Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung Ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ƣu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [24], [119]. Tại nhiều nƣớc trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, đƣợc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng nhƣ nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm nhƣ gentamicin hoặc tobramycin [22]. Thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [42], [132]. Do bản chất phân cực mạnh, AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở ngƣời lớn tại cùng mức liều dùng [105], [25]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tƣợng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [45], [74], [100]. Tuy nhiên, AMK cũng nhƣ các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [60], [125]. Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chƣa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở ngƣời lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42]. Vì vậy, việc TDM các AG thƣờng chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C ) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C trough peak ) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [119]. Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nƣớc phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nƣớc. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu nhƣ chƣa đƣợc áp dụng ở một bệnh viện nào. Tại bệnh viện Nhi TƢ, mỗi năm AMK đƣợc sử dụng với số lƣợng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4]. Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. Vì vậy, với mong muốn bƣớc đầu triển khai và đƣa vào sử dụng một qui trình TDM aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng” Với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau: 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi 2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng. Từ đó đƣa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam.

NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2015

NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 62.72.04.05

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Khu Thị Khánh Dung

HÀ NỘI, NĂM 2015

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện Các số liệu

và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Kim Chi

dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung Với tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu

Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa

và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình

Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học

Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học

Xin đặc biệt cảm ơn TS Nguyễn Liên Hương và TS Phạm Thúy Vân đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá trình nghiên cứu

Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao

Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết chặng đường nghiên cứu

Hà Nội, tháng 4 năm 2015

Tác giả

Nguyễn Thị Kim Chi

DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID 3

1.1.1 Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 3

1.1.2 Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 4

1.1.3 Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng 13

1.2 GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID 15

1.2.1 Giới thiệu chung về TDM 15

1.2.2 Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid 17

1.2.3 Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid 22

1.2.4 Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid 23

1.3 GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG AMIKACIN Ở TRẺ EM 26

1.3.1 Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em 26

1.3.2 Chế độ liều dùng và hướng dẫn sử dụng AG ở trẻ em 27

1.3.3 Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em 29

1.3.4 Sử dụng amikacin ở trẻ em 29

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID TRÊN TRẺ EM 33

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới 33

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước 34

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.1.1 Bệnh nhân 36

2.2.1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37

2.2.2 Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương 37

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.3.1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37

2.3.2 Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ 44

2.3.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 47

2.4 XỬ LÝ KẾT QUẢ 49

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 51

3.1.1 Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 51

3.1.2 Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin tại bệnh viện Nhi TƯ 56

3.1.3 Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 61

3.2 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ 69

3.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 69

3.2.2 Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 76

Chương 4 BÀN LUẬN 83

4.1 VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 83

4.1.1 Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 83

4.1.2 Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 86

4.1.3 Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp mô phỏng Monte Carlo 95

4.2 VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 100

4.2.1 Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM 100

4.2.2 Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 105

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

AAP Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics)

ADR Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction)

AKIN Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury

Network)

AUC 0-24 Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ (Area

under the curve 0 – 24)

BNFC Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for

Children)

CFR Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response)

Cl Hệ số thanh thải (Clearance)

Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine)

CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical

And Laboratory Standards Institute )

C peak Nồng độ đỉnh

EID Liều giãn cách (Extended Interval Dose)

EUCAST Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh

(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate)

Gr (+) Gram dương

KCT Không can thiệp

KS Kháng sinh

MDD Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày (Multiple-Daily Dose)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

ODD Chế độ liều một lần một ngày (Once-Daily Dose)

PAE Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects)

PD Dược lực học (Pharmacodynamics)

PK Dược động học (Pharmacokinetics)

PTA Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target

attainment)

RIFLE Tiêu chuẩn đánh giá các giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure,

Loss, End Stage Kidney Disease)

t 1/2 Thời gian bán thải (Half- life)

TDM Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring)

TLTK Tài liệu tham khảo

Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution)

A baumannii Acinetobacter baumannii

K pneumoniae Klebsiella pneumoniae

M catarrhalis Moraxella catarrhalis

M pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S marcescens Serratia marcescens Strep pneumoniae Streptococcus pneumoniae Strep pyogenes Streptococcus pyogenes

Bảng 1.2 Toán đồ Hull-Sarubbi 18

Bảng 1.3 Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi 27

Bảng 1.4 Hướng dẫn TDM aminoglycosid ở trẻ em 29

Bảng 1.5 Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh 31

Bảng 1.6 Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 33

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh 34

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy/ /kháng với AMK 42

Bảng 3.1 Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân 51

Bảng 3.2 Phân bố Ctrough amikacin của trẻ dưới 1 tuổi 55

Bảng 3.3 Kết quả xác định các thông số dược động học của AMK 56

Bảng 3.4 Tỉ lệ nhạy/kháng AMK của vi khuẩn Gr (-) qua kháng sinh đồ 58

Bảng 3.5 Kết quả vi khuẩn nhạy/kháng với AMK bằng phương pháp E – test 59

Bảng 3.6 Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi 63

Bảng 3.7 Kết quả nồng độ Cpeak lý thuyết và mô phỏng tại mức liều 20mg/kg 63

Bảng 3.8 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 67

Bảng 3.9 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ 1 tháng – 1 tuổi 68

Bảng 3.10 Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 68

Bảng 3.11 Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 70

Bảng 3.12 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 74

Bảng 3.13 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 75

Bảng 3.14 Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân 77

Bảng 3.15 Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh 80

Bảng 3.16 Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi 81

Bảng 3.17 Đánh giá chức năng thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm 81

Hình 2.1 Xác định MIC AMK trên vi khuẩn Gr (-) bằng phương pháp E - test 42

Hình 3.1 Kết quả Cpeak amikacin của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52

Hình 3.2 Kết quả nồng độ AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi 53

Hình 3.3 Kết quả nồng độ C6h ở hai nhóm tuổi bệnh nhân 54

Hình 3.4 Phân loại nồng độ đáy AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi 55

Hình 3.5 Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 57

Hình 3.6 Phân bố MIC AMK của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm 60

Hình 3.7 Phân bố MIC AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-) 61

Hình 3.8 Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) 62

Hình 3.9 PTA tại mức liều mô phỏng (20mg/kg) 64

Hình 3.10 Tỉ lệ đạt đích PTA theo MIC thực tế của vi khuẩn ở trẻ sơ sinh 65

Hình 3.11 Tỉ lệ đạt đích PTA trên MIC thực tế ở trẻ 1 tháng – 1 tuổi 66

Hình 3.12 Nồng độ đỉnh AMK của 2 nhóm bệnh nhân 71

Hình 3.13 Phân bố nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng 72

Hình 3.14 Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ sơ sinh 73

Hình 3.15 Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 74

Hình 3.16 Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh nhân 76

Hình 3.17 Phân bố các mức nồng độ đáy AMK 77

Hình 3.18 Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều 78

Hình 3.19 Nồng độ creatinin máu trước khi dùng AMK 79

Hình 3.20 Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK 80

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [24], [119] Tại nhiều nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid

Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm như gentamicin hoặc tobramycin [22] Thuốc được sử dụng rộng rãi ở trẻ em Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [42], [132] Do bản chất phân cực mạnh, AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều dùng [105], [25] Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [45], [74], [100] Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại

tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [60], [125] Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42] Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [119]

Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nước phát triển Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nước Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện nào

Tại bệnh viện Nhi TƯ, mỗi năm AMK được sử dụng với số lượng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4]

Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết Vì vậy, với mong muốn bước đầu triển khai và đưa vào sử dụng một qui trình TDM aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương”

Với các mục tiêu cụ thể như sau:

1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi

2 Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương

Từ đó đưa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID

1.1.1 Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid

Các aminoglycosid (AG) được hấp thu nhanh chóng từ các vị trí tiêm bắp và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm bắp từ 30 đến 90 phút hoặc sau 30 phút

kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều tương đương trong khoảng thời gian 30 phút

Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là trong tình trạng sốc, hấp thu thuốc có thể giảm tại các vị trí tiêm bắp vì sự tưới máu kém

Do bản chất phân cực, các AG không thấm vào hầu hết các tế bào, hệ thần kinh trung ương và mắt Thuốc gắn không đáng kể với albumin huyết tương Thể tích phân

bố của AG ở người lớn là từ 2,5 – 3,0 L/kg, tương đương với 25% trọng lượng nạc của

cơ thể và xấp xỉ lượng dịch ngoại bào [33] Nồng độ thuốc trong các dịch tiết và mô thấp Thuốc tích lũy và đạt nồng độ cao trong vỏ thận và ở nội, ngoại dịch tai trong, điều này có khả năng góp phần làm tăng độc tính trên thận và tai Nồng độ thuốc đạt được trong dịch phế quản, đờm, dịch màng phổi, hoạt dịch và mật bằng tương đương với 20% đến 50% nồng độ trong huyết thanh Sự thâm nhập của các AG vào các khoang phúc mạc và màng ngoài tim tăng khi có viêm [113] Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy theo đường tiêm thường dưới mức điều trị [133] Nồng độ thuốc trong dịch não tủy khi không bị viêm thấp hơn 10% so với trong huyết tương, nồng độ này có thể đạt gần 25% khi có viêm màng não [133]

Các AG hầu như rất ít bị chuyển hóa, thuốc được bài tiết gần như hoàn toàn theo con đường lọc qua cầu thận Phần lớn liều dùng thuốc đường tiêm được bài xuất trong nước tiểu ở dạng không đổi trong 24 giờ đầu, hầu hết được thải trừ trong 12 giờ đầu tiên Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương dao động từ 2 - 3 giờ ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường Tốc độ thải trừ thuốc qua thận bằng khoảng 2/3 sự thải trừ creatinin tại cùng thời điểm, điều này cho thấy một lượng thuốc được tái hấp thu ở ống lượn gần [33], [44] Sau khi dùng một liều đơn, các AG chỉ được lọc qua thận từ 80% đến 90%, và phải sau 1-2 ngày điều trị 100% liều dùng mới được tìm thấy trong nước tiểu Thời gian thải trừ chậm trễ này có thể biểu thị sự bão hòa AG tại

các vị trí gắn thuốc trong các mô, đặc biệt là mô thận [115] Tốc độ thải trừ thuốc từ các vị trí này lâu hơn đáng kể so với từ huyết tương; thời gian bán thải của các AG từ các vị trí gắn ở các mô ước tính từ 30 - 700 giờ [33] Vì lý do này, một lượng nhỏ AG

có thể được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10 đến 20 ngày sau khi ngừng dùng thuốc

1.1.2 Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Các AG khuếch tán qua các kênh nước hình thành bởi các phân tử protein có cấu trúc xốp (porin) đính trên màng ngoài của vi khuẩn Gr (-) để thâm nhập vào khoảng chu chất (periplasmic) Việc vận chuyển AG qua màng tế bào chất phụ thuộc một phần vào vận chuyển điện tích vì đòi hỏi điện thế màng Pha vận chuyển này, được gọi là vận chuyển phụ thuộc năng lượng I (EDP1), bị giới hạn về tốc độ và có thể bị kìm hãm hoặc bị ức chế bởi các cation hóa trị hai (Ca2+ và Mg2+), việc tăng áp lực thẩm thấu, đặc biệt là sự giảm pH và điều kiện yếm khí Hai điều kiện sau làm giảm khả năng duy trì điện thế màng của các vi khuẩn Do đó, tác dụng diệt khuẩn của AG bị giảm đáng

kể trong môi trường yếm khí của những ổ áp-xe, trong nước tiểu có tính axit làm tăng

áp lực thẩm thấu và trong các điều kiện khác làm giới hạn EDP1 như việc bảo tồn quá trình lọc đối với những tác động của trục phản xạ khứ hồi ống-cầu thận (tubulo-glomerular feedback) [113]

Các AG có hoạt tính diệt khuẩn nhanh, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được biết đầy đủ, có nhiều bằng chứng về khả năng thuốc ức chế tổng hợp protein và gây sai lệch trong quá trình dịch mã của mRNA ribosome của vi khuẩn [79] Do đó các protein bất thường có thể được chèn vào màng

tế bào, dẫn đến thay đổi tính thấm và kích thích thêm việc vận chuyển AG Pha vận chuyển này phụ thuộc năng lượng II (EDP2) liên quan đến sự phá vỡ cấu trúc của màng tế bào chất, có thể do các protein bất thường Quá trình này phù hợp với diễn biến đã được quan sát về sự rò rỉ của các ion phân tử lượng nhỏ, tiếp theo là các phân

tử lớn hơn và cuối cùng là các protein từ các tế bào vi khuẩn trước khi chết do tác dụng của AG Tiến trình phá vỡ vỏ tế bào, cũng như những quá trình khác mang tính chất sống còn của tế bào, có thể giúp giải thích các độc tính của AG Nhờ có sự tương

quan chặt chẽ giữa hoạt tính diệt khuẩn và khả năng gây dịch mã nhầm, người ta xác định rằng đây là cơ chế chính gây chết tế bào do AG gây ra [79], [116], [127]

1.1.2.2 Phổ tác dụng

Hoạt tính kháng khuẩn của các AG theo xu hướng chủ yếu là chống lại trực

khuẩn Gr (-) hiếu khí Phổ tác dụng của thuốc bao gồm E coli, Klebsiella, Enterobacter spp, Acinetobacter, Pseudomonas, Serratia, các loài Proteus, và Providencia Tobramycin và gentamicin thể hiện hoạt tính tương tự nhau đối với hầu hết các trực khuẩn Gr (-), mặc dù tobramycin thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với P aeruginosa và một số Proteus spp Nhiều trực khuẩn Gr (-) có khả năng kháng

gentamicin cũng sẽ có khả năng kháng tobramycin vì có các enzym bất hoạt qua trung gian plasmid Trong một số trường hợp, AMK và netilmicin vẫn có tác dụng đối với các chủng vi khuẩn kháng gentamicin vì các thuốc này ít đóng vai trò cơ chất cho các enzym bất hoạt AG [33]

Các vi khuẩn hiếu khí khác cũng nhạy cảm với AG nhưng hiếm khi được chỉ

định trên lâm sàng, bao gồm Neisseria gonorrhea, Nesseria meningitidis, và Haemophilus influenza Các AG có ít hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí hoặc kỵ

khí tuỳ ý trong điều kiện yếm khí Vi khuẩn yếm khí thường không có tính kháng giống nhau đối với tất các các AG và các vi khuẩn kỵ khí tùy tiện có khả năng kháng cao hơn khi mọc trong điều kiện yếm khí [94]

Các AG cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gr (+) như S.aureus, S.epidermidis, Strep pneumoniae, Strep.pyogenes và một số loài Enterococcus spp

Thuốc thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tác dụng trên thành tế bào vi

khuẩn Gr (+), đặc biệt với các trường hợp nhiễm tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và Enterococcus spp Tuy nhiên việc sử dụng các AG trên lâm sàng để điều trị vi khuẩn

Gr (+) ít được khuyến cáo do Strep.pneumoniae và Strep.pyogenes có tính kháng thuốc

mạnh [33], [100]

1.1.2.3 Tác dụng sau kháng sinh (PAE)

Tác dụng sau kháng sinh (PAE) là tác dụng diệt khuẩn kéo dài sau khi nồng độ thuốc trong huyết thanh đã giảm xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Đây cũng là một đặc điểm của các AG, thời gian PAE phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu

Các nghiên cứu in vitro cho thấy AG thường có thời gian PAE từ 0,5-7,5 giờ Một số

yếu tố ảnh hưởng đến PAE của thuốc bao gồm vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian tiếp xúc với kháng sinh, và sự phối hợp kháng sinh Thời gian PAE sau khi tiếp xúc

với P aeruginosa của gentamicin là 2,2 giờ và tobramycin là 2,1 giờ, trong khi đó PAE của 2 thuốc này với E coli là 1,8 giờ và 1,2 giờ [100]

Thời gian PAE thay đổi tùy thuộc vào kháng sinh phối hợp đồng thời Đối với các thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào, các AG thể hiện tác dụng hiệp đồng (lâu hơn ít

nhất là một giờ so với tổng PAE của từng thuốc) dẫn đến kéo dài thời gian PAE trên S aureus và Streptococcus Đối với trực khuẩn Gr (-), sự phối hợp các AG với các kháng

sinh khác chủ yếu cho tác dụng hiệp cộng (tương đương với tổng PAE của từng thuốc) hoặc không thay đổi (tương đương với PAE dài nhất của một kháng sinh) Việc tiếp

xúc nhiều lần của E coli và P aeruginosa với AGs làm giảm đáng kể thời gian PAE

đồng thời giảm tác dụng diệt khuẩn đã được chứng minh trên lâm sàng Điều này có thể do vi khuẩn phát triển tính kháng thích nghi hoặc thay đổi tính kháng chọn lọc do tiếp xúc nhiều lần với thuốc [100]

Nghiên cứu in vivo cho thấy thời gian PAE chịu ảnh hưởng bởi độ pH môi

trường và khả năng miễn dịch ở vật chủ Các thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ môi trường acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch cầu làm kéo dài thời gian PAE lên tới khoảng 2-3 lần Thời gian PAE đối với các chủng thuộc họ Enterobacteriaceae sau khi dùng gentamicin liều 8mg/kg dao động từ 1,4 – 7,3 giờ

Cũng như PAE in vitro, liều dùng càng cao thời gian PAE càng lớn PAE của

tobramicin liều 4,12 và 20mg/kg là 2,2; 4,8 và 7,3 giờ Trên động vật, PAE của AMK

đối với K pneumoniae tăng 1,5 -2,5 lần tại mức liều tương ứng [100]

Đặc tính PAE của các AG là cơ sở cho việc dùng thuốc với chế độ liều ODD Đặc biệt, thông qua việc giám sát nồng độ thuốc trong máu, PAE giúp cho việc thiết

kế liều dùng nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm thiểu sự kháng thuốc [142]

1.1.2.4 Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn

Nhiều nhóm kháng sinh thể hiện tác dụng hiệp đồng với AG, đặc biệt với các kháng sinh nhóm beta-lactamhoặc vancomycin Cơ chế về tác dụng hiệp đồng được đề xuất là sự gia tăng về độ xốp của thành tế bào vi khuẩn do các kháng sinh nhóm beta-lactam Điều này cho phép nhiều AG thấm qua thành tế bào vi khuẩn dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong tế bào làm tăng cường tác dụng diệt khuẩn của thuốc Khi phối

hợp một thuốc tác dụng trên thành tế bào với một AG (streptomycin và gentamicin

được thử nghiệm rộng rãi nhất) tạo ra một tác dụng hiệp đồng in vitro kháng lại Enterococcus spp, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella sp và tụ cầu vàng Việc phối hợp

AG với các beta-lactam kéo dài thời gian PAE trên S aureus và P aeruginosa từ 1 –

3,3 giờ so với PAE dài nhất của từng thuốc Tuy vậy, các AG khác nhau về tác dụng hiệp đồng và có thể đặc hiệu đối với từng vi khuẩn Gentamicin nói chung có tác dụng hiệp đồng tốt hơn các kháng sinh nhóm AG khác [124]

1.1.2.5 Cơ chế kháng của vi khuẩn đối với các aminoglycosid

Vi khuẩn đề kháng đối với AG theo ba cơ chế sau: bất hoạt thuốc bằng cách thay đổi vị trí gắn tại ribosome, mất tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, hoặc

do các enzym bất hoạt kháng sinh Trong đó bất hoạt AG do enzyme là cơ chế phổ biến nhất, liên quan đến rất nhiều loại enzyme khác nhau và kiểu hình kháng thuốc, cơ chế kháng này rất khó dự đoán mà chưa có phương pháp nào đủ tinh vi để đọc diễn giải [33], [116], [124]

 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc

Đây là kiểu đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gr (-) với AG, có thể do sự xâm nhập của thuốc từ màng ngoài của vi khuẩn vào khoảng chu chất bị chậm, nhưng sự

kháng thuốc này là ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng Một số chủng Pseudomonas aeruginosa và các trực khuẩn Gr (-) khác thể hiện tính kháng AG có thể thông qua

trung gian nhiễm sắc thể và dẫn tới khả năng kháng chéo với tất cả các AG Sự đề kháng này được xem là ở mức độ vừa phải (vi khuẩn có độ nhạy cảm trung gian) [33], [88]

 Thay đổi các vị trí gắn trên ribosome của vi khuẩn

Cơ chế kháng này chỉ đặc hiệu với streptomycin nên các chủng Enterococcus vẫn

còn nhạy cảm với sự kết hợp giữa penicillin và gentamicin Vì các thuốc được gắn tại nhiều vị trí gắn trên cả hai tiểu đơn vị ribosome và không thể đạt mức độ kháng cao do việc bất hoạt từng vị trí gắn [20], [33], [124]

 Bất hoạt thuốc do các enzym của vi khuẩn

Bất hoạt thuốc do enzyme là một trong những cơ chế kháng phổ biến nhất của các AG, quá trình này gây ra kháng thuốc ở mức độ cao Các gen mã hóa cho các

enzyme bất hoạt AG chủ yếu được tìm thấy trên các plasmid và transposon Các enzyme này được cho là có nguồn gốc từ các vi khuẩn đã sản xuất ra các AG hoặc từ

sự đột biến các gen mã hóa cho các enzyme liên quan đến quá trình hô hấp tế bào vi khuẩn [33], [61] Các enzym bất hoạt các AG bằng cách phosphoryl hóa, adenyl hóa, hoặc acetyl hóa đặc hiệu với từng nhóm hydroxyl hoặc amin trong phân tử thuốc Có hơn 50 enzym khác nhau, đã được xác định, thuộc ba họ enzyme bất hoạt các AG là: N-Acetyltransferases (AAC) - xúc tác phản ứng acetyl hóa một nhóm amin phụ thuộc vào acetyl CoA; O-Adenyltransferases (ANT) - xúc tác phản ứng adenyl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc vào ATP; O-Phosphotransferases (APH) - xúc tác phản ứng phosphoryl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc ATP Trong đó phổ biến nhất là các enzym AAC(6), ANT(2) và APH(3) [20], [88], [116]

AMK là một cơ chất chỉ phù hợp với một vài trong số các enzym bất hoạt thuốc, chuỗi bên phân tử AMK có thể bảo vệ kháng sinh này khỏi bị bất hoạt bởi các enzym

đó Do vậy nhiều chủng vi khuẩn có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh khác lại có

xu hướng nhạy cảm với AMK Các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae ít kháng với

các AG hơn là P aeruginosa Các chủng Enterococcus faecalis và E faecium có khả

năng đề kháng mạnh với tất cả các AG trên lâm sàng [88]

1.1.2.6 Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm AG

Mỗi AG có hoạt tính nội tại riêng đối với từng chủng vi khuẩn Hoạt tính nội tại của gentamicin, tobramicin, và netilmicin lớn hơn nhiều so với AMK trong các báo cáo [124] Tobramicin thể hiện nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên trực khuẩn mủ

xanh và các loài Proteus thấp hơn gentamicin và netilmicin [112]

Trong những năm 70, MIC tobramicin trên những vi khuẩn nhạy cảm thông

thường khoảng 0,25 – 0,4µg/ml, và 0,4-0,8 µg/ml đối với Pseudomonas MIC của gentamicin cũng tương tự như tobramicin, ngoại trừ với Pseudomonas, các vi khuẩn này thường có MIC ≥ 2µg/ml [54] Cho tới nay, hầu hết các loài Pseudomonas có MIC tobramicin từ 1- 2µg/ml, và có tới 40% MIC gentamicin của Pseudomonas các loài là

> 4µg/ml [54], [157] Các nghiên cứu cho thấy trong số các vi khuẩn thuộc họ

Enterobacteriaceae, vi khuẩn nhạy cảm nhất với AG là E coli và các vi khuẩn kém nhạy cảm hơn là Enterobacter spp., Citrobacter spp và Serratia spp Các chủng P

aeruginosa nhạy cảm với các AG hơn so với các chủng Acinetobacter sp [12], [13],

[161]

Việc đánh giá tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh thực sự đóng vai trò quan trọng trong chiến lược lựa chọn kháng sinh phù hợp và hạn chế tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh Tuy nhiên, tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn “nhạy” hoặc “kháng” cũng

có nhiều điểm không tương đồng giữa hai tổ chức có uy tín lớn trên thế giới là Viện tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm của Hoa Kỳ (CLSI) và Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST) Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG được trình bày trong Bảng 1.1

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG

Vi khuẩn Kháng sinh Nồng độ * CLSI [138]

MIC (μg/mL)

EUCAST [165] MIC (μg/mL)

1.1.2.7 Độc tính của kháng sinh nhóm aminoglycosid

 Độc tính trên thính giác

Dùng bất kỳ một AG nào cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năng tiền đình và thính giác Nghiên cứu trên động vật và trên người đã chứng tỏ sự tích lũy dần các thuốc này trong nội dịch (endolymph) và ngoại dịch (perilymph) của tai trong Sự khuếch tán thuốc trở lại vào máu diễn ra chậm, phụ thuộc nồng độ và thuận lợi khi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm tới đáy [60], [33] Thời gian bán thải các AG

trong dịch tai dài gấp 5-6 lần trong huyết tương Các nghiên cứu cho thấy độc tính trên tai của các AG có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân có nồng độ thuốc trong huyết tương liên tục tăng cao và có liên quan đến đột biến trên một gen RNA ribosome

ở ty thể [33], [160], [69]

Cơ chế gây độc trên tai của AG là do sự phá hủy dần các tế bào lông nhận cảm ở trung tâm mào bóng của ống bán khuyên và cơ quan Corti của ốc tai, giảm sự rung động của các lông nhận cảm [125] Với liều tăng dần và tiếp xúc kéo dài, tổn thương tiến triển từ đáy của ốc tai (là nơi xử lý những âm thanh có tần số cao) đến đỉnh (là nơi nhận biết những âm thanh có tần số thấp) Dùng AG nhiều lần lặp đi lặp lại, mỗi đợt điều trị có thể dẫn đến sự mất mát các tế bào nhiều hơn và có thể dẫn đến điếc vĩnh viễn [145] Mất thính lực sau khi tiếp xúc với thuốc cũng có thể nặng hơn ở những bệnh nhân đã bị suy giảm thính lực từ trước Các AG khác nhau về khả năng ảnh hưởng đến chức năng tiền đình và ốc tai Streptomycin và gentamicin ảnh hưởng chủ yếu trên tiền đình, trong khi AMK, kanamycin, và neomycin lại ảnh hưởng nhiều đến chức năng thính giác; tobramycin ảnh hưởng như nhau đến cả hai [125], [155] Việc xác định tỷ lệ độc tính trên tai của AG là vô cùng khó khăn vì thuốc ảnh hưởng đến việc nghe âm thanh ở tần số cao sớm hơn việc nghe ở tần số thấp Hơn nữa, chỉ khi khả năng nghe giảm đi 25-30 dB bệnh nhân mới phát hiện ra [38]

 Độc tính trên thận

Các AG sau khi lọc qua cầu thận được giữ lại trong các tế bào biểu mô nằm ở các phân đoạn S1 và S2 của ống lượn gần Tại đó thuốc gắn vào các anion có trên diềm bàn chải của tế bào biểu mô ống thận và được vận chuyển vào trong tế bào [91] Nghiên cứu độc tính trên thận của gentamicin cho thấy, sự tích lũy thuốc trong tế bào biểu mô ống thận là do sự có mặt của một phức hợp thụ thể nội bào được hình thành bởi megalin và cubulin, là những protein vận chuyển và các cation hữu cơ bên trong tế bào Sau đó thuốc thâm nhập và tích lũy trong khoang nội mô, thể Golgi và lưới nội chất (ER), gây ra chèn ép ER, và cho các đáp ứng với protein mới sinh Khi nồng độ thuốc vượt quá ngưỡng xác định sẽ gây phá vỡ sự ổn định màng tế bào và tái phân phối thuốc vào tế bào chất Từ đó thuốc tác động trên ty thể để mở ra con đường nội tại của quá trình tế bào chết theo chương trình [115]

Cơ chế hóa sinh giải thích sự tổn thương tế bào ống thận có liên quan đến các rối loạn về cấu trúc màng tế bào AG ức chế các enzym phospholipase, sphingomyelinase, ATPase, làm thay đổi chức năng của ty thể và ribosome Vì các AG có các cation có khả năng tương tác với phospholipid có chứa các anion, các thuốc này có thể làm giảm

sự tổng hợp các hormon có nguồn gốc màng và các chất truyền tin thứ cấp trong tế bào như prostaglandin, inositol phosphat và diacylglycerol Sự rối loạn chuyển hóa prostaglandin có thể lý giải cho những tổn thương ở ống thận và giảm tốc độ lọc ở cầu thận [115]

Theo Lopez-Novoa [83], các AG có tác dụng gây co mạch và co các tế bào cơ trơn biệt hóa quanh mạch máu thận từ đó làm giảm tưới máu thận, giảm hệ số siêu lọc

và giảm sức lọc cầu thận dẫn tới suy thận cấp Trên mạch máu thận, AG hoạt hóa quá trình điều hòa ngược cầu ống thận (tubulo-glomerular feedback) làm tăng kháng trở mạch, từ đó làm giảm lưu lượng máu tới thận

Biểu hiện đầu tiên của tổn thương thận là sức lọc cầu thận giảm sau nhiều ngày điều trị Sau đó là giai đoạn suy thận không giảm niệu được cho là do AG tác dụng lên ống lượn xa gây giảm nhạy cảm của biểu mô ống góp đối với hormone chống bài niệu nội sinh Sau vài ngày dùng AG, khả năng cô đặc nước tiểu giảm, xuất hiện một ít protein niệu và các cặn lắng (trụ niệu) trong suốt và dạng hạt Khoảng 8% đến 26% bệnh nhân sử dụng AG trong nhiều ngày sẽ phát triển suy thận nhẹ và luôn có thể hồi phục vì các tế bào biểu mô ống lượn gần có khả năng tái sinh [83], [104] Khi có sự bão hòa hấp thu thuốc tại các vị trí liên kết ở các mô thì độc tính của thuốc giảm dần [33], [124], [155] Sự thải trừ AG không tiến triển song song cùng với sự hồi phục sức lọc của thận Trên thực tế sự cải thiện chức năng thận thông qua ước tính độ thanh thải

AG diễn ra muộn hơn [124]

 Độc tính trên thần kinh cơ

Cho tới nay, AG được thấy là có thể gây ra phản ứng bất lợi, tuy không phải là hay gặp, đó là phong bế cấp tính thần kinh cơ và gây ngừng thở [94] Các thuốc nhóm

AG khác nhau về mức độ ức chế thần kinh cơ; neomycin có khả năng ức chế mạnh nhất trong các AG hiện nay, sau đó là streptomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin

và tobramycin Ở người, tác dụng ức chế thần kinh cơ thường xảy ra sau khi nhỏ một liều lượng lớn một AG vào trong màng phổi hoặc màng bụng, tuy nhiên, phản ứng của

thuốc có thể theo đường tĩnh mạch, tiêm bắp, thậm chí đường uống Hầu hết các trường hợp phản ứng đã xảy ra đều liên quan đến việc gây mê hoặc dùng các thuốc ức chế thần kinh cơ khác Bệnh nhân bị nhược cơ đặc biệt dễ bị ức chế thần kinh cơ do

AG Các biểu hiện lâm sàng của phản ứng này bao gồm yếu cơ hô hấp, liệt mềm và giãn đồng tử [33] Tác dụng ức chế thần kinh cơ do AG gây ra nói chung đều liên quan đến liều dùng và tự giảm dần khi ngừng dùng thuốc [124] Tiêm tĩnh mạch muối canxi

là lựa chọn ưu tiên trong điều trị độc tính phong bế thần kinh cơ của các AG Ngoài ra, chất ức chế acetylcholinesterase cũng đã được sử dụng với mức độ thành công khác nhau [33]

1.1.2.8 Mối liên hệ giữa độc tính và nồng độ thuốc trong máu

Các nghiên cứu trên động vật và trên người đã liên tục chứng minh sự hấp thu của tế bào thận từ đó gây độc là bão hòa với gentamicin và netilmicin, nhưng liên hệ tuyến tính với nồng độ tobramycin trong máu [20], [42] Các đặc tính của động học bão hòa hấp thu thuốc cho thấy nồng độ đỉnh trong máu cao không gây độc thận hơn nồng độ đỉnh trong máu thấp Kết quả nghiên cứu của Contreras [40] cho thấy việc tăng dần nồng độ thuốc trong máu trong khoảng thời gian từ 48 – 96 giờ làm tăng nguy cơ ngộ độc thận Nguy cơ ngộ độc thận do tăng nồng độ đáy cao gấp đôi (OR=16,4) so với tăng nồng độ đỉnh (OR=8) Sự gia tăng nồng độ đáy cho thấy việc giảm đáng kể tốc độ lọc cầu thận và là dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc thận do AG, xuất hiện sớm hơn dấu hiệu tăng creatinin máu [104]

Các quan sát in vitro cho thấy nồng độ gentamicin > 2 µg/ml là điều kiện cần

thiết để tạo ra một hiệu ứng gây độc mức độ nhẹ tế bào biểu mô ống lượn gần trong môi trường nuôi cấy [95] Raveh [118] nghiên cứu trên bệnh nhân dùng gentamicin và AMK chế độ liều ODD, kết quả cho thấy sự gia tăng nồng độ creatinin máu (≥ 50%)

có liên hệ chặt chẽ tới sự gia tăng nồng độ đáy > 1,1 µg/ml Cho đến nay, nồng độ thực

sự của các AG để có khả năng gây độc trên thận vẫn chưa xác định cụ thể đối với từng thuốc Y văn khuyến cáo việc lựa chọn khoảng cách liều của gentamicin/tobramycin sao cho đạt được nồng độ đáy < 0,5 µg/ml trong tối thiểu 4 giờ; hầu hết Ctrough được chấp nhận ở mức < 2 µg/ml Các khuyến cáo về nồng độ đáy hiện vẫn chưa có đầy đủ bằng chứng trên lâm sàng [42]

Do đặc điểm dược lực học của các AG là tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc vào liều dùng ngay sau liều đầu tiên, tiếp theo là tác dụng PAE (tức là thuốc vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn trong khi nồng độ giảm xuống dưới MIC), nồng độ đáy thấp không nhất thiết gây giảm hiệu quả, nhưng có thể làm giảm độc tính [107]

1.1.3 Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng

1.1.3.1 Mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị và nồng độ thuốc trong máu

Cả nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cpeak) và diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) trong mối liên hệ với MIC của vi khuẩn gây bệnh là những chỉ số

quan trọng thể hiện hiệu quả tác dụng của AG Mô hình in vitro và in vivo đã chứng

minh tác dụng diệt khuẩn của AG là phụ thuộc nồng độ, tức là nồng độ cao hơn sẽ cho tác dụng nhanh hơn trên các vi khuẩn tiếp xúc với thuốc [20] Thông số AUC có khả năng dự đoán hiệu quả điều trị của các AG Kết quả nghiên cứu PK/PD tobramicin của Smith trên 23 bệnh nhân viêm phổi (AG được sử dụng đơn độc với chế độ liều MDD) cho thấy việc điều trị thành công trên lâm sàng liên hệ với tỉ số AUC24/MIC ≥ 110 (p<0,01) [131] Tỉ lệ thành công trên lâm sàng là 80% ở bệnh nhân đạt AUC24/MIC cao hơn điểm gãy chuẩn (110) và tỉ lệ này là 47% trên bệnh nhân không đạt (p<0,01) [131]

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thứ phát do P aeruginosa sau viêm phổi, nhiễm khuẩn ống thông mạch máu, nhiễm trùng đường tiểu

và các nhiễm khuẩn khác, hiệu quả điều trị trên lâm sàng có liên quan đến tỉ số AUC/MIC ≥ 64 và thất bại lâm sàng có liên hệ với tỷ số AUC/MIC ≤ 39 ( p = 0,002) [158] Liều tối ưu được dùng cho khả năng điều trị khỏi bệnh trên lâm sàng với xác suất là 90% [49] Đối với gentamicin, mô phỏng Monte Carlo đã chỉ ra rằng mức liều

5 mg/kg/ODD trong 7 ngày cho phép đạt được AUC = 60 – 75 và có hiệu quả đối với

vi khuẩn có MIC = 1,0 µg/ml [49] Vì vậy, chế độ liều dùng, mức liều và MIC rất quan trọng để xác định kết quả điều trị Việc tối ưu hóa thông số PK/PD có liên quan mật thiết đến việc tăng hiệu quả trên bệnh nhân [27]

Các nghiên cứu PK/PD cũng cho thấy Cpeak tương quan chặt chẽ với AUC ở bệnh nhân dùng phác đồ ODD [6], [36] Bên cạnh việc đánh giá hiệu quả điều trị thông qua

tỉ số AUC/MIC, các nghiên cứu trên lâm sàng đã chỉ ra mối quan hệ giữa nồng độ đỉnh (Cpeak) và kết quả lâm sàng, bao gồm cả tỷ lệ tử vong và chữa khỏi trên lâm sàng ở

bệnh nhân viêm phổi và nhiễm trùng huyết [157] Để đánh giá khả năng dự đoán hiệu quả điều trị của AG thông qua các chỉ số PK/PD, Zelenitsky [158] đã đưa các biến tỉ

số AUC24/MIC và Cpeak/MIC vào phân tích hồi quy logistic Kết quả cho thấy tỉ số

Cpeak/MIC là biến độc lập liên quan với kết quả điều trị (P = 0,017) và xác suất dự đoán hiệu quả điều trị khỏi là ≥ 90% khi tỉ số Cpeak/MIC ≥ 8

Tỉ số Cpeak/MIC ≥ 8 – 10 trong 24 giờ đầu điều trị được xem là quan trọng để xác định hiệu quả điều trị [20], [124] Đích PK/PD của các AG thông qua tỉ số Cpeak/MIC hiện nay được áp dụng rộng rãi để đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng [49], [107], [113] Việc tăng đáp ứng điều trị đã được quan sát ở những bệnh nhân đạt nồng độ AG trong máu ngay từ ngày đầu của đợt điều trị

Do sự khác biệt rất lớn về các thông số dược động học giữa các bệnh nhân, nồng

độ thuốc trong máu từ các chế độ liều dùng được khuyến cáo cũng rất khác nhau [143] Vì vậy việc đo nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng cho một bệnh nhân để đạt đích nồng độ mong muốn được đề xuất nhằm tăng cường đáp ứng trên bệnh nhân [119] Kết quả nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn

Gr (-) được điều trị bằng gentamicin cho thấy bệnh nhân đạt mức nồng độ đỉnh có đáp ứng điều trị tốt (84%), trong khi đó chỉ 23% bệnh nhân có đáp ứng với điều trị khi không đạt nồng độ thuốc mong muốn Vì vậy dùng thuốc với mức liều cao hơn thông thường được khuyến cáo cho những bệnh nhân có bất thường về dược động học (bỏng, nhiễm khuẩn huyết) [86], [124]

1.1.3.2 Ứng dụng mối liên hệ PK/PD thiết lập điểm gãy lâm sàng và dự báo khả năng đạt hiệu quả điều trị

Báo cáo nghiên cứu của Cardoso [32] cho thấy vi khuẩn càng kém nhạy cảm hơn với AG khi điểm gẫy thấp hơn được áp dụng và phân phối MIC được đưa vào phân tích Điểm gãy hiện tại (của cả CLSI và EUCAST) cho AG dường như được đánh giá quá cao so với điểm gãy PK/PD thực tế Để có sự lựa chọn dùng thuốc đáng tin cậy nhất trong điều trị theo kinh nghiệm, để có thể cho nồng độ thuốc đủ cao nhằm tăng cường tác dụng diệt khuẩn, cần phải có kết quả biện giải phân bố MIC và điểm gãy lâm sàng (PK/PD) phù hợp với thực tế [32], [98], [107]

Mô phỏng Monte Carlo là một kỹ thuật thống kê trong đó một số các giá trị quan trọng của quần thể được mô phỏng bằng cách sử dụng dữ liệu hiện có như AUC24,

Cpeak (biến đầu vào) là giá trị trung bình và độ lệch chuẩn từ một nghiên cứu PK/PD có phân bố chuẩn (cỡ mẫu nhỏ), hoặc có thể sử dụng toàn bộ dữ liệu phân bố mẫu (phân

bố MIC) của quần thể vi khuẩn Sau đó mô phỏng Monte Carlo sẽ thực hiện việc lấy mẫu ngẫu nhiên có hoàn lại từ quần thể, ghi nhận phân bố mẫu, ước lượng sai số, giảm phương sai, song song hóa và vector hóa để tạo ra một số lượng lớn (5000 – 10000) các giá trị này trên bệnh nhân có phân bố tương tự phân bố mẫu của biến đầu vào Bằng cách này, sự dao động của một giá trị nhất định trong khoảng thời gian (AUC24,

Cpeak, MIC), trên các bệnh nhân có một chế độ liều dùng xác định, có thể được "tạo ra"

và được sử dụng để ước tính xác suất đạt các tiêu chí nhất định của biến đầu ra khi một

số lượng lớn bệnh nhân được điều trị cùng chế độ liều dùng đó Biến đầu ra này luôn được biểu thị bằng một hàm số của các biến đầu vào [66], [156]

Với các AG, phương pháp Monte Carlo được ứng dụng trong các nghiên cứu PK/PD để mô phỏng kết quả Cpeak dự kiến thu được từ các mức liều dùng khác nhau dựa trên việc tính toán từ các thông số dược động học (ke, Vd) Từ đó đánh giá khả năng đạt hiệu quả điều trị thông qua chỉ số PK/PD Tiêu chí dự đoán hiệu quả tối đa được xác định bởi tỉ số PK/PD là Cpeak/MIC ≥ 8 – 10 Với các giá trị Cpeak được mô phỏng này, có thể tìm thấy xác suất đạt được tỉ số PK/PD tại các MIC khác nhau Toàn

bộ quá trình này được gọi là phân tích tỉ lệ đạt đích được sử dụng rộng rãi trong đánh giá hiệu quả điều trị đối với các AG và thiết kế liều dùng nhằm đạt đích nồng độ mong muốn [156]

Mô phỏng Monte Carlo ngày càng được sử dụng nhiều hơn để tăng cường phát triển việc thiết lập điểm gãy lâm sàng [19], [66] Hiện nay người ta nhận thấy rằng cả

sự dao động PK giữa các bệnh nhân lẫn sự dao động MIC giữa các vi khuẩn là một thành phần thiết yếu cần phải tính đến khi thiết lập các điểm gãy Việc đánh giá hiệu quả điều trị với kháng sinh thông qua sử dụng các giá trị nồng độ đỉnh trung bình hoặc MIC90 không còn phù hợp nữa [143]

1.2 GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID

1.2.1 Giới thiệu chung về TDM

1.2.1.1 Định nghĩa

Giám sát điều trị thuốc (TDM) là việc đo nồng độ thuốc trong dịch sinh học để từ

đó có những can thiệp nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị và giảm các tác dụng không mong muốn [24], [119] Đây là quy định thường quy đối với các thuốc

có cửa sổ điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm AG

TDM có vai trò quan trọng vì đáp ứng điều trị phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ thuốc thực tế hơn là phụ thuộc vào liều dùng Trong khi đó, có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến nồng độ thuốc như: tuổi, cân nặng bệnh nhân, đường dùng thuốc, các thuốc dùng kèm, tình trạng bệnh lý Do đó, nồng độ thuốc trong dịch sinh học là

cơ sở quan trọng để điều chỉnh chế độ liều dùng phù hợp [146]

Thiết kế liều dùng các AG để xác định sự tiếp xúc kháng sinh cần thiết nhằm tối

đa tác dụng diệt khuẩn hoặc ức chế vi khuẩn phát triển và tối thiểu khả năng gây độc của thuốc là một bước quan trọng trong TDM các AG [63] Dựa trên các nguyên tắc PK/PD, mục tiêu nồng độ đối với các AG được yêu cầu thiết lập từ trước khi thực hành TDM Rõ ràng không thể áp dụng một khoảng nồng độ chung cho các AG, hiệu quả điều trị phụ thuộc vào Cpeak đạt được và MIC của vi khuẩn gây bệnh trên mỗi cá thể Vì vậy mỗi bệnh nhân có đích nồng độ tối ưu của riêng mình dựa trên tính nhạy cảm của vi khuẩn, kháng sinh dùng kèm, tình trạng miễn dịch và việc dùng thời các loại thuốc gây độc với thận hoặc thính giác khác

Việc thiết lập đích Cpeak được căn cứ trên MIC của vi khuẩn với kháng sinh Đối với các AG, điểm gãy PK/PD quyết định hiệu quả điều trị được xác lập thông qua tỉ số

Cpeak/MIC ≥ 8-10 Trong điều trị kinh nghiệm, vì tính nhạy cảm của vi khuẩn thường không rõ khi bắt đầu điều trị, liều dùng ban đầu được tính dựa trên các giá trị dược động học của quần thể bệnh nhân có cùng đặc điểm Việc theo dõi sự gia tăng nồng độ thuốc trong máu (đặc biệt là nồng độ đáy) giúp sớm phát hiện độc tính trên thận Trên

thực tế sự cải thiện chức năng thận thông qua độ thanh thải AG diễn ra muộn hơn [44], [124] Vì vậy ở trẻ em, giám sát nồng độ đáy đóng vai trò quan trọng trong TDM các

AG nhằm hạn chế sự tích lũy thêm AG ở các mô từ đó tăng cường hồi phục chức năng thận [119] Việc giãn cách khoảng liều làm cho việc thải trừ AG từ các mô thận được cải thiện, từ đó góp phần làm giảm nồng độ đáy, giảm khả năng tích lũy thuốc và giảm độc tính do thuốc [119], [159]

1.2.2 Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid

Các phương pháp giám sát điều trị aminoglycoside có thể được phân loại thành

ba nhóm: phương pháp dược động học quần thể, phân tích hồi quy tuyến tính (mô hình dược động học một ngăn) và phương pháp Bayesian (sử dụng các thuật toán Bayes)

1.2.2.1 Các phương pháp tính liều dựa trên dược động học quần thể

 Tính liều ban đầu theo công thức dược động học

Hằng số tốc độ thải trừ thuốc (ke) được tính gián tiếp từ độ thanh thải creatinin dựa trên mô hình dược động học một ngăn như sau [26]:

ke = 0,01 + 0,0024 (CrCl)

Thể tích phân bố (Vd) được tính bằng cách nhân một hệ số trung bình của quần thể với trọng lượng lý tưởng của bệnh nhân Từ giá trị Vd và ke tính được liều dùng cho bệnh nhân nhằm đạt được nồng độ đỉnh và đáy mong muốn Phương pháp Dettli hiện nay vẫn được áp dụng tính liều dùng ban đầu cho chế độ liều MDD như sau:

Trong đó: Do: liều dùng ban đầu; ke: hằng số tốc độ thải trừ; Vd: Thể tích phân bố; t: thời gian truyền thuốc; t’: thời gian chờ; : khoảng cách giữa các liều

 Tính liều dùng ban đầu và khoảng cách liều theo toán đồ

Phương pháp tính khoảng cách liều dùng toán đồ dựa trên nguyên tắc cố định liều và giãn khoảng cách đưa thuốc theo độ thanh thải creatinin Toán đồ phổ biến hiện nay được áp dụng để tính liều ban đầu cho chế độ liều MDD là toán đồ Hull-Sarubbi [93] được trình bày trong bảng 1.2

Nói chung, các phương pháp này giúp tính liều dùng cho bệnh nhân một cách nhanh chóng và tương đối đơn giản mà không cần đo nồng độ thuốc trong máu Tuy

nhiên, hạn chế chung của các phương pháp này là đều tính liều dựa trên độ thanh thải creatinin Trong khi đó, mối tương quan giữa độ thanh thải creatinin và thải trừ thuốc lại không hoàn toàn tuyến tính với nhau [100]

< 20 Dùng một liều ban đầu, sau đó giám sát nồng độ và hiệu chỉnh liều

 Phương pháp một nồng độ tính liều duy trì và khoảng cách liều

Phương pháp một nồng độ đầu tiên được nghiên cứu là toán đồ Hartford áp dụng với chế độ liều ODD (Hình 1.1) Một nồng độ thuốc được đo trong khoảng từ 6-14 giờ sau khi kết thúc tiêm liều đầu tiên sau đó đối chiếu với toán đồ để xác định có tiếp tục duy trì khoảng cách liều ban đầu hay phải giãn khoảng liều lên 36 - 48 giờ [24]

Hình 1.1 Các toán đồ trong TDM aminoglycosid

Sau này, một số toán đồ khác được xây dựng cho các AG (AMK 15mg/kg/ODD)

và mức liều dùng khác như toán đồ của bệnh viện Barnes-Jewish

(gentamicin/tobramicin 5mg/kg) và toán đồ Urban & Craig Tất cả các toán đồ đều dựa trên một giả định là bệnh nhân có thể tích phân bố bình thường Trong trường hợp bệnh nhân có thể tích phân bố tăng cao, nồng độ đỉnh giảm không được nhận ra vì không được đo Do đó, nếu nồng độ đo được lúc 6 - 14 giờ thấp sẽ tiếp tục dùng liều [93]

Vì không đạt được sự chính xác về liều dùng do sự khác biệt quá lớn về dược động học giữa các quần thể bệnh nhân và sự dao động ngay trong một cá thể, các toán

đồ không phù hợp với những đối tượng bệnh nhân có thay đổi mạnh về dược động học như bỏng, xơ nang, cổ trướng và trẻ em Đối với những trường hợp này, những phương pháp tính toán phức tạp tỏ ra có hiệu quả hơn, nhiều tác giả khuyến cáo việc hiệu chỉnh liểu theo cá thể dựa vào TDM [22], [93]

1.2.2.2 Các phương pháp phân tích hồi quy tuyến tính

 Phương pháp tính liều hiệu chỉnh theo dược động học

Đây là một phương pháp hữu hiệu khi sự thay đổi liều dùng không còn tuyến tính với sự thay đổi nồng độ thuốc Phương pháp này dựa trên đường cong biểu diễn logarit nồng độ thuốc trong huyết thanh với thời gian để ngoại suy ra t1/2, từ đó t1/2 được sử dụng để xác định khoảng đưa liều mới tương ứng với nồng độ đỉnh và đáy cần đạt được Liều dùng hiệu chỉnh được tính theo công thức sau [26]:

 Phương pháp Sawchuck-Zaske

Phương pháp Sawchuck-Zaske [26] dựa trên kết quả nồng độ thuốc thực tế, các thông số dược động học cá thể được tính toán theo phương trình dược động học một ngăn, tuyến tính bậc một từ đó tính liều hiệu chỉnh

Ưu điểm của phương pháp này là không cần các thông số dược động học quần thể trước đó và có thể áp dụng đối với chế độ ODD Ngoài ra, việc tính toán đơn giản

và có độ chính xác cao hơn so với các phương pháp một nồng độ hoặc dựa trên hệ số thanh thải creatinin

- t1/2 có thể được tính bằng cách vẽ đồ thị bán logarit nồng độ thuốc trên giấy, vẽ đường thẳng thông qua các điểm dữ liệu, và xác định thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm một nửa

ke = 0,693/t1/2, hoặc ke = (ln C1 - ln C2)/Δt

Trong đó: C1 và C2 là nồng độ huyết thanh; Δt là khoảng cách giữa các lần C1 và

C2 đã được lấy

- Thể tích phân bố (Vd) được tính theo phương trình sau:

- Khoảng cách giữa các liều mới được tính theo công thức sau:

- Liều dùng mới được tính theo mô hình dược động học một ngăn sử dụng trong phương trình truyền tĩnh mạch để đạt được nồng độ thuốc mong muốn trong huyết thanh như sau:

 Phương pháp AUC

Phương pháp này được xây dựng cho chế độ liều ODD dựa trên giả thiết rằng tác dụng diệt khuẩn và độc tính tương quan với AUC Có hai nồng độ được đo tại 1 giờ (Cpeak) và 6-14 giờ (C6-14) kể từ khi bắt đầu dùng thuốc

Áp dụng mô hình hàm số mũ bậc một đơn giản hóa sử dụng hai điểm dữ liệu trên

để tính nồng độ khi kết thúc truyền (C0,5 Cpeak ), nồng độ tại 24 giờ (C24=C0,5

) và tính AUC như sau [47]:

Liều dùng hiệu chỉnh để đạt được mục tiêu AUC được tính theo công thức [142]:

Một phương pháp tương tự cũng áp dụng mô hình dược động học hàm mũ bậc một như trên là phương pháp Cpeak – AUC hay phương pháp Aladdin, trong đó sử dụng

cả AUC và nồng độ đỉnh để tính liều hiệu chỉnh AUC được tính từ hai nồng độ được lấy tại 0,5 – 1 giờ và 6 – 14 giờ sau khi dùng bằng cách sử dụng phần mềm Aladdin trên máy tính Liều dùng và khoảng cách liều được điều chỉnh để đạt được mục tiêu AUC = 80 mg*h/L và nồng độ đỉnh mong muốn là 12 mg/L [142]

Phương pháp AUC trong TDM các AG được khuyến cáo áp dụng rộng rãi trên lâm sàng tại Úc Các phần mềm tính liều theo AUC thông dụng hiện nay như Aladdin®, TCIWorks® và SeBagen® được sử dụng phổ biến tại nhiều cơ sở điều trị [132]

1.2.2.3 Phương pháp Bayesian

Phương pháp Bayesian kết hợp cả hai loại dữ liệu để ước tính các thông số dược động học của bệnh nhân Phương pháp này sử dụng các thông số dược động học của quần thể có trước để ước tính ban đầu cho mỗi cá thể; sau đó điều chỉnh những ước tính này trên cơ sở nồng độ thuốc đo được để tính toán sự thay đổi các thông số của quần thể và nồng độ thuốc mong muốn Thông tin ban đầu không bị loại bỏ mà được tích hợp một cách phù hợp vào các bước tính toán Sự hấp dẫn của phương pháp này là

mô phỏng suy nghĩ của con người Đó là, các kết quả của bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào cũng được diễn đạt dưới ánh sáng của cả hai yếu tố: theo kỳ vọng trước đó và theo

sự thay đổi thực tế của chính thử nghiệm Từ đó, phương pháp Bayesian ước tính các thông số dược động học (ke, Cl, Vd) sao cho phù hợp nhất với nồng độ dự đoán bằng cách sử dụng cả mô hình của quần thể và nồng độ thực tế đo được Để đạt được mục tiêu đó, phương pháp tối thiểu hóa thuật toán ước tính cực đại hậu nghiệm (Maximum

a posteriori estimator – MAP) được mô tả như sau [50]:

m: Số lượng các thông số

n: Tổng số nồng độ thuốc đo được

: nồng độ thuốc thực tế

Cp: nồng độ thuốc tính được từ các thông số

: Phương sai của sai số phần dư của nồng độ thuốc đo được

: giá trị kỳ vọng của thông số thứ i

: Giá trị ước tính của thông số thứ i

Phương sai của giá trị kỳ vọng thứ i của thông số

Tối thiểu hóa thuật toán này để được giá trị bé nhất của hàm mục tiêu (OBayes) sẽ thu được giá trị mode của phân bố hậu nghiệm theo thuật toán Baye cho mỗi thông số dược động học Các thông số này sau đó được sử dụng trong các phương trình dược động học để tính liều dùng tiếp theo [50]

Các phương pháp Bayesian mang lại thêm nhiều ưu điểm như việc tính liều dựa trên duy nhất một nồng độ thuốc trong huyết thanh và tối ưu hóa dữ liệu dược động học trước đó của bệnh nhân, từ đó xác định các liều tiếp theo Phương pháp Bayesian cũng như phương pháp AUC được đánh giá là cho kết quả có độ chính xác khá cao vì

đã kết hợp cả yếu tố quần thể và cá thể của bệnh nhân Tuy nhiên, khó khăn trong việc

áp dụng các phương pháp này vào thực tế là việc tính toán phức tạp, đòi hỏi các giá trị của quần thể và phải có phần mềm tính toán [26], [22]

1.2.3 Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid

Các kỹ thuật định lượng AG đã được cải tiến trong nhiều năm qua Phương pháp miễn dịch huỳnh quang và miễn dịch gắn enzym là những phương pháp giúp loại bỏ những lo ngại về môi trường trong việc xử lý các chất thải phóng xạ do kỹ thuật miễn dịch, đồng thời giảm thiểu chi phí xét nghiệm Bộ vi xử lý trong kỹ thuật phân tích cho phép giảm số lượng mẫu máu trong việc tái tạo đường cong chuẩn và tiết kiệm thời gian định lượng Việc định lượng nồng độ thuốc tại các cơ sở lâm sàng ngày nay đã trở nên nhanh chóng chính xác và tiết kiệm

Phương pháp miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay - RIA) có những ưu điểm

vượt trội hơn rất nhiều so với phương pháp định lượng bằng vi sinh Phương pháp này

có độ chính xác và độ nhạy cao Bên cạnh đó, nồng độ thuốc có thể đo được trong vòng 4 – 6 giờ kể từ khi xét nghiệm Nhược điểm của kỹ thuật này và chi phí máy móc xét nghiệm cao và sản sinh các chất phóng xạ Phương pháp miễn dịch phóng xạ gắn enzym (Radioenzymatic - REA) có những ưu điểm tương tự kỹ thuật RIA nhưng lại có những trở ngại về sự dao động trong việc sản xuất enzym và hoạt hóa enzym Các kỹ

thuật này hiện nay ít dược sử dụng để định lượng AG vì chi phí tốn kém và liên quan đến chất thải phóng xạ [124]

Kỹ thuật miễn dịch đa enzym (Enzyme multiplied immunoassay technique – EMIT) và miễn dịch phân cực huỳnh quang (Fluorescence polarization immunoassay

– FPIA) trên thực tế đã chứng tỏ nhiều ưu điểm và hiện nay đang là hai phương pháp định lượng chính được sử dụng rộng rãi để định lượng nồng độ AG tại các cơ sở xét nghiệm lâm sàng vì có tính tự động cao và thời gian xử lý ngắn Các kỹ thuật này có

độ chính xác và độ nhạy tương tự như các phương pháp miễn dịch phóng xạ, song lại

có nhiều ưu điểm hơn về chi phí xét nghiệm vì giảm chi phí trong việc xử lý các chất thải phóng xạ Các bộ vi xử lý cũng cho phép xây dựng và duy trì đường chuẩn vì vậy làm giảm giá thành và giảm số lượng mẫu máu [43]

Các kỹ thuật hay được sử dụng phổ biến khác bao gồm sắc kí khí lỏng (Gas Liquid Chromatography - GLC), sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography - HPLC), sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra Performance Liquid Chromatography - UPLC) Do có thời gian phân tích nhanh, có độ chính xác và độ đặc hiệu cực kỳ cao đối với các AG, các kỹ thuật này có thể áp dụng cho số mẫu nhỏ và đã được đưa vào sử dụng chủ yếu trong các cơ sở nghiên cứu Tuy nhiên, các kỹ thuật này khó có thể phối hợp thao tác một cách thống nhất và đòi hỏi quá nhiều thời gian

xử lý của các chuyên gia xét nghiệm Các phương pháp này rất có ích trong các phòng thí nghiệm nghiên cứu song lại khó áp dụng trong các labo xét nghiệm lâm sàng [43],

[124]

Tất cả các phương pháp định lượng AG đầu tiên được cho rằng có độ tương quan

và sai số tối thiểu giữa các phương pháp Tuy nhiên, ngày nay người ta thấy rằng phương pháp miễn dịch phóng xạ có độ sai chệch so với các phương pháp khác Sự sai chệch này có thể gây ra sự khác biệt trong việc tính toán các thông số dược động học của AG như thể tích phân bố và tốc độ thải trừ thuốc ở một số bệnh nhân Các kết quả định lượng bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ thường cho thể tích phân bố và thời gian bán thải thấp hơn so với phương pháp EMIT hoặc FPIA Các phương pháp EMIT, FIA, GLC và HPLC có sự tương quan chặt chẽ với nhau và cho ít sai số nhất [124]

1.2.4 Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid

1.2.4.1 Giám sát độc tính trên thận

Các yếu tố nguy cơ gây độc trên thận được xác định bao gồm việc suy thận từ trước, thời gian điều trị kéo dài > 10 ngày, nồng độ đáy > 2 mg/L, đồng thời có bệnh thận, và giảm albumin máu Việc sử dụng đồng thời với các thuốc độc thận khác có thể làm tăng nguy cơ độc với thận Trước khi bắt đầu điều trị với một AG, cần đánh giá chức năng thận ban đầu của bệnh nhân để xác định bất kỳ sự suy giảm tiếp theo Sau đó theo dõi chức năng thận ít nhất hai hoặc ba lần một tuần và hàng ngày nếu chức năng thận không ổn định

Tiêu chuẩn đánh giá tổn thương thận cấp hiện nay, căn cứ vào phân loại mức độ suy thận theo nồng độ creatinin máu, được áp dụng rộng rãi là tiêu chuẩn RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease) và tiêu chuẩn AKIN (Acute Kidney Injury Network) Trong đó nguy cơ tổn thương thận được định nghĩa bằng việc tăng nồng độ creatinin máu 0,3mg/dL và/hoặc tăng từ 1,5 lần trở lên so với ban đầu [48] Các nghiên cứu so sánh mức độ chính xác trong việc đánh giá chức năng thận dựa trên hai chỉ tiêu này cho thấy tiêu chuẩn RIFLE nhạy cảm hơn trong việc phát hiện

và đánh giá tổn thương thận cấp [34], [72]

Thông thường dấu hiệu để phát hiện suy thận đó là nồng độ creatinin máu tăng nhẹ (0,5 – 2,0 mg/dl; 40-175 µmol/L) Tuy nhiên, đối với trẻ em, khi chức năng thận đang thay đổi với tốc độ nhanh chóng, việc tính toán hệ số thanh thải của các kháng sinh nhóm AG được đánh giá là một chỉ báo sức lọc cầu thận chính xác hơn hệ số thanh thải creatinin [63] Bên cạnh đó việc định lượng Ctrough và thời gian sử dụng thuốc cho phép tiên liệu khả năng gây độc của thuốc trên thận Theo dõi điện giải đồ cũng là một trong những tiêu chí giám sát chức năng thận ở bệnh nhân sử dụng AG [33], [63]

1.2.4.2 Giám sát độc tính trên tai

 Tiêu chuẩn đánh giá mất thính lực

Chưa có qui ước thống nhất về độc tính trên tai do thuốc gây ra được chấp nhận, nhưng một định nghĩa thường được sử dụng đó là sự gia tăng ngưỡng thính lực ≥ 15

dB tại bất kỳ hai hay nhiều tần số nào Ngưỡng phát hiện độc tính trên tai do Hiệp hội Nghe - Ngôn ngữ - Nói Mỹ (American Speech-Language-Hearing Association -

ASHA ) [102] là sự thay đổi ngưỡng âm đơn (pure-tone thredshold) > 15 dB so với ban đầu tại bất kỳ một tần số nào Trong khi đó tiêu chuẩn của viện Ung thư quốc gia Hoa kỳ - the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) là sự thay đổi ngưỡng nghe > 20 dB tại tần số 8 kHz trong ít nhất một tai [102]

 Các phương pháp giám sát độc tính trên tai

Nếu việc điều trị AG được dự kiến kéo dài > 72 giờ, cần thông báo cho bệnh nhân về khả năng gây độc tính của thuốc trên tai trước khi bắt đầu điều trị Cần theo dõi độc tính trên tai và nồng độ AG cho bệnh nhân và ngừng dùng thuốc nếu có diễn biến dấu hiệu độc tính trên tai Trong việc giám sát độc tính trên tai do thuốc, việc đánh giá thính lực ban đầu cần được thực hiện, tốt nhất là trước khi bắt đầu điều trị Trong trường hợp không thể thực hiện, cần đánh giá thính lực trong vòng 72 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị Những bệnh nhân này cần được đánh giá hàng tuần, và trong trường hợp cực kỳ cần thiết cần đánh giá cứ sau hai hoặc ba ngày

Ngoài các phương pháp đánh giá thính lực thông thường như đo thính lực đơn

âm (Pure-Tone Thresholds) tại các tần số thông thường, đo màng nhĩ (Tympanometry), đo thính lực bằng giọng nói (Speech audiometry), hai phương pháp

đo thính lực có khả năng phát hiện sớm độc tính trên tai và được đánh giá là phù với trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ là [31]:

- Đo âm ốc tai (Otoacoustic emission - OAE): Đo âm ốc tai gợi thoáng qua: Transient-evoked otoacoustic emissions –TOAEs; Đo âm ốc tai sản phẩm biến dạng: Distortion product OAEs – DPOAEs

- Đo thính lực cao tần (High Frequency Audiometry - HFA): Đo đáp ứng thính giác thân não (Auditory brainstem response: ABR)

Các phương pháp đánh giá chức năng tiền đình hiện nay bao gồm [31]:

- Ghế quay tròn điện toán và ghi nhận mắt đồ (Vestibular autorotation testing - VAT)

- Nghiệm pháp quan sát tư thế chuyển động bằng máy tính (Computerized dynamic posturography - CDP)

- Điện rung giật nhãn cầu đồ (Electronystagmography - ENG)

- Điện thế gợi thính cơ tiền đình (Vestibular evoked myogenic potentials - VEMPs)

Trong đó hai phương pháp Điện rung giật nhãn cầu đồ (ENG) và phương pháp Điện thế gợi thính cơ tiền đình (VEMPs) được đánh giá là nhạy cảm hơn cho phép phát hiện những rối loạn chức năng tiền đình ốc tai sớmvà vì vậy có thể áp dụng với trẻ nhỏ, trẻ sơ sinh [6], [142]

1.3 GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG AMIKACIN Ở TRẺ EM

1.3.1 Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em

Những trẻ sơ sinh khỏe mạnh thường có thể tích dịch ngoại bào lớn hơn người lớn (khoảng 45% so với 20%) làm cho thể tích phân bố của AG tăng cao Ở trẻ rất nhỏ, tổng lượng nước trong cơ thể rất cao (80-90% trọng lượng cơ thể) làm cho thể tích phân bố tăng cao hơn nữa [106] Thể tích phân bố của thuốc trở về bình thường sau vài tháng đầu và đạt tới xấp xỉ giá trị thường thấy ở trẻ lớn (bảng 1.3)

Bệnh nhi bị bệnh tim bẩm sinh có bất thường về sinh lý có thể làm thay đổi dược động học của AG Ví dụ, còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh làm tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải của AG Hơn nữa, trẻ em bị bệnh tim bẩm sinh (bệnh mạch vành) đang điều trị đồng thời thuốc lợi tiểu và các thuốc có khả năng độc thận khác như thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), có thể tiếp tục làm thay đổi các thông số dược động học của AG

Sự thải trừ thuốc qua thận ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh, liên quan chặt chẽ tới sức lọc của thận và tuổi thai Tốc độ lọc cầu thận (GFR) hoàn thiện dần trong năm đầu đời của trẻ Trong giai đoạn sơ sinh sự thải trừ của các AG bị hạn chế do sự non nớt của GFR và sự bài tiết ở ống thận Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, GFR tỷ lệ với tuổi thai Hơn nữa, sự gia tăng GFR tương quan với tuổi thai hơn tuổi sau sinh, do đó trẻ sinh thiếu tháng biểu thị giá trị GFR thấp hơn nhiều so với trẻ sơ sinh đủ tháng [37], [44] Kết quả phân tích dược động học của nhiều tác giả đã đi đến kết luận rằng yếu tố chính quyết định sự thải trừ AMK chính là tốc độ lọc của cầu thận Ở trẻ sơ sinh, độ thanh thải AMK có thể được dự đoán bởi trọng lượng cơ thể (phản ánh tình trạng trưởng thành của thận trước sinh), tuổi sau sinh (phản ánh sự trưởng thành của thận sau khi

sinh) và việc sử dụng đồng thời ibuprofen Do đó mô hình phản ánh sự trưởng thành của GFR cho phép điều chỉnh chế độ liều của các AG ở trẻ sơ sinh [44] Khi trẻ đạt khoảng 1 tuổi tới vài tuổi, tốc độ lọc AG khỏi huyết tương đạt tương tự ở người lớn (bảng 1.3) [101] Vào khoảng 2 tuổi, lúc này GFR tương quan chặt chẽ với diện tích bề mặt cơ thể với trẻ em có chức năng thận bình thường và tương tự như ở người lớn [114]

Độ thanh thải AG gần đây đã được khuyến nghị là một dấu hiệu của sự trưởng thành thận ở trẻ sơ sinh [44], [159]

Bảng 1.3 Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi

Tuổi Vd (L/kg) Cl (l/giờ/kg) t1/2 (giờ) Thời gian đạt

Các nghiên cứu về chế độ liều dùng AG đã được tổng kết qua y văn đã cho thấy việc giãn liều làm cho thuốc nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh cao trong máu từ đó làm

tăng hiệu quả diệt khuẩn đồng thời làm cho nồng độ đáy thấp dưới ngưỡng gây độc Bên cạnh đó giảm số lần đưa thuốc còn làm giảm thời gian tiếp xúc của vi khuẩn đối với thuốc làm giảm sự kháng thuốc [134] Trên thực tế, điều quan trọng không kém là việc giảm số lần đưa thuốc sẽ tiết kiệm được thời gian, chi phí điều trị và giảm các rủi

ro trong việc chăm sóc bệnh nhân

Các nghiên cứu lâm sàng [59], [101] so sánh hiệu quả và độc tính giữa chế độ liều nhiều lần trong ngày và chế độ liều giãn cách đã ủng hộ chế độ liều ODD và hiện nay đang được áp dụng rộng rãi tại các cơ sở điều trị Cho đến nay, chế độ liều ODD

và chế độ liều giãn cách (EID) đã được khuyến cáo trên trẻ em trong nhiều hướng dẫn

sử dụng AG cho nhi khoa [37], [166]

1.3.2.2 Hướng dẫn sử dụng các AG

 Đường dùng và cách dùng

Theo Dược thư quốc gia Việt Nam [3], các AG được sử dụng theo đường tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch Theo BNFC [166], các AG có thể được dùng theo cách tiêm tĩnh mạch chậm cả liều (slow bolus injection) với thời gian đưa thuốc không nhanh hơn 3 phút (3-5 phút) Tuy rằng đường đưa thuốc này được nêu trong một số tài liệu của châu Âu nhưng trong thực hành sử dụng AG cho trẻ em hầu hết các bệnh viện lại chỉ hướng dẫn việc sử dụng thuốc đường truyền tĩnh mạch (với trẻ nhỏ) hoặc tiêm bắp (với trẻ lớn) [53] Cách đưa thuốc đường tĩnh mạch chậm không được khuyến cáo ngay cả cho người lớn ở các nước bắc Mỹ

Các nghiên cứu dược động học đã cho thấy việc nồng độ thuốc trong máu tăng quá nhanh trong khoảng thời gian trước khi đạt trạng thái ổn định có thể làm tăng tích lũy thuốc tại các mô làm tăng nguy cơ gây độc và tai biến [124] Ở trẻ sơ sinh, đặc biệt

là trẻ thiếu tháng thì điều này lại càng đặc biệt nguy hiểm vì lượng nước ở ngoại bào nhiều Việc sử dụng kỹ thuật tiêm tĩnh mạch chậm cả liều (3-5 phút) trên thực tế khó

áp dụng và khó có thể kiểm soát được tốc độ đưa thuốc chưa kể tới những mối nguy cơ

do việc tăng nhanh nồng độ thuốc trong máu làm che lấp pha phân bố của thuốc và những khả năng xảy ra tai biến

Đối với trẻ em, việc kiểm soát tốc độ tiêm thuốc với các AG là một yêu cầu trong

sử dụng thuốc Hiện nay, bơm tiêm điện (tiêm máy) hiện nay được sử dụng rộng rãi trong khoa nhi tại nhiều cơ sở điều trị Kỹ thuật này cho phép kiểm soát chính xác tốc