mức lọc cầu thận từ 2 – 20 ml/phút/năm, trung bình vào khoảng 12 ml/phút/năm [79], [142] Hậu quả cuối cùng là suy thận mạn tính giai đoạn cuối, làm gia tăng tỉ lệ BN suy thận giai đoạn cuối do đái tháo đường nhất là ở các nước phát triển, theo thống kê năm 2012 ở Hoa Kỳ tỉ lệ

BN suy thận mạn giai đoạn cuối do đái tháo đường là trên 40% [40] Tại Việt Nam, một số công bố kết quả nghiên cứu trên các đối tượng khác nhau cho

thấy tỉ lệ biến chứng thận cũng ở mức cao 22,7 – 38,9% [8], [15] Biến chứng

thận ở BN đái tháo đường thường đi kèm với các biến chứng mạn tính khác

bởi nó là hậu quả tổn thương lan tỏa hệ thống mạch máu lớn và mạch máu

nhỏ ở BN đái tháo đường Suy chức năng thận làm gia tăng rối loạn nội môi,

trầm trọng thêm rối loạn chuyển hóa trong cơ thể người bệnh, làm tăng nặng các biến chứng khác, tăng tỉ lệ tử vong ở BN đái tháo đường [13]

1.1.1 Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2

Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường cho đến nay vẫn

chưa được hiểu biết một cách đầy đủ Tuy vậy, có 3 yếu tố chủ yếu trong cơ

chế bệnh sinh gây biến chứng thận bao gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động học và yếu tố di truyền ở BN đái tháo đường týp 2 [35], 142]

* Rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa gây nên tổn thương thận

do đái tháo đường týp 2 bao gồm nhiễm độc trực tiếp glucose, sự gắn kết

glucose vào phân tử protein, sự hình thành các sản phNm chuyển hóa trung gian của glucose (advanced glycation end products - AGEs) và sự tăng cường chuyển hóa qua con đường hexosamin, con đường DAG-protein kinase C, kết

quả là làm tăng các gốc oxy hóa hoạt động (reactive oxygen species - ROS), các gốc oxy hóa hoạt động quay trở lại tác động kích thích các yếu tố trên làm thúc đNy rối loạn chuyển hóa [35]

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2

Thêm nữa, người ta cũng thấy được sự liên quan của các yếu tố phát triển (growth factors) trong cơ chế tổn thương thận do đái tháo đường Yếu tố phát triển chuyển dạng ß1 (transforming growth factor ß1) và yếu tố phát triển

tổ chức liên kết (connective tissue growth factor) có thể gây nên xơ hóa màng mao mạch và kẽ thận [110] Hóc môn phát triển (Growth hormon) và yếu tố phát triển giống insulin-1 (insulin-like growth factor-1) liên quan chặt chẽ tới

sự tăng siêu lọc và phì đại ở cầu thận Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF) tăng lên có liên quan đến quá

trình xơ hóa kẽ thận Angiotensin II cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế

tổn thương, nó gây nên tăng áp lực trong lòng mao mạch cầu thận đồng thời làm tăng tính thấm của mao mạch cầu thận với protein, sự tăng lên của Angiotensin II cũng làm tăng sinh thành mao mạch [35]

Sơ đồ 1.2: Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái

tháo đường týp 2

* Rối loạn huyết động: sự biến đổi do rối loạn chuyển hóa làm tổn

thương các mao mạch cầu thận gây nên rối loạn huyết động tại đơn vị cầu

thận, làm tăng áp lực lọc ở mao mạch cầu thận, biến đổi điện tích và dầy màng lọc cầu thận, tăng kích thước các lỗ lọc trên màng lọc, dẫn tới sự biến đổi các cấu trúc và chức năng thận [26] Sự xuất hiện albumin qua cầu thận là

hậu quả của sự tăng áp lực trong cầu thận, sự mất đi lớp điện tích âm ở màng

nền cầu thận và tăng kích thước các lỗ lọc cầu thận Sự biến đổi của tế bào có chân lồi (podocyte) cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển bệnh thận do đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa làm mất các protein của chân lồi như nephrin và podocin dẫn tới mất khả năng đNy các phân tử có điện tích âm như

albumin, kết quả là albumin xuất hiện ở trong nước tiểu Tổn thương ống - kẽ

thận có thể là hậu quả của quá trình viêm gây ra bởi sự lắng đọng albumin tại ống lượn gần, làm dầy màng nền và phì đại ống thận, xơ hóa tổ chức kẽ và xơ

cứng động mạch Sự tiến triển đến suy thận ở một số BN đái tháo đường mà không không qua giai đoạn albumin niệu kết hợp với các bằng chứng mô

bệnh học đã hình thành nên một vài suy đoán về vai trò của ống thận trong sự

tiến triển này

Sơ đồ 1.3: Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2

* Yếu tố di truyền: tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN đái tháo đường, nó xuất hiện với tỉ lệ cao ở BN đái tháo đường có bố mẹ hoặc anh chị em ruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường [41], [113], [142]

Như vậy, cơ chế bệnh sinh bệnhlý thận ở BN đái tháo đường týp 2 bao

gồm 3 yếu tố chủ yếu đó là rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và ảnh

hưởng của yếu tố di truyền

1.1.2 Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường

* Tổn thương đại thể: ở giai đoạn sớm kích thước thận tăng lên nhất là

những BN có tăng lọc cầu thận, khi cầu thận xơ hóa tiến triển sẽ làm giảm kích thước thận và ở giai đoạn cuối thận teo nhỏ lại Động mạch ở vùng ranh

giới giữa tủy và vỏ thận nổi rõ do thành mạch bị xơ cứng Động mạch thận và các nhánh có thể có vữa xơ trong lòng mạch [98], [99]

* Tổn thương vi thể: ở từng kỹ thuật phân tích mô bệnh học khác nhau

có các hình ảnh tổn thương tương ứng

+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi quang học

- Cầu thận: ở giai đoạn sớm thể tích của cầu thận tăng thêm tới 70%,

diện tích màng lọc tăng 80% so với người không đái tháo đường Tổn thương

cầu thận bao gồm nhiều hình thái khác nhau: lan tỏa, dạng hạch, hyaline hóa

hoặc dạng hạch hoặc kết hợp của nhiều dạng tổn thương trên cùng BN [98]

Tổn thương lan tỏa biểu hiện các mao mạch thành dày, xơ hóa khoảng

kẽ và tăng sinh chất mầm gian mạch [26] Dầy màng nền cầu thận có thể xuất

hiện sớm, 2 năm từ khi được chNn đoán đái tháo đường Tăng sinh chất mầm gian mạch và xơ hóa khoảng kẽ thường được thấy ở BN có albumin niệu

Tổn thương dạng hạch thường xuất hiện ở cầu thận ngoại vi và vị trí là

ở khoang gian mạch, thành phần bên trong là các chất rỉ bao gồm các sản

phNm chuyển hóa glucose qua con đường không enzym, các protein, các lipoprotein và các thành phần huyết tương Tuy nhiên, tổn thương dạng hạch

có kích thước khác nhau, chỉ xuất hiện khoảng 12 – 46% tùy theo khoảng thời gian bị bệnh [98], [128]

Tổn thương dạng hyaline hóa hay còn gọi là dịch rỉ fibrin trong nang,

có thể xuất hiện ở khoảng giữa màng nền cầu thận và tế bào biểu mô có chân (podocyte) của khoang Bowman, còn gọi là dạng giọt Thành phần của hyalin bao gồm các thành phần của huyết tương, ngoài ra còn có các giọt lipid hoặc đại thực bào có chứa đầy các giọt lipid Khi lượng hyaline tích lũy nhiều sẽ làm bít kín giường mao mạch cầu thận Tổn thương dạng hyaline hóa xuất

hiện với tỉ lệ khoảng 60% ở các BN có tổn thương thận nhưng nó không phải

là tổn thương thận đặc hiệu ở BN đái tháo đường [99]

- Ống thận: tổn thương bao gồm phì đại ống thận và sự xâm nhập tế bào đơn nhân Cơ chế của tổn thương được cho là do thiếu máu, kích thích

của albumin niệu và rối loạn chuyển hóa, tổn thương ống kẽ thận đôi khi không đi cùng với tổn thương cầu thận [98] Các tế bào biểu mô ống thận

giảm kích thước và có thể bong mất, màng nền ống thận dầy lên, có thể các

vết nứt lan tỏa trên bề mặt, quá trình thoái hóa của tế bào ống thận được có

thể xuất hiện cả ở ống lượn gần và ống lượn xa [99]

- Mạch máu thận: tổn thương xuất hiện ở các động mạch và các tiểu động mạch thận Lớp nội trung mạc động mạch thận dầy lên thành nhiều lớp

mỏng có khả năng chun giãn Sự lắng đọng hyaline hóa ở các tiểu động mạch

xuất hiện sớm và thường xuyên ở BN đã có tổn thương thận [98]

- Khoảng kẽ: xơ hóa khoảng kẽ là biểu hiện thường gặp ở BN đã có tổn

thương thận, có thể có sự xuất hiện lympho T và các đại thực bào Khoảng kẽ giãn rộng do sự xuất hiện các tế bào thấy ở giai đoạn sớm, giai đoạn muộn có

sự gia tăng collagen và chất mầm gian mạch Mức độ xơ hóa khoảng kẽ liên quan chặt chẽ tới tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận ở BN đái tháo đường [99]

+ Tổn thương xác định dựa vào nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Có sự lắng đọng IgG ở dọc theo thành mao mạch cầu thận, ngoài ra còn

có IgM, C3, fibrinogen, albumin Mức độ lắng đọng thay đổi và không tương ứng với mức độ tổn thương cầu thận [99]

+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi điện tử

- Màng nền cầu thận: trên kính hiển vi điện tử thấy màng nền dầy lên ở

hầu hết các quai mao mạch cầu thận, đây được coi là thay đổi sớm nhất ở BN đái tháo đường có tổn thương thận [99]

- Khoang gian mạch: giãn rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo thành các hạch cùng với sự gia tăng số lượng tế bào gian mạch [99]

1.1.3 Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường

Bệnh thận do đái tháo đường được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn

sớm hay giai đoạn tiền lâm sàng (thể có mciroalbumin niệu) và giai đoạn

muộn hay giai đoạn có triệu chứng lâm sàng (thể macroalbumin niệu, suy

thận mạn tính) [14],[142] Gần đây, nhiều tác giả cho rằng biểu hiện sớm nhất

của bệnh thận do đái tháo đường là tăng mức lọc cầu thận thoáng qua do sự

tăng áp lực trong mao mạch cầu thận (sơ đồ 1.3), đó là sự khởi đầu tổn

thương thận nhưng không có biểu hiện lâm sàng của bệnh lý thận mà chỉ có các triệu chứng của bệnh đái tháo đường Tổn thương thận được phát hiện khi

có sự xuất hiện albumin niệu [24] Microalbumin niệu thời kỳ đầu xuất hiện không thường xuyên, xuất hiện khi kiểm soát glucose máu kém và ban ngày nhiều hơn ban đêm Ở thời kỳ sau microalbumin niệu xuất hiện thường xuyên

với nồng độ tăng lên, khoảng thời gian trung bình cho sự xuất hiện của microalbumin niệu từ 5 - 20 năm kể từ khi được chNn đoán đái tháo đường

Giai đoạn muộn hay giai đoạn bệnh thận lâm sàng được xác định khi có macroalbumin niệu (bảng 1.1) hoặc có sự giảm mức lọc cầu thận Triệu chứng lâm sàng đầu tiên thường là phù do rối loạn tái hấp thu nước tại ống thận Quá trình suy giảm chức năng thận sẽ nhanh hơn nếu có tăng huyết áp hệ thống,

mất nhiều albumin qua nước tiểu, thiếu máu và các biến chứng khác của bệnh nhân đái tháo đường

Bảng 1.1: Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu

Phân loại albumin/creatinin Tỉ lệ

niệu (mg/g)

Albumin niệu (mg/24 giờ)

Tốc độ thải albumin niệu (µg/phút) Không có tổn thương < 30 < 30 < 20 Mircoalbumin niệu 30 - 300 30 - 300 20 - 200 Marcroalbumin niệu > 300 > 300 > 200

Phân chia giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường áp dụng cách phân chia bệnh thận mạn tính nói chung, trong đó cách phân chia theo khuyến cáo

của Hội thận quốc tế (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes)

được nhiều tác giả sử dụng hơn cả Trước năm 2012, cách phân chia được sử

dụng rộng rãi là khuyến cáo chNn đoán và phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính năm 2002, khi đó KDIGO đang được điều hành bởi Hội thận học Hoa Kỳ (NKF-KDOQI), theo đó bệnh thận mạn tính chia thành 5 giai đoạn (bảng 1.2)

Bảng 1.2: Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính KDOQI- 2002

Giai đoạn (ml/phút/1,73 mMLCT 2

) Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

1 ≥ 90 Có thoặc tăng ổn thương thận, MLCT bình thường

2 60–89 Có tổn thương thận, MLCT giảm nhẹ

Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo 5 giai đoạn của khuyến cáo 2002đã giúp ích các nhà lâm sàng lượng hóa một cách tương đối bệnh

thận mạn tính, đồng thời là thang phân loại thống nhất để tham chiếu kết quả các nghiên cứu trên thế giới Tuy nhiên, cách phân loại này chủ yếu dựa vào

mức lọc cầu thận mà chưa phản ánh mức độ tổn thương thận, hạn chế khi phân loại BN có albumin niệu nhiều nhưng mức lọc cầu thận chưa giảm Cách phân loại được đưa ra trong khuyến cáo của KDIGO năm 2013 có xét đến

mức albumin niệu Cách phân loại này phù hợp hơn trong phân loại tổn

thương thận do đái tháo đường

Bảng 1.3: Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2012

Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2013 dựa vào cả

mức lọc cầu thận và mức albumin niệu Có 5 vùng màu khác nhau (xanh, vàng nhạt, vàng đậm, đỏ nhạt và đổ đậm) tương ứng tiên lượng mức độ nặng

của bệnh thận mạn tính (bảng 1.3)

Trong khuyến cáo của KDIGO – 2013 lần đầu tiên cystatin C được đưa vào như một chất chỉ điểm để ước lượng mức lọc cầu thận bên cạnh creatinin huyết thanh, cystatin C huyết thanh là chất được đề nghị dùng để ước lượng MLCT ở những BN có MLCT ước lượng theo creatinin < 60 ml/phút mà không phát hiện được nguyên nhân gây suy thận [74]

1.1.4 Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận

Mục tiêu điều trị khi có tổn thương thận mức độ nhẹ là nhằmduy trì

mức lọc cầu thận, cải thiện hoặc không làm nặng thêm mức độ tổn thương

thận đã có, khi đã có suy giảm mức lọc cầu thận mục tiêu điều trị nhằm kéo dài thời gian điều trị bảo tồn hoặc kéo dài thời gian sống của BN đã áp dụng

biện pháp điều trị thay thế thận [1], [23]

* Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có microalbumin niệu hoặc protein niệu đơn thuần

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận thể MAU (+)

hoặc protein niệu đơn thuần, khi MLCT ≥ 60 ml/phút và không kèm theo hội

chứng thận hư thì các biện pháp điều trị nhằm kiểm soát các nguy cơ làm

nặng tổn thương thận: kiểm soát glucose máu, kiểm soát huyết áp kết hợp

giảm thải albumin niệu, kiểm soát lipid máu, thiếu máu [12],[13] Ở giai đoạn này, mục tiêu kiểm soát HbA1c trong khoảng 7,0% Kiểm soát huyết áp là

biện pháp có hiệu lực trực tiếp làm chậm tiến triển bệnh thận do đái tháo đường cũng như biến chứng các cơ quan đích khác [3], [76] Huyết áp mục tiêu kiểm soát HA ≤ 125/75 mmHg Kiểm soát huyết áp đi kèm với mục tiêu làm giảm thải albumin niệu do vậy thuốc được lựa chọn để kiểm soát HA là thuốc ức chế thụ thể AT1 angiotensin hoặc ức chế men chuyển [77]

* Điều trị hội chứng thận hư ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Hội chứng thận hư là thể tổn thương thận ít gặp ở bệnh nhân đái tháo đường, bệnh cảnh lâm sàng hội chứng thận hư ở BN đái tháo đường gây nhiều khó khăn trong chNn đoán và điều trị [109],[142] Biểu hiện tổn thương thận

mà không có sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch trên màng nền cầu thận,

thường đi kèm với tổn thương cơ quan đích khác, hay gặp là tổn thương mắt

Do đó các biện pháp điều trị bao gồm điều trị không đặc hiệu (điều trị triệu

chứng) của hội chứng thận hư kết hợp điều trị bệnh chính là đái tháo đường

* Điều trị suy thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Suy thận mạn tính là giai đoạn mức lọc cầu thận giảm không hồi phục,

tiến triển từ từ tới suy thận mạn tính giai đoạn cuối Thời gian bán hủy của insulin trong cơ thể người bệnh tăng dần tương ứng với mức giảm MLCT, khi MLCT< 30 ml/phút thì thời gian bán hủy của insulin tăng lên 2-5 lần Do đó,

cần giảm liều insulin để hạn chế xuất hiện các cơn hạ đường huyết

Thiếu máu xuất hiện sớm ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương

thận, do sự kết hợp rối loạn chuyển hóa tăng glucose máu mạn tính và thiếu

hụt nguyên phát erythropoietin (EPO) Điều trị thiếu máu gồm bổ sung EPO thiếu hụt kết hợp bổ sung sắt, acid folic và các yếu tố tham gia tạo máu trên

nền kiểm soát tốt glucose máu [32]

Các biện pháp điều trị thay thế thận được xem xét chỉ định khi mức lọc

cầu thận < 15 ml/phút Lọc máu bằng thận nhân tạo là lựa chọn chủ yếu trong điều kiện hiện nay, một số BN có thể lựa chọn lọc màng bụng [47]

1.2 Cystatin C để đánh giá biến chứng thận do đái tháo đường

1.2.1 Đại cương về cystatin C

1.2.1.1 Cấu trúc và chức năng của cystatin C

Cystatin C được Butler và Flynn phát hiện tình cờ lần đầu tiên năm

1961, khi điện di protein nước tiểu của bệnh nhân thấy dấu hiệu của một protein mới đi theo sau γ protein trên băng giấy ghi kết quả điện di, protein

mới xuất hiện ở 79% bệnh nhân có tổn thương ống thận và trên cả điện di 2 chiều [37],[58] Đến năm 1982, công thức hóa học của cystatin Cđược mô tả đầy đủ, chức năng của nó cũng dần được sáng tỏ [61]

Cystatin C là một protein gồm 120 acid amin, trọng lượng phân tử nhỏ

13 kDa Cấu trúc không gian 3 chiều của cystatin C tạo bởi các liên kết sulphua, kích thước của cystatin C tương ứng: 30 x 30 x 50 A0

di-[20],[58],[61]

Hình 1.1: Cấu trúc phân tử của cystatin C

Cystatin C được sản sinh ở tất cả các tế bào có nhân với mức độ tương đối hằng định với mỗi loại tế bào, vai trò sinh học của cystatin C là ức chế

hoạt động của enzym cystein protease, là một enzym phân cắt polypeptid rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa của các tế bào có nhân, gần đây cystatin C còn được phát hiện ra có khả năng ức chế các enzym khác cùng họ

với cystein protease Chức năng sinh lý của cystatin C chưa được hiểu biết đầy đủ, có xu hướng bảo vệ cơ thể, ngăn chặn quá trình phá hủy mô liên kết

bởi các men ly giải từ các tế bào chết hoặc các tế bào ác tính tiết ra [58],[61]

1.2.1.2 Nguồn gốc tổng hợp,giải phóng và chuyển hóa cystatin C

Cấu trúc của gen mã hóa cystatin C được xác định nằm trên nhiễm sắc

thể số 20 Cấu trúc của gen này bao gồm 3 đoạn exon xen kẽ 2 đoạn intron Gen này được cho rằng đóng vai trò kiểm soát nội chứng trong cơ thể (housekeeping gene), điều đó giải thích quá trình sản xuất protein trong tất cả

các tế bào với tốc độ hằng định Các nghiên cứu hóa mô miễn dịch cũng

khẳng định rằng cystatn C có mặt và được tiết ra ở tất cả các loại tế bào

nhưng mức độ sản xuất khác nhau với các loại mô và tế bào [20], [55]

Cystatin C được giải phóng từ các tế bào có nhân sẽ được lọc tự do qua

cầu thận và được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận [42],[61],[114] Năm

1996, Tenstad O và cộng sự đã nghiên cứu độ thanh thải cystatin C người trên chuột bằng cách tiêm trực tiếp cystatin C lấy từ người vào tĩnh mạch chuột, đồng thời đo mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải 51

Cr-EDTA (là chất chuNn đánh giá mức lọc cầu thận trong thực nghiệm) [58],[127] Kết quả cho thấy độ thanh thải của cystatin C bằng độ thanh thải 51

Cr-EDTA với hệ số r là 0,99 Điều

đó có nghĩa rằng cystatin C được lọc một cách tự do qua cầu thận

nhung mao ống thận, megalin là glycoprotein thuộc nhóm các thụ cảm thể gắn

với lipoprotein trọng lượng phân tử thấp tham gia chuyển hóa protein xuất

hiện ở lòng ống thận, trong đó có cystatin C [42], [72]

Sơ đồ 1.4: Tái hấp thu albumin, cystatin C bởi phân tử megalin tại ống thận

Như vậy, cystatin C là một chất nội sinh có đủ điều kiện của chất chỉ điểm dùng để ước lượng mức lọc cầu thận

1.2.1.3 Nguyên lý định lượng

Nguyên lý định lượng cystatin C phát triển cùng với sự phát triển của các phương pháp định lượng protein trong dịch tổ chức Nguyên lý chung

nhất đó là dùng thuốc thử chứa kháng thể đặc hiệu của cystatin C người (được

tạo ra khi tạo đáp ứng miễn dịch dịch thể trên động vật) tạo phức hợp với phân tử cystatin C, sau đó dùng các chất chỉ thị khác nhau để phát hiện sự có

mặt của phức hợp kháng nguyên – kháng thể chứa cystatin C

+ Phương pháp đầu tiên được áp dụng là phương pháp miễn dịch phóng

xạ (RIA: Radial Immuno Assay): dùng chất phóng xạ gắn với kháng thể mẫu,

đo độ tập trung của chất phóng xạ để tính nồng độ cystatin C [82]

+ Phương pháp miễn dịch đo độ đục (PETIA: particle-enhanced turbidimetric immunoassay): thuốc thử chứa kháng thể đặc hiệu kháng cystatin C đưa vào phản ứng với mẫu, đo mức độ hấp phụ ánh sáng của mẫu

tương ứng sự biến đổi độ đục, dựa vào đường chuNn để tính toán giá trị xét nghiệm Ngày nay, phương pháp này đã được hoàn thiện, tự động hóa, và được áp dụng rộng rãi nhất trên thế giới [25],[125],[139]

+ Phương pháp ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay): đưa

mẫu đã được pha loãng kết hợp với kháng thể kháng cystatin C có sẵn trong

giếng xét nghiệm, chất tạo màu được đưa vào gắn với phức hợp KN-KT, đo

mức độ hấp phụ ánh sáng bằng máy đọc ELISA, giá trị xét nghiệm được tính

dựa vào đường chuNn, đây là phương pháp có thể định lượng mẫu có nồng độ cystatin C thấp, thường áp dụng định lượng nồng độ trong nước tiểu [130]

+ Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang: đây là phương pháp

mới, có độ chính xác cao, giá thành đắt nên chưa được áp dụng rộng rãi [89]

1.2.1.4 Ý nghĩa sinh học và các yếu tố ảnh hưởng

Cystatin C được giải phóng ra từ tất cả các tế bào có nhân với tốc độ

tương đối hằng định, tuy nhiên, chuyển hóa của các tế bào bình thường cũng

chịu ảnh hưởng bởi tuổi, giới, chủng tộc nên tốc độ giải phóng cystatin C ở

từng cơ thể có thể có sự thay đổi nhất định

Groesbeck D (2008) nghiên cứu trên 719 người khỏe mạnh ở lứa tuổi thanh thiếu niên thấy nồng độ trung bình cysatin C huyết thanh là 0,84 mg/l,

giảm đi theo lứa tuổi từ 12–19, ở nam cao hơn ở nữ, điều này ngược lại so với creatinin huyết thanh [57] Al Wakeel J.S (2008) nghiên cứu trên người

trưởng thành thấy rằng nồng độ trung bình 0,751 ± 0,11 mg/l, tăng dần theo

tuổi [22] Odden M.C và cộng sự (2010) phân tích trên 18.000 người trưởng thành và cao tuổi thấy rằng có mối liên quan tuyến tính chặt chẽ giữa tuổi với

nồng độ cystatin C huyết thanh, giá trị trung bình nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhóm tuổi trên 80 cao hơn 46% so với tuổi dưới 40 [97] Như vậy, ở

người bình thường nồng độ cystatin C huyết thanh cao ở trẻ nhỏ, tương ứng

tốc độ phát triển nhanh về thể chất, giảm dần đến tuổi trưởng thành, khi ngoài

40 tuổi, nồng độ cystatin C có xu hướng tăng lên

Tình trạnh bệnh lý hoặc một số thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa tế bào

có thể làm biến đổi nồng độ cystatin C huyết thanh Biến đổi chức năng tuyến giáp có thể ảnh hưởng tới nồng độ cystatin C huyết thanh Nghiên cứu của Fricker M (2003) và Stojanoski S (2011) trên những trường hợp có cường giáp hoặc suy giáp thấy rằng cường giáp là yếu tố làm tăng nồng độ cystatin

C huyết thanh và nhược giáp gây tác dụng ngược lại, khi điều trị cường chức

năng tuyến giáp bằng kháng giáp tổng hợp hoặc điều trị suy giáp bằng hormon giáp cho thấy biến đổi theo chiều ngược lại [53], [124] Tuy nhiên

một số nghiên cứu lại cho kết quả không hoàn toàn phù hợp Bokenkamp A

và cộng sự (2002) nghiên cứu trên nhóm 12 bệnh nhân hội chứng thận hư điều trị tấn công bằng corticosteroid thấy rằng nồng độ cystatin C sau điều trị

biến đổi không có ý nghĩa so với trước điều trị [33] Nghiên cứu của Bardi E

và cộng sự (2010) trên 17 bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu nguyên phát và

18 bệnh nhân u lympho cấp tính có sử dụng corticoid liều cao, nghiên cứu Silva M.V và cộng sự (2011) nghiên cứu ở 42 BN lupus ban đỏ hệ thống cũng cho kết quả tương tự [28], [121] Corticosteroid liều cao có thể có ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C ở BN điều trị nhưng sự biến đổi là không nhiều hoặc

có thể hiệu chỉnh bởi hiệu quả điều trị làm cải thiện chức năng thận

Cystatin C là protein có trọng lượng phân tử nhỏ, sau khi lọc qua cầu

thận, cystatin C được tái hấp thu và chuyển hóa gần như hoàn toàn tại ống

thận, ở người khỏe mạnh nồng độ cystatin C trong nước tiểu rất thấp Theo nghiên cứu của Uchida K và Gotoh A (2002) nồng độ cystatin C trong nước

tiểu trung bình ở người bình thường là 66,4 ± 4,7 µg/l [130] Nghiên cứu tại các thời điểm trong ngày cho thấy nồng độ cystatin C trong nước tiểu ít thay đổi (biểu đồ 1.2), nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở người khỏe mạnh trung bình là 79 ± 5 µg/l [52]

Biểu đồ 1.2: Nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở các thời điểm trong ngày

Tóm lại, nồng độ cystatin C trong máu và trong nước tiểu ở người khỏe

mạnh luôn ổn định Nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở người khỏe mạnh

rất nhỏ (60 – 90 µg/l) Các yếu tố tuổi, giới, chủng tộc và tình trạng bệnh lý đôi khi có thể gây ảnh hưởng ít nhiều tới nồng độ cystatin C

1.2.2 Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận

1.2.2.1 Cystatin C để ước lượng mức lọc cầu thận

Đánh giá chức năng thận chúng ta dựa vào mức lọc cầu thận, mức lọc

cầu thận không đo được trực tiếp mà phải đánh giá gián tiếp qua độ thanh thải

một chất thỏa mãn điều kiện được lọc tự do qua cầu thận và không bài tiết thêm hoặc tái hấp thu trở về máu Phương pháp đánh giá MLCT bằng độ thanh thải các chất ngoại sinh tiêm vào cơ thể như inulin hay hoạt độ các chất phóng xạ thải qua thận (51Cr-EDTA, iohexol, 125I-iothalamate, 99mTc-DTPA) được coi là tiêu chuNn vàng, tuy nhiên các kỹ thuật này không áp

dụng được rộng rãi trong lâm sàng [30] [122] Do vậy, creatinin là chất nội sinh được dùng phổ biến nhất để đánh giámức lọc cầu thận Công thức tính hệ

số thanh thải creatinin nội sinh kinh điển được sử dụng là [34]:

CCl (ml/l) =

U x V (ml/p)

P

Phương pháp này có khó khăn là phải thu thập nước tiểu 24 giờ, sai số

lớn trong thực hành lâm sàng do BN không tuân thủ Do vậy, phương pháp

ước lượng ước lượng MLCT dựa vào nồng độ creatinin được áp dụng rộng rãi Công thức Cockcroft-Gault lần đầu tiên được đưa ra năm 1976 [54],[119]:

GFR = (140 – tuổi(năm)) x cân nặng (kg) x 0,85 (nếu là nữ) / (0,814

x nồng độ creatinin máu (µmol/l))

Những năm đầu của thế kỷ 21, công thức thực nghiệm 4 biến MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) được xây dựng để khắc phục một

phần những hạn chế đó [34], [54]:

GFR = (mL/phút/1,73 m 2 ) = 186 x (P Cr /88,4) –1,154 x (tuổi) –0,203 x (0,742 nếu là nữ) x (1,21 nếu là người gốc Phi);

trong đó Pcr là nồng độ creatinin huyết thanh tính bằng µmol/l Công

thức này được lập thành phần mềm trên internet:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Các công thức trên được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng, là

cơ sở khuyến cáo phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính của Hội thận Hoa

Kỳ (KDOQI) cũng như của Hội thận quốc tế (KDIGO) Tuy vậy nó cũng có

những hạn chế đó là phải hiệu chỉnh theo đặc điểm của đối tượng: tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, chủng tộc, dinh dưỡng, nguyên nhân bệnh, Vì vậy, cần tìm kiếm chất chỉ điểm sinh học có thể thay thế và bổ sung cho creatinin giúp cho việc phân loại bệnh thận mạn tính ngày càng chính xác hơn

Cystatin C đáp ứng được yêu cầu là chất nội sinh dùng để ước lượng MLCT, nồng độ cystatin C ít chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố nội tại của cơ thể

như tuổi, giới và chủng tộc Một công thức chung cho cả người lớn và trẻ em

để ước lượng MLCT đó là: MLCT =Axcystatin CB

[58], [59] Tương tự như creatinin huyết thanh, nhiều công thức được thiết lập để ước lượng MLCT

dựa vào cystatin C trên từng nhóm đối tượng khác nhau [112], [120], [122]

Công thức Stevens LA: MLCT = 76,7 x CysC – 1,19

Công thức Hoek: MLCT = -4,32 + 80,35 x 1/CysC

Công thứcLarsson A: MLCT = 77,24 x CysC-1,2623

Công thức Arnal: MLCT = 74,83 x CysC-1,333

Công thức của Stevens L.A (2008) được xây dựng khi nghiên cứu MLCT với số lượng lớn 3418 bệnh nhân có bệnh thận mạn tính được hội thận

học Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng [112], [122]:

Công thức này cũng được lập phần mềm trên internet:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Một điều thú vị mà các nhà nghiên cứu chỉ ra rằng MLCT ước lượng

bằng cystatin C hay creatinin huyết thanh chính xác ở mức 80 – 85% khi đem

so sánh với MLCT tính bằng phương pháp chuNn (xạ hình thận, độ thanh thải inulin, ) [58] Tuy nhiên, khi xây dựng công thức phối hợp cystatin C và creatinin huyết thanh để ước lượng MLCT lại cho độ chính xác ở mức 90 – 91% so với MLCT tính bằng phương pháp chuNn Công thức ước lượng MLCT phối hợp cystatin C và creatinin do Stevens LA (2008) xây dựng được

áp dụng rộng rãi hơn cả [58],[116], [122]

GFR = 177,6 x SCr −0,65 x CysC −0,57 x (tuổi) −0,20 x (0,80 nếu là nữ) x (1,11 nếu là người gốc Phi) Trong đó SCr là nồng độ creatinin huyết thanh, CysC là nồng độ cystatin C huyết thanh

Năm 2013, Hội thận quốc tế (KDIGO) đã đưa công thức kết hợp cystatin C với creatinin để ước lượng MLCT vào khuyến cáo đánh giá và phân loại bệnh thận mạn tính, công thức được lập và sử dụng rộng rãi tại website của hội thận Hoa Kỳ:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Cystatin C có ưu điểm so với creatinin trong việc ước lượng MLCT đó

là ít chịu ảnh hưởng bởi tuổi, khối lượng cơ trong cơ thể Khi cơ thể có bệnh

lý làm teo cơ như: suy dinh dưỡng, liệt, sẽ giảm nồng độ creatinin huyết thanh, làm sai lệch giá trị ước lượng MLCT dựa vào creatinin [58] Mức lọc

cầu thận sinh lý biến đổi theo lứa tuổi ở người khỏe mạnh Ở trẻ em nồng độ creatinin huyết thanh tăng dần từ lứa tuổi 1 tới 18 tương ứng với tốc độ tăng

của khối cơ trong cơ thể, trong khi yếu tố tuổi không ảnh hưởng hoặc ảnh

hưởng không rõ ràng tới nồng độ cystatin C huyết thanh [108] Do vậy ở lứa

tuổi nhỏ hơn 18 tuổi, MLCT ước lượng bằng cystatin C huyết thanh sẽ cho giá trị phù hợp và chính xác hơn so với creatinin huyết thanh Ngược lại, ở

người cao tuổi, mức lọc cầu thận giảm một cách sinh lý, trong khi khối lượng

cơ của cơ thể cũng giảm dẫn tới nồng độ creatinin huyết thanh cũng giảm dần, khi đó MLCT ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh phải hiệu chỉnh theo

tuổiđể tương xứng với MLCT thực của người cao tuổi Trong khi đó, ở người cao tuổi, nồng độ cystatin C huyết thanh có xu hướng tăng dần theo tuổi, mức

lọc cầu thận ước lượng bằng cystatin C huyết thanh cũng sẽ giảm và tương

xứng với mức lọc cầu thận thực của người cao tuổi [138] Như vậy, xét về yếu

tố tuổi, cystatin C huyết thanh có ưu thế hơn so với creatinin huyết thanh khi dùng để ước lượng mức lọc cầu thận

1.2.2.2 Cystatin C ở bệnh nhân tổn thương thận cấp

Tổn thương thận cấp tính xảy ra do nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn

tới suy thận cấp tính, thận bị thiếu máu trong đó sớm nhất là vùng ống thận, làm hoại tử ống thận đi kèm giảm mức lọc cầu thận ở những mức độ khác nhau Dấu hiệu rõ ràng nhất của suy thận cấp là mất nước tiểu và tăng creatinin huyết thanh, khi đó rối loạn trên bệnh nhân đã rất nặng, ảnh hưởng đến tiên lượng chung của bệnh nhân Do đó cần phát hiện sớm suy thận cấp

để dự phòng và điều trị kịp thời, làm giảm biến chứng và tỉ lệ tử vong do suy

thận cấp Cho đến nay, ngày càng nhiều nghiên cứu sử dụng cũng như khẳng định vai trò của cystatin C trong việc phát hiện sớm tổn thương thận cấp và

tiến triển đến suy thận cấp Suy thận cấp làm giảm mức lọc cầu thận sẽ dẫn

tới tình trạng tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh, bên cạnh đó tổn

thương ống thận là tổn thương đặc hiệu và xuất hiện sớm trong tổn thương

thận cấp (hay suy thận cấp), tổn thương ống thận trong suy thận cấp sẽ làm

giảm khả năng tái hấp thu cystatin C của ống thận, dẫn tới tăng nồng độ cystatin C trong nước tiểu [44], [102]

1.2.2.3 Cystatin C ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Bệnh thận mạn tính được chNn đoán khi có dấu hiệu tổn thương thận và/hoặc suy giảm mức lọc cầu thận quá 3 tháng [74] Để đánh giá chính xác giai đoạn bệnh thận mạn tính chúng ta phải đánh giá chính xác MLCT, làm cơ

sở lựa chọn biện pháp điều trị phù hợp Trong thực hành lâm sàng, ước lượng MLCT dựa vào creatinin là phương pháp được sử dụng rộng rãi, tuy nhiên kết

quả ước lượng này có sự chênh lệch nhất định với MLCT thực, nhất là khi MLCT giảm nhẹ (MLCT: 40 – 90 ml/p) Các nghiên cứu so sánh cho thấy MLCT ước lượng dựa vào cystatin C sai lệch với giá trị MLCT thực ít hơn so

với creatinin ở đối tượng nghiên cứu khác nhau [46]

Ở những bệnh nhân ghép thận, cystatin C huyết thanh có thể được dùng

để phát hiện biến đổi chức năng thận do thải ghép hoặc do quá liều thuốc ức

chế miễn dịch gây độc thận Ở BN ghép thận cystatin C được thấy rằng sẽ

biến đổi sớm và nhạy hơn creatinin khi đánh giá giảm mức lọc cầu thận ở BN

hồi phục chức năng muộn sau ghép (DGF - Delayed graft function), là cơ sở

có thể quyết định can thiệp điều trị kịp thời [140] Sử dụng cystatin C để ước

lượng mức lọc cầu thận ở bệnh nhân ghép thận có thể giúp phát hiện sự giảm MLCT sớm khi có thải ghép hoặc thuốc chống thải ghép gây độc thận Khi đó chúng ta cũng cần quan tâm tới việc sử dụng corticoid trong điều trị duy trì

cũng như điều trị thải ghép cấp

1.2.2.4 Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường

Theo quan niệm kinh điển, dấu hiệu tổn thương thận đầu tiên là sự xuất

hiện của microalbumin niệu trong nước tiểu, tổn thương thận tiến triển làm cho albumin xuất hiện nhiều hơn được gọi là macroalbumin niệu Tổn thương

cấu trúc thận dần dần sẽ làm thay đổi chức năng gây giảm khả năng lọc của

thận, khi MLCT < 60 ml/phút thì được gọi là suy chức năng thận [74]

Đánh giá giai đoạn bệnh thận mạn tính ở BN đái tháo đường dựa vào

việc đánh giá mức độ tổn thương thận (kinh điển là dấu ấn albumin niệu) và đánh giá mức lọc cầu thận Phương pháp đo MLCT bằng hoạt độ các chất đồng vị phóng xạ cho kết quả chính xác cao nhưng không thể áp dụng rộng rãi trong lâm sàng, phương pháp được áp dụng phổ biến trong lâm sàng là ước

lượng mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải chất nội sinh, trong đó creatinin là

chất hay được dùng nhất Tuy nhiên, creatinin nội sinh cũng có những hạn chế

nhất định khi sử dụng để ước lượng MLCT, nhất là ở khoảng MLCT từ 40 –

90 ml/phút (khoảng mù creatinin – creatinin blind range) [58] Vì vậy, cần có thêm các chất nội sinh khác có đầy đủ các điều kiện là chất chỉ điểm để ước

lượng MLCT với độ tin cậy cao hơn Cystatin C là một trong số những chất được khám phá giá trị trong vai trò chất nội sinh dùng để ước lượng mức lọc

cầu thận, nhiều nghiên cứu được tiến hành để đánh giá vai trò của cystatin C ở

BN đái tháo đường týp 2

Hình 1.2: Mối liên quan kích thước lỗ lọc cầu thận và kích thước các chất tan

Ở người bình thường quá trình lọc ở cầu thận được thực hiện qua các

cấu trúc là các lỗ lọc và khe lọc Ở BN đái tháo đường týp 2, khi tổn thương

cầu thận giai đoạn sớm sẽ có biến đổi của các lỗ lọc, khe lọc Khi đó các chất

có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 6 kDa như creatinin vẫn được lọc với tốc độ

bình thường, tuy nhiên các chất thải của chuyển hóa là các protein trọng

lượng phân tử lớn hơn 6 kDa như cystatin C đã bị giảm lọc qua cầu thận, ứ đọng trong cơ thể, nồng độ các chất này tăng lên trong huyết thanh [58]

Tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh phản ánh khả năng lọc của

bệnh nhân đái tháo đường đã bị giảm, mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C huyết thanh sẽ phản ánh mức lọc cầu thận thực ở những bệnh nhân này, sự biến đổi đó tương ứng với mức độ tổn thương cầu thận ở giai đoạn

sớm Trong khi đó khả năng lọc creatinin chưa bị ảnh hưởng hay nói cách khác mức lọc cầu thận ước lượng theo creatinin huyết thanh chưa biến đổi

Như vậy, về mặt nguyên lý có thể có một khoảng giới hạn mức lọc cầu thận

của BN tổn thương thận giai đoạn sớm mà ở đó mức lọc cầu thận ước lượng theo creatinin huyết thanh không phản ánh được sự biến đổi tổn thương cũng

như biến đổi khả năng lọc của thận, trong khi mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào nồng độ cystatin C huyết thanh tương ứng với giá trị mức lọc cầu thận

thực đồng thời phản ánh mức độ tổn thương cầu thận

Cystatin C sau khi được lọc tự do qua cầu thận sẽ được tái hấp thu và chuyển hóa gần như hoàn toàn tại đoạn ống lượn gần của ống thận Tổn

thương ống thận cũng sẽ ảnh hưởng đến quá trình này gây tăng nồng độ cystatin C nước tiểu Albumin niệu cho đến nay được coi là dấu hiệu cơ bản xác định mức độ tổn thương thận Nhiều nghiên cứu đã chứng minh albumin

niệu tăng sẽ làm tăng hấp thu và chuyển hóa albumin niệu tại ống thận, có thể kích hoạt phản ứng viêm và quá trình “chết theo chương trình – apoptosis”

của tế bào ống thận, hậu quả là gây tổn thương ống thận [90], [132] Mặt khác, rối loạn chuyển hóa ở BN đái tháo đường dẫn tới tổn thương lan tỏa các

mạch máu nhỏ trong đó có các cuộn mao mạch cầu thận cũng như hệ mạch máu vùng ống kẽ thận Các nghiên cứu về giải phẫu bệnh cũng chứng tỏ tổn

thương thận ở BN đái tháo đường là dạng lan tỏa các cấu trúc của thận Các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng chỉ ra rằng, mặc dù microalbumin niệu đặc