Tổng hợp và kết khối vật liệu y sinh hydroxyapatit bằng phương pháp ép nóng.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN11.1.Tổng quan về vật liệu y sinh11.1.1.Giới thiệu chung11.1.2.Những yêu cầu cơ bản của vật liệu y sinh dùng trong cơ thể sống21.1.3.Các loại vật liệu cấy ghép trong cơ thể31.1.4.Lựa chọn vật liệu y sinh61.1.5.Vai trò của vật liệu ceramic trong y học71.2.Tổng quan về vật liệu hydroxylapatite Ca10(PO4)6(OH)2101.2.1.Giới thiệu chung101.2.2.Đặc tính của Hydroxyl Apatite111.3.Phương pháp tổng hợp hydroxyapatite241.3.1.Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước241.3.2.Các phương pháp tổng hợp hydroxyapatite261.3.3.Điều kiện và nguyên liệu tiến hành321.4.Kết khối Hydroxylapatite371.4.1.Kết khối Hydroxylapatite371.4.2.Cơ chế kết khối Hydroxylapatite421.5.Các phương pháp phân tích441.5.1.Phương pháp phân tích cấu trúc Xray441.5.2.Phương pháp phổ hồng ngoại IR441.5.3.Phương pháp hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope, SEM)46CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM472.1. Tổng hợp bột hydroxylapatite482.1.1. Nguyên liệu482.1.2. Dụng cụ và thiết bị thí nghiệm492.1.3. Các chỉ tiêu đánh giá chất lượng bột HA502.1.4. Tiến hành thí nghiệm502.1.5. Cơ chế phản ứng522.2. Tạo vật liệu y sinh hydroxylapatite (HA) bằng phương pháp ép nóng542.2.1. Nguyên liệu542.2.2. Các chỉ tiêu đánh giá chất lượng vật liệu y sinh HA552.2.3. Tạo hình562.2.4. Nung kết khối (có áp lực)58CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN603.1. Mật độ của HA603.2. Xác định độ bền nén của các mẫu nung613.3. Phổ XRD của bột HA tổng hợp được643.4. Ảnh SEM của mẫu bột HA tổng hợp653.5. Phổ XRD cuả các mẫu HA sau khi ép nóng673.6. Ảnh SEM của các mẫu sau khi ép nóng693.7. Phổ IR của các mẫu723.8. Kiểm tra độ tinh khiết của HA trước và sau khi ép nóng75CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ774.1. Kết luận774.2. Kiến nghị78TÀI LIỆU THAM KHẢO80PHỤ LỤC82

LỜI CẢM ƠN

Sau 4 năm học tập và rèn luyện trên giảng đường, sinh viên chúng emđượcthực hiện khóa luận tốt nghiệp.Đây là cơ hội để chúng em trực tiếp đi sâu tìmhiểu, nghiên cứu và vận dụng những kiến thức đã được tiếp cận, đặc biệt giúp sinhviên có được những kinh nghiệm quý báu làm hành trang trên con đường sự nghiệpsau này

Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, em đã nhận đượcsựhướng dẫn, giúp đỡ, và động viên nhiệt tình từ gia đình, quý thầy cô và các bạn.Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới:

Bố mẹ đã luôn bên cạnh và là chỗ dựa vững chắc để con đến được ngày hômnay

Trường ĐH Công nghiệp TP HCM, các thầy cô trong Khoa Công nghệ HóaHọc đã tạo mọi điều kiện thuận lợivà dạy dỗ em trong những năm học qua

Thầy Đoàn Mạnh Tuấn đã tận tình hướng dẫn và truyền đạt những kiến thứcquý báu, giúp em định hướng và giải đáp thắc mắc trong luận văn

Thầy Đỗ Quang Minh, các thầy cô Bộ môn Silicat trường ĐH Bách Khoa TPHCM đã giúp đỡ rất nhiệt tình trong suốt thời gian em thực hiện đề tài này

Cuối cùng, xin cảm ơn đến tất cả các bạn trong lớp DHVC4 đã ủng hộ và giúp

đỡ mình trong những lúc khó khăn khi thực hiện đề tài này

Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn Chúc tất cả mọi người sức khỏe vàthành đạt

TP Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 6 năm 2012

Họ tên sinh viên Nguyễn Vũ Hoa Hồng

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1

1.1.Tổng quan về vật liệu y sinh 1

1.1.1.Giới thiệu chung 1

1.1.2.Những yêu cầu cơ bản của vật liệu y sinh dùng trong cơ thể sống 2

1.1.3.Các loại vật liệu cấy ghép trong cơ thể 3

1.1.4.Lựa chọn vật liệu y sinh 6

1.1.5.Vai trò của vật liệu ceramic trong y học 7

1.2.Tổng quan về vật liệu hydroxylapatite Ca10(PO4)6(OH)2 10

1.2.1.Giới thiệu chung 10

1.2.2.Đặc tính của Hydroxyl Apatite 11

1.3.Phương pháp tổng hợp hydroxyapatite 24

1.3.1.Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 24

1.3.2.Các phương pháp tổng hợp hydroxyapatite 26

1.3.3.Điều kiện và nguyên liệu tiến hành 32

1.4.Kết khối Hydroxylapatite 37

1.4.1.Kết khối Hydroxylapatite 37

1.4.2.Cơ chế kết khối Hydroxylapatite 42

1.5.Các phương pháp phân tích 44

1.5.1.Phương pháp phân tích cấu trúc X-ray 44

1.5.2.Phương pháp phổ hồng ngoại IR 44

1.5.3.Phương pháp hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope, SEM) 46

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 47

2.1 Tổng hợp bột hydroxylapatite 48

2.1.1 Nguyên liệu 48

2.1.2 Dụng cụ và thiết bị thí nghiệm 49

2.1.3 Các chỉ tiêu đánh giá chất lượng bột HA 50

2.1.4 Tiến hành thí nghiệm 50

2.2 Tạo vật liệu y sinh hydroxylapatite (HA) bằng phương pháp ép nóng 54

2.2.1 Nguyên liệu 54

2.2.2 Các chỉ tiêu đánh giá chất lượng vật liệu y sinh HA 55

2.2.3 Tạo hình 56

2.2.4 Nung kết khối (có áp lực) 58

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 60

3.1 Mật độ của HA 60

3.2 Xác định độ bền nén của các mẫu nung 61

3.3 Phổ XRD của bột HA tổng hợp được 64

3.4 Ảnh SEM của mẫu bột HA tổng hợp 65

3.5 Phổ XRD cuả các mẫu HA sau khi ép nóng 67

3.6 Ảnh SEM của các mẫu sau khi ép nóng 69

3.7 Phổ IR của các mẫu 72

3.8 Kiểm tra độ tinh khiết của HA trước và sau khi ép nóng 75

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 77

4.1 Kết luận 77

4.2 Kiến nghị 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO 80

PHỤ LỤC 82

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Các vật liệu trên cơ sở Apatite 5

Bảng 1.2 Ứng dụng của Ceramic trong lãnh vực y sinh 7

Bảng 1.3 Khả năng hòa tan của các pha canxium phosphate 10

Bảng 1.4 Các tiêu chuẩn của HA dùng trong cấy ghép 12

Bảng 1.5 Hằng số mạng của các khoáng apatite tự nhiên, y sinh, tổng hợp 16

Bảng 1.6 Ảnh hưởng của một vài ion thay thế cho ion Ca2+, PO43-, OH- đến phẩm chất tinh thể và thông số mạng apatite 18

Bảng 1.7 Thuộc tính cơ học của ceramic HA và men răng 21

Bảng 1.8 Độ tan của Canxi hydroxyt theo nhiệt độ 35

Bảng 1.9 Cơ tính của xương người đặc chắc (hướng thử nghiệm theo trục của xương) 38

Bảng 1.10 Các bước sóng đặc trưng của các nhóm chức 45

Bảng 2.1 Đặc tính kỹ thuật của nguyên liệu 48

Bảng 3.1 Bảng kích thước, khối lượng và mật độ mẫu HA chưa nung 60

Bảng 3.2 Bảng số liệu đo mật độ biểu kiến của các mẫu HA sau khi nung (có áp lực) 60

Bảng 3.3 Bảng tổng hợp mật độ biểu kiến của các mẫu HA sau khi nung 60

Bảng 3.4 Bảng số liệu kết quả đo độ bền nén của các mẫu HA sau khi nung 62

Bảng 3.5 Thuộc tính cơ học của ceramic HA 63

Bảng 3.6 Kết quả phân tích hàm lượng HA 75

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Một số ứng dụng của vật liệu y sinh 2

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử Hydroxyapatite 12

Hình 1.3 Cấu trúc tinh thể của Hydroxyapatite 15

Hình 1.4 Phổ nhiễu xạ X-ray của HA 19

Hình 1.5 Phổ hồng ngoại FTIR của HA 19

Hình 1.6 Sơ đồ phản ứng tạo HA bằng phương pháp kết tinh theoRathje, Hayek, Newesely 29

Hình 1.7 Sơ đồ phản ứng tạo HA bằng phương pháp kết tinh theo Hayek và Stadlman 30

Hinh 1.8 Sơ đồ phản ứng tạo HA bằng phương pháp sol –gel 31

Hình 1.9 Cơ chế kết khối pha rắn 43

Hình 1.10 Giai đoạn cuối kết khối 43

Hình 2.1 Hóa chất Ca(OH)2 và (NH4)2HPO4 sử dụng 49

Hình 2.2 Máy khuấy từ và tủ sấy 50

Hình 2.3 Cân phân tích và máy đo pH 50

Hình 2.4 Thiết bị autoclave và thiết bị lọc hút chân không 50

Hình 2.5 Sơ đồ bố trí thí nghiệm tổng hợp bột HA 52

Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp bột HA 54

Hình 2.7 Mẫu bột HA tổng hợp được 54

Hình 2.8 Cân thủy tĩnh 57

Hình 2.9 Khuôn ép và máy ép 58

Hình 2.10 Mẫu HA sau khi ép 58

Hình 2.11 Lò nung và gạch chứa mẫu 60

Hình 2.12 Chồng gạch tạo áp lực trong lò nung và mẫu sau nung 60

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi mật độ theo nhiệt độ nung 62

Hinh 3.2 Máy đo độ bền nén 63

Hình 3.3 Đồ thị biễu diễn sự thay đổi độ bền nén theo nhiệt độ nung 64

Hình 3.4 Phổ XRD của bột HA không qua hấp thủy nhiệt 65

Hình 3.5 Phổ XRD của bột HA sau khi hấp thủy nhiệt 65

Hình 3.6 Ảnh SEM của bột HA sau khi hấp thủy nhiệt 67

Hình 3.7 Một số ảnh SEM của HA trong các phương pháp tổng hợp khác .68

Hình 3.8 XRD mẫu nung ở 9000C 68

Hình 3.9 XRD mẫu nung ở 10000C 69

Hình 3.10 XRD mẫu nung ở 11000C 69

Hình 3.12 Ảnh SEM mẫu HA ép nóng 10000C 70

Hình 3.13 Ảnh SEM mẫu HA ép nóng 11000C 71

Hình 3.14 Ảnh SEM mẫu HA ép nóng 12000C 71

Hình 3.15 Ảnh SEM của các mẫu HA thiêu kết ở các nhiệt độ khác nhau trong nghiên cứu của Oleg Prokopiev, Igor Sevostianov-ĐH New Mexixco 73

Hình 3.16 Phổ IR của bột HA (đã qua hấp thủy nhiệt) 74

Hình 3.17 Phổ IR của mẫu ép nóng10000C 74

Hình 3.18 Phổ IR của mẫu ép nóng12000C 74

DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT

HA Hydroxyl apatite - Ca10(PO4)6(OH)2

TCP Tricanxiphotphat - Ca3(PO4)2

SEM Scanning electron microscope - Kính hiển vi điện tử quét

XRD X-ray diffractometer - Nhiễu xạ Ronghen

LỜI MỞ ĐẦU

Y học hiện đại không còn xa lạ gì với các bộ phận cơ thể con người từ đơngiản đến phức tạp do chính bàn tay con người tạo ra như da nhân tạo, mạch máunhân tạo… trong đó xương là một mảng nghiên cứu tiêu tốn khá nhiều công sức vàtrí tuệ của giới khoa học Xương là một vật liệu kỳ diệu xét về mặt kỹ thuật

Trong những năm gần đây, các tiến bộ về vật liệu gốm y sinh đã được ứngdụng và phát triển rất nhiều trong vấn đề chăm sóc sức khỏe con người Trong đó,gốm y sinh hydroxyl apatite có nhiều tiềm năng ứng dụng do tính tương thích vàhoạt tính sinh học cao, đặc biệt là nhu cầu sử dụng hydroxyl apatite để tạo các sảnphẩm xương dùng trong phẫu thuật chấn thương chỉnh hình.

Có nhiều phương pháp tổng hợp nên bột hydroxyl apatite nhưng để tạo đượcvật liệu ứng dụng trong y – sinh học còn nhiều hạn chế Bởi cơ tính của nó thấp, dễphân hủy ở nhiệt độ cao và rất khó tạo hình, nung kết khối

Do đó, trong luận văn này, em mong muốn tổng hợp thành công bột hydroxylapatite bằng phương pháp kết tủa kết hợp với hấp thủy nhiệt Sau đó tiến hành tạohình để chế tạo vật liệu y sinh bằng phương pháp ép nóng Bên cạnh đó kiểm tra độtinh khiết của bột hydroxyl apaptite cũng như ceramic tổng hợp được

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về vật liệu y sinh

1.1.1 Giới thiệu chung

Ngày nay, nền kinh tế phát triển dẫn đến nhu cầu được đáp ứng cao hơn vềchất lượng đời sống tinh thần cũng như các vấn đề chăm sóc sức khỏe Điển hình là

có rất nhiều các bệnh viện cũng như các viện đang nghiên cứu các lĩnh vực y tế mới

có tính khả thi và ứng dụng rộng rãi trong tương lai Mục đích là để chữa trị cácbệnh lý một cách hiệu quả và triệt để mà trước đây chưa làm được [16]

Từ những mục đích trên, nhiều ngành khoa học ra đời từ sự liên kết giữa một

số ngành khoa học riêng biệt và kết quả đã mang lại nhiều ứng dụng mới mẻ, hiệuquả Trong các đối tượng đang thu hút nhiều sự quan tâm đó là vật liệu y sinh Màđiển hình là công nghệ cấy ghép, thay thế các bộ phận bị tổn thương trong cơ thể,khớp xương Công nghệ này sẽ giúp cho bệnh nhân tránh được những đau đớn, maulành, hạn chế gây tác dụng phụ và tất nhiên là đạt hiệu quả thẩm mỹ cao

Vật liệu y sinh là các loại vật liệu có nguồn gốc tự nhiên hay nhân tạo dùngtrong y và sinh học, mà có thể sử dụng lâu dài và được sử dụng trong tiếp xúc gầnhoặc trực tiếp với cơ thể để làm gia cố hoặc thay thế các bộ phận bị thương.Nókhông hề có phản ứng phụ nàokhi thay thế các bộ phận xương bị chấn thương trong

cơ thể con người

Trong những năm gần đây, vật liệu y sinh – biomaterial đã tạo nên cuộc cáchmạng mới trong trong lĩnh vực y – sinh học Các loại vật liệu y sinh phổ biến như:titanium, alumia, zicornia, hydroxyapatite, tricalciumphosphates, bioactive glass,các loại polyme đặc biệt…Vật liệu này được chế tạo nhằm mục đích chữa bệnh vàtái tạo các bộ phận hư, khiếm khuyết trong cơ thể Sự ra đời cũng như phát triểnmạnh mẽ của nó đã đóng góp to lớn vào ngành công nghiệp chăm sóc sức khỏe hiệnđại với các ứng dụng y khoa có liên quan đến hệ thống xương khớp và răng, sửachữa và thay thế các phần mô cứng và mềm…

Hình 1.1 Một số ứng dụng của vật liệu y sinh [12]

1.1.2 Những yêu cầu cơ bản của vật liệu y sinh dùng trong cơ thể sống

Để vật liệu y sinh có chất lượng tốt (đặc biệt khi sử dụng cấy ghép), chúngcần thỏa mãn một số yêu cầu cơ lý cũng như sinh học

1.1.2.1 Về mặt cơ lý

- Độ bền cơ đủ lớn, tương ứng với yêu cầu sử dụng

- Mođun đàn hồi của vật liệu xấp xỉ mođun đàn hồi của vật liệu được thaythế

- Tính chất của vật liệu không biến đổi trong quá trình sử dụng

- Bền trong môi trường ăn mòn và sinh hóa

- Kết cấu đơn giản cho quá trình thay vào và lấy ra

- Không tích điện và không tích nhiệt

1.1.2.2 Về mặt sinh học

Vật liệu y sinh cần chịu được những phản ứng thải loại của cơ thể Khi có vật

lạ lọt vào, cơ thể sinh phản ứng chống lại, kết quả làm viêm nhiễm, sưng tấy ở bộphận có vật lạ lọt vào Theo quan hệ với các tế bào sống trong cơ thể, có thể phânvật cấy ghép thành ba nhóm như sau:

1- Vật liệu cơ thể phải chấp nhận: các kim loại, chất dẻo

2- Vật liệu trơ sinh học: các vật liệu ceramic như α-Al2O3, TiO2, ZrO2, thủytinh cacbon thuộc về loại vật liệu này Các vật liệu này trơ, không có phản ưng hóahọc với các tế bào sống, có thể trực tiếp tiếp xúc với mô, xương Các vật liệu trơ với

độ xốp nhất định cũng có tác dụng tạo không gian phát triển cho các tế bào sốngphát triển, nhưng chỉ mang tính chất cơ học

3- Vật liệu hoạt tính sinh học: có phản ứng với tế bào sống của cơ thể và kíchthích sự tạo thành của các tế bào xương mới ở vùng tiếp xúc Nhờ vậy, chúng không

bị phản ứng thải loại của cơ thể Các vật liệu trên cơ sở calcium-phosphates,hydroxylapaptite, gốm thủy tinh trên cơ sở apatit-wolastonhit là các chất có hoạttính sinh học

1.1.3 Các loại vật liệu cấy ghép trong cơ thể

Theo thành phần hóa, có thể chia các vật cấy ghép thành 2 nhóm: kim loại vàphi kim

1.1.3.1 Các vật liệu cấy ghép kim loại

- Platin (Pt), vàng (Au), bạc (Ag), tốt nhất là hợp kim Pt-Au, (5 – 10% Au)

có độ dẫn nhiệt và điện rất tốt, đủ độ bền cơ , tiệt trùng tốt

- Các loại thép không rỉ như hợp kim Cr – Ni – Mo, Co – Cr – Mo, hoặc Co– Cr – Ni – W có những tính năng tương tự, tương đối rẻ nhưng kém bềnhóa

- Titan (Ti) có độ bền hóa rất cao nhưng khó gia công

- Hợp kim Ti – Au hoặc Ti – Va có những tính năng ưu việt hơn các loaithép không rỉ

Mặc dù kim loại cấy ghép vào các vị trí chịu lực tốt, nhưng vẫn còn rất nhiềuvấn đề đáng quan tâm:

- Kim loại không trơvề mặt hóa học nên khi cấy ghép vào cơ thể có thể gây

ra ăn mòn hóa học và các phản ứng không mong muốn

- Hệ số dãn nở nhiệt của kim loại khá cao nên khi thời tiết thay đổi nó sẽ làmđau đớn cho bệnh nhân được cấy ghép

- Giá thành của vật liệu dùng kim loại cấy ghép khá cao

1.1.3.2 Các vật liệu cấy ghép phi kim

1- Chất dẻo

Chất dẻo là các chất polymer hoặc cao phân tử; trong y học thường dùng cácchất dẻo như: polyetylen (PE), Teflon (PTFE), polyester (PET), polymethyl –metakrylat (PMMA)…

Các chất dẻo luôn chứa các phụ gia làm bền, phụ gia hóa dẻo… những chấtnày không bền trong môi trường sinh hóa, hạn chế khả năng ứng dụng của chúng

Những ứng dụng y khoa của chất dẻo:

- Ghép tim: Polyethylen, polyvinylchloride (PVC), polyester, silicon rubber,polyethylene terephthalate, polytetraflouroethylene

- Chấn thương chỉnh hình: Ultra high molcular weight polyethylene(UHMWPE), polylmethyl methacrylate (PMMA)

- Drug release: Polylactide-co-glycolide

- Kỹ thuật ghép mô: Polylactic acid, polyglycolic acid, glycolide

polylactide-co-2- Thủy tinh cacbon

Sepcarb, biocarb và cerasept là những vật liệu cấy ghép làm từ thủy tinhcacbon Cấu trúc bề mặt rất bền là ưu thế lớn nhất của vật liệu này

3- Vật liệu cấy ghép trên cơ sở Apatite

Các vật liệu cấy ghép trên cơ sở apatite điển hình là hydroxyl apatite

Ca10(PO4)6(OH)2 và các dạng của calcium phosphate Các vật liệu này đều là các vậtliệu sinh học hoạt tính có độ bền và khả năng tương thích với cơ thể rất tốt

Hiện nay, các vật liệu cấu trúc Apatite là loại vật liệu đáng chú ý nhất.Hydroxyl apatite (HA) có cấu trúc giống xương người, mật độ tinh thể cao nên rấtbền, không bị hòa tan Khó khăn trong việc sử dụng HA là rất khó tạo hình, khónung kết khối, và khi nung dễ bị phân hủy biến đổi thành phần Các vật liệu trên cơ

sở calcium phosphate có cấu trúc tương tự xương nên không bị phản ứng thải loại,

và có khả năng liên kết với các tế bào xương Chúng là các chất hoạt tính sinh học

Bảng 1.1 Các vật liệu trên cơ sở Apatite[2]

Calcium phosphate [Ca(PO4)3]2 Một phương 0.5

Dicalcium phosphate β-Ca2P2O7

α- Ca2P2O7

Bốn phươngThoi

11.5

Tricalcium phoxphat

Ca3(PO4)2

β – Witlokitα- Ca3(PO4)2

độ bền cơ bảo đảm và không tích điện Nhược điểm của corund là vật liệu này quácứng, rất khó tạo hình và độ bền uốn không cao

Corund là vật liệu cấy ghép trơ về mặt sinh học Tuy nhiên với các vật liệuxốp người ta ghi nhận sự phát triển của tế bào vào sâu trong không gian lỗ xốp, tạoliên kết tương đối bền Liên kết này cải thiện tính chất cơ học của vật liệu

Yêu cầu đặt ra cho Al2O3 sử dụng để sản xuất vật liệu cấy ghép là phải rấttinh khiết Đặc biệt không được chứa các oxit kiềm do sẽ làm giảm các tính chấtquý của vật liệu Nhiệt độ nung kết khối Al2O3 nằm trong khoảng 1400-17000C,thường dùng MgO (0.1-0.2%) làm phụ gia để hạn chế kích thước hạt của vật liệu,nhờ vậy làm tăng độ bền uốn

Để tạo hoạt tính sinh học, có thể dùng kỹ thuật plasma đưa lớp chất hoạt tínhsinh học như Hydroxylapatite lên bề mặt vật liệu corund

5- Vật liệu khác

Những vật liệu y sinh có cấu trúc vô cơ, chúng không bao gồm những vậtliệu có thể phục hồi thu được từ nguồn gốc tự nhiên chẳng hạn như gỗ, sợi thực vật,

da, gân, xương, ngà và những chất khác

Composite cacbon: Vật liệu mới để thay thế xương, đó là mảnh ghép cacbon

có thể bịt kín được các khuyết xương vòm sọ mà không cần phẫu thuật để lấyxương tự thân, giảm bớt đau đớn cho bệnh nhân Vật liệu làm mảnh ghép này là tổhợp cacbon hay composite cacbon, một loại polyme được trộn lẫn với sợi cacbontheo tỷ lệ nhất định Nó tương thích sinh học với cơ thể con người, nghĩa là độ bền,

độ xốp, độ dẫn nhiệt và độ dày gần giống với xương sọ

1.1.4 Lựa chọn vật liệu y sinh

Việc lựa chọn vật liệu y sinh để cấy ghép trong cơ thể người phải dựa vàocác yếu tố như: tính chất hóa lý, tính bền, chức năng của bộ phận giả trong cơ thể,môi trường sinh lý tự nhiên ở mức độ cơ quan/mô, hậu quả bất lợi nếu thất bại, cũngnhư giá thành và các sản phẩm (vật liệu) phải được cân nhắc về những khả năng

ứng dụng của nó Tương thích sinh học là điều kiện tiên quyết mà tất cả các vật liệu

y sinh phải đáp ứng được

Một số tính chất cơ học như sức bền (sức căng và sức nén), tính cứng, độ bềnmỏi, tính chống mòn, ổn định kích thước cũng phải được cân nhắc kĩ lưỡng trướckhi lựa chọn một vật liệu y sinh để đảm bảo sự thành công khi cấy ghép cũng nhưnhững nguy hiểm có thể xảy ra Ngoài ra, còn phải lưu ý đến việc khử trùng cho sảnphẩm cuối trước khi sử dụng Lưu ý thêm rằng vật liệu polyme không chịu nhiệt,hấp thụ và thường xuyên giải phóng ethylen oxyt (chất độc) và phân hủy khi chiếu

xạ nên phải cẩn thận khi khử trùng bằng các phương pháp như ẩm nhiệt độ cao,chiếu xạ khử trùng…

1.1.5 Vai trò của vật liệu ceramic trong y học

Bảng 1.2 Ứng dụng của Ceramic trong lãnh vực y sinh [2]

Bioglass Na2O-CaO-P2O3-SiO2 Hoạt tính sinh họcHydroxyapatite (kết khối

ở nhiệt độ cao) Ca10(PO4)6(OH)2 Hoạt tính sinh họcHydroxyapatite (kết khối

ở nhiệt độ thấp) Ca10(PO4)6(OH)2 Hoạt tính sinh họcTricalcium phosphate Ca3(PO4)2 Phân hủy sinh học

Đã một thời gian rất dài ceramic và glass được dùng cho rất nhiều ứng dụngbên ngoài cơ thể trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe Mắt kính, dụng cụ chuẩn đoán,bình hóa chất, nhiệt kế, các flask ghép mô, chromatography column, sợi quang,laser trong nội soi… là những sản phẩm phổ biến trong lĩnh vực thương mại trị giá

hàng tỷ đô la Hiện nay, việc nghiên cứu và chế tạo vật liệu gốm sứ thích hợp dùngcho các ứng dụng bên trong cơ thể người đã trở nên phổ biến (thuật ngữ y khoa gọi

là bioceramic)

So với vật liệu kim loại và polymer, ceramic có nhiều ưu điểm hơn trong cácứng dụng y sinh nhờ những đặc tính: độ tương thích sinh học, mật độ thấp, độ bềnvững hóa học, khả năng chống ăn mòn cao Chúng không dễ bị ăn mòn trong môitrường sinh học như kim loại, cũng không giải phóng các sản phẩm độc hại nhưpolyme (các phụ gia và các sản phẩm trung gian trong quá trình gia công…) Chúngứng dụng trong cơ thể ở dạng vật liệu trơ như -Al2O3, TiO2, ZrO2…hay dạng hoạttính sinh học như nhóm vật liệu trên cơ sở calcium phosphates, gốm thủy tinh trên

cơ sở apptite-wolastonite …Tuy nhiên, tiềm năng sử dụng làm vật cấy ghép của cácloại ceramic này còn phụ thuộc vào khả năng chống lại ứng suất tổng hợp tại vị tríứng dụng

Năm 1920, Albee công bố các ứng dụng thành công đầu tiên của ceramic ysinh calcium phosphat và năm 1975, nhóm nghiên cứu của Nery thử nghiệm thànhcông trên một số loài thú Kể từ đó đến nay, chỉ trong một khoảng thời gian ngắnngành công nghệ ceramic y sinh đã tiến rất xa với nhiều ứng dụng như làm vật thaythế hông, mũi, răng, dây chằng, tái tạo hàm mặt, phẫu thuật xương sống… Ceramic

có thể thay thế cho các bộ phận của hệ tuần hoàn, đặc biệt là van tim

Thành phần pha của bioceramic rất đa dạng, có thể là đơn tinh thể (saphire),

đa tinh thể (alumina hoặc hydroxyapatite), thủy tinh (bioglass), apatite-wol-lastoniteglass-ceramic (A/W glass-ceramic), composite (polyethylene-hydroxylapatite),được ứng dụng phụ thuộc vào đặc tính và chức năng yêu cầu Chẳng hạn như đơntinh thể saphire được dùng như vật cấy nha khoa vì độ bền cao, A/W glass-ceramicđược dùng thay thế xương cột sống vì độ bền cao và liên kết được với xương, thủytinh hoạt tính sinh học có độ bền thấp nhưng liên kết nhanh với xương nên đượcdùng trám xương… Ceramic ứng dụng rộng trong nha khoa như là vật liệu phục hồichức năng, răng sứ bọc vàng, glass filled ionomer cement, endodonic treatment…

Trong đó, nhóm vật liệu calcium phosphate đóng vai trò quan trọng ở cả hailĩnh vực y khoa và nha khoa Do có thành phần hóa và cấu trúc tương tự với cáckhoáng trong xương, nên so với các loại vật liệu y sinh khác như alumina, zirconia,coralline, ALCAP (aluminum calcium phosphate ceramics), ZCAP (zinc calciumphosphate oxide ceramics), ZSCAP (zinc sulphate calcium phosphate oxideceramics), và FECAP ( ferric calcium phosphate oxide ceramics) thì chúng có khảnăng tương thích sinh học tốt hơn Tuy nhiên thuộc tính cơ học và khả năng chốnglại sự phát triển vết nứt thì kém hơn hẳn (do nhóm vật liệu này nung kết khối rấtkhó), dẫn đến chỉ dùng được trong các ứng dụng không mang tải như lớp phủosteoconductive lên vật cấy ghép kim loại và dạng bột nano trong spinal fusion.

Trong nhóm calcium phosphates, người ta đặc biệt quan tâm đến Ca3(PO4)2,(TCP-tricalcium phosphate) và Ca10(PO4)6(OH)2 (HAp-hydroxyapatite) do độ tươngthích sinh học nổi bật của chúng trong môi trường cơ thể con người Xương ngườiđược xem là một loại composite tự nhiên của nano-HAp với các sợi collagen Thànhphần của xương gồm collagen (20 w%), calcium phosphate (69 w%), nước (9 w%),

và những chất hữu cơ khác với hàm lượng thấp: proteins, polysaccharides, lipids,…HAp và ACP (amorphous calcium phosphate-canxi photphat vô định hình) tạo nên

độ cứng của xương Tùy theo mục đích sử dụng mà chúng có thể là vật liệu hấp thụsinh học hay vật liệu hoạt tính sinh học

Bên cạnh khả năng tương thích sinh học cao, nhóm vật liệu y sinh calciumphosphate còn có thể chống lại sự tấn công của vi khuẩn, sự thay đổi pH, và không

bị hòa tan Chúng tồn tại ở nhiều dạng khác nhau, phụ thuộc vào nhiệt độ, áp suấtriêng phần của hơi nước, và sự hiện diện của các tạp chất khác Hap, -TCP, -TCP, biphasis calcium phosphate (BCP), monocalcium phosphate monohydrate(MCPM) and unsintered apatite (AP) là những dạng calcium phosphate có giá trịthương mại cao, thường được dùng trong công nghệ vật liệu y sinh Trong đó, Hapđược đánh giá là pha lý tưởng khi ứng dụng bên trong cơ thể con người do có độ ổnđịnh tuyệt vời ở pH lớn hơn 4,3 (pH của máu người khoảng 7,3)

Tóm lại, giới hạn tồn tại hiện nay trong nhóm vật liệu ceramic là độ bền cơhọc ở các ứng dụng mang tải Nhưng với những phẩm chất ưu việt trên, những tiến

bộ đột phá trong tương lai, mà đặc biệt là HA và TCP được dự báo sẽ tạo ra mộtcuộc cách mạng mới trong công nghệ chăm sóc sức khỏe hiện đại và nâng cao chấtlượng cuộc sống loài người

1.2 Tổng quan về vật liệu hydroxylapatite Ca10(PO4)6(OH)2

1.2.1 Giới thiệu chung

Apatit là một nhóm các khoáng vật phosphatbao gồm hidroxylapatit,floroapatit và cloroapatit Các loại apatit này được gọi tên do trong thành phần tinhthể của chúng có chứa các ion OH-, F- và Cl- Công thức chung của apatit thườngđược biểu diễn theo dạng nhóm thành phần như Ca5(PO4)3(OH, F, Cl), hoặc theocông thức riêng của từng loại khoáng vật riêng lẻ tương ứng như: Ca5(PO4)3(OH),

mắt giả Năm 1974, Roy và Linnehan đã chế tạo được gốm hydroxyapatite (gốmHA) từ khung xương tự nhiên của san hô bằng phản ứng thuỷ nhiệt ở áp suất rất cao

103 MPa (1030 atm) Clark (1973) và Hubbard (1974) đã mô tả những phươngpháp chế tạo ra vật liệu ceramic phosphate calcium từ những chất sẵn có với hiệuquả kinh tế cao Tuy nhiên, những loại ceramic này đã không được hiểu một cáchđúng đắn Vì vậy, tricalciumphosphate (TCP) lần đầu tiên được ứng dụng vào ysinh được ghi nhận trong báo cáo của Nerry (1975) thực sự là một hỗn hợp giữaTCP và HA

Trong những thập niên 70, ba nhóm nghiên cứu Jarcho (Mỹ), deGeoot vàDenissen (châu Âu), Aoki (Nhật) đồng thời nhưng độc lập đã nghiên cứu phát triển

và thương mại hóa HA, nói chính xác hơn là calcium HA như là một vật liệu y họcdùng thay thế cho xương, bổ sung tái tạo xương và chữa trị xương Cơ sở của cácnghiên cứu trên là do trong xương thì khoáng chủ yếu là HA (xương tự nhiên chứa70% HA về khối lượng và 50% HA về thể tích); cũng như những báo cáo vào đầuthập niên 70 bởi Hench về sự liên kết hóa học của xương với glass ceramic, cùnghoạt tính y sinh qua những lớp giàu calcium phosphate Năm 1983, lần đầu tiênKlein đã tổng hợp thành công gốm xốp HA dưới dạng các chi tiết cho mục đíchghép xương

HA có thể được tạo ra ở dạng đặc hoặc dạng lỗ rỗng lớn với kích thước lỗrỗng đạt đến 50˜m HA có độ rỗng vi mô lớn nhất chiếm 5% thể tích với những lỗnhỏ có đường kính 1 – 5 ˜m Vật liệu gốm y sinh, đặc biệt là gốm hydroxyapatit(gốm HA) có tính tương thích sinh học cao, có thành phần hoá học và hình thái cấutrúc tương tự thành phần khoáng và vi cấu trúc của xương người Do vậy, vật liệunày có khả năng tái sinh và liên kết nhanh với xương tự nhiên mà không bị cơ thểđào thải Sự ra đời của gốm y sinh HA và hiệu quả của nó trong y học nói chung vàngành phẫu thuật chỉnh hình nói riêng, được ghi nhận như là một thành tựu lớntrong lĩnh vực khoa học vật liệu [1]

1.2.2 Đặc tính của Hydroxyl Apatite

1.2.2.1 Thành phần cấu tạo

Hydroxylapatite (HA) có dạng hệ tinh thể lục giác, đơn vị cấu trúc cơ bản là

Ca5(PO4)3(OH) nhưng trên thực tế gồm 2 phân tử và có công thức hóa học tỷ lượng

là Ca10(PO4)6(OH)2 Tuy nhiên HA có thể tồn tại dưới dạng các công thức hóa họckhông tỷ lượng Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (0≤ x≤2) Trong xương, HA cũng tồntại dưới dạng không tỷ lượng hơn là dạng tỷ lượng

HA tinh khiết có thành phần khối lượng lý thuyết là 39.68% Ca; 18.45% P;

tỷ lệ Ca/P về khối lượng là 2.151; tỷ lệ mol của Ca/P là 1.667 Dựa vào tỉ lệ Ca/P, ta

có thể đánh giá được độ tinh khiết của HA Nếu tỉ lệ Ca/P thấp hơn 1.667 thì trong

HA có thể có β-TCP, TTCP hoặc các pha khác của canxi phosphate (hình thànhtrong quá trình nung kết khối phụ thuộc vào điều kiện và nhiệt độ nung) Nếu tỉ lệCa/P cao hơn 1.667 thì trong HA có thể có sự hiện diện của CaO Ngoài ra, còn cómột số nguyên tố khác với hàm lượng nhỏ do tiền chất phản ứng mang vào

P O O-

O O-

O O-

O O-

O O- Ca++

β-Bảng 1.4 Các tiêu chuẩn của HA dùng trong cấy ghép [1]

Pb 30

Độ tinh khiết, thành phần, kích thước hạt của bột apatite trước khi nung,nhiệt độ nung cùng các điều kiện khác (áp suất riêng phần hơi nước…) cũng ảnhhưởng đến sự tạo thành và hàm lượng loại pha calcium phosphate (hoặc hợp chấtcalcium) trong sản phẩm ceramic HA kết khối Mối tương quan của các nhân tố trênđược deGroot [13-v02] mô tả trong giản đồ pha hệ CaO-P2O5 ở phạm vi nhiệt dộ từ950-1500oC

Đối với các apatite tổng hợp trong dung dịch kiềm tính cao, ở điều kiện khíquyển thường chứa CO32- trong thành phần, và khi nung trên 900oC thường tạothành CaO cùng với HA

Hợp chất calcium phosphate khác cũng thường hình thành cùng HA khi nungbột apatite ở trên 900oC là CaHPO4, DCP (dicalcium phosphate anhydrous) Tuynhiên, DCP không ổn định ở nhiệt đô này mà biến đổi ở nhiệt độ này mà biến đổithành β-TCP và Ca2P2O7 (calcium pyrophosphate) Nếu nung trong môi trường ápsuất 500mmHg thì sự tạo thành các pha CaO-P2O5 rất hạn chế, và chỉ có pha HA là

ổn định hơn

1.2.2.3 Kích thước hạt

Tinh thể HA trong xương tự nhiên có dạng tấm hoặc dạng kim, dài 40-60nm,rộng 20nm, dày 1.5-5nm Tuy nhiên, việc tổng hợp ra các tinh thể có kích thướcnhư trên rất khó Thông thường, các sản phẩm kết tủa từ dung dịch có kích thướclớn hơn nhiều (khoảng vài chục đến hơn 100˜m) Với vật liệu HA, kích thước hạtđóng vai trò rất quan trọng đến chất lượng sản phẩm ceramic sau khi nung Xuhướng hiện nay để tăng cường đồng thời thuộc tính cơ học lẫn sinh học bằng cáchđiều khiển các đặc trưng cơ bản của vật liệu bột như: hình dạng và kích thước hạt,

sự phân bố và kết tụ hạt Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, bột HA nano giúp cải thiệnkhả năng nung kết khối và mật độ của sản phẩm do có diện tích bề mặt lớn, qua đó

cải thiện được độ bền chống gãy cùng các thuộc tính cơ học khác Bên cạnh đó,chúng còn cải thiện giới hạn chảy dẻo nhờ các pha ở biên giới hạt Theo nhómnghiên cứu của Karch với kích thước hạt nano một vật liệu ceramic giòn có thể cógiá trị biến dạng dẻo lên đến 100% Sản phẩm ceramic nung kết khối từ bột nanocho phép kết khối ở nhiệt độ thấp hơn (khoảng 900oC), do đó những vấn đề khókhăn liên quan đến những phản ứng xảy ra ở nhiệt độ cao cũng được loại trừ Ngoài

ra, bột HA nano (chưa nung) có hoạt tính sinh học cao hơn bột có kích thước to(˜m); ceramic HA kết khối ở nhiệt độ thấp thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn kếtkhối ở nhiệt độ cao

Ca2+, PO43-, OH- gần như là xếp chặt với nhau

Mười nguyên tử calcium được chia làm hai nhóm Ca(1) và Ca(2) phụ thuộcvào môi trường của chúng Bốn nguyên tử Ca chiếm vị trí Ca(1), trong đó hai ở vịtrí z=0 và hai ở vị trí z= 0.5 Sáu nguyên tử Ca còn lại chiếm vị trí Ca(2), trong đómột nhóm ba nguyên tử Ca hình thành nên một tam giác tại vị trí z=0.25 còn banhóm nguyên tử còn lại sẽ hình thành nên một tam giác tại vị trí z=0.75 Mỗi nhóm

ba nguyên tử trên bao quanh một nhóm OH tại vị trí góc của ô mạng cơ sở (tại z=0.25 và z= 0.75) Sáu nhóm tetraphosphate (PO4) sắp xếp theo kiểu helical-xoắn ốc

từ vị trí z=0.25 đến z= 0.75, kiểu mạng lưới của PO4 đưa ra một cấu trúc khung tạocho cấu trúc apatite sự bền vững Những nguyên tử O của nhóm phosphate được gọi

là O(1), O(2) và hai nguyên tử O(3) Nếu ta thay thế nhóm OH bằng F hay Cl thì ta

được Ca10(PO4)6F2 (flour apatite) và Ca10(PO4)6Cl2 (chlor apatite) với cùng kiểu cấutrúc.

Hình 1.3 Cấu trúc tinh thể của Hydroxyapatite[14]

Cấu trúc apatite rất dễ bị thay thế bởi các ion khác Sự thay thế các nhóm

Ca2+, PO43-, OH- trong cấu trúc apatite dẫn đến sự thay đổi các thuộc tính: thông sốmạng, hình thái học (tinh thể hay vô định hình), độ hòa tan, độ bền sốc nhiệt Sựthay đổi thuộc tính này diễn ra mà không làm thay đổi nhiều đến tính chất sáuphương của mạng

Tuy nhiên Eliot và Young đã chỉ ra rằng khi Clo thay thế sẽ làm mất tính đốixứng và tạo ra cấu trúc đối xứng một phương, bởi sự thay đổi vị trí của nguyên tửClo và sự tăng kích thước của ô mạng cơ sở theo hướng a Sự thay thế F- vào OHgây ra sự co theo trục a mà không thay đổi trục c, làm cho cấu trúc xếp chặt hơn dẫnđến tính tinh thể tăng lên, tinh thể ổn định hơn Điều này còn dẫn đến Flour apatitekhó hòa tan hơn

Nhóm CO32- có thể thay thế cho nhóm OH- hoặc PO43 lần lượt được gọi lànhóm thay thế A hoặc B Hai loại nhóm thay thế này có hiệu ứng trái ngược nhau ởcùng thông số mạng Trong trường hợp nhóm A, sự thay thế là của một nhóm CO32-

có cấu trúc hành tinh lớn hơn thay thế cho một nhóm OH- có cấu trúc đường nhỏhơn Sự thay thế này gây ra sự tăng kích thước ở trục a và giảm kích thước ở trục c.Trong khi, trường hợp đối với nhóm B, việc thay thế nhóm CO32-có cấu trúc hànhtinh nhỏ hơn cho một nhóm PO43-có cấu trúc tứ diện lớn hơn sẽ gây ra sự giảm kíchthước ở trục a và tăng kích thước ở trục c so với cấu trúc apatite CO32- tự do

Sự khác biệt đã được chứng minh bằng các phổ hồng ngoại Legeros và cáccộng sự của ông cũng đã mô tả các sự thay thế trên trong các cặp CO32- cho PO43- và

Na+ cho Ca2+ gây nên sự thay đổi trong hình dạng cũng như về kích thước của cáctinh thể, từ tinh thể hình kim đến các tinh thể trục và tinh thể đẳng trục mà trong đó

sự thay đổi diễn ra với sự tăng về thành phần cacbonate

Đối với thuộc tính hòa tan, khi thay thế nhóm CO32- thì apatite sẽ trở nên dễhòa tan hơn apatite không thay thế nhóm CO32-

Bảng 1.5 Hằng số mạng của các khoáng apatite tự nhiên, y sinh, tổng hợp[1]

bền nhiệt, hay các thuộc tính hòa tan như độ hòa tan của tinh thể apatite Khi hiệndiện cùng một lúc, các chất thay thế trong cấu trúc apatite có thể có những hiệu ứng

bổ sung cho nhau hoặc triệt tiêu lẫn nhau Ví dụ, Magnesium và cacbonate có hiệuứng bổ trợ cho nhau về tính tinh thể và thuộc tính hòa tan trong apatite tổng hợp.Magnesium và flouride, hay cacbonate và flouride có hiệu ứng trái ngược nhau,trong đó ảnh hưởng của flouride chiếm ưu thế hơn

Việc hiểu biết cả về đặc tính của chất thay thế lẫn thuộc tính cấu trúc củaapatite rất quan trọng trong việc phát huy tính chất của HA được thay thế, trở thànhmột loại vật liệu sinh học và cải thiện sự hiểu biết về những phản ứng giữa cáckhoáng của xương Hiện nay, khoáng HA được dùng cho chữa trị xương, bổ sung,thay thế và phủ kim loại trong việc cấy ghép chỉnh hình, nha khoa

Bảng 1.6 Ảnh hưởng của một vài ion thay thế cho ion Ca 2+ , PO 4 3- , OH - đến phẩm

chất tinh thể và thông số mạng apatite

Chất thay thế Bán kính ion

Ghi chú : (+): tăng; (-) giảm; K: không thay đổi

Hình 1.4 Phổ nhiễu xạ X-ray của HA [16]

Hình 1.5 Phổ hồng ngoại FTIR của HA

Phổ hồng ngoại IR thể hiện khả năng hấp thụ của các liên kết O-H, O-P, mô

tả sự dao động của các nhóm OH-, PO43- trong tinh thể HA Theo nghiên cứu củaDacusi [18] thì tinh thể HA khi nung ở 950oC có mạng sáu phương và cấu trúcmạng đầy khuyết tật so với cấu trúc tinh thể HA kết khối ở 1250oC Về lý thuyết vậtliệu có cấu trúc mạng tinh thể khuyết tật thì sẽ có hoạt tính cao hơn Như vậy, hoạttính của HA kết khối ở nhiệt độ thấp sẽ tốt hơn HA kết khối ở nhiệt độ cao, phù hợpvới nghiên cứu của Niwa Thuộc tính tinh thể có thể tăng hoặc giảm khi có sư thaythế các ion vào cấu trúc

1.2.2.5 Thuộc tính cơ học

Các tính chất của bột HA ban đầu cùng quá trình tạo hình và chế độ nungảnh hưởng rất lớn đến cơ tính của sản phẩm HA Khi trong vật liệu có nhiều lỗ xốp(lớn hay nhỏ) thì cơ tính sẽ giảm Mật độ, kích thước hạt các giá trị độ bền cơ: bềnuốn, bền nén, bền xoắn, và mođun đàn hồi nén, uốn tăng khi nhiệt độ nung trongkhoảng 1150-1350oC Độ bền chống gãy của ceramic HA cũng tăng trong khoảng1100-1150oC nhưng tăng không nhiều lắm so với khoảng nhiệt độ 1150-1250 oC.Khi nhiệt độ cao hơn 1250oC thì độ bền chống gãy lại giảm xuống, thậm chí cònthấp hơn HA khi nung ở 1100 oC Thêm vào đó, sự có mặt của pha β-TCP cũng lànguyên nhân làm giảm độ bền chống gãy Ngoài ra, cơ tính của ceramic còn phụthuộc vào phương pháp tổng hợp HA ban đầu Phương pháp tổng hợp khác nhau thì

thành phần và kích thước hạt của bột ban đầu cũng khác nhau (cỡ hạt nhỏ thì độ bềnchống gãy lớn).

Theo nghiên cứu của De Groot, độ bền uốn và độ bền chống gãy của HAtrong môi trường ướt cao hơn trong môi trường khô Đối với vật liệu cấy ghép cóchịu tải, khả năng chống mỏi cũng là một nhân tố rất quan trọng, được đánh giábằng hệ số Weibull, n Với những vật liệu có n = 50 – 100 thì có khả năng chốngmỏi tốt, n = 10 – 20 thì không đủ bền, và có thể bị hỏng sau vài tháng sử dụng Với

HA thông thường, n = 50 trong môi trường khô, và n = 12 trong môi trường sinh lý(dưới mức độ cho phép) Đặc tính này làm ceramic HA không thể bền vững trongnhững ứng dụng mang tải mặc dù khả năng tương thích sinh học rất tốt

Bảng 1.7 Thuộc tính cơ học của ceramic HA và men răng [1]

Thương mại

Ép và nung(1.1÷1.3)*104

0.182.8 ± 0.2

Trắng

430 ± 95

38 ± 4450099.99%

Đi từ kết tủa

Ép và nung(1.1÷1.3)*104

0.163.1 ± 0.3

27070340080%

1.4*104

1.2.2.6 Thuộc tính hòa tan

Độ hòa tan của HA phụ thuộc vào loại và nồng độ của các dung dịch đệm vàkhông đệm; pH của dung dịch; mức độ bão hòa của dung dịch; tỉ lệ pha rắn trongdung dịch; thành phần và tính tinh thể của HA (kích thước tinh thể và sức căng bềmặt)

Đối với ceramic HA, phụ thuộc vào mức độ lỗ xốp vi mô và vĩ mô; cấu trúc,loại và hàm lượng của các pha khác có trong vật liệu

Khả năng hòa tan HA trong dung dịch đệm acid lactic thấp hơn trong dungdịch đệm acid acetic Khi ceramic chứa các pha khác thì độ hòa tan giảm dần theothứ tự sau:

Các apatite y sinh có khả năng tạo một lớp hydrate với các ion thành phầncủa khoáng xương và trong dung dịch đệm sinh học Các chất điện phân trong dungdịch sinh học cũng tham gia vào các quá trình hóa học tại bề mặt làm tăng điện tích

bề mặt vật liệu cấy ghép HA [21] Điện tích bề mặt sẽ làm ảnh hưởng đến các quátrình tương tác tế bào xảy ra ở bề mặt

Thêm vào đó, protein hấp thụ lên bề mặt HA đã biến đổi, hiện tượng này đưađến khả năng sử dụng HA trong các cột sắc ký, có mối liên quan đặc biệt của cácnhóm chức acid amin đến việc tạo thành apatite y sinh, và kết quả là khoáng hóamạnh các quá trình tương tác giữa các khoáng với nền hữu cơ

 Tạo thành tinh thể cacbonate-apatite trên bề mặt HA do các quá trình hòatan/ngưng tụ

Bằng thiết bị kính hiển vi điện tử xuyên (TEM), người ta đã xác định các tinhthể kích thước cỡ micro trên bề mặt ceramic HA sau khi cấy ghép cho xường cũng

có cấu trúc apatite Và cũng thu được kết quả tương tự trên bề mặt HA với các thínghiệm tạo huyền phù HA trong môi trường dịch tế bào, trong huyết thanh và cảtrên các thử nghiệm cấy ghép ở các vị trí có xương hoặc không có xương Có một

số trường hợp các tinh thể này còn mọc kép trên bề mặt tinh thể ceramic HA

Bên cạnh đó, các kết quả phổ hồng ngoại đã chứng minh các tinh thể này làcarbonate-apatite, liên kết bền chặt với nền hữu cơ Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng,tinh thể apatite trong xương, cũng như các tinh thể apatite y sinh khác, chính làcarbonate apatite Sự tạo thành các tinh thể micro carbonate-apatite, giải thích bằngcác quá trình hòa tan hoặc ngưng tụ

Quá trình hòa tan: Do kết quả hoạt động của tế bào mà ceramic HA bị hòa

tan từng phần, đồng thời giải phóng các ion: Ca2+, HPO42-, PO43- dẫn đến sự quá bãohòa của môi trường cấp độ micro, từ đó kết tinh ra các hợp chất calcium phosphatephụ thuộc vào pH môi trường như: CaHPO4.2H2O, DCPD, Ca8H2(PO4).5H2O, OCP(octacalcium phosphate), nếu là môi trường acid, hoặc β-TCP mà bị thay thế bởi

Mg, (Ca, Mg)3(PO4)2 hay Whitlockite ở cả môi trường acid lẫn base Các hợp chấttrên thủy phân trong môi trường sinh học vốn có sẵn ion CO32- dẫn đến hình thành

CO3-apatite Mặt khác, CO3-apatite cũng có thể được hình thành trực tiếp tại pHmôi trường sinh lý bằng cách kết hợp trực tiếp các ion calcium và phosphate từdung dịch quá bão hò, với các ion CO32- và Mg2+ (kết quả điện phân của các hợpchất trong dung dịch sinh học)

Quá trình ngưng tụ: ceramic HA có thể hấp thụ các ion calcium CO32- cótrong huyết thanh lên bề mặt, hình thành mầm tinh thể CO3-apatite và phát triểnngay trên bề mặt vật ghép

 Phản ứng mô

Bề mặt HA tạo thành có khả năng tương thích sinh học với một vài loại tếbào như: đại thực bào, các nguyên bào sợi, tế bào tủy xương, nguyên bào xương…Các tế bào trên gây ra phản ứng có lợi như liên kết với tế bào và phát triển tế bào

mới đối với vật ghép HA Tinh thể ceramic HA có thể bị hòa tan hoàn toàn bêntrong tế bào bởi các đại thực bào hoặc hòa tan từng phần tử bên ngoài tế bào bởimôi trường sinh lý Các nguyên bào sợi , nguyên bào xương và các tế bào xươngkhác có thể phát triển mạnh trên bề mặt HA, dường như không có sự phân biệt giữa

bề mặt xương và HA

 Bề mặt liên kết giữa xương và HA (mối ghép)

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng lớp tiếp xúc giữa xương và HA có độ bền caohơn so với bề mặt trung gian của các loại vật liệu y sinh khác: titanium, zircona,alumina Riêng đối với loại vật liệu hoạt tính sinh học như HA, sự phá hủy xảy rahoặc tại vật liệu hoặc trên xương nhưng không xảy ra tại bề mặt tiếp xúc

Ảnh hiển vi quang học và hiển vi điện tử quét mô tả liên kết bền chặt củaxương và vật ghép HA tại bề mặt Các phân tích electron microprobe cho thấykhông có sự khác biệt đáng kể nào về nồng độ calcium và phosphorous khi quét từvật ghép đến lớp trung gian rồi đến xương

Tóm lại, việc tạo thành lớp tiếp xúc bền giữa xương và vật ghép HA là kết quả của các quá trình sau:

- Quá trình acid hóa môi trường cấp độ micro do sự hoạt động của các tế bàotrên vật liệu hoạt tính sinh học

- Kết quả các quá trình hòa tan/ngưng tụ dẫn đến sự tạo thành các apatite liên kết bền chặt với nền hữu cơ, có cấu trúc tương tự apatitexương

CO3 Việc sản sinh ra các protein có tính kết dính cao và các sợi collagen

- Sự khoáng hóa các sợi collagen đồng thời kết hợp với các tinh thể apatite trong quá trình tổ chức lại xương mới

CO3 Sự đan xen các sợi collagen khoáng hóa giữa xương chủ và bề mặt ceramicHA

1.3 Phương pháp tổng hợp hydroxyapatite

1.3.1 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.3.1.1 Các thành tựu nghiên cứu tổng hợp hydroxyapatite nổi bật trong suốt 10

Tổng hợp HA-nano và nano composite Hap/chitosan

Kết tủa trực tiếp từ dung dịch loãng, tiền chất calcium chloride, sodiumphosphate

Phương pháp sol-gel sử dụng dung dịch equimolar của Ca(NO3)2.4H2O,(NH4)2HPO4 hòa tan trong dung môi ethanol

Kết tủa hóa học từ dung dịch nước của calcium chloride, ammoniumhydrogen phosphate

Tổng hợp hóa cơ bột nano-HAp và TCP, với tiền chất là calcium hydrogenphosphate (CaHPO4.2H2O) và calcium oxyt (CaO)

Tổng hợp bột HAp bằng phương pháp sol-gel sucrose-templated với tiềnchất là calcium nitrat, ammonium hydrogen phosphate

Thủy phân dicalcium phosphate dihydrate (CaHPO4.2H2O, DCPD) và CaCO3

với dung dịch NaOH 2.5M

Phương pháp nung sol-gel citric acid, sử dụng calcium nitrate, diammoniumhydrogen phosphate, và citric acid [1]

1.3.1.2 Tình hình nghiên cứu trong nước

Ở Việt Nam, Viện Công nghệ Xạ hiếm (Bộ Khoa học và Công nghệ) , KhoaHoá (Đại học Bách khoa Hà Nội) đã có những nghiên cứu và công bố kết quả sơ bộ

về phương pháp tổng hợp HA bột Năm 2005 lần đầu tiên Viện Công nghệ Xạ hiếm

đã triển khai đề tài chế thử gốm xốp HA theo công nghệ của Italia và đã thử nghiệm

thành công trên động vật Công nghệ này dựa trên phương pháp nhúng tẩm khungxốp hữu cơ xenlulô vào dung dịch huyền phù HA, sau đó thiêu kết ở nhiệt độ cao.

Từ năm 2005 đến nay, Viện Hoá học (Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam) đãcông bố một số kết quả nghiên cứu chế tạo HA bột và HA xốp [6] Trong đó HAxốp được chế tạo bằng phương pháp nén ép thiêu kết với các chất tạo xốp chitosan,xenlulo, và phương pháp phản ứng pha rắn giữa Ca(OH)2 và Ca3(PO4)2 Việc chế tạogốm HA từ khung xốp tự nhiên của san hô, mai mực, vỏ trứng, vỏ sò…bằng phảnứng thuỷ nhiệt cũng đang được tiến hành

HA cũng được tổng hợp theo các cách sau:

Tổng hợp từ nguyên liệu đầu Ca(NO3)2, (NH4)2HPO4 và NH4OH là các hoáchất tinh khiết P hoặc PA của Trung Quốc với hàm lượng không dưới 98,5% Dungdịch Ca(NO3)2 và (NH4)2HPO4 được chuẩn bị theo tỉ lệ Ca/P= 1,70 Ca(NO3)2 và(NH4)2HPO4 Tinh thể HA đơn pha, dạng hình kim, kích thước nano và bền đến

1000oC Chất lượng, hình dạng và kích thước hạt phụ thuộc vào nguyên liệu banđầu, pH và nhiệt độ trong quá trình tổng hợp Nhiệt độ tuy không làm thay đổihình dạng, nhưng có ảnh hưởng lớn đến kích thước hạt Khi tăng nhiệt độ kíchthước hạt tăng lên rõ rệt Các đặc trưng cơ bản của mẫu HA tổng hợp được phù hợpvới mẫu chuẩn của NIST Sản phẩm HA bột nhận được có các thông số thích hợpcho việc chế tạo HA dạng gốm xốp hướng đến ứng dụng trong y sinh học

Tổng hợp được gốm HA từ khung xốp tự nhiên của san hô bằng phản ứngthuỷ nhiệt giữa CaO và (NH4)2HPO4 Điều kiện thích hợp để phản ứng thuỷ nhiệttạo HA xốp là: nhiệt độ T = 180oC, áp xuất P = 14 at, thời gian t = 36 giờ Nhiệt độnung kết khối là 1000oC trong thời gian 1 giờ Gốm xốp HA tổng hợp được vẫn giữnguyên được hình dạng và kích thước ban đầu của khung xương tự nhiên của san

hô Các lỗ xốp liên thông ba chiều với nhau và có kích thước trong khoảng 0,2 đến0,5 ˜m Các đặc trưng XRD và FTIR của mẫu HA tổng hợp được phù hợp với mẫuchuẩn của NIST

Bột HA được sử dụng để chế tạo gốm xốp được tổng hợp bằng phương pháp

90oC Nghiền trộn bột HA đều với đường sacaro (loại thương phẩm) theo tỷ lệ khốilượng đã định Đã chế tạo được gốm xốp HA từ bột có kích thước khác nhau vớichất tạo xốp là đường sacaro bằng phương pháp nén ép - thiêu kết Gốm xốp có cácđặc trưng XRD và IR tương tự như của mẫu chuẩn NIST Độ xốp và độ bền nén củagốm HA phụ thuộc nhiều vào áp suất nén ép, hàm lượng chất tạo xốp và kích thướchạt của nguyên liệu HA bột ban đầu Các thông số này về cơ bản cũng phù hợp vớitiêu chuẩn của gốm ứng dụng cho mục đích y sinh học.

Và một số đề tài nghiên cứu khác đã và đang được thực hiện ở cấp trườngcũng như cấp quốc gia

1.3.2 Các phương pháp tổng hợp hydroxyapatite

1.3.2.1 Phương pháp tổng hợp khô [1]

Tiền chất : Ca(OH)2 và Ca(H2PO4)2.H2O

Phương pháp thí nghiệm: trộn hỗn hợp trên theo tỉ lệ 1.62 - 1.72 sau đó đem

đi nghiền cực mịn ổn định nhiệt trong bể điều nhiệt ở 15oC khuấy với vận tốc 800rpm trong vòng 1h sau đó đem đi gia nhiệt trong lò luyện duy trì đến 600oC trongvòng 1h với vận tốc gia nhiệt là 10oC/ph tại áp suất khí quyển

6CaHPO4 + 4 Ca(OH)2 → Ca10(PO4)6(OH)2 + 6H2OMonetite HA

3Ca3(PO4)2 + Ca(OH)2 → Ca10(PO4)6(OH)2 + 6H2O

β – TCP HAHỗn hợp trên được trộn đều, sau đó được ép rồi nung ở 950oC Apatite thaythế (Sr cho Ca, F hay Cl cho OH…) cũng có thể được tổng hợp bằng cách cho vàohỗn hợp trên các hợp chất thích hợp

1.3.2.2 Phương pháp tổng hợp ẩm [1]

Tiền chất : Ca(OH)2 và Ca(H2PO4)2.H2O

Phương pháp thí nghiệm: Sau khi trộn theo tỉ lệ 1.62 – 1.72 thêm nước vào

để tạo hỗn hợp 40% khối lượng rắn rồi mới đem đi nghiền trong khoảng thời gian

lớn hơn 30ph Đem mẫu đi sấy ở 50oC rồi lại gia nhiệt trong lò luyện duy trì đến

600oC trong vòng 1h với vận tốc gia nhiệt là 10oC/ph tại áp suất khí quyển

1.3.2.3 Phương pháp thủy nhiệt(α-Al Phương pháp thủy nhiệt đơn giản)

Tiền chất: H3PO4 và Ca(OH)2

Phương pháp thí nghiệm: đổ dd H3PO4 vào dd Ca(OH)2 dạng sữa ( tức làCa(OH)2 hoàn toàn chưa tan hết trong nước) đem hỗn hợp trên đặt vào trong nồihấp ở nhiệt độ 70oC trong 2h Sản phẩm phản ứng được đem đi lọc và rửa 2 lần, mỗilần với 50ml nước nhằm loại bỏ hoàn toàn ion PO43- và Ca2+ Bột được sấy khô suốtđêm trong lò sấy ở 90oC trước khi đem đi gia nhiệt ở các nhiệt độ khác nhau tronglò luyện với tốc độ nâng nhiệt là 5oC/ph

Các phản ứng trong phương pháp tổng hợp HA bằng phản ứng pha rắn ở trên

có thể được thực hiện bằng phương pháp thủy nhiệt trong hệ thống thủy nhiệt tạinhiệt độ 275oC, dưới áp suất hơi nước 12000psi Ngoài ra, β – TCP Ca3(PO4)2 vàtetracalcium phosphate (TTCP), Ca4P2O9 hay Ca4(PO4)2O có thể dễ dàng biến đổithành HA bằng phương pháp thủy nhiệt ở cùng điều kiện trên Do vậy bột HA thuđược có độ tinh khiết rất cao

Calcium cacbonate, CaCO3 khi phản ứng với 1 lượng thích hợp CaHPO4, hay(NH4)2HPO4 cũng tạo thành HA

4CaCO3 + 6 CaHPO4 → Ca10(PO4)6(OH)2 + 6H2O + 4CO2

10CaCO3 + 10(NH4)2HPO4 → Ca10(PO4)6(OH)2 + H2O + CO2

1.3.2.4 Phương pháp kết tinh

 Thí nghiệm của Rathje, Hayek, Newesely

Phản ứng cơ sở để thực hiện:

10Ca(OH)2 + 6 H3PO4 Ca10(PO4)6(OH)2↓+ 18 H2O

Dung dịch

H3PO4Dung dịch

Hình 1.7 Sơ đồ phản ứng tạo HA bằng phương pháp kết tinh theo Hayek và

nhau trong lò luyện với tốc độ nâng nhiệt là 5oC/ph Phương pháp kiểm tra: DSC, XRD, IR, FESEM

TG-1.3.2.6 Phương pháp sol-gel [1]

Thí nghiệm của C.G.Vázquez, C.P.Barba, N.Munguía

Sấy

Phân tích XRD

HA Tinh thể, vô định hình, CaO

Hinh 1.8 Sơ đồ phản ứng tạo HA bằng phương pháp sol –gel.

1.3.2.7 Phương pháp thủy phân

AP có thể được điều chế bằng cách thủy phân acid calcium phosphates (vídụ: CaHPO4.2H2O, DCPD – dicalcium phosphates dihydrate; Ca8(H2PO4)6.5H2O,OCP – octacalcium phosphate hay monetite, CaHPO4, DCP – dicalcium phosphateanhydrous trong dd NH4OH, NaOH hoặc KOH; hoặc cũng có thể thủy phân trongcác dd chứa cacbonate, floride, chloride tùy theo yêu cầu về thành phần hóa củaapatite mong muốn Calcium cacbonate CaCO3 cũng có thể bị thủy phân tạo apatitetrong dd amonium phosphate, sodium phosphate Ngoài ra các hợp chất đặc biệtnhư α- hoặc β- TCP, tetracalcium phosphate (TTCP), calcium phosphate vô địnhhình (ACP) cũng dễ dàng thủy phân tạo calcium apatite không đầy đủ

1.3.3 Điều kiện và nguyên liệu tiến hành

Mỗi phương pháp đều có ưu nhược điểm riêng Việc lựa chọn phương phápthí nghiệm không chỉ xét đến các ưu thế vốn có của từng phương pháp mà còn phảixét đến điều kiện thí nghiệm cụ thể mà ta có thể thực được

Các phương pháp truyền thống như kết tủa, thủy phân, phản ứng pha rắn xét

về mặt kỹ thuật thì dễ thực hiện, nhưng bột kết tủa thu được thường không ổn định

Phương pháp phản ứng pha rắn: các phản ứng pha rắn ở nhiệt độ cao thườngrất khó kiểm soát, phản ứng xảy ra chủ yếu ở bề mặt hạt, không bao giờ có thể phảnứng hoàn toàn Do đó sẽ lẫn tiền chất ban đầu hoặc các hợp chất trung gian

Phương pháp thủy phân hoặc kết tủa: thường cho kết quả là apatite thiếucalcium (tỉ lệ mol Ca/P thấp hơn giá trị tỷ lượng 1.67 như đối với HA tinh khiết),điều này sẽ tạo thành β-TCP cùng với HA sau khi nung kết khối ở nhiệt độ cao Nếuphản ứng hoặc kết tủa thủy phân được tiến hành ở pH kiềm tính, tỉ lệ mol Ca/P cóthể đạt đến giá trị lượng hóa hoặc vượt qua phụ thuộc vào sự hình thành apatitecacbonate trước khi nung Tên gọi apatite cũng là để chỉ ra rằng sản phẩm tạo rakhông phải là HA tinh khiết

Phương pháp thủy nhiệt tuy đòi hỏi thiết bị kỹ thuật cao nhưng theo nhiều